專(zhuān)利名稱(chēng)：防揮發(fā)型固體制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防揮發(fā)型固體制劑，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及盡管含有自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑，但可以抑制由該藥劑升華而在藥劑盛裝容器內(nèi)產(chǎn)生晶須、或制劑產(chǎn)生令人不愉快的氣味的防揮發(fā)型固體制劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
通常固體制劑密封保存在玻璃瓶等藥劑盛裝容器內(nèi)。但是，已知有時(shí)因固體制劑中所含有的藥劑的性質(zhì)而引起制品保存時(shí)制品價(jià)值的降低。
例如，對(duì)于布洛芬等升華性藥劑，如果保存在玻璃瓶等密閉容器中，隨著時(shí)間的推移在玻璃瓶的內(nèi)壁上產(chǎn)生霧化現(xiàn)象(晶須)，存在降低商品價(jià)值的問(wèn)題。作為防止該布洛芬晶須的方法，已報(bào)道了將含有布洛芬的固體制劑與聚乙烯吡咯烷酮、氧化鎂及碳酸氫鈉中的一種或一種以上的物質(zhì)一起保存在密閉體系中的方法(特開(kāi)平8-193027號(hào))，將含有布洛芬的固體制劑與干燥劑一起保存在密閉體系中的方法(特開(kāi)平8-333247號(hào))，使用含有糖質(zhì)、賦形劑和粘合劑的糖衣液包覆5％～60％素片重量的糖衣的方法(特開(kāi)2002-179559)，實(shí)施糖類(lèi)的底層處理的方法(特開(kāi)2002-241275)。
另外，咖啡因等在保存過(guò)程中晶須會(huì)長(zhǎng)大，存在降低商品價(jià)值的問(wèn)題。作為防止該咖啡因等的晶須的方法，報(bào)道了使含有咖啡因的制劑或含有可生成晶須的藥劑的制劑、與碳、二氧化硅或(和)蒙脫石共存的方法(特公昭56-37970號(hào)和特公昭56-53525號(hào))，用含有升華性藥物和環(huán)糊精類(lèi)的包衣劑進(jìn)行包衣的方法(特開(kāi)昭61-129138號(hào))，使容易產(chǎn)生晶須的制劑配方中含有特定大小和比表面積的β-1，4-葡聚糖粉末的方法(特開(kāi)昭63-267733號(hào))，在咖啡因類(lèi)中配合抗酸劑的方法(特開(kāi)平2-85214號(hào))。而且，報(bào)道了在咖啡因(水合物)中添加活性碳或者皂土的方法(山田等、《藥學(xué)雜志》、96(10)，1223-1228，(1976))，以及在無(wú)水咖啡因中混合白剛玉或者輕質(zhì)二氧化硅(Aerosil 200)的方法(湯淺等、《藥劑學(xué)》、41(3)，161-171，(1981))。還有，報(bào)道了配合升華性藥劑和聚乙烯吡咯烷酮類(lèi)的方法(特開(kāi)2000-247870)。
另一方面，半胱氨酸類(lèi)存在從這些物質(zhì)產(chǎn)生令人不愉快的氣味的問(wèn)題。作為防止半胱氨酸類(lèi)等可產(chǎn)生氣味的藥劑的氣味的方法，報(bào)道了使用含有糖質(zhì)、賦形劑和粘合劑的糖衣液包覆5～60％素片重量的糖衣的方法(特開(kāi)2002-179559)，以干法配合L-半胱氨酸而形成的減小令人不愉快的氣味的方法(特開(kāi)2002-179559)。
但是，這些方法都存在效果不充分或者制造過(guò)程復(fù)雜的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
因而，正在尋求提供與現(xiàn)有技術(shù)相比能夠更簡(jiǎn)便地降低含有自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑(以下，將它們稱(chēng)為“揮發(fā)性藥劑”)的固體制劑中，由其揮發(fā)性引起的晶須的生成和令人不愉快的氣味的產(chǎn)生的技術(shù)。
本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了刻苦研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使至少含有揮發(fā)性藥劑的固體制劑中含有羧甲基纖維素類(lèi)或其鹽作為防揮發(fā)藥劑即可降低由揮發(fā)性藥劑引起的晶須的生成和令人不愉快的氣味的產(chǎn)生，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，其至少含有自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑和作為防揮發(fā)藥劑的羧甲基纖維素或其鹽。
另外，本發(fā)明提供防揮發(fā)型固體制劑的制造方法，其特征在于，在含有自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑和作為防揮發(fā)藥劑的羧甲基纖維素或其鹽的固體制劑的制造方法中，在捏合工序、造粒工序或者包衣工序中使用羧甲基纖維素或其鹽。
根據(jù)本發(fā)明，可以降低含有揮發(fā)性藥劑的固體制劑中晶須的生成和令人不愉快的氣味的產(chǎn)生。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的防揮發(fā)型固體制劑(以下稱(chēng)為“本發(fā)明制劑”)至少由揮發(fā)性藥劑和作為防揮發(fā)藥劑的羧甲基纖維素或其鹽構(gòu)成。
其中，所謂揮發(fā)性藥劑是指藥劑本身是揮發(fā)性的、或藥劑的一部分分解其分解物可揮發(fā)，例如，指在保存含這些藥劑的固體制劑時(shí)藥劑會(huì)升華的升華性藥劑和會(huì)產(chǎn)生令人不愉快的氣味的氣味性藥劑。作為更具體的升華性藥劑的例子，可舉出布洛芬、咖啡因(無(wú)水物、水合物等)、L-薄荷醇等薄荷醇類(lèi)、苯甲酸等苯甲酸類(lèi)、水楊酸甲酯等水楊酸類(lèi)、D-樟腦等樟腦類(lèi)、異丙基安替比林、乙柳酰胺、酰胺咪嗪等。另外，作為會(huì)產(chǎn)生令人不愉快的氣味的氣味性藥劑的例子，可舉出半胱氨酸類(lèi)，如L-半胱氨酸等；維生素B類(lèi)，如鹽酸硫胺、硝酸硫胺、硝酸二硫胺、二硫硫胺、雙苯酰硫胺、辛硫胺、鹽酸呋喃硫胺等；維生素C類(lèi)，如抗壞血酸、抗壞血酸鈣等；維生素E類(lèi)，如琥珀酸消旋-α-生育酚鈣、乙酸消旋-α-生育酚等；布洛芬等?？梢允褂?種或1種以上的這些升華性藥劑或者會(huì)產(chǎn)生令人不愉快的氣味的藥劑。
作為本發(fā)明制劑中所使用的防揮發(fā)藥劑羧甲基纖維素或其鹽(以下，將它們稱(chēng)為“羧甲基纖維素類(lèi)”)，只要可以防止或降低揮發(fā)性藥劑的揮發(fā)就沒(méi)有特別限定。作為具體的羧甲基纖維素類(lèi)，可舉出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉，可以使用這些物質(zhì)中的1種或1種以上。
在這些羧甲基纖維素類(lèi)中，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉。該羧甲基纖維素鈉存在各種等級(jí)，特別是作為包衣劑使用時(shí)優(yōu)選低粘度等級(jí)的羧甲基纖維素鈉。作為這樣的低粘度等級(jí)的粘度范圍，在配制羧甲基纖維素鈉的1％水溶液后用B型粘度計(jì)(25℃、60轉(zhuǎn))測(cè)定時(shí)，可舉出粘度范圍為1～2000cps，更優(yōu)選為1～1000cps，特別優(yōu)選為1～500cps。作為具體的產(chǎn)品名，可舉出CMC代塞爾<件號(hào)1105>、CMC代塞爾<件號(hào)1107>、CMC代塞爾<件號(hào)1110>、日本藥局方CMC代塞爾<件號(hào)1120>、CMC代塞爾<件號(hào)1205>、CMC代塞爾<件號(hào)1207>、CMC代塞爾<件號(hào)1210>、CMC日本藥局方CMC代塞爾<件號(hào)1220＝(均為Daicel Chemical Industrial，Ltd.制造)等。
另外，上述羧甲基纖維素類(lèi)可以直接使用，也可以使用其溶解或(和)懸浮在溶劑中的溶液(以下稱(chēng)為“CMC液”)。作為用于該CMC液的溶劑，只要是可以溶解或(和)懸浮羧甲基纖維素類(lèi)的溶劑就沒(méi)有特別限定，可舉出例如水、醇或者它們的混合液等。借助溫度、pH的變化、添加離子等可以改變?cè)揅MC液的溶解性、粘度。而且，根據(jù)需要還可以在該CMC液中添加后述的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。
本發(fā)明制劑以所述揮發(fā)性藥劑和作為防揮發(fā)藥劑的羧甲基纖維素類(lèi)為必要成分，此外，能夠通過(guò)常用的細(xì)粒、顆粒、片劑、膠囊劑等固體制劑的制造方法來(lái)制造。此時(shí)，優(yōu)選在捏合工序、造粒工序或者包衣工序中使用羧甲基纖維素類(lèi)，特別是在包衣工序中使用的話(huà)，得到的固體制劑具有光澤，所以是優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，所謂捏合工序是指在常用的固體制劑的制造過(guò)程中，在用攪拌造粒機(jī)、擠出造粒機(jī)等造粒前，捏合藥物和賦形劑等(包括粘合劑、崩解劑等)的工序。在該捏合工序中，羧甲基纖維素類(lèi)直接地、或(和)做成CMC液添加到藥物和賦形劑等中，或者通過(guò)噴霧CMC液而添加羧甲基纖維素類(lèi)。此時(shí)，相對(duì)于藥物和賦形劑等的總量，羧甲基纖維素類(lèi)的添加量?jī)?yōu)選為0.1質(zhì)量％～50質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～30質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.5質(zhì)量％～20質(zhì)量％。而且，相對(duì)揮發(fā)性藥劑，羧甲基纖維素類(lèi)的添加量為0.4質(zhì)量％～60質(zhì)量％，更優(yōu)選為1質(zhì)量％～40質(zhì)量％，特別優(yōu)選為2質(zhì)量％～30質(zhì)量％。
在本發(fā)明中，所謂造粒工序是指在常用的固體制劑的制造過(guò)程中，用流動(dòng)層造粒機(jī)等將藥物和賦形劑等(包括粘合劑、崩解劑等)造粒的工序。在該造粒工序中，羧甲基纖維素類(lèi)直接地、或(和)做成CMC液添加到藥物和賦形劑等中，或者通過(guò)噴霧CMC液而添加羧甲基纖維素類(lèi)。此時(shí)，相對(duì)于藥物和賦形劑等的總量，羧甲基纖維素類(lèi)的添加量?jī)?yōu)選為0.1質(zhì)量％～50質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～30質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.5質(zhì)量％～20質(zhì)量％。而且，相對(duì)揮發(fā)性藥劑，羧甲基纖維素類(lèi)的添加量為0.4質(zhì)量％～60質(zhì)量％，更優(yōu)選為1質(zhì)量％～40質(zhì)量％，特別優(yōu)選為2質(zhì)量％～30質(zhì)量％。
另外，在本發(fā)明中，所謂包衣工序是指在常用的固體制劑的制造過(guò)程中，對(duì)制造的顆?；蛘咂瑒┯昧鲃?dòng)層造粒機(jī)或者糖衣機(jī)等進(jìn)行包衣的工序。在該包衣工序中，羧甲基纖維素類(lèi)直接地、或(和)做成CMC液而噴霧到顆粒或者片劑上，從而對(duì)顆粒或者片劑進(jìn)行包衣。此時(shí)，相對(duì)于藥物和賦形劑等的總量，羧甲基纖維素類(lèi)的添加量?jī)?yōu)選為0.1質(zhì)量％～50質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2質(zhì)量％～30質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.5質(zhì)量％～20質(zhì)量％。而且，相對(duì)揮發(fā)性藥劑，羧甲基纖維素類(lèi)的添加量為0.4質(zhì)量％～60質(zhì)量％，更優(yōu)選為1質(zhì)量％～40質(zhì)量％，特別優(yōu)選為2質(zhì)量％～30質(zhì)量％。
另外，如有必要，還可以在上述羧甲基纖維素類(lèi)包衣層的內(nèi)側(cè)或者外側(cè)或者兩側(cè)用其他的包衣劑等包衣。例如，對(duì)片劑實(shí)施羧甲基纖維素類(lèi)包衣后包糖衣等。另外，在糖衣的配方中配合羧甲基纖維素類(lèi)也可以得到本發(fā)明制劑的效果，但是優(yōu)選在顆?；蛘咂瑒┑鹊谋砻鎯H實(shí)施羧甲基纖維素類(lèi)包衣。經(jīng)這樣包衣后的本發(fā)明制劑與以往的用羥甲基纖維素(HPMC)等包衣劑包衣后的固體制劑相比，具有優(yōu)越的光澤。
只要不妨礙本發(fā)明的效果，在本發(fā)明制劑中，可以添加在制劑領(lǐng)域中通?？梢允褂玫馁x形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等添加劑。
作為賦形劑，可舉出例如乳糖、淀粉、玉米淀粉、直鏈化淀粉、部分直鏈化淀粉、結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、精制白糖、糖醇類(lèi)、輕質(zhì)二氧化硅、硅酸鈣、氧化鈦、沉降碳酸鈣等?？梢允褂?種或1種以上的這些賦形劑。
作為粘合劑，可舉出例如明膠、阿拉伯樹(shù)膠粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、糊精、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、(甲基丙烯酸共聚物等)丙烯酸衍生物、蟲(chóng)膠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基淀粉鈉、羧甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素等?？梢允褂?種或1種以上的這些粘合劑。
作為崩解劑，可舉出例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、交聯(lián)不溶性聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、直鏈化淀粉等?？梢允褂?種或1種以上的這些崩解劑。
作為潤(rùn)滑劑，可舉出例如滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯類(lèi)、聚乙二醇等?？梢允褂?種或1種以上的這些潤(rùn)滑劑。
這樣得到的本發(fā)明的防揮發(fā)型固體制劑可以做成細(xì)粒、顆粒劑、片劑等各種形態(tài)。這些防揮發(fā)型固體制劑可以用常用的玻璃瓶、PTP包裝、鋁熱封包裝等藥劑盛裝容器保存，并且可以降低保存時(shí)晶須的生成和令人不愉快的氣味的產(chǎn)生。
實(shí)施例下面，列舉實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例1
固體制劑的制造(1)向450g布洛芬、24g磷酸雙氫可待因、60g消旋-鹽酸甲基麻黃素、6g碘化異丙酰胺、48g諾斯卡品、7.5g馬來(lái)酸氯苯那敏、300g抗壞血酸、24g硝酸硫胺、75g無(wú)水咖啡因中，加入1408.5g由結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)二氧化硅、乳糖、羥丙基纖維素等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其中加入蒸餾水進(jìn)行濕法造粒后，干燥，制成顆粒。用Comil(Powrex制造)對(duì)該顆粒進(jìn)行整粒后，加入15g滑石和12g硬脂酸鎂混合，然后用輪轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)，將由羥丙基甲基纖維素(HPMC)、氧化鈦、水、乙醇(7∶3∶20∶70)構(gòu)成的薄膜包衣劑(以下稱(chēng)其為“白色HPMC液”)向該素片噴霧，得到280mg/片的薄膜包衣片(制成品1)。向該包衣片進(jìn)一步噴霧由羧甲基纖維素鈉(CMC代塞爾<件號(hào)1110>Daicel ChemicalIndustrial，Ltd.制造)和水構(gòu)成的薄膜包衣劑(2.5％水溶液)，得到282.5mg/片、285mg/片的薄膜包衣片。分別稱(chēng)作本發(fā)明制品1和本發(fā)明制品2。
對(duì)比例1對(duì)比固體制劑的制造(1)向?qū)嵤├?中得到的薄膜包衣片(制成品1)噴霧由HPMC和水構(gòu)成的薄膜包衣劑(2.5％水溶液)，得到282.5mg/片、285mg/片的薄膜包衣片。分別稱(chēng)作對(duì)比制品1和對(duì)比制品2。
實(shí)施例2固體制劑的制造(2)向450g布洛芬和240g無(wú)水咖啡因中，加入536g由結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、乳糖等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其中加入200g作為拌和液(糊狀)的羧甲基纖維素鈉〔CMC代塞爾<件號(hào)1120>Daicel ChemicalIndustrial，Ltd.制造〕的5％水溶液進(jìn)行濕法造粒后，干燥，制成顆粒。用Comil(Powrex制造)對(duì)該顆粒進(jìn)行整粒后，加入18g滑石和6g硬脂酸鎂混合，然后用輪轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制作210mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)，向該素片噴霧白色HPMC液，得到220mg/片的薄膜包衣片。稱(chēng)其為本發(fā)明制品3。
對(duì)比例2
對(duì)比固體制劑的制造(2)向450g布洛芬和240g無(wú)水咖啡因中，加入536g由結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、乳糖等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其中加入200g作為捏合液的羥丙基纖維素的5％水溶液進(jìn)行濕法造粒后，干燥，制成顆粒。用Comil(Powrex制造)對(duì)該顆粒進(jìn)行整粒后，加入18g滑石和6g硬脂酸鎂混合，然后用輪轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制作210mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向該素片噴霧白色HPMC液，得到220mg/片的薄膜包衣片。稱(chēng)其為對(duì)比制品3。
實(shí)施例3固體制劑的制造(3)向450g布洛芬、24g磷酸雙氫可待因、60g消旋-鹽酸甲基麻黃素、6g碘化異丙酰胺、48g諾斯卡品、7.5g馬來(lái)酸氯苯那敏、300g抗壞血酸、24g硝酸硫胺、75g無(wú)水咖啡因中，加入1396g由結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)二氧化硅、乳糖等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其噴霧500g作為造粒液的羧甲基纖維素鈉(CMC代塞爾<件號(hào)1120>Daicel Chemical Industrial，Ltd.制造)的2.5％水溶液、造粒后，干燥，制成顆粒。用Comil(Powrex制造)對(duì)該顆粒進(jìn)行整粒后，加入15g滑石和12g硬脂酸鎂混合，然后用輪轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向該素片噴霧白色HPMC液，得到280mg/片的薄膜包衣片。稱(chēng)其為本發(fā)明制品4。
對(duì)比例3對(duì)比固體制劑的制造(3)向450g布洛芬、24g磷酸雙氫可待因、60g消旋-鹽酸甲基麻黃素、6g碘化異丙酰胺、48g諾斯卡品、7.5g馬來(lái)酸氯苯那敏、300g抗壞血酸、24g硝酸硫胺、75g無(wú)水咖啡因中，加入1396g由結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)二氧化硅、乳糖等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其噴霧500g作為造粒液的羥丙基纖維素的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成顆粒。用Comil(Powrex制造)對(duì)該顆粒進(jìn)行整粒后，加入15g滑石和12g硬脂酸鎂混合，然后用輪轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向該素片噴霧白色HPMC液，得到280mg/片的薄膜包衣片。稱(chēng)其為對(duì)比制品4。
實(shí)施例4固體制劑的制造(4)向450g布洛芬中，加入190g由結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)二氧化硅等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其噴霧400g作為造粒液的羧甲基纖維素鈉(CMC代塞爾<件號(hào)1120>Daicel Chemical Industrial，Ltd.制造)的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成顆粒A。另外，向24g磷酸雙氫可待因、60g消旋-鹽酸甲基麻黃素、6g碘化異丙酰胺、48g諾斯卡品、7.5g馬來(lái)酸氯苯那敏、300g抗壞血酸、24g硝酸硫胺、75g無(wú)水咖啡因中，加入1198.5g由結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、乳糖等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其噴霧400g作為造粒液的羥丙基纖維素的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成顆粒B。用Comil(Powrex制造)分別對(duì)所述顆粒A和顆粒B進(jìn)行整粒后，混合，進(jìn)而加入15g滑石和12g硬脂酸鎂并混合，然后用輪轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向該素片噴霧白色HPMC液，得到280mg/片的薄膜包衣片。稱(chēng)其為本發(fā)明制品5。
實(shí)施例5固體制劑的制造(5)向240g的L-半胱氨酸和300g的抗壞血酸中，加入740g由結(jié)晶纖維素、部分直鏈化淀粉、輕質(zhì)二氧化硅、羥丙基纖維素等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其中加入25g滑石和15g硬脂酸鎂并混合，然后用輪轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制作220mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向該素片噴霧白色HPMC液，得到230mg/片的薄膜包衣片(制成品2)。向該包衣片進(jìn)一步噴霧由羧甲基纖維素鈉(日本藥局方CMC代塞爾<件號(hào)1120>Daicel Chemical Industrial，Ltd.制造)和水構(gòu)成的薄膜包衣劑(2.5％水溶液)，得到235mg/片、240mg/片的薄膜包衣片。分別稱(chēng)作本發(fā)明制品6和本發(fā)明制品7。
對(duì)比例4對(duì)比固體制劑的制造(4)向450g布洛芬中，加入190g由結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)二氧化硅等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其噴霧400g作為造粒液的羥丙基纖維素的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成顆粒C。另外，向24g磷酸雙氫可待因、60g消旋-鹽酸甲基麻黃素、6g碘化異丙酰胺、48g諾斯卡品、7.5g馬來(lái)酸氯苯那敏、300g抗壞血酸、24g硝酸硫胺、75g無(wú)水咖啡因中，加入1198.5g由結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、乳糖等構(gòu)成的賦形劑，得到粉末混合物。向其噴霧400g作為造粒液的羥丙基纖維素的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成顆粒D。用Comil(Powrex制造)分別對(duì)這些顆粒C和顆粒D進(jìn)行整粒后，混合，進(jìn)而加入15g滑石和12g硬脂酸鎂并混合，然后用輪轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向該素片噴霧白色HPMC液，得到280mg/片的薄膜包衣片。稱(chēng)其為對(duì)比制品5。
對(duì)比例5對(duì)比固體制劑的制造(5)向?qū)嵤├?中得到的薄膜包衣片(制成品2)噴霧由HPMC和水構(gòu)成的薄膜包衣劑(2.5％水溶液)，得到235mg/片、240mg/片的薄膜包衣片。分別稱(chēng)作對(duì)比制品6和對(duì)比制品7。
試驗(yàn)例1固體制劑的保存試驗(yàn)將本發(fā)明制品1～5和對(duì)比制品1～5的固體制劑，放入無(wú)色透明玻璃瓶中，密封，觀(guān)察在50℃保管10天后玻璃瓶?jī)?nèi)壁上的霧化現(xiàn)象。另外，對(duì)霧化現(xiàn)象的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)如下所示。
<霧化現(xiàn)象的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)>
(評(píng)價(jià)) (內(nèi)容)-完全看不到霧化現(xiàn)象±幾乎看不到霧化現(xiàn)象+看到霧化現(xiàn)象++ 明顯看到霧化現(xiàn)象+++ 非常明顯看到霧化現(xiàn)象表1

試驗(yàn)例2固體制劑光澤的生成試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明制品1、2、6、7和對(duì)比制品1、2、6、7，在試驗(yàn)例1中進(jìn)行保存之前和之后，以下述的基準(zhǔn)進(jìn)行固體制劑的光澤比較。在保存前后，固體制劑的光澤沒(méi)有變化。另外，光澤的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)如下所示。
<光澤的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)>
(評(píng)價(jià)) (內(nèi)容)± 幾乎看不到光澤+ 看到光澤++ 明顯看到光澤表2

試驗(yàn)例3固體制劑氣味的產(chǎn)生試驗(yàn)將本發(fā)明制品6和7以及對(duì)比制品6和7的試樣，放入無(wú)色透明玻璃瓶中，密封，在50℃保管10天后，評(píng)價(jià)剛打開(kāi)玻璃瓶蓋子時(shí)的氣味。另外，氣味的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)如下所示。
<氣味的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)>
(評(píng)價(jià)) (內(nèi)容)± 幾乎聞不到令人不愉快的氣味+ 聞到令人不愉快的氣味++ 明顯聞到令人不愉快的氣味表3

產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，即使是含有揮發(fā)性的藥劑的固體制劑，也可以防止或者降低其藥劑的揮發(fā)。
因此，本發(fā)明制劑由于可以防止在藥劑盛裝容器中產(chǎn)生晶須和生成令人不愉快的氣味，所以可以提高制劑的商品價(jià)值。
權(quán)利要求
1.防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，其至少含有自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑和作為防揮發(fā)藥劑的羧甲基纖維素或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，所述自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑是升華性藥劑和/或會(huì)產(chǎn)生令人不愉快的氣味的藥劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，所述升華性藥劑是選自由布洛芬、咖啡因類(lèi)、薄荷醇類(lèi)、苯甲酸類(lèi)、水楊酸類(lèi)、異丙基安替比林、乙柳酰胺、酰胺咪嗪組成的組中的1種或1種以上的物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，所述會(huì)產(chǎn)生令人不愉快的氣味的藥劑是選自由半胱氨酸類(lèi)、維生素B類(lèi)、維生素C類(lèi)、維生素E類(lèi)、布洛芬組成的組中的1種或1種以上的物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，所述羧甲基纖維素或其鹽是選自由羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉組成的組中的1種或1種以上的物質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，其是降低在藥劑盛裝容器內(nèi)晶須的生成的制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，其是降低令人不愉快的氣味的產(chǎn)生的制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，所述羧甲基纖維素或其鹽被用于捏合工序。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，所述羧甲基纖維素或其鹽被用于造粒工序。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的防揮發(fā)型固體制劑，其特征在于，所述羧甲基纖維素或其鹽被用于包衣工序。
11.防揮發(fā)型固體制劑的制造方法，其特征在于，在含有其自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑和作為防揮發(fā)藥劑的羧甲基纖維素或其鹽的固體制劑的制造方法中，在捏合工序、造粒工序或者包衣工序中使用羧甲基纖維素或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及防揮發(fā)型固體制劑及其制造方法，其目的是提供一種與現(xiàn)有技術(shù)相比能夠更簡(jiǎn)便地降低含有自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑的固體制劑中晶須的生成和令人不愉快的氣味的產(chǎn)生的技術(shù)。所述防揮發(fā)型固體制劑的特征在于，其至少含有自身是揮發(fā)性的或其分解物是揮發(fā)性的藥劑和作為防揮發(fā)藥劑的羧甲基纖維素或其鹽。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1636553SQ20041009611
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日
發(fā)明者宮臺(tái)信男, 堀江敏彰, 神戶(hù)英芳, 倉(cāng)住敏明, 村田悌治 申請(qǐng)人:愛(ài)詩(shī)愛(ài)詩(shī)制藥株式會(huì)社