專利名稱：皮下植入式生物傳感器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)學(xué)檢測儀器的信號采集組件，特別是埋置于生物組織的電化學(xué)傳感器。
背景技術(shù)：
生物傳感器或化學(xué)傳感器技術(shù)一般指在不需要外加試劑和不需預(yù)先分離的條件下對復(fù)雜成份樣品中的被分析物分子直接測定的方法和儀器技術(shù)。電化學(xué)生物傳感器指以電極上的電化學(xué)氧化或還原反應(yīng)將分子的性質(zhì)轉(zhuǎn)換為電信號的方式來實現(xiàn)檢測。所產(chǎn)生的電信號與被測物的某種性質(zhì)有可換算的關(guān)系。如伏安方法測得的電流或電壓法測得的電壓信號與被測分子的濃度有確切的相關(guān)關(guān)系，可以由此計算其濃度值。
植入式生物傳感器的關(guān)鍵優(yōu)點是連續(xù)測定體內(nèi)某些隨時間變化的重要生理或病理參數(shù)，例如氧、葡萄糖、乳酸的濃度等，從而獲得更直接、更準(zhǔn)確的診斷或治療的效果。另外它是直接檢測體液內(nèi)的實時濃度，能真實反映被試對象的生理環(huán)境的變化。例如糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖濃度的變化受諸多因素的影響，其瞬時濃度在環(huán)境溫度、飲食種類、情緒變化、體力活動、及個人的生理代謝速度等各種因素影響下是不可預(yù)見的，所以某一時刻的單次測量值不能反映其所處時間段內(nèi)不同時刻的實時值，也不能代表其所處時間段的平均值，因此就不能提供有足夠價值的治療依據(jù)。在這種情況下，連續(xù)檢測數(shù)據(jù)信息就能為疾病的診斷和治療提供根本性的改進。
植入式電化學(xué)生物傳感器的概念自二十世紀(jì)六十年代初Leland Clark博士提出用葡萄糖氧化酶轉(zhuǎn)化血液或組織液內(nèi)葡萄糖并用鉑電極測定過氧化氫的方法以來，已有數(shù)千計的科研論文和數(shù)百計的專利發(fā)表，涵蓋眾多的化學(xué)方法、工作原理和多種多樣的設(shè)計。然而在過去四十多年的時間里，在植入式傳感器領(lǐng)域的發(fā)展上卻相對緩慢，至今市場上仍無滿意的可靠產(chǎn)品。這個事實本身說明了現(xiàn)代科學(xué)對植入體內(nèi)的生物化學(xué)檢測儀器與微觀生物環(huán)境的相互反應(yīng)的理解尚不夠深入，也說明了開發(fā)此類產(chǎn)品的難度。
植入式傳感器與組織間的相互作用代表了體內(nèi)化學(xué)傳感技術(shù)的主要特點和主要困難，它一般包括兩個方面的內(nèi)容一是在分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)水平上的生物體對異物的排斥反應(yīng)機制；二是植入過程本身對組織造成的損傷及生理修復(fù)過程。二者都在不同程度上使周圍組織對植入體的外表層形成隔離層(如傷疤的形成)。這種現(xiàn)象對一般用于機械功能的植入體(例如人工骨骼、韌帶、瓣膜等)來說不一定影響其功能，但對生物傳感器來說則完全不同，隔離層的形成使傳感器與周圍組織環(huán)境脫離接觸，當(dāng)傳感器與組織液的分子滲透交換被阻礙或隔絕后，傳感器所測到的就不是組織液正常成分從而失去了準(zhǔn)確性。
組織與植入物間排斥(或相容)反應(yīng)的程度用“生物相容性”來描述，生物相容性一方面是生物化學(xué)的因素代表植入物本身表面的化學(xué)成分以及釋放出來的添加劑和降解反應(yīng)產(chǎn)物分子所引起的相應(yīng)免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)等系列生理化學(xué)反應(yīng)機制。生物相容性的另一方面是機械的因素植入物的物理性質(zhì)如表面粗糙程度、幾何形狀、尺寸大小等造成的不同程度的刺激以及植入過程形成的損傷等。目前大多植入式傳感器要求使用輔助器具如套管針或內(nèi)管針進行植入，這是將傳感件事先裝入管徑相對大的套管針，連同套管針一起插入皮下，然后拔去套管針，傳感件埋留于皮下，如此不僅引起被測人體痛感，且其所造成的額外創(chuàng)傷引起的傷疤對傳感器功能的影響往往是主要因素。
還有一個常常被忽略的重要因素，即傳感器檢測反應(yīng)本身對分子的消耗或反應(yīng)產(chǎn)物分子釋放到組織中對周圍的正常生理環(huán)境造成的擾動。所檢測的分子往往具有生理功能，傳感器反應(yīng)所消耗生物分子的量越多，則對周圍組織的生理活動的干擾就越大。除前述的生物相容性諸因素之外，單位面積傳感器檢測反應(yīng)本身所消耗被測分子的速度(或其釋放到組織中的反應(yīng)產(chǎn)物分子的速度)越低，則對組織正常生理活動的擾動就越小，就越可能測得真實生理濃度信號。目前大多傳感器將傳感面積限制在一個極小的部分表面上，而整個傳感器主要作為支撐的載體。這就要求在極小的面積上產(chǎn)生很高的物流密度以獲得足夠的信號電流，因此存在傳感器所處的局部對組織生理擾動大而整體靈敏度又不高的缺點。
能夠用于規(guī)模生產(chǎn)的微型化傳感器設(shè)計常因受其工藝復(fù)雜的限制而存在重復(fù)性差的問題，因此簡單而可靠的生產(chǎn)工藝也是使傳感器商品化的極重要因素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決已知植入式傳感器需要借助諸如套管針那樣的輔助器具植入傳感件所造成的創(chuàng)傷大、使傳感功能受到不利影響以及傳感面過小所致傳感靈敏度低、生理擾動大等問題，為此提供本發(fā)明的一種皮下植入式生物傳感器，這種皮下植入式生物傳感器無需借助輔助器具就可將傳感件植入皮下，對受檢者無痛感，且傳感面大，檢測靈敏度高，所受擾動小。
為解決上述問題，本發(fā)明的皮下植入式生物傳器采用的技術(shù)方案是設(shè)有一基座，其特殊之處是在基座下面與之垂直地固定有針型正電極和針型負(fù)電極，針型正、負(fù)電極的上端連接有導(dǎo)電片。
本發(fā)明所述的針型正電極、針型負(fù)電極可以各為一枚。
本發(fā)明也可以在所述的基座下面與之垂直地固定有一枚對電極。
本發(fā)明還可以是針型正電極為一枚，針型負(fù)電極為相互并聯(lián)的二枚、三枚或四枚；或者所述的針型負(fù)電極為一枚，針型正電極為相互并聯(lián)的二枚、三枚或四枚。
所述針型正電極具有一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有惰性金屬鍍層、鉑黑層和生物傳感層；所述的針型負(fù)電極具有一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有銀/氯化銀層和生物相容性高分子滲透膜層。此傳感器適用于過氧化氫的電化學(xué)氧化檢測。
所述的生物傳感層為復(fù)合層，其內(nèi)層為酶層，外層為生物相容高分子滲透膜層。
所述的針型正電極具有一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有鍍銀層、鉑黑層和生物傳感層；所述的針型負(fù)電極具有一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有鍍鉑層和生物相容高分子滲透膜層。此傳感器適用于氧的電化學(xué)還原檢測。
可以在所述的基座其下面貼附有一膠布層。膠布層宜采用醫(yī)用低敏膠布。
可以在所述的基座上面聯(lián)有一頂蓋，頂蓋一側(cè)開口，用于插接導(dǎo)線將信號輸出供相應(yīng)檢儀檢測；所述的導(dǎo)電片位于頂蓋內(nèi)。
本發(fā)明所述的金屬針芯其直徑可以是0.1～0.2毫米。
下面對本發(fā)明作進一步說明。
本發(fā)明所述針型正、負(fù)電極上端所連的導(dǎo)電片用于與外接導(dǎo)線電連接，將針型正、負(fù)電極采集的信號輸出供相應(yīng)檢測儀檢測。
針型正、負(fù)電極具有金屬針芯，金屬針芯可以由具足夠鋼性且耐腐蝕的金屬，如不銹鋼、鈹青銅合金、鈦合金制成，鈦合金有如含90％以上的鈦及余量的鋁、釩形成的高強度耐腐蝕合金。
具有一枚針型正電極和一枚針型負(fù)電極的本發(fā)明為雙電極型，針型正、負(fù)電極分別為指示電極及參比電極，此皮下植入式生物傳感器適合于短期使用。在此基礎(chǔ)上增設(shè)有一枚對電極即輔助電極的本發(fā)明為三電極型，它適合于長期使用，其中輔助電極用于負(fù)載電流，參比電極只提供電壓參比而不負(fù)載電流，這種結(jié)構(gòu)在電化學(xué)反應(yīng)過程中不消耗參比電極，具有長期穩(wěn)定的工作壽命。
本發(fā)明可以是具有一枚針型正電極，兩枚以上相互電串聯(lián)的針型負(fù)電極，它們共同與一枚針型正電極配對使用；或者是，具有一枚針型負(fù)電極，兩枚以上相互電串聯(lián)的針型正電極，它們共同與一枚針型負(fù)電極配對使用。
本發(fā)明在針型正電極的金屬針芯外面依次復(fù)合有惰性金屬鍍層、鉑黑層和生物傳感層。鉑黑層本身致密性差，不能防止層內(nèi)金屬被腐蝕，故在鉑黑層與金屬針芯表面之間鍍以惰性金屬如金、鉑層。針型負(fù)電極具有一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有銀/氯化銀層和生物相容性高分子滲透膜層。針型負(fù)電極的金屬針芯外面復(fù)合銀/氯化銀層，也可以二者合一采用富含銀的剛性銀合金針形物，將其表面在氯化鉀溶液中電化學(xué)氧化或在氯化鐵溶液中化學(xué)氯化形成具足量氯化銀的表面。
所述的生物傳感層為復(fù)合層，其內(nèi)層為酶層，外層為生物相容高分子滲透膜層。酶層中的酶一般以氧為反應(yīng)物或過氧化氫為產(chǎn)物的酶，如葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、乙醇氧化酶、膽固醇氧化酶等。酶層可以經(jīng)化學(xué)交聯(lián)方法固定于鉑黑層表面，如將酶溶液涂于鉑黑層表面，再用戊二醛或其它帶有雙活性基團的交聯(lián)劑反應(yīng)使酶蛋白分子間形成化學(xué)鍵成為半固體狀膜結(jié)合于鉑黑層。酶層外為生物相容高分子滲透膜層，形成此層，例如在酶層外涂以醫(yī)用級硅橡膠為骨架的混合高分子或共聚高分子溶液并使溶劑揮發(fā)而形成此滲透膜層。
生物傳感層的總厚度可以不大于10微米，其中酶層不大于1微米，高分子滲透層不大于9微米。
使用時將本發(fā)明的傳感器的針型正、負(fù)電極插入皮下組織，基座下面具有膠布層的將膠布層貼于皮膚表面。組織液中的氧和葡萄糖以擴散的方式通過所述的高分子滲透膜層進入酶反應(yīng)層，葡萄糖在氧化酶的作用下被氧化為葡萄糖酸，同時生成過氧化氫，生成的過氧化氫與參加反應(yīng)的葡萄糖有等當(dāng)量關(guān)系。當(dāng)本傳感器系統(tǒng)與電化學(xué)恒壓伏安儀電極電路連接時，過氧化氫在鍍鉑電極上0.55V(VS Ag/AgCl)條件下氧化，在電極回路中產(chǎn)生電極電流，該電流的強度與被測葡萄糖濃度成正比，由外接儀器的微電流檢測電路記錄后可以轉(zhuǎn)化成葡萄糖濃度數(shù)據(jù)，并進一步存儲和顯示。
本發(fā)明的皮下植入式生物傳感器由于在基座上固定有針型正電極和針型負(fù)電極，針型正、負(fù)電極上端連有導(dǎo)電片，故本傳感器可以將傳感件即針型正、負(fù)電極直接植皮下組織，無需借助輔助器具植入，對植入后周圍組織造成的損傷小，克服了輔助器具植入對組織造成的額外損傷；本發(fā)明中的針型電極植入皮下，電極表面全部成為有效傳感面，可最大限度地利用傳感件與組織液的接觸面，在盡量降低傳感件與組織相間分子物質(zhì)傳遞密度的條件下能獲得最高靈敏度，因此既不犧牲靈敏度又不因過度消耗反應(yīng)分子而擾動周圍組織的正常生理平衡；本發(fā)明中的針型正、負(fù)電極其直徑可以制成足夠小，如針芯直徑為0.1～0.2毫米，外層生物傳感層厚度不大于10微米，如此小直徑的針型電極插入皮下不會產(chǎn)生痛感，克服了已有植入式傳感器因借助直徑較大輔助器具的插入所引起的不同程度疼痛的缺陷；本發(fā)明的傳感器還可以使復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)過程分解、獨立，采用了傳感器的正、負(fù)電極各自獨立的原理，在生產(chǎn)過程中可分別制備，工藝相對簡單，制備重復(fù)性好，易于質(zhì)量控制。


圖1是本發(fā)明之一例外形結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是本發(fā)明中的一例針型正電極結(jié)構(gòu)示意圖；圖3是本發(fā)明在磷酸鹽緩沖溶液中對葡萄糖濃度的響應(yīng)電流信號圖。
具體實施例方式
實施例1皮下植入式生物傳感器，具有一注塑成型的電絕緣基座(1)，基座(1)下面與之垂直地固定有一針型正電極(4)和一針型負(fù)電極，針型正、負(fù)電極的上端連接有導(dǎo)電片位于基座1上表面，基座1下面貼附有醫(yī)用低敏膠布層(3)，基座1上面聯(lián)有一頂蓋(2)，頂蓋(2)一側(cè)開口用于外接插頭插入與所述的導(dǎo)電片電連接。針型正電極具有一直徑為0.16毫米的不銹鋼金屬針芯(41)，此金屬針芯(41)外面依次復(fù)合有鍍金層(42)、鉑黑層(43)和生物傳感層(44)；針型負(fù)電極具有如同上述的一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有銀/氯化銀層和生物相容性高分子滲透膜層。生物傳感層(44)為復(fù)合層，其內(nèi)層為氧化酶層，厚度0.5±0.3微米，外層為生物相容高分子滲透膜層，厚度為5±3微米。所述的生物相容高分子滲透膜層為醫(yī)用級硅橡膠為骨架的混合高分子或共聚高分子導(dǎo)離子滲透膜層。
本傳感器對葡萄糖濃度瞬時變化的響應(yīng)時間不大于3分鐘，對葡萄糖濃度檢測的線性范圍不低于15毫摩爾/升。圖3示出本傳感器在磷酸鹽緩沖溶液中對葡萄糖濃度的響應(yīng)電流信號特性曲線。圖中向右方每一階梯葡萄糖濃度依次升高3毫摩爾/升。圖中縱座標(biāo)表示傳感器測得的響應(yīng)電流強度值。
實施例2本例皮下植入式生物傳感器，在上例基礎(chǔ)上于基座下面固定有一枚針型對電極。其它構(gòu)造與上例的相同。
實施例3本例傳感器，具有三枚相互電串聯(lián)的針型負(fù)電極替代例1的一枚針型負(fù)電極，針型正電極的金屬針芯外面依次復(fù)合有鍍銀層(42)、鉑黑層(43)和生物傳感層(44)；針型負(fù)電極具有如同上述的一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有鍍鉑層和生物相容性高分子滲透膜層。其它構(gòu)造與例1的相同。
權(quán)利要求
1.皮下植入式生物傳感器，設(shè)有一基座(1)，其特征是在基座(1)下面與之垂直地固定有針型正電極(4)和針型負(fù)電極，所述針型正電極和針型負(fù)電極的上端連接有導(dǎo)電片。
2.如權(quán)利要求1所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是所述的針型正電極、針型負(fù)電極各為一枚。
3.如權(quán)利要求2所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是在基座(1)下面與之垂直地固定有一枚對電極。
4.如權(quán)利要求1所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是所述的針型正電極為一枚，針型負(fù)電極為相互并聯(lián)的二枚、三枚或四枚；或者所述的針型負(fù)電極為一枚，針型正電極為相互并聯(lián)的二枚、三枚或四枚。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是所述針型正電極具有一金屬針芯(41)，金屬針芯(41)外面依次復(fù)合有惰性金屬鍍層(42)、鉑黑層(43)和生物傳感層(44)；所述的針型負(fù)電極具有一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有銀/氯化銀層和生物相容性高分子滲透膜層。
6.如權(quán)利要求5所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是所述的生物傳感層(44)為復(fù)合層，其內(nèi)層為酶層，外層為生物相容高分子滲透膜層。
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是所述的針型正電極具有一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有鍍銀層、鉑黑層和生物傳感層；所述的針型負(fù)電極具有一金屬針芯，金屬針芯外面依次復(fù)合有鍍鉑層和生物相容高分子滲透膜層。
8.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是所述的基座其下面貼附有一膠布層(3)。
9.如權(quán)利要求9所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是所述的基座其上面聯(lián)有一頂蓋(2)，頂蓋(2)一側(cè)開口，所述的導(dǎo)電片位于頂蓋(2)內(nèi)。
10.如權(quán)利要求5所述的皮下植入式生物傳感器，其特征是所述的金屬針芯其直徑為0.1～0.2毫米。
全文摘要
對周圍組織損傷小，檢測靈敏度高，受檢者不產(chǎn)生痛感，制備工藝相對簡單，制備重復(fù)性好并易于質(zhì)量控制的皮下植入式生物傳感器，設(shè)有一基座(1)，在基座(1)下面與之垂直地固定有針型正電極(4)和針型負(fù)電極，所述針型正電極和針型負(fù)電極的上端連接有導(dǎo)電片。本發(fā)明適用于生物體內(nèi)物質(zhì)濃度的實時檢測。
文檔編號A61B5/00GK1644157SQ200410101080
公開日2005年7月27日 申請日期2004年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者張亞南 申請人:圣美迪諾醫(yī)療科技(湖州)有限公司