專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥用活性的哌啶衍生物、制備這些衍生物的方法、含有這些衍生物的藥用組合物及這些衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術(shù)：
WO99/38514、WO99/04794和WO00/35877中公開了具有藥用活性的哌啶衍生物。
趨化因子是由各種細(xì)胞釋放的將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞吸引至炎癥部位的趨化細(xì)胞因子，還在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的成熟中發(fā)揮作用。在各種疾病和病癥(包括哮喘和變應(yīng)性疾病以及自身免疫病理學(xué)(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和動(dòng)脈粥樣硬化)的免疫和炎性反應(yīng)中，趨化因子起著重要作用。這些小的分泌性分子是特征為保守的四個(gè)半胱氨酸的基元的8-14kDa蛋白質(zhì)的一個(gè)日益增長的超家族?？蓪⑦@個(gè)趨化因子超家族分為呈現(xiàn)特征結(jié)構(gòu)基元的主要兩組，即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根據(jù)在NH-附近的半胱氨酸殘基對之間插入一個(gè)氨基酸和序列類似性來區(qū)分這兩個(gè)家族。
C-X-C趨化因子包括幾種有效的嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)引誘物和活化劑，如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(但不包括嗜中性粒細(xì)胞)的有效化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的)、eotaxin和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯(lián)受體的亞族介導(dǎo)，其中將這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些病癥和疾病，所以這些受體代表藥物研制的好的靶向。
組胺是堿性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，可通過組氨酸脫羧酶由組氨酸形成。組胺存在于體內(nèi)的大多數(shù)組織中，但在肺、皮膚和胃腸道中以高濃度存在。在細(xì)胞水平上，炎癥細(xì)胞(如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞)儲存大量組胺?，F(xiàn)認(rèn)為肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的脫粒以及隨后的組胺釋放是引起變應(yīng)性過程的臨床表現(xiàn)的基本機(jī)理。組胺通過影響特異性組胺G-蛋白偶聯(lián)受體而產(chǎn)生效應(yīng)，該受體主要是H1、H2和H3三種類型。組胺H1拮抗劑包括用于治療變應(yīng)性病癥(尤其是鼻炎和蕁麻疹)患者的最大類藥物。H1拮抗劑可通過如阻斷組胺對毛細(xì)血管后微靜脈平滑肌的作用，導(dǎo)致降低血管滲透性、滲出和水腫，從而用于控制變應(yīng)性反應(yīng)。該拮抗劑還能阻斷組胺對c-型傷害性神經(jīng)纖維上的H1受體的作用，導(dǎo)致癢覺和噴嚏的減少。
已知病毒感染可引起肺炎。實(shí)驗(yàn)已表明一般的感冒能增加導(dǎo)氣管中eotaxin的粘膜排出量。向鼻中滴入eotaxin可模擬一些一般感冒的跡象和癥狀(參見Greiff L等，Allergy(1999)54(11)1204-8[experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopicindivduals]和Kawaguchi M等，Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S1 44[expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus Ainfection])。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其溶劑合物 其中
q、s和t獨(dú)立是0或1；n和r獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；條件是當(dāng)m和p都是1時(shí)，X不是CH2；Y是NHR2或OH；T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2和R47獨(dú)立是氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、CR3aR3bR3c、C2-4鏈烯基{任選被芳基或雜環(huán)基取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基、芳基或氧代基取代}、C3-7環(huán)烯基{任選被氧代基、C1-6烷基或芳基取代}、芳基、雜環(huán)基、硫代芳基或硫代雜環(huán)基；R3a是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基；R3b是芳基、雜環(huán)基、S(O)2芳基或S(O)2雜環(huán)基；R3c是C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、雜環(huán)基(C1-4烷基)或芳基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基{本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48、苯基(本身任選被鹵素(如一或兩個(gè)氯或氟原子)、C1- 6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2- 6鏈烯基取代)、C3-10環(huán)烷基(本身任選被C1-4烷基或氧代基取代)或NR41C(O)OCH2(芴-9-基)取代}、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基{本身任選被鹵素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代}、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、C3-10環(huán)烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)dR15、S(O)2NR42R43、NR44S(O)2R45、苯基{本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、OH或吡啶基取代)、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)取代}、雜環(huán)基{本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)取代}、苯氧基{本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)取代}、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)、亞甲基二氧基或二氟代亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基、芳基(本身任選被鹵素、C1- 6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1- 6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；R15、R38、R45和R48獨(dú)立是C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、C3-6鏈烯基、芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；條件是當(dāng)m和p都是1，n、q和r都是0，并且T和X都是S(O)2以及R1是甲氧基苯基時(shí)，R3不是丙基；當(dāng)m、p、q和r都是1，n是0，Y是NH2、T是CO并且R1X是(CH3)2N時(shí)，R3不是3，5-二溴代-4-氨基苯基、1-甲基吲哚-3-基或1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-基；以及當(dāng)m和p都是1，n、q和r都是0，T是CO，X是NH以及R1是3-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基時(shí)，R3不是4-氟苯基。
本發(fā)明的某些化合物可以不同異構(gòu)體的形式(如對映體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)存在。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其所有比例的混合物。
適當(dāng)?shù)柠}包括酸加成鹽，如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。加成鹽的另一個(gè)例子是硫酸鹽。
本發(fā)明化合物可作為溶劑合物(如水合物)存在，本發(fā)明包括所有的這些溶劑合物。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
烷基基團(tuán)和部分是直鏈或支鏈，是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
鏈烯基是例如乙烯基或烯丙基。
環(huán)烷基是單、二或三環(huán)，是例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基或樟腦基。該環(huán)烷基環(huán)任選與苯環(huán)稠合(如形成二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基或2，3-二氫化茚基環(huán)系)。
環(huán)烯基特別是單環(huán)，是例如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
芳基優(yōu)選是苯基或萘基。
雜環(huán)基是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的、任選與一或多個(gè)其它環(huán)稠合的芳族或非芳族5或6元環(huán)；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環(huán)基是例如呋喃基、噻吩基(thienyl)(也稱為噻吩基(thiophenyl))、吡咯基、2，5-二氫吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基(如在6-氧代-1，6-二氫-吡啶基中)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基(也稱為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(thienyl)(也稱為苯并噻吩基或苯并噻吩基(thiophenyl))、2，3-二氫苯并[b]噻吩基(如在1-二氧代-2，3-二氫苯并[b]噻吩基中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(如在1H-苯并噻唑-2-酮-基中)、2，3-二氫苯并噻唑基(如在2，3-二氫苯并噻唑-2-酮-基中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也稱為苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也稱為2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氫-1-苯并吡喃鎓基(如在香豆素基或色酮基中)、3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基(如在2-二氧代-3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基中)、吡唑并吡啶(如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(如在3，7-二-氫-嘌呤-2，6-二酮-8-基中)、喹啉基、異喹啉基(如在2H-異喹啉-1-酮-基中)、萘啶基(如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基或在1H-[1，8]萘啶-4-酮-基中)、苯并噻嗪基(如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基中)、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基(thiophenyl)(也稱為二苯并噻吩基(thienyl))；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，雜環(huán)基是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的、任選與一或多個(gè)其它環(huán)稠合的芳族或非芳族5或6元環(huán)。雜環(huán)基是例如呋喃基、噻吩基、2，1，3-苯并噻二唑、2，1，3-苯并噁二唑、喹喔啉、二氫-1-苯并吡喃鎓(如香豆素或色酮)、哌啶、嗎啉、吡咯、吲哚、2，3-二氫吲哚、喹啉、噻唑、吡唑、異噁唑、咪唑、吡啶、苯并呋喃基、苯并咪唑、嘧啶或二苯并噻吩。
另一方面，雜環(huán)基是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的、任選與一或多個(gè)其它環(huán)稠合的芳族或非芳族5或6元環(huán)；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環(huán)基是例如呋喃基、噻吩基(thienyl))(也稱為噻吩基(thiophenyl))、吡咯基、2，5-二氫吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基(也稱為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(thienyl)(也稱為苯并噻吩基或苯并噻吩(thiophenyl)基)、2，3-二氫苯并[b]噻吩基(如1-二氧代-2，3-二氫苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氫苯并噻唑基(如2，3-二氫苯并噻唑-2-酮-基)、1，2，3-苯并噻二唑基、1，2，3-苯并噁二唑基(也稱為苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也稱為2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氫-1-苯并吡喃鎓基(如香豆素基或色酮基)、3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基(如2-二氧代-3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基)、喹啉基、異喹啉基或二苯并噻吩基(thiophenyl)(也稱為二苯并噻吩基(thienyl))；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)化合物的N-氧化物是例如1-氧基-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基化合物。
本發(fā)明另一方面提供一種式(I’)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物 其中q是0或1；n和r獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2；X是CH2、CO、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；條件是當(dāng)m和p都是1時(shí)，X不是CH2；Y是NHR2或OH；T是CO、CS、SO2或CH2；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2是氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基或氧代基取代}、C3-7環(huán)烯基{任選被C1-6烷基或芳基取代}、芳基或雜環(huán)基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任選被鹵素(如一或兩個(gè)氯或氟原子)、C1-6烷基、SO2R38或CONR39R40取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2-6鏈烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7環(huán)烷基、NR7R8、NR9COR10、CO2R11、CONR12R13、COR14、SOdR15、SO2NR42R43、NR44SO2R45、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2或C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、OH或吡啶基取代)取代)、雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1- 6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)、苯氧基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基或芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；R15、R38和R45獨(dú)立是C1-6烷基或芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；條件是當(dāng)m和p都是1，n、q和r都是0，T和X都是SO2以及R1是甲氧基苯基時(shí)，R3不是丙基；當(dāng)m、p、q和r都是1，n是0，Y是NH2，T是CO并且R1X是(CH3)2N時(shí)，R3不是3，5-二溴代-4-氨基苯基、1-甲基吲哚-3-基或1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-基；以及當(dāng)m和p都是1，n、q和r都是0，T是CO，X是NH以及R1是3-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基時(shí)，R3不是4-氟苯基。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，其中q、s和t獨(dú)立是0或1；n和r獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；條件是當(dāng)m和p都是1時(shí)，X不是CH2；Y是NHR2或OH；T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2和R47獨(dú)立是氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基或氧代基取代}、C3-7環(huán)烯基{任選被氧代基、C1-6烷基或芳基取代}、芳基或雜環(huán)基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48、苯基(本身任選被鹵素(如一或兩個(gè)氯或氟原子)、C1-6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2-6鏈烯基取代)、C3-10環(huán)烷基(本身任選被C1-4烷基或氧代基取代)或NR41C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、C3-10環(huán)烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)dR15、S(O)2NR42R43、NR44S(O)2R45、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2或C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、OH或吡啶基取代)取代)、雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)、苯氧基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧取代)、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10’、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基或芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；R15、R38、R45和R48獨(dú)立是C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)或芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；條件是當(dāng)m和p都是1，n、q和r都是0，T和X都是S(O)2以及R1是甲氧基苯基時(shí)，R3不是丙基；當(dāng)m、p、q和r都是1，n是0，Y是NH2，T是CO并且R1X是(CH3)2N時(shí)，R3不是3，5-二溴代-4-氨基苯基、1-甲基吲哚-3-基或1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-基；以及當(dāng)m和p都是1，n、q和r都是0，T是CO，X是NH以及R1是3-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基時(shí)，R3不是4-氟苯基。
在另一方面，變量m和p要使m+p是0、1或2(如1或2)。
另一方面，n是0或1。
另一方面，q和r都是0。
另一方面，n、q和r都是0。
另一方面，m、p和t都是1。
另一方面s是0。
另一方面，s是1。再一方面，q是1。還一方面，n+r大于1(如n+r等于2、3、4或5)。
在另一方面，t+m+p不等于3(如t+m+p等于2)。
再另一方面，X是O。
另一方面，R1是氫、C1-6烷基、任選被取代(如上)的芳基或任選被取代(如上)的單環(huán)雜環(huán)基。另一方面，R1是被一或多個(gè)氟、氯、C1-4烷基(特別是甲基)或C1-4烷氧基(特別是甲氧基)取代的苯基。
再另一方面，R1不是被環(huán)烷基取代的苯基。
另一方面，R1是任選被鹵素(特別是氟或氯)、C1-4烷基(特別是甲基)或C1-4烷氧基(特別是甲氧基)取代(如一、二或三取代)的苯基。再另一方面，R1是被一、二或三個(gè)氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基。
另一方面，R1是以下方法F中列舉的取代苯基之一。
在另一方面，T是C(O)、S(O)2或CH2。再一方面，T是C(O)。
在另一方面，T是S(O)2或CH2。
在另一方面，R3是按以上說明任選被取代的芳基或雜環(huán)基。
另一方面，R3是未取代的苯基、單取代的苯基或單取代的雜環(huán)基，取代基選自以上說明的取代基。
再另一方面，R3是氧代基取代的雜環(huán)基，該雜環(huán)基還任選被一或多個(gè)選自以上說明的取代基取代。
另一方面，R3是按以上說明任選被取代的二環(huán)雜環(huán)基。二環(huán)雜環(huán)基是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的、與一或多個(gè)其它環(huán)稠合的芳族或非芳族5或6元環(huán)；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。二環(huán)雜環(huán)基是例如，吲哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基(也稱為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(thienyl)(也稱為苯并噻吩基或苯并噻吩基(thiophenyl))、2，3-二氫苯并[b]噻吩基(如在1-二氧代-2，3-二氫苯并[b]噻吩基中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(如在1H-苯并噻唑-2-酮-基中)、2，3-二氫苯并噻唑基(如在2，3-二氫苯并噻唑-2-酮-基中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也稱為苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也稱為2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氫-1-苯并吡喃鎓基(如在香豆素基或色酮基中)、3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基(如在2-二氧代-3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基中)、吡唑并吡啶(如1H-吡唑[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(如在3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮-8-基中)、喹啉基、異喹啉基(如在2H-異喹啉-1-酮-基)、萘啶基(如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基或在1H-[1，8]萘啶-4-酮-基中)或苯并噻嗪基(如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基)；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。
在另一方面，R3是C1-6烷基{任選被CO2R16或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被氧代基取代}、苯基{任選被以下基團(tuán)取代鹵素、OH、SH、C1-6烷基(本身任選被萘氧基(本身任選被鹵素或鏈烯基取代)或NR17C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任選被CO2R18、NR19R20或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、C1-4鹵代烷基、OCF3、硝基、C3-7環(huán)烷基、NR21R22、NR23C(O)R24、CO2R25、C(O)NR26R27、S(O)2R28、苯基(本身任選被NO2或烷氧基(本身任選被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基，或者鄰近的取代基可連接形成二氫菲部分}、萘基{任選被NR29R30或OH取代}、雜環(huán)基{本身任選被鹵素、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任選被鹵素或烷基取代)取代)、烷氧基、CF3、硫代烷基、C(O)R31、CO2R32、NR33C(O)R34、苯氧基、苯基或含有氮的雜環(huán)基}；R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R29、R30、R31、R32、R33和R34獨(dú)立是氫、C1-6烷基或苯基；R28是C1-6烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，R3是苯基或雜環(huán)基，其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(本身任選被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR46(其中k是0、1或2(優(yōu)選2)；R46是C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-4烷基)(如環(huán)丙基甲基)或苯基)、C1-4鹵代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。
在另一方面，變量R3可以是苯并[1，2，3]噻二唑基、噻吩基或苯基；該苯基和噻吩基環(huán)可任選被以下取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(本身任選被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR46(其中k是0、1或2(優(yōu)選2)；R46是C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-4烷基)(如環(huán)丙基甲基)或苯基)、C1-4鹵代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。
在另一方面，變量R3可以是苯并[1，2，3]噻二唑基或苯基(任選被以下取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(本身任選被S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR46(其中k是0、1或2；R46是C1-4烷基或苯基)或C1-4鹵代烷硫基)。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Ia”)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；n是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2(但特別都是1)；R50是氫、氰基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4鹵代烷基)、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或苯基(任選被一或兩個(gè)鹵原子或者被一個(gè)C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或NR44S(O)2R45取代)；R51和R52獨(dú)立是氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基或氧代基取代}、芳基或雜環(huán)基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下取代基取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任選被鹵素或C1-6烷基取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2-6鏈烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7環(huán)烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)2R15、苯基(本身任選被NO2或C1-6烷氧基(本身任選被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R12、R12’、R13、R13’、R14、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基或苯基；R15、R15’和R45獨(dú)立是C1-6烷基或苯基。
另一方面，R50、R51和R52獨(dú)立是氫、鹵素(特別是氟或氯)、C1-4烷基(特別是甲基)或C1-4烷氧基(特別是甲氧基)。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；n是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2(但特別都是1)；R35是氫、氰基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4鹵代烷基)、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或苯基(任選被一或兩個(gè)鹵原子或者被一個(gè)C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或NR44S(O)2R45取代)；R36是氫、鹵素或C1-4烷基；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基或氧代基取代}、芳基或雜環(huán)基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下取代基取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任選被鹵素或C1-6烷基取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2-6鏈烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7環(huán)烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)2R15、苯基(本身任選被NO2或C1-6烷氧基(本身任選被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R12、R12’、R13、R13’、R14、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基或苯基；
R15、R15’和R45獨(dú)立是C1-6烷基或苯基。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Ia’)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中T是CO、CS、SO2或CH2；n是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2(但特別都是1)；R35是氫、氰基、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4鹵代烷基)、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或苯基(任選被一或兩個(gè)鹵原子或者被一個(gè)CONR12’R13’、NR9’COR10’、SO2R15’、SO2NR42R43或NR44SO2R45取代)；R36是氫、鹵素或C1-4烷基；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基或氧代基取代}、芳基或雜環(huán)基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下取代基取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任選被鹵素或C1-6烷基取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2-6鏈烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7環(huán)烷基、NR7R8、NR9COR10、CO2R11、C(O)NR12R13、COR14、SO2R15、苯基(本身任選被NO2或C1-6烷氧基(本身任選被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R12、R12′、R13、R13’、R14、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基或苯基；
R15、R15’和R45獨(dú)立是C1-6烷基或苯基。
在另一方面，R3是任選被氧代基、鹵素或C1-6烷基取代的雜環(huán)基(如噻吩基、異噁唑基或吲哚基、或萘啶基、咪唑并吡啶基或異喹啉基)。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；n是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2；R35是氫、鹵素或苯基(任選被一或兩個(gè)鹵原子或被一個(gè)C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或NR44S(O)2R45取代)；R36是氫或鹵素；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基或氧代基取代}、芳基或雜環(huán)基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下取代基取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任選被鹵素或C1-6烷基取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2-6鏈烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7環(huán)烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)2R15、苯基(本身任選被NO2或C1-6烷氧基(本身任選被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R12、R12’、R13、R13’、R14、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基或芳基；R15、R15’和R45獨(dú)立是C1-6烷基或芳基。
在另一方面，R35和R36獨(dú)立是氫、鹵素(尤其是氟或氯)、C1-4烷基(尤其是甲基)或C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)。在另一方面，R35和R36都是氯或氟，尤其在與它們連接的苯環(huán)的3，4位上。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Ib)化合物 其中T、n和R3定義同上。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Ic)化合物 其中T、m、p和R3定義同上。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Id)化合物 其中R3定義同上。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Ie)化合物 其中R1、t、s和R3定義同上。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(If)化合物
其中R1、n、t、s和R3定義同上。
再一方面，本發(fā)明提供一種式(Ig)化合物 其中R1、X和R3定義同上。
其中s是的0式(I)化合物可通過將式(II)化合物 與式(III)化合物偶合進(jìn)行制備 其中L是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，變量Y和T可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基，在反應(yīng)過程中任選被保護(hù)，并在單獨(dú)的步驟中或在反應(yīng)后處理過程中脫保護(hù)。例如·當(dāng)T是羰基時(shí)，L可以是OH，所述偶合可在偶合劑(如溴代-三吡咯烷膦-六氟磷酸鹽(PYBROPTM)、草酰氯、亞硫酰氯或N，N’-羰基二咪唑或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的偶合劑)存在下進(jìn)行；或·當(dāng)T是磺?；鶗r(shí)，L可以是氯，所述偶合可在適當(dāng)?shù)膲A(如碳酸鉀)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如丙酮)中進(jìn)行。
其中s是1，R47是氫并且T是CO的式(I)化合物可通過使式(II)化合物(其中m和p都是1)與一種芳族異氰酸酯(異氰酸酯通式O＝C＝N-(CH2)n-(CH2)r-R3)反應(yīng)來制備。
式(II)化合物可通過例如采用三氟乙酸在適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷)中，或者采用氯化氫源在適當(dāng)溶劑(如二噁烷)中對式(IV)化合物進(jìn)行脫保護(hù)制備 其中X是O的式(IV)化合物可在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，通過使式(V)化合物 與式(VI)化合物反應(yīng)制備 其中X是CO或CH2的式(IV)化合物可通過氧化或還原式(VII)化合物制備 式(VII)化合物可在NaBH(OAc)3和乙酸存在下使式(VIII)化合物
與式(VI)化合物反應(yīng)制備。式(VIII)化合物可通過還原式(IX)化合物制備 其中X是NR37的式(I)化合物可在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，使式(X)化合物 與式(XI)化合物反應(yīng)制備 式(X)化合物可在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，通過使NHR1R37與式(XII)化合物反應(yīng) 然后對哌啶氮原子脫保護(hù){例如采用三氟乙酸在適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷)中，或者采用氯化氫源在適當(dāng)溶劑(如二噁烷)中}進(jìn)行制備。
或者，其中s、n、q和r都是0并且T是CO的式(I)化合物可通過使式(XIII)化合物 與酸R3CO2H反應(yīng)制備。式(XIII)化合物可通過對式(XIV)化合物進(jìn)行脫保護(hù)制備 其中L*是BOC或芐基。式(XIV)化合物可在式(XV)化合物存在下， 通過在FR1上進(jìn)行氟置換反應(yīng)進(jìn)行制備。式(XV)化合物可通過式(XVI)化合物與式(XVII)化合物偶合制備 或者，其中s、n、q和r都是0并且T是CO的式(I)化合物可通過在式(XVIII)化合物存在下 通過在FR1上進(jìn)行氟置換反應(yīng)進(jìn)行制備，條件是R47不是氫。
式(XVIII)化合物可通過使式(XIX)化合物 與適當(dāng)?shù)幕旌纤狒?如式R3C(O)OC(O)(C1-6烷基)的酸酐，其中烷基是如甲基、乙基或異丁基)反應(yīng)制備。式(XIV)化合物可通過對式(XV)化合物進(jìn)行脫保護(hù)制備。
或者，式(I)化合物可在適當(dāng)條件下，通過將式(XX)的化合物 用式(XXI)的胺還原性胺化制備 其它的式(I)化合物可通過采用以上說明的路線、本領(lǐng)域中說明的方法或者以下列舉的實(shí)施例制備。
式(V)、(VI)、(IX)、(XI)、(XII)、(XVI)和(XVII)化合物可通過采用或改進(jìn)本領(lǐng)域中公開的方法制備。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)(同上定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)合物的制備方法。
本文定義的式(II)、(IV)、(XIII)、(XIV)和(XVII)中間體是新化合物，這些中間體及其制備方法作為本發(fā)明的另一特征提供。
下表I列出式(Ib)化合物的實(shí)施例。
表I























下表II列出式(Ic)化合物的實(shí)施例。
表II

下表III列出式(Id)化合物的實(shí)施例。
表III

下表IV中列出式(If)化合物的實(shí)施例。

表IV













下表V中列出式(Ig)化合物的實(shí)施例。
表V

式(I)化合物 其中q、s和t獨(dú)立是0或1；n和r獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；Y是NHR2或OH；T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2和R47獨(dú)立是氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、CR3aR3bR3c、C2-4鏈烯基{任選被芳基或雜芳基取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基、芳基或氧代基取代}、C3-7環(huán)烯基{任選被氧代基、C1-6烷基或芳基取代}、芳基、雜環(huán)基、硫代芳基或硫代雜環(huán)基；R3a是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基；R3b是芳基、雜環(huán)基、S(O)2芳基或S(O)2雜環(huán)基；和R3c是C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、雜環(huán)基(C1-4烷基)或芳基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下取代基取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基{本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48、苯基(本身任選被鹵素(如一或兩個(gè)氯或氟原子)、C1- 6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2- 6鏈烯基取代)、C3-10環(huán)烷基(本身任選被C1-4烷基或氧代基取代)或NR41C(O)OCH2(芴-9-基)取代}、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基{本身任選被鹵素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代}、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、C3-10環(huán)烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)dR15、S(O)2NR42R43、NR44S(O)2R45、苯基{本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、OH或吡啶基取代)、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)取代}、雜環(huán)基{本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)取代}、苯氧基{本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)取代}、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)、亞甲基二氧基或二氟代亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基、芳基(本身任選被鹵素、C1- 6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1- 6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；R15、R38、R45和R48獨(dú)立是C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、C3-6鏈烯基、芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；或其N-氧化物；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其溶劑合物具有作為藥物，尤其是趨化因子受體(特別是CCR3)活性的調(diào)節(jié)劑的活性，可用于治療自身免疫、炎癥、增生性或超增生性疾病或者免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病(包括器官或組織移植的排斥反應(yīng)以及獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS))。
一方面，這些病癥的實(shí)例包括(1)(呼吸道)導(dǎo)氣管的阻塞性疾病包括肺慢性阻塞性疾病(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支氣管性、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性或塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘或?qū)夤芊磻?yīng)過強(qiáng))}；支氣管炎{如嗜酸細(xì)胞性支氣管炎}；急性、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)或血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾病；鼻息肉??；纖維化肺、特發(fā)間質(zhì)性肺炎，鎮(zhèn)咳活性，與導(dǎo)氣管炎癥有關(guān)的慢性咳嗽或者醫(yī)原性咳嗽的治療；(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性、感染性、自身免疫性、血清反應(yīng)陰性的脊椎關(guān)節(jié)炎(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren綜合癥和全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病(angiodermas)、脈管炎性紅斑、皮膚嗜酸細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、應(yīng)激性腸病或發(fā)生在腸外的與食物有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種移植排斥)如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性和慢性同種移植排斥；或者慢性移植物抗宿主??；和/或(6)(其它組織或疾病)Alzheimer病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或系統(tǒng)性狼瘡)、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜酸細(xì)胞增多性筋膜炎、高IgE綜合癥、麻風(fēng)病(如結(jié)節(jié)性麻風(fēng))、牙周病、Sezary綜合癥、特發(fā)性血小板減少紫癜或月經(jīng)周期紊亂。
另一方面，這些病癥的實(shí)例包括(1)(呼吸道)導(dǎo)氣管的阻塞性疾病包括肺慢性阻塞性疾病(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支氣管性、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性或塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘或?qū)夤芊磻?yīng)過強(qiáng))}；支氣管炎{如嗜酸細(xì)胞性支氣管炎}；急性、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)或血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾病；鼻息肉病；纖維化肺或特發(fā)間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性、感染性、自身免疫性、血清反應(yīng)陰性的脊椎關(guān)節(jié)炎(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren綜合癥和全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病(angiodermas)、脈管炎性紅斑、皮膚嗜酸細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、應(yīng)激性腸病或發(fā)生在腸外的與食物有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種移植排斥)如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性和慢性同種移植排斥；或者慢性移植物抗宿主?。缓?或(6)(其它組織或疾病)Alzheimer病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或系統(tǒng)性狼瘡)、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜酸細(xì)胞增多性筋膜炎、高IgE綜合癥、麻風(fēng)病(如結(jié)節(jié)性麻風(fēng))、牙周病、Sezary綜合癥、特發(fā)性血小板減少紫癜或月經(jīng)周期紊亂。
再一方面，這些病癥的實(shí)例包括(1)(呼吸道)導(dǎo)氣管的阻塞性疾病包括肺慢性阻塞性疾病(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支氣管性、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性或塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘或?qū)夤芊磻?yīng)過強(qiáng))}；支氣管炎{如嗜酸細(xì)胞性支氣管炎}；急性、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)或血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤?。晦r(nóng)民肺和相關(guān)疾??；鼻息肉?。焕w維化肺或特發(fā)間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性、感染性、自身免疫性、血清反應(yīng)陰性的脊椎關(guān)節(jié)炎(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren綜合癥和全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病(angiodermas)、脈管炎性紅斑、皮膚嗜酸細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、應(yīng)激性腸病或發(fā)生在腸外的與食物有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種移植排斥)如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性和慢性同種移植排斥；或者慢性移植物抗宿主??；和/或(6)(其它組織或疾病)Alzheimer病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、狼瘡病(如紅斑狼瘡或系統(tǒng)性狼瘡)、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜酸細(xì)胞增多性筋膜炎、高IgE綜合癥、麻風(fēng)病(如結(jié)節(jié)性麻風(fēng))、牙周病、Sezary綜合癥、特發(fā)性血小板減少紫癜或月經(jīng)周期紊亂。
式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物還是H1拮抗劑，可用于治療變應(yīng)性疾病。
還可用式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物控制一般稱為感冒的跡象和/或癥狀(例如一般感冒或流感或者其它與呼吸道病毒感染相關(guān)的跡象和/或癥狀)。
因此，本發(fā)明另一方面提供式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，它們既是趨化因子受體(尤其是CCR3)活性的調(diào)節(jié)劑又是H1拮抗劑。
本發(fā)明另一方面提供式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，它們通過治療(包括預(yù)防)用于處理溫血?jiǎng)游?如人)的方法中。
本發(fā)明另一方面提供一種調(diào)節(jié)需要此種處理的溫血?jiǎng)游?如人)的趨化因子受體活性(尤其是CCR3受體活性)的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明另一方面提供一種拮抗需要此種處理的溫血?jiǎng)游?如人)的H1的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明還提供式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，它們用作藥物。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物在制備用于治療(如調(diào)節(jié)溫血?jiǎng)游?如人)的趨化因子受體活性(尤其是CCR3受體活性)或拮抗H1，或兩者)的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物在制備用于治療(如調(diào)節(jié)溫血?jiǎng)游?如人)的趨化因子受體活性(尤其是CCR3受體活性)或拮抗H1，或兩者)的藥物中的用途，式(I)中q、s和t獨(dú)立是0或1；n和r獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；Y是NHR2或OH；T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2和R47獨(dú)立是氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基或氧代基取代}、C3-7環(huán)烯基{任選被氧代基、C1-6烷基或芳基取代}、芳基或雜環(huán)基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下取代基取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48、苯基(本身任選被鹵素(如一或兩個(gè)氯或氟原子)、C1-6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2-6鏈烯基取代)、C3-10環(huán)烷基(本身任選被C1-4烷基或氧代基取代)或NR41C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、C3-10環(huán)烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)dR15、S(O)2NR42R43、NR44S(O)2R45、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2或C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、OH或吡啶基取代)取代)、雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)、苯氧基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基或芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1- 6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；R15、R38、R45和R48獨(dú)立是C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)或芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)。
另一方面，本發(fā)明提供式(I’)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物在制備用于治療(如調(diào)節(jié)溫血?jiǎng)游?如人)的趨化因子受體活性(尤其是CCR3受體活性))的藥物中的用途， 其中q是0或1；n和r獨(dú)立是0、1、2、3、4或5；m和p獨(dú)立是0、1或2；X是CH2、CO、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；Y是NHR2或OH；T是CO、CS、SO2或CH2；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2是氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任選被鹵素、CO2R4或苯鄰二甲酰亞胺取代}、C3-7環(huán)烷基{任選被C1-4烷基或氧代基取代}、C3-7環(huán)烯基{任選被C1-6烷基或芳基取代}、芳基或雜環(huán)基；其中除另有說明外，以上的芳基和雜環(huán)基部分任選被以下取代基取代鹵素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任選被鹵素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任選被鹵素(如一或兩個(gè)氯或氟原子)、C1-6烷基、SO2R38或CONR39R40取代)、萘氧基(本身任選被鹵素或C2-6鏈烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任選被鹵素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7環(huán)烷基、NR7R8、NR9COR10、CO2R11、CONR12R13、COR14、SOdR15、SO2NR42R43、NR44SO2R45、苯基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2或C1-6烷氧基(本身任選被鹵素、OH或吡啶基取代)取代)、雜環(huán)基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)、苯氧基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)、SCN、CN、SO3H(或其堿金屬鹽)或亞甲基二氧基；當(dāng)芳基是苯基時(shí)，鄰近的取代基可與其相連的該苯環(huán)一起連接形成二氫菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44獨(dú)立是氫、C1-6烷基或芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；R15、R38和R45獨(dú)立是C1-6烷基或芳基(本身任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)。
本發(fā)明還提供式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的以下疾病的藥物中的用途，(1)(呼吸道)導(dǎo)氣管的阻塞性疾病包括肺慢性阻塞性疾病(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支氣管性、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性或塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘或?qū)夤芊磻?yīng)過強(qiáng))}；支氣管炎{如嗜酸細(xì)胞性支氣管炎}；急性、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)或血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤病；農(nóng)民肺和相關(guān)疾病；鼻息肉病；纖維化肺、特發(fā)間質(zhì)性肺炎，鎮(zhèn)咳活性，與導(dǎo)氣管炎癥有關(guān)的慢性咳嗽或者醫(yī)原性咳嗽的治療；(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性、感染性、自身免疫性、血清反應(yīng)陰性的脊椎關(guān)節(jié)炎(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren綜合癥和全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病(angiodermas)、脈管炎性紅斑、皮膚嗜酸細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、應(yīng)激性腸病或發(fā)生在腸外的與食物有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種移植排斥)如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性和慢性同種移植排斥；或者慢性移植物抗宿主??；和/或(6)(其它組織或疾病)Alzheimer病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或系統(tǒng)性狼瘡)、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜酸細(xì)胞增多性筋膜炎、高IgE綜合癥、麻風(fēng)病(如結(jié)節(jié)性麻風(fēng))、牙周病、Sezary綜合癥、特發(fā)性血小板減少紫癜或月經(jīng)周期紊亂。
另一方面，式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療哮喘{如支氣管性、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性或塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘或?qū)夤芊磻?yīng)過強(qiáng))}；或鼻炎{急性、變應(yīng)性、萎縮性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)或血管舒縮性鼻炎}中是有用的。
另一方面，式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療哮喘中是有用的。
本發(fā)明還提供式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療一般稱為感冒的跡象和/或癥狀(例如一般感冒或流感或者其它與呼吸道病毒感染相關(guān)的跡象和/或癥狀)的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供式(I)(按本文中任一處定義)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療哮喘和鼻炎的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供一種治療溫血?jiǎng)游?如人)的趨化因子介導(dǎo)的疾病狀態(tài)(尤其是CCR3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，特別是哮喘)或H1介導(dǎo)的疾病狀態(tài)(如變應(yīng)性疾病)的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明還提供一種治療溫血?jiǎng)游?如人)的感冒跡象和/或癥狀(例如一般感冒或流感或者其它與呼吸道病毒感染相關(guān)的跡象和/或癥狀)的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
為了將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物用于治療溫血?jiǎng)游?如人)，尤其是調(diào)節(jié)趨化因子受體(如CCR3受體)活性或拮抗H1，一般可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)，將該組分制成藥用組合物。
本發(fā)明還提供一種治療溫血?jiǎng)游?如人)的趨化因子介導(dǎo)的疾病狀態(tài)(尤其是CCR3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，特別是哮喘)的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)、(I’)、(Ia”)(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
為了將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物用于治療溫血?jiǎng)游?如人)，尤其是調(diào)節(jié)趨化因子受體(如CCR3受體)活性，一般可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)，將該組分制成藥用組合物。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種藥用組合物，它包含式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物(活性組分)，以及藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑或載體。另一方面，本發(fā)明提供制備該組合物的方法，它包括將活性組分與藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑或載體相混合。根據(jù)給藥方式不同，優(yōu)選該藥用組合物包含0.05-99％w(重量比)，更優(yōu)選0.05-80％w，更加優(yōu)選0.10-70％w，更加優(yōu)選0.10-50％w的活性組分，所有重量百分比以總組合物的量為基礎(chǔ)計(jì)。
本發(fā)明藥用組合物可以標(biāo)準(zhǔn)方式進(jìn)行給藥，以治療需要治療的疾病狀態(tài)，如以局部(如給予肺和/或?qū)夤芑蛘咂つw)、口服、直腸或非腸道途徑給予。為達(dá)到這些目的，可用本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明化合物制成如氣霧劑、干粉末制劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉末劑、顆粒劑、水性或油性溶液或懸浮液、(脂質(zhì))乳劑、分散性粉末劑、栓劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、滴劑以及無菌注射水性或油性溶液或懸浮液。
一種本發(fā)明適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物是適于口服給藥的單位劑型，如包含0.1mg至1g活性組分的片劑或膠囊劑。
另一方面，本發(fā)明的藥用組合物是適于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的組合物。
每名患者可接受如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)的本發(fā)明化合物的劑量為0.01-100mgkg-1，優(yōu)選為0.1-20mgkg-1，該組合物每日分1-4次給予。該靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)的劑量可通過大劑量注射方式給予?；蛘?，靜脈內(nèi)劑量可通過一段時(shí)間內(nèi)的連續(xù)輸注給予?；蛘?，各患者可接受約相當(dāng)于每日非腸道劑量的日口服劑量，該組合物每日分1-4次給予。
以下說明在人體中治療或預(yù)防使用的、含式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(以下稱為化合物X)的代表性藥用劑型(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

可使用緩沖液、藥學(xué)上可接受的共溶劑(如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)或者絡(luò)合劑(如羥丙基β-環(huán)糊精)幫助配制。
以上制劑可通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法獲得?？赏ㄟ^常用的方法對片劑(a)-(c)包腸溶衣，如提供乙酸-鄰苯二甲酸纖維素包衣。
現(xiàn)通過以下非限定實(shí)施例說明本發(fā)明，其中，除另有說明外(i)當(dāng)給出1H NMR數(shù)據(jù)時(shí)，其為引用值，并且是主要特征質(zhì)子的δ值形式，以相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)的百萬分?jǐn)?shù)(ppm)給出，除另有說明外，在300MHz或400MHz下，采用全氘DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCL3作為溶劑進(jìn)行測定。
(ii)質(zhì)譜(MS)采用直接暴露電極，以化學(xué)電離(CI)方式，使用70電子伏特的電能進(jìn)行；其中所指電離通過電子沖擊(EI)或高速原子轟擊(FAB)實(shí)施；其中給出了對于m/z的值，一般僅報(bào)導(dǎo)表示母體(parentmass)的離子，除另有說明外，所引用的分子離子復(fù)合物(mass ion)為正分子離子復(fù)合物-(M+H)+；(iii)采用來自Beilstein informationssysteme GmbH的AUTONOM系統(tǒng)，對實(shí)施例和方法的標(biāo)題和副標(biāo)題化合物進(jìn)行命名。
(iv)除另有說明外，采用Symmetry，、NovaPak或Ex-Terra反相硅膠柱進(jìn)行反相HPLC；(v)采用以下縮寫


具體實(shí)施方式
實(shí)施例1本實(shí)施例說明4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的制備。
步驟a4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯在0℃下，將偶氮二甲酸二乙酯(41.0ml)加入到三苯膦(62.9g)的四氫呋喃(800ml)溶液中。15分鐘后，加入3，4-二氯苯酚(39.1g)，再經(jīng)15分鐘后，用30分鐘滴加入4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(48.3g)的四氫呋喃(400ml)溶液。室溫下，將該溶液攪拌16小時(shí)，濃縮至少量體積。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯∶異己烷95∶5)得到為油狀物的副標(biāo)題化合物(61.3g)。
MSAPCI(+ve)246(M-BOC+2H)
步驟b4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶將步驟a產(chǎn)物溶于二氯甲烷(600ml)中，加入三氟乙酸(300ml)。室溫下24小時(shí)后，蒸發(fā)該溶液，將得到的膠狀物在乙醚下研磨，得到為固體的副標(biāo)題產(chǎn)物(36.6g)。通過加入NaOH水溶液(2M)，用乙酸乙酯萃取，然后蒸發(fā)溶劑，釋放出游離堿，得到為膠狀物的標(biāo)題化合物(25g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.77(1H，br s)，2.05-2.26(4H，m)，3.20-3.49(4H，m)，4.61(1H，s)，6.69-7.52(3H，m)。
實(shí)施例2本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮乙酸鹽(表I中化合物281的乙酸鹽)的制備。
步驟a4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.5g)溶于1，2-二氯乙烷(21ml)中。加入1-Boc-4-哌啶酮(1.21g)，接著加入NaBH(OAc)3(1.81g)和乙酸(0.37g)。室溫下18小時(shí)后，加入NaOH水溶液(1M)和乙醚。將產(chǎn)物用乙醚萃取，將合并的有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(二氯甲烷∶甲醇92∶8)，得到副標(biāo)題化合物(1.97g)。
MSAPCI(+ve)429(M+H)步驟b4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶將步驟a產(chǎn)物溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三氟乙酸(15ml)。室溫下4小時(shí)后，蒸發(fā)該溶液，將得到的膠狀物在乙醚下研磨，得到為固體的副標(biāo)題產(chǎn)物的三氟乙酸鹽(1.15g)。通過加入NaOH水溶液(2M)，用乙酸乙酯萃取，然后蒸發(fā)溶劑，釋放出游離堿，得到為固體的副標(biāo)題化合物(0.68g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38-1.51(2H，m)，1.74-2.02(6H，m)，2.38-2.50(3H，m)，2.56-2.61(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，3.14-3.18(2H，m)，4.22-4.28(1H，m)，6.73-7.32(3H，m)。
步驟c[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(3-甲磺?；?苯基)-甲酮乙酸鹽將步驟b產(chǎn)物(0.15g)溶解于THF(4ml)中，加入溴代-三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(PYBROPTM；0.235g)、3-甲磺酰基苯甲酸(0.091g)和N，N-二異丙基乙胺(0.238ml)。室溫下18小時(shí)后，加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，濃縮。經(jīng)反相HPLC純化(用梯度洗脫系統(tǒng)(45％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))得到標(biāo)題化合物(0.095g)。
1H NMRδ(DMSO-D6)1.44-1.94(8H，m)，2.37-2.77(5H，m)，3.07-3.55(6H，m)，4.40(1H，m)，4.50-4.53(1H，m)，6.96-8.02(7H，m)。
熔點(diǎn)60-61℃變成膠狀物。
游離堿熔點(diǎn)154℃。
實(shí)施例3本實(shí)施例說明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮乙酸鹽(表I的化合物282)的制備。
根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，采用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸制備該化合物，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.016g)。
1H NMRδ(DMSO-D6)1.32-2.01(8H，m)，2.28-2.88(5H，m)，3.32(4H，br s)，3.77(3H，s)，4.13(2H，br s)，4.39-4.44(1H，m)，6.59-7.50(6H，m)。
熔點(diǎn)171℃變成膠狀物。
實(shí)施例4本實(shí)施例說明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮(表II的化合物4)的制備。
步驟a4-(3，4-二氟苯氧基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟a的方法，采用3，4-二氟苯酚制備該化合物，得到為油狀物的化合物(5.4g)。
MSESI(+ve)213(M-BOC+H)步驟b4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶根據(jù)實(shí)施例1步驟b的方法制備該化合物，得到為淺黃色油的化合物(3g)。
MSESI(+ve)214(+H)步驟c3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)哌啶-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯將步驟b產(chǎn)物(0.5g)溶于1，2-二氯乙烷(7ml)中。加入3-氧代-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(0.43g)，接著加入NaBH(OAc)3(0.7g)和乙酸(0.08g)。室溫下24小時(shí)后，加入NaOH水溶液(1M)和乙醚。將產(chǎn)物用乙醚萃取，將合并的有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(100％乙酸乙酯)，得到副標(biāo)題產(chǎn)物(0.79g)。
MSESI(+ve)383(M+H)步驟d3，4-二氟苯基1-(3-吡咯烷基)-4-哌啶基醚將步驟c產(chǎn)物溶于二噁烷(10ml)中，加入HCl(6N)(10ml)，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，加入NaOH水溶液(2M)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，濃縮得到為油狀物的副標(biāo)題產(chǎn)物(0.54g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.60-2.39(9H，m)，2.70-3.13(6H，m)，4.19-4.22(1H，m)，6.58-7.52(3H，m)。
步驟e(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，采用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸制備該化合物，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.151g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.95-2.43(5H，m)，2.69-2.81(3H，m)，3.42-3.91(10H，m)，4.19-4.23(1H，m)，6.56-7.25(6H，m)。
熔點(diǎn)138-139℃。
實(shí)施例5本實(shí)施例說明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮(表II的化合物1)的制備。
步驟a4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例2步驟a的方法，采用4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶制備該化合物，得到為固體的副標(biāo)題化合物(0.48g)。
MSAPCI(+ve)397(M+H)步驟b4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶根據(jù)實(shí)施例2步驟b的方法制備該化合物，得到為固體的副標(biāo)題化合物(0.36g)。
MSAPCI(+ve)297(M+H)步驟c(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，采用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸制備該化合物，得到為膠狀物的標(biāo)題化合物(0.133g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.50-1.60(2H，m)，1.85-1.93(4H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.58-2.62(2H，m)，2.69-2.75(1H，m)，2.86-2.90(4H，m)，3.86(3H，s)，3.86(2H，m)，4.25-4.30(1H，m)，6.50-6.61(1H，m)，6.65(1H，dd)，6.70-6.75(1H，m)，6.85(1H，dt)，6.94(1H，s)，7.01-7.09(1H，m)。
實(shí)施例6本實(shí)施例說明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，3’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮(表II的化合物2)的制備。
步驟a4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，3’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例2步驟a的方法，采用3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制備該化合物，得到為固體的副標(biāo)題化合物(0.946g)。
MSAPCI(+ve)397(M+H)步驟b4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，3’]聯(lián)哌啶根據(jù)實(shí)施例2步驟b的方法制備該化合物，得到為固體的副標(biāo)題化合物(0.706g)。
MSESI(+ve)297(M+H)步驟c(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，3’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，采用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸制備該化合物，得到為膠狀物的標(biāo)題化合物(0.070g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.41-1.67(4H，m)，1.73-1.80(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，2.44(3H，m)，3.00-3.13(2H，m)，2.79-2.91(2H，m)，3.82(3H，s)，3.97-4.01(1H，d)，4.14-4.17(1H，d)，4.32(1H，七重峰)，4.89(2H，s)，6.67(1H，d)，6.75-6.79(1H，m)，6.80(1H，dd)，6.87(1H，s)，6.98-7.06(1H，m)，7.27(1H，q)。
實(shí)施例7本實(shí)施例說明4-(3，4-二氯-苯氧基)-1’-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-[1，4’]聯(lián)哌啶(表I的化合物280)的制備。
將實(shí)施例2步驟b產(chǎn)物(0.2g)溶解于丙酮(4ml)中。加入碳酸鉀
，接著加入5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(0.168g)，將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，濃縮。經(jīng)反相HPLC純化(用梯度洗脫系統(tǒng)(25％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))得到為固體的標(biāo)題化合物(0.077g)。
1H NMRδ(DMSO-D6)1.45-1.58(4H，m)，1.79-1.90(4H，m)，2.28-2.46(5H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.67-3.71(2H，m)，4.35-4.43(1H，m)，6.93-8.60(9H，m)。
熔點(diǎn)139-140℃
實(shí)施例8本實(shí)施例說明4-(3，4-二氟-苯氧基)-1’-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-[1，4’]聯(lián)哌啶(表II的化合物3)的制備。
根據(jù)實(shí)施例7的方法，用實(shí)施例5步驟b產(chǎn)物制備該化合物，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.095g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.67-1.80(4H，m)，1.87-2.01(1H，t)，2.30(1H，t)，2.39-2.50(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.89(2H，d)，4.16-4.20(1H，m)，6.56-6.60(1H，m)，6.67-6.63(1H，m)，7.03(1H，q)，7.26(1H，t)，7.52(1H，d)，7.53(1H，d)，7.70(1H，d)，7.76(1H，dt)，8.60(1H，d)。
熔點(diǎn)128-129℃。
實(shí)施例9本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(2-甲磺酰基-苯基)-甲酮(表I的化合物293)的制備。
步驟14-羥基-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯的制備向1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(200g，1.01m0l)的四氫呋喃(THF)(1500ml)溶液中加入4-羥基哌啶(78.1g，0.77mol)。將得到的淤漿攪拌30分鐘，然后用冰/水冷卻反應(yīng)混合物，加入乙酸(47ml)(放熱)，生成沉淀。將該淤漿溫?zé)嶂潦覝?，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(236g，1.12mol)，將其用THF(500ml)洗滌。室溫下，將得到的淤漿攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水(2000ml)，得到溶液。然后將該溶液用乙醚(3×1800ml)萃取。將水相用10％NaOH水溶液(950ml)堿化，用二氯甲烷(DCM)(3×1500ml)萃取。將合并的DCM層干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到為黃色粘性油狀物的副標(biāo)題化合物(177g，81％；MS(M+H)285)。
步驟24-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯的制備向叔丁醇鉀(139.0g，1.24mol)的THF(500ml)溶液中加入步驟1產(chǎn)物(176.2g，0.62mol)的THF(1000ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入3，4-二氯氟苯(122.8g，0.74mol)，這使得混合物變?yōu)榫G色，隨后褪去。然后將反應(yīng)混合物在回流下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入飽和NaHCO3(1600ml)。分離兩層，將有機(jī)層汽提剩下橙色半固體。將該固體溶于DCM(1500ml)，干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑。向得到的固體中加入甲基叔丁基醚(MTBE)(54ml)和異己烷(1000ml)，得到淤漿，將其攪拌過夜。然后過濾該淤漿，用異己烷(200ml)洗滌，在50℃下真空干燥該固體，得到為淺色粉末的副標(biāo)題化合物(211.6g，80％；MS(M+H)429)。
步驟34-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶的制備將步驟2產(chǎn)物(10.15g，23.6mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，加入三氟乙酸(40ml，519mmol)，攪拌得到的溶液。90分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去二氯甲烷和三氟乙酸。將得到的油狀物分配在乙酸乙酯(100ml)和2M NaOH水溶液(100ml)之間。分離兩層，將有機(jī)層用10％檸檬酸水溶液(100ml)萃取。分離兩層，將水層用2M NaOH水溶液堿化，用乙酸乙酯(200ml)萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到為淺色油狀物的副標(biāo)題產(chǎn)物，其放置后固化(4.62g，59％；MS(M+H)329)。
步驟4[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶-1’-基]-(2-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制備用10分鐘，將草酰氯(55ml，0.63mol)滴加到攪拌的2-甲磺?；郊姿?7.1g，0.036)在含有DMF(0.5ml)的DCM(550ml)中的懸浮液中。然后在室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)。之后將該溶液蒸發(fā)得到固體，將該固體再溶于二氯甲烷中，再次蒸發(fā)得到黃色固體。將該固體酰氯溶于DCM(275ml)中，用10分鐘將該溶液加入到攪拌的步驟3產(chǎn)物(11.0g，0.033mol)和三乙胺(15.4ml，0.11mol)的二氯甲烷(125ml)溶液中。室溫下，將得到的溶液攪拌16小時(shí)。然后將該溶液用水(500ml)、1M NaOH水溶液(500ml)和水(2×500ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到淺黃色泡沫。將泡沫用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物(12.96g，76％)。
熔點(diǎn)141℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.63(1H，m)，1.72-2.04(6H，m)，2.42-2.68(2H，m)，2.73-2.92(3H，m)，3.00-3.08(1H，m)，3.23(1H，s)，3.28(2H，s)，3.34-3.40(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，4.21-4.30(1H，m)，4.62-4.68(1H，m)，4.80-4.86(1H，m)，6.72-6.76(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.64-7.70(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)。
實(shí)施例10本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(3-甲磺?；?苯基)-甲酮(表I的化合物281)的制備。
用10分鐘將草酰氯(30ml，0.35mol)滴加到攪拌的3-甲磺?；郊姿?6g，0.03)在含有DMF(0.3ml)的DCM(300ml)中的懸浮液中。然后在室溫下，將該溶液攪拌4小時(shí)。之后在高真空下蒸發(fā)該溶液，得到固體，將該固體再溶于二氯甲烷中，再次蒸發(fā)得到黃色固體。將該固體酰氯溶于DCM(100ml)中，用10分鐘將該溶液加入到攪拌的實(shí)施例9步驟3產(chǎn)物(9.3g，0.028mol)和三乙胺(8.4ml，0.06mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。室溫下，將得到的溶液攪拌3小時(shí)。然后將該溶液用水(100ml)、1M NaOH水溶液(2×100ml)和水(2×100ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到淺黃色泡沫。將泡沫溶于甲醇(100ml)中，使其結(jié)晶。過濾晶體，用甲醇洗滌，然后干燥得到標(biāo)題化合物(12.2g，84％)。
熔點(diǎn)157℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.65(2H，m)，1.75-1.85(3H，m)，1.93-2.03(3H，m)，2.42-2.51(2H，m)，2.58(1H，tt)，2.74-2.91(3H，m)，3.00-3.14(1H，m)，3.07(3H，s)，3.62-3.76(1H，m)，4.27(1H，七重峰)，4.69-4.80(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.31(1H，d)，7.64(1H，t)，7.69(1H，dt)，7.97-7.98(1H，m)，8.00(1H，dt)。
通過將表I的化合物281和HCl在乙醇中的澄清溶液蒸發(fā)至干，制備鹽酸鹽(熔點(diǎn)159℃)。
實(shí)施例11本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(2-甲磺酰基-噻吩-5-基)-甲酮(表I的化合物332)的制備。
用10分鐘，將草酰氯(32ml，0.37mol)滴加到攪拌的5-(甲磺?；?-2-噻吩甲酸(6.64g，0.032)在含有DMF(0.3ml)的DCM(300ml)中的懸浮液中。然后在室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)。之后除去溶劑得到固體，將該固體再溶于二氯甲烷中，再次除去溶劑得到黃色固體。將該固體酰氯溶于DCM(150ml)中，用10分鐘將該溶液加入到攪拌的實(shí)施例9步驟3產(chǎn)物(10g，0.03mol)和三乙胺(9ml，0.065mol)的二氯甲烷(300ml)溶液中。室溫下，將得到的溶液攪拌2小時(shí)。然后將該溶液用水(100ml)、1M NaOH水溶液(2×100ml)和水(300ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到橙色泡沫。將該固體溶于二氯甲烷(200ml)中，經(jīng)層析純化，先用乙酸乙酯，再用丙酮作為洗脫劑。通過加入異己烷將純化的物質(zhì)從丙酮中沉淀出來。將該晶體過濾，用異己烷洗滌，然后干燥得到標(biāo)題化合物(11.5g，74％)。
熔點(diǎn)153-154℃1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)δ1.42-1.48(2H，m)，1.56-1.62(2H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.37-2.43(2H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，2.89-3.14(2H，m)，3.29-3.32(1H，m)，3.41(3H，s)，4.41-4.45(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.49(2H，q)，7.77(1H，d)。
實(shí)施例12本實(shí)施例說明[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮(表IV的化合物1)的制備。
室溫下，將4-(2-甲基-4-氯-苯氧基)-哌啶(0.87mmol)和1-(3-甲磺?；?苯甲?；?-哌啶-4-酮(0.925mmol)在NMP(5ml)和冰醋酸(1mmol)中的溶液攪拌1小時(shí)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2mmol)。RT下，將得到的混合物攪拌24小時(shí)，蒸發(fā)至硅膠(2g)上，置于Mega Bond洗脫柱(10g硅膠)上。用DCM/MeOH混合物洗脫產(chǎn)物，再經(jīng)反相制備色譜純化，采用Symmetry柱，用MeOH/TFA水溶液梯度洗脫。通過將產(chǎn)物溶于EtOAc中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)分離游離堿，剩下為白色固體的產(chǎn)物(0.047g；M.pt.83-84℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.2-2.8(bm，14H)，2.15(s，3H)，3.1(bm，1H)，3.25(s，3H)，3.5(bm，1H，4.4(bm，1H，4.5(bm，1H，7.0(d，1H)，7.12(m，1H)，7.2(d，1H)，7.7(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(dd，1H)。
實(shí)施例13本實(shí)施例說明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮二三氟乙酸鹽(表IV的化合物23)的制備。
室溫下，將4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶(0.87mmol)和1-(4-硝基-3-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-酮(0.925mmol)在NMP(5ml)和冰醋酸(1mmol)中的溶液攪拌1小時(shí)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2mmol)。RT下，將得到的混合物攪拌24小時(shí)，蒸發(fā)至硅膠(2g)上，置于Mega Bond洗脫柱(10g Si)上。用DCM/MeOH混合物洗脫產(chǎn)物，再經(jīng)SCX純化，用10％NH3的MeOH溶液洗脫產(chǎn)物。將該硝基化合物溶于THF(10ml)中，在3個(gè)大氣壓下，在Peteric裝置中，經(jīng)10％Pd/C氫化。將混合物過濾，蒸發(fā)濾液，然后將殘留物經(jīng)RPHPLC純化，用Symmetry柱，用MeOH/TFA水溶液混合物洗脫。通過蒸發(fā)適當(dāng)?shù)腍PLC流分，以三氟乙酸鹽的形式分離產(chǎn)物(0.046g；m.pt.84-85℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.4-2.4(m，13H)，2.9(m，2H)，3.15(m，2H)，3.4(m，1H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.2(bs，2H)，4.55和4.8(2bm，1H)，6.68(d，1H)，6.82(d，1H)，6.85(s，1H)，7.0-7.22(m，2H)，7.25(s，1H)，9.5(bm，1H)。
實(shí)施例14本實(shí)施例說明2-[1’-(3-甲磺?；?苯甲?；?-[1，4’]聯(lián)哌啶基-4-基氧基]-5-三氟甲基-苯甲腈三氟乙酸鹽(表IV的化合物291)的制備。
在惰性氣氛下，將方法E產(chǎn)物(183mg，0.5mmol)溶于DMSO(2ml)中，用氫化鈉(22mg，1當(dāng)量，60％)處理。在RT下將混合物攪拌1小時(shí)后，加入2-氟-5-三氟甲基-苯甲腈(1當(dāng)量)。在RT下攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物酸化(冰醋酸)，過濾。濾液經(jīng)RPHPLC純化(MeOH/TFA水溶液，Symmetry柱)，以三氟乙酸鹽的形式得到產(chǎn)物(0.06g；m.pt.110-111℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.0-3.8(m，20H)，4.5-5.3(m，2H)，7.5(d，1H)，7.75(m，3H)，8.02(m，2H)。
實(shí)施例15本實(shí)施例說明(3-甲磺?；?苯基)-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮三氟乙酸鹽(表IV的化合物292)的制備。
RT下，將方法E產(chǎn)物(1mmol)和叔丁醇鉀(2mmol)一起在無水TSF(20ml)中攪拌。10分鐘后，加入2-氟-6-甲基吡啶(1mmol)，將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，萃取至乙酸乙酯(3×50ml)中。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)RPHPLC純化(MeOH/TFA水溶液，Symmetry柱)，以三氟乙酸鹽的形式得到產(chǎn)物(0.03g；m.pt.61-62℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.6-3.8(m，15H)，2.4(s，3H)，3.3(s，3H)，4.5-5.4(m，3H)，6.6(m，1H)，6.02(dd，1H)，7.6(q，1H，7.82(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(m，1H)，9.7(bs，1H)。
實(shí)施例16本實(shí)施例說明N-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1，-羰基]-苯基}-甲磺酰胺(表I的化合物583)的制備。
向(3-氨基-苯基)-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮(0.133g)的吡啶(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.024ml)，將反應(yīng)物攪拌5分鐘。蒸發(fā)溶劑，加入水(0.5ml)，再蒸發(fā)溶劑。經(jīng)RPHPLC純化(用梯度洗脫系統(tǒng)(25％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))得到標(biāo)題化合物(0.050g；m.pt.94-95℃)。
1H NMR(399.978MHz，CDCl3)δ1.59-2.09(8H，m)，2.22(2H，brs)，2.54-2.60(1H，m)，2.81(2H，br s)，3.02(5H，br s)，3.51-3.75(1H，brm)，4.25-4.28(1H，m)，4.29(1H，br s)，6.70-7.52(8H，m)。
實(shí)施例17本實(shí)施例說明N-{2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-羰基]-苯基}-甲磺酰胺(表I的化合物587)的制備。
在0℃下，向(2-氨基-苯基)-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-甲酮(0.2g)的吡啶(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.039ml)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀舭l(fā)除去吡啶。將殘留物與水共沸，產(chǎn)物經(jīng)RPHPLC純化(Symmetry柱，用25％-95％MeCN/0.1％NH4OAc水溶液洗脫6分鐘，流速20ml/分鐘)，得到為無色固體的產(chǎn)物(0.09g)。
1H NMR(399.978 MHz，CDCl3)δ1.49-1.69(5H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.87-1.94(1H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.59(1H，tt)，2.78-2.84(2H，m)，2.87-3.03(1H，m)，3.08(3H，s)，3.17(1H，六重峰)，4.27(1H，七重峰)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.15(1H，td)，7.24(1H，d)，7.31(1H，d)，7.43(1H，td)，7.62(1H，d)。
實(shí)施例18本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(1-甲磺?；?1H-吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽(表I的化合物592)的制備。
在0℃、氮?dú)鈿夥障拢虮鞩的化合物471(0.17g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氫化鈉(0.014g，60％油中懸浮液)。將混合物攪拌5分鐘，加入甲磺酰氯(0.027ml，在1ml二甲基甲酰胺中)，然后用12小時(shí)將混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物分配在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之間。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)RPHPLC純化(Symmetry，用25％-95％MeCN/0.1％NH4OAc水溶液洗脫6分鐘，流速20ml/分鐘，220nm)得到無色固體(0.062g；m.pt.173-175℃)。
1H NMR(299.944MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.87(2H，m)，2.01-2.34(5H，m)，2.48-2.55(1H，m)，2.98-3.13(2H，m)，3.13-3.27(2H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.53-3.62(2H，m)，3.64(3H，s)，4.35-4.58(1H，m)，4.65-4.76(1H，m)，7.12(1H，dd)，7.39-7.48(2H，m)，7.52(1H，t)，7.61(1H，t)，7.79(1H，d)，7.88(1H，s)，7.95(1H，d)。
實(shí)施例19本實(shí)施例說明1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-2-苯基-3-哌嗪-1-基-丙-1-酮(表I的化合物595)的制備。
將表I的化合物575(0.178g)用6N鹽酸(5ml)處理，室溫下攪拌24小時(shí)。加入2N氫氧化鈉溶液，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到白色固體。經(jīng)反相HPLC純化(用梯度洗脫系統(tǒng)(25％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))(任何過量的NH4OAc可通過將該化合物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，然后蒸發(fā)溶劑除去)。標(biāo)題化合物為白色固體(0.087g)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)δ1.20-1.95(9H，m)，2.10-2.53(9H，m)，2.59-2.65(2H，m)，2.70-2.77(1H，m)，2.89-3.12(4H，m)，4.02-4.47(4H，m)，6.89-7.00(1H，m)，7.16-7.32(6H，m)，7.44-7.52(1H，m)。
實(shí)施例23本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-氧基-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(3-甲磺?；?苯基)-甲酮的制備。
將實(shí)施例10產(chǎn)物(0.100g)的二氯甲烷(5ml)溶液用間氯過苯甲酸(0.043g)處理，將反應(yīng)物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到棕色泡沫。經(jīng)RPHPLC純化(用梯度洗脫系統(tǒng)(25％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.021g)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.70-2.91(15H，m)，3.24-3.44(3H，m)，3.55-3.68(1H，m)，4.55-4.76(2H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.29-733(1H，m)，7.53(1H，dd)，7.71-7.79(2H，m)，7.93(1H，s)，7.99-8.05(1H，m)。
實(shí)施例21本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-苯基-甲酮(表I的化合物1)的制備。
向4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶(0.1g，見實(shí)施例2步驟b)在二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.2ml)中的溶液中加入苯甲酰氯(0.045ml)，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將混合物用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑而剩下膠狀物。經(jīng)RPHPLC純化[采用洗脫系統(tǒng)(50％MeCN/0.1％NH4OAc水溶液)，任何過量的NH4OAc可通過將該化合物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，然后蒸發(fā)溶劑除去]，將得到的產(chǎn)物用乙醚研磨，得到固體，過濾，干燥得到標(biāo)題化合物(0.120g；m.pt.122℃)。
1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ1.42-1.62(2H，m)，1.78-1.82(3H，m)，1.95-2.01(3H，m)，2.39-2.69(3H，m)，2.69-3.09(4H，m)，3.63-3.95(1H，m)，4.24-4.29(1H，m)，4.62-4.89(1H，m)，6.73-6.77(1H，m)，6.99(1H，d)，7.26-7.29(1H，m)，7.39(5H，s)。
實(shí)施例22本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(4-甲磺?；?萃基)-甲酮(表V的化合物4)的制備。
步驟14-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯將4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11.18g)和3，4-二氯萃硫酚(6.15ml)一起在乙腈(200ml)中攪拌，然后加入碳酸鉀(8.86g)。將該混合物在回流下加熱18小時(shí)，然后加入水，將得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物(14.58g)1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.49-1.62(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.16-3.26(1H，m)，3.91-4.01(2H，m)，7.21-7.57(3H，m)。
步驟24-(3，4-二氯-苯磺?；?-哌啶-1-甲酸叔丁基酯室溫下，在二氯甲烷(10ml)中，將步驟1產(chǎn)物(1g)和間氯過苯甲酸(1.19g)攪拌18小時(shí)。加入偏亞硫酸氫鈉(1.19g)的水(5ml)溶液，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物(0.34g)。
1H NMR(399.978MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.56-1.65(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.01-3.09(1H，m)，4.21-4.30(2H，m)，7.66-7.70(2H，m)，7.93-7.98(1H，m)。
步驟34-(3，4-二氯-苯磺?；?-哌啶根據(jù)實(shí)施例1步驟b的方法，將步驟2產(chǎn)物脫保護(hù)。1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ1.64-1.71(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.55-2.64(2H，m)，2.99-3.10(1H，m)，3.19-3.27(2H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.92-7.98(1H，m)。
步驟44-(3，4-二氯-苯磺?；?-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯根據(jù)實(shí)施例2步驟a的方法，用4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯對步驟3產(chǎn)物進(jìn)行還原性胺化。
步驟54-(3，4-二氯-苯磺?；?-[1，4’]聯(lián)哌啶根據(jù)實(shí)施例2步驟b的方法，將步驟4產(chǎn)物脫保護(hù)。1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.22-1.61(7H，m)，1.77-1.83(2H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.25-2.45(3H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.35-3.43(1H，m)，7.81(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.05(1H，d)。
步驟6[4-(3，4-二氯-苯磺?；?-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(4-甲磺?；?苯基)-甲酮根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，將步驟5產(chǎn)物與4-甲磺?；?苯甲酸偶合。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.34-1.62(5H，m)，1.70-1.85(4H，m)，2.13(3H，t)，2.72-3.04(4H，m)，3.27(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，4.44-4.52(1H，m)，7.63(2H，d)，7.81(1H，dd)，7.95-8.00(3H，m)，8.06(1H，d)。
聯(lián)哌啶基-1’-基]-苯基-甲酮(表V的化合物5)。根據(jù)實(shí)施例2步驟c的方法，將步驟5產(chǎn)物與苯甲酸偶合。1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.31-1.69(5H，m)，1.82(3H，d)，2.15(2H，d)，2.69-2.75(1H，m)，2.90-2.97(4H，m)，3.33-3.43(1H，m)，3.48-3.63(1H，m)，4.42-4.53(1H，m)，7.39(5H，dt)，7.81(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.06(1H，d)。
實(shí)施例23本實(shí)施例說明3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-羰基]-1-乙基-7-甲基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(表I的化合物534)的制備。
將4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶(0.2g，見實(shí)施例2步驟b)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入溴代-三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(PYBROPTM；0.425g)、1-乙基-7-甲基4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸(0.155g)和三乙胺(0.254ml)。室溫下16小時(shí)后，加入二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)RPHPLC純化(用梯度洗脫系統(tǒng)(45％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))(任何過量的NH4OAc通過將該化合物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，然后蒸發(fā)溶劑除去)得到標(biāo)題化合物(0.184g；m.pt.189-190℃)。
MSAPCI+(M+H)5431H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.37(3H，t)，1.47-1.69(5H，m)，1.78-1.84(1H，m)，1.89-1.97(2H，m)，2.36-2.41(2H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.66(3H，s)，2.70-2.79(3H，m)，2.95-3.04(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，4.38-4.57(4H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.46-7.51(1H，m)，8.37(1H，s)，8.43-8.45(1H，m)。
實(shí)施例24本實(shí)施例說明4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-羰基]-2H-異喹啉-1-酮(表I的化合物572)的制備。
將4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶(0.2g，見實(shí)施例2步驟b)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入溴代-三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(PYBROPTM；0.425g)、1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-甲酸(0.126g)和三乙胺(0.254ml)。室溫下16小時(shí)后，加入二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)RPHPLC純化(用梯度洗脫系統(tǒng)(45％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))(任何過量的NH4OAc通過將該化合物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑除去)得到標(biāo)題化合物(0.153g)。
MSAPCI+(M+H)5001H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ1.37-1.66(2H，m)，1.73-1.88(3H，m)，1.93-2.05(3H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.75-2.86(2H，m)，2.86-3.09(2H，m)，3.71-3.90(1H，m)，4.23-4.32(1H，m)，4.77-4.93(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.27-7.32(3H，m)，7.54-7.67(1H，m)，7.57(1H，t)，7.74(1H，t)，8.46(1H，d)。
實(shí)施例25本實(shí)施例說明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(表I的化合物579)的制備。
步驟a6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯向2-氨基-5-氟吡啶(1.12g)的乙醚(25ml)溶液中加入溴代丙酮酸乙酯(1.25ml)，將該混合物攪拌1小時(shí)。濾出產(chǎn)生的固體，將其懸浮于乙醇中，在回流下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物分配在乙酸乙酯(100ml)和碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠)，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)洗脫，得到副標(biāo)題化合物，為無色固體(1.12g)。
MSES+(M+H)2091H NMR(399.98MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t)，4.46(2H，q)，7.19(1H，ddd)，7.68(1H，dd)，8.07-8.09(1H，m)，8.19(1H，s)。
步驟b6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸將6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1g)的4N HCl溶液回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到副標(biāo)題化合物，為白色固體(0.86g)。
MSES+(M+H)1811H NMR(399.98MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.89(2H，m)，8.71(1H，s)，9.03(1H，s)。
步驟c[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮將4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶(0.2g，見實(shí)施例2步驟b)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入溴代-三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(PYBROPTM；0.425g)、6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.126g)和三乙胺(0.254ml)。室溫下16小時(shí)后，加入二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)RPHPLC純化(用梯度洗脫系統(tǒng)(45％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))(任何過量的NH4OAc通過將該化合物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑除去)得到標(biāo)題化合物(0.104g)。
MSAPCI+(M+H)4911H NMR(399.978MHz，CDCl3)δ1.61(1H，qd)，1.75-2.02(7H，m)，2.42-2.51(2H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.75-2.86(3H，m)，3.12-3.21(1H，m)，4.23-4.29(1H，m)，4.76-4.85(1H，m)，5.23-5.32(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.16(1H，ddd)，7.30(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.07(2H，s)。
實(shí)施例26本實(shí)施例說明4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸苯基酰胺(表IV的化合物309)的制備。
將異氰酸苯基酯(0.078ml)加入到4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶(0.2g，見實(shí)施例2步驟b)的二氯甲烷(5ml)溶液中。在23℃下，將混合物攪拌16小時(shí)。過濾得到的沉淀，用二氯甲烷(2×5ml)洗滌，然后用乙腈結(jié)晶，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.2g；熔點(diǎn)215-216℃)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.35(2H，qd)，1.53-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.44-2.52(1H，m)，2.72-2.78(4H，m)，4.15(2H，d)，4.39-4.45(1H，m)，6.91(1H，tt)，6.98(1H，dd)，7.19-7.23(2H，m)，7.25(1H，d)，7.43-7.46(2H，m)，7.49(1H，d)，8.46(1H，s)。
采用實(shí)施例26的方法，并應(yīng)用異硫代氰酸苯基酯，制備4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-硫代甲酸苯基酰胺(熔點(diǎn)162-163℃)。1H NMR(DMSO-D6)δ1.39-1.49(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.79(2H，d)，1.89-1.96(2H，m)，2.39(2H，t)，2.54-2.63(1H，m)，2.73-2.80(2H，m)，3.04(2H，t)，4.39-4.46(1H，m)，4.72(2H，d)，6.98(1H，dd)，7.06-7.10(1H，m)，7.23-7.30(5H，m)，7.49(1H，d)，9.24(1H，s)。
實(shí)施例27本實(shí)施例說明4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸(3-甲磺?；?苯基)酰胺(表IV的化合物54)的制備。
將過氧化氫(100μl，30％)加入到冷(0℃)的表IV的化合物312(0.13g)的三氟乙酸(1ml)溶液中。使混合物升至環(huán)境溫度，再攪拌1小時(shí)。將該溶液用水(5ml)猝滅，用2M氫氧化鈉溶液堿化至pH11，用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)溶液，用水(2×5ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)濾液而剩下膠狀物。將該膠狀物溶于乙腈中。經(jīng)RPHPLC純化(Nova Pak柱)，用乙腈/0.1％乙酸銨水溶液(1∶1)洗脫。蒸發(fā)需要的流分，然后冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為無色粉末(0.03g)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.31-1.42(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.77(2H，d)，1.89-1.96(2H，m)，2.36-2.43(3H，m)，2.74-2.82(4H，m)，3.16(3H，s)，4.18(2H，d)，4.42(1H，七重峰)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.44-7.52(3H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.09(1H，t)，8.90(1H，s)。
下表VI和VII中給出某些其它化合物的選擇性質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)和/或熔點(diǎn)數(shù)據(jù)。
表VI










表VII































MS＝用APCI+或ES+或ES-得到質(zhì)譜現(xiàn)給出某些中間體的制備方法。
方法A1-(3-甲氧基-4-硝基-苯甲?；?-哌啶-4-酮室溫下，將CDI(9g)加入到在THF(200ml)中攪拌的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(10g)溶液中。1小時(shí)后，加入4-哌啶酮鹽酸鹽(6.9g)和三乙胺(7.8ml)，將混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，順次用2N HCl(100ml)、飽和NaHCO3溶液(200ml)和飽和鹽水(200ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到殘留物，經(jīng)柱層析純化(硅膠，MeOH在二氯甲烷中的混合物)，得到為黃色固體的產(chǎn)物(8.5g；MSAPCI+(M+H)279)。
方法B1-(3-甲磺?；?苯甲?；?-哌啶-4-酮室溫、攪拌下，將PyBrOPTM(17.3g)加入到攪拌的3-甲磺?；郊姿?7.35g)、4-哌啶酮鹽酸鹽(5g)和Hunig氏堿(25ml)在二氯甲烷(250ml)中的混合物中。將混合物攪拌過夜，然后用飽和NaHCO3溶液(200ml)和飽和鹽水(200ml)順次洗滌。將有機(jī)層蒸發(fā)，得到的殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)，得到為稠厚油狀物的產(chǎn)物(9.6g；MSAPCI+(M+H)282)。
方法C1-(苯并[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-哌啶-4-酮室溫下，將CDI(4.5g)加入到在THF(100ml)中攪拌的苯并[1，2，3]噻二唑-5-甲酸(5g)溶液中。1小時(shí)后，加入4-哌啶酮鹽酸鹽(3.7g)和三乙胺(4.3ml)，將混合物攪拌過夜。將得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，順次用2M HCl(100ml)、飽和NaHCO3溶液(200ml)和飽和鹽水(200ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到殘留物，將其經(jīng)柱層析純化(硅膠，用乙酸乙酯的二氯甲烷混合物洗脫)，得到為黃色油狀物的產(chǎn)物(2.1g；MSAPCI+(M+H)262)。
方法D[1，4’]聯(lián)哌啶基-4-醇室溫下，將4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(20g)和4-羥基哌啶(6.7g)一起在含乙酸(4ml)的二氯乙烷(200ml)中攪拌30分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(23g)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干，將殘留物溶于水中，用乙醚(3×200ml)萃取，將水相堿化至pH9-10，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到油狀物(19g；與實(shí)施例9步驟1相同的化合物)。將該油狀物溶于甲醇(300ml)中，用濃鹽酸(5ml)處理。將混合物攪拌過夜，蒸發(fā)至干，得到為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(15g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.6-2.4(m，9H)，2.8-3.5(m，8H)，3.62(m，1H)，3.95(s，1H)，9.29和9.059(bs，2H)，10.9和11.09(bs，1H)。
方法E(4-羥基-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-基)-(3-甲磺?；?苯基)-甲酮將PyBrOPTM(25.3g)加入到攪拌的3-甲磺酰基苯甲酸(10g)、[1，4’]聯(lián)哌啶基-4-醇二鹽酸鹽(13g，見方法D)和Hunig氏堿(34ml)的二氯甲烷(500ml)溶液中。室溫下，將得到的混合物攪拌過夜，然后用飽和NaHCO3溶液(300ml)和飽和鹽水(300ml)順次洗滌。將有機(jī)層于燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到油狀殘留物。柱層析(硅膠，20％甲醇的DCM溶液)，得到為白色固體的產(chǎn)物(16g；MSAPCI+(M+H)367)。
方法F4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶室溫下，將DEAD(0.43ml)加入到三苯膦(0.72g)、3-氯-4-氟苯酚(0.403g)和4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g)的THF溶液中。將得到的混合物攪拌過夜，加入HCl的二噁烷溶液(2ml，4M)，將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物蒸發(fā)至干，加入三乙胺(5ml)。將混合物蒸發(fā)，將殘留物溶于甲醇(10ml)中，置于SCX柱上(Varian，10g，SCX柱由International Sorbent Technology IsoluteFlash SCX-2提供)，先用甲醇再用10％NH3的甲醇溶液洗脫。合并堿性流分，蒸發(fā)得到為油狀物的產(chǎn)物(0.6g)。
1H-NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.34-1.46(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.22-3.39(1H，m)，4.39(1H，七重峰)，6.92-6.98(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.30(1H，t)。
根據(jù)方法F類似的方法制備下列中間體


方法G4-氨基-3-乙氧基-苯甲酸將氫氧化鉀(0.278g)加入3-氟-4-硝基苯甲酸(0.4g)的乙醇(7ml)溶液中，將反應(yīng)物用微波(300W，100℃)處理5分鐘。將反應(yīng)混合物用2NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到3-乙氧基-4-硝基-苯甲酸(0.325g)。
在氫氣氣氛(1巴)下，將3-乙氧基-4-硝基-苯甲酸(0.31g)用5％披鈀木炭處理3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液剩下產(chǎn)物，為米色固體(0.245g；MSES-(M-H)180)。
方法H3，4-雙甲磺?；?苯甲酸向3-氟-4-硝基苯甲酸叔丁基酯(0.5g)的DMSO溶液中加入NaSO2Me。將反應(yīng)混合物加熱至100℃24小時(shí)。加入水、乙醚和乙酸乙酯(1∶1∶1)混合物，將得到的混合物用乙醚/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮得到殘留物，將其經(jīng)層析純化(用80％乙酸乙酯/20％己烷洗脫)得到3，4-雙甲磺?；?苯甲酸叔丁基酯(366mg)。1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)1.59(9H，s)，3.50(3H，s)，3.52(3H，s)，8.37-8.65(3H，m)。
向3，4-雙甲磺?；?苯甲酸叔丁基酯(0.366g)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，用乙醚研磨殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.29g；MSAPCI+(M+H)279)。
方法I4-氨基甲酰基-5-甲磺?；?噻吩-2-甲酸向4-氰基-5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸甲酯(0.5g)的THF/H2O(3∶1；16ml)溶液中加入LiOH(0.102g)。加入鹽酸(2M)，將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，蒸發(fā)溶劑得到4-氰基-5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸和標(biāo)題化合物的混合物。該混合物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。1H NMR(299.944MHz，DMSO-D6)δ3.62(3H，s)，7.99(1H，s)。
方法J3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-苯甲酸向3-磺基-苯甲酸(1g)和碳酸鉀(1.2g)在二甲基乙酰胺(10ml)中的懸浮液中加入異丁基碘(0.65ml)。在150℃下，通過微波(600W)將混合物加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之間，分離水層，用HCl(2N)酸化至pH 1，用乙酸乙酯(100ml)萃取。蒸發(fā)萃取液得到殘留物，將其經(jīng)快速層析純化(Biotage 12S，用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸，29∶70∶1洗脫)，得到為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.34g)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)δ0.98(6H，d)，2.03(1H，七重峰)，3.29(2H，d)，7.81(1H，t)，8.16(1H，ddd)，8.27(1H，dt)，8.38(1H，t)。
根據(jù)與方法J中所述類似的方法制備3-環(huán)丙基甲磺?；?苯甲酸。MS(M-H)239；1H NMR(DMSO-D6)δ0.06-0.10(2H，m)，0.40-0.45(2H，m)，0.82-0.89(1H，m)，3.34(2H，d)，7.80(1H，t)，8.14(1H，d)，8.28(1H，d)，8.39(1H，s)。
方法K3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯向3-羥基苯甲酸甲酯(5.7g)和2-溴乙基甲醚(5.2g)的二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入碳酸銫(24.3g)。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。然后將混合物分配在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之間。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速層析純化(Biotage 12M，先用異己烷再用MeOH∶二氯甲烷2∶98洗脫)得到為無色油狀物的產(chǎn)物(5.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.44(3H，s)，3.75(2H，t)，3.89(3H，s)，4.15(2H，t)，7.13(1H，ddd)，7.32(1H，t)，7.57(1H，dd)，7.62(1H，dt)。
根據(jù)與方法K中所述類似的方法制備3-叔丁氧羰基甲氧基-苯甲酸甲酯。1H NMR(299.944 MHz，CDCl3)1.49(9H，s)，3.91(3H，s)，4.56(2H，s)，7.13-7.68(4H，m)。
方法L3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸向3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(5.3g)在四氫呋喃(200ml)中的懸浮液中加入氫氧化鋰一水合物(5.3g)，接著加入水直至得到均相溶液。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，酸化，并分配在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑得到無色固體(3.6g)。
1H NMR(DMSO-D6)δ3.31(3H，s)，3.67(2H，t)，4.14(2H，t)，7.20(1H，ddd)，7.41(1H，t)，7.44(1H，dd)，7.53(1H，dt)。
根據(jù)與方法L中所述類似的方法制備3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-苯甲酸。
根據(jù)與方法L中所述類似的方法制備3-叔丁氧羰基甲基-苯甲酸。1H MR(299.944 MHz，DMSO-D6)δ2.51(9H，s)，4.74(2H，s)，7.18(1H，dq)，7.38(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，dt)，13.03(1H，s)。
方法M4-(2-羧基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯將哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(17.43g)和2-苯基丙烯酸(18g)的異丙醇(500ml)溶液在回流下加熱4天。過濾得到的沉淀，用乙醚洗滌，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(17g；MSAPCI+(M+H)335)。
方法N5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸向5-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.49g)在THF(12ml)和水(4ml)中的溶液中加入LiOH(0.098g)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入乙酸，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)濾液得到為固體的標(biāo)題化合物(0.110g)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ3.18(3H，s)，7.32-7.33(1H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)，8.30-8.31(1H，m)。
方法O以類似于6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(見實(shí)施例25)的方法，用市售的5-甲基-1，8a-二氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯制備5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸。以類似于上述6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸及其酯的方法制備6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸和6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
方法P4-甲基-1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氫-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸的制備步驟14-甲基-1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氫-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸甲酯 用10分鐘向4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸甲酯(1g)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加入32％的過乙酸。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)相用水洗滌1次，用亞硫酸鈉水溶液洗滌2次，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌1次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑得到為固體的副標(biāo)題化合物(1.012g)。
1H NMR (399.978MHz，CDCl3)δ3.58(3H，s)，4.00(3H，s)，4.27(2H，s)，7.96-7.99(2H，m)，8.04-8.06(1H，m)。
步驟24-甲基-1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氫-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸向4-甲基-1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氫-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸甲酯(1g，從步驟1中得到)的MeOH(7ml)溶液中滴加入氫氧化鈉(0.6g)的水(5ml)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用水稀釋，在冰/水浴中冷卻。用HCl(1N)緩慢酸化至pH 2，得到沉淀，通過過濾分離得到為固體的標(biāo)題化合物(0.595g)。
1H NMR(399.978MHz，DMSO-D6)δ3.49(3H，s)，4.91(2H，s)，7.90-8.03(3H，m)。
方法Q4-(4-甲磺?；?苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶的制備步驟a4-(4-甲磺?；?苯氧基)-[1，4’]聯(lián)哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯向溶解于含1-Boc-4-哌啶酮(0.71g)的THF(5ml)和1，2-二氯乙烷(10ml)中的4-(4-甲磺?；?苯氧基)-哌啶(0.7g)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.926g)和乙酸(0.18g)。在RT下16小時(shí)后，加入NaOH水溶液(1M)和二氯甲烷，將混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到殘留物，將其經(jīng)層析純化(二氯甲烷∶甲醇90∶10)得到副標(biāo)題產(chǎn)物(1.1g；MSAPCI+(M+H)439)。
步驟b4-(4-甲磺?；?苯氧基)-[1，4’]聯(lián)吡啶將步驟a產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(5ml)。室溫下16小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽。通過加入NaOH水溶液(1M)，用二氯甲烷萃取，然后蒸發(fā)溶劑，釋放出游離堿(0.7g；油狀物；MSAPCI+(M+H)339)。
3-甲磺?；?5-硝基-苯甲酸和3-氰基-5-甲磺?；?苯甲酸可根據(jù)EP-A1-556674中所述方法制備。
2-氨基-5-MeSO2-苯甲酸可根據(jù)J.Org.Chem.(1953)181380中所述方法制備。
3-乙磺酰基-苯甲酸可根據(jù)J.Chem.Soc.1946，763中所述方法制備。
3-甲基氨磺?；?苯甲酸和3-二甲基氨磺?；?苯甲酸可根據(jù)DE2133038中所述方法制備。3-甲基氨磺?；?苯甲酸1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)δ7.42(3H，d)，7.63(1H，q)，7.76(1H，t)，8.01(1H，m)，8.18(1H，dt)，8.31(1H，t)，13.48(1H，s)。
其它中間體可通過文獻(xiàn)方法、文獻(xiàn)方法的改進(jìn)制備，或者從市場上買到。例如
·(2-甲基4.硝基-2H-吡唑-3-基)甲基羧酸、2-{1-[磺酰氯]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮和(1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮-8-基)甲基羧酸由Salor(Aldrich Chemical Company Inc 1001 West Saint PaulAvenue Milwaukee，WI53233USA)提供；·[4-氨基-5-(異丙基-磺?；?-噻吩-3-基]羧酸、[3-甲基-5-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-異噁唑-4-基]羧酸、3-氰基-4-(吡咯-1-基)-噻吩-5-基)羧酸、4-異丙基硫烷基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸以及1-環(huán)丙基-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-羧酸、(5-(異噁唑-3-基)-噻吩-2-基)磺酰氯、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲醛、4-氯-1H-吡唑-3-基甲醛和1-(4-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基甲醛由Maybridge Chemical Company Ltd.；Trevillett，Tintagel，Cornwall Pl34 0HW，UK提供；·(5-甲磺?；?1H-吲哚-2-基)羧酸通過由Maybridge ChemicalCompany Ltd.(詳見上)提供的酯水解得到；·(4-氯-5-甲基-3-硝基-吡唑-1-基)甲基羧酸、(5-甲基-3，4-二硝基-吡唑-1-基)甲基羧酸和(2，4-二硝基-咪唑-1-基)甲基羧酸由ASINEXLtd.，6 Schukinskaya ulitsa，Moscow 123182，Russia提供；·(6-(咪唑-1-基)-吡啶-3-基)羧酸和2-甲基-2-([1，2，4]三唑-1-基)-丙酸由Bionet Research Ltd，3 Highfield Industrial Estate，Camelford，Cornwall PL32 9QZ，UK提供；以及·(2-甲基-[1，8]萘啶-3-基)羧酸、(2-甲基-[1，6]萘啶-3-基)羧酸和(5-三氟甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基)-甲基羧酸由Peakdale FineChemicals Ltd.，7 Brookfield Industrial Estate，Glossop，Derbyshire，SK13 6LQ，UK提供；
實(shí)施例28藥理分析鈣通量[Ca2+]i測定人嗜酸性粒細(xì)胞按以前說明的方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)，從EDTA抗凝外周血中分離出人嗜酸性粒細(xì)胞。室溫下，將該細(xì)胞再懸浮(5×106ml-1)于低鉀溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH 7.4)中，并且加載5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)達(dá)1小時(shí)。加載后，以200g將細(xì)胞離心5分鐘，再以2.5×106ml-1濃度懸浮于LKS中。然后以每孔25μl的量，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至96孔FLIPr板(聚D賴氨酸板，BectonDickinson提供，用5μM纖連蛋白預(yù)孵育2小時(shí))上。以200g將該板離心5分鐘，將細(xì)胞用LKS(200μl；室溫)洗滌2次。
將實(shí)施例化合物先溶解于DMSO中，加入化合物使終濃度為0.1％(v/v)DMSO。加入A50濃度的eotaxin開始測定，采用FLIPR(熒光成象讀板儀，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A)監(jiān)測fluo-3熒光的瞬時(shí)增加(IEx＝90nm和IEm＝520nm)。
人嗜酸性粒細(xì)胞趨化性按以前說明的方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)，從EDTA抗凝外周血中分離出人嗜酸性粒細(xì)胞。室溫下，以10×106ml-1的濃度，將該細(xì)胞再懸浮于RPMI中，該RPMI中含有200IU/ml青霉素、200μg/ml硫酸鏈霉素并補(bǔ)充10％HIFCS。
在37℃下，將嗜酸性粒細(xì)胞(700μl)與7μl溶媒或化合物(溶于10％DMSO中，所要求終濃度的100×)預(yù)孵育15分鐘。通過將28μl含有一定濃度的實(shí)施例化合物或者溶劑的一定濃度的eotaxin(0.1-100nM)加入到該趨化板的的下部孔，在趨化板(ChemoTx，3μM孔，Neuroprobe)中加樣。然后在所述孔上放置濾膜，向該濾膜的上面加入25μl嗜酸性粒細(xì)胞懸浮液。在37℃下，在95％空氣/5％CO2濕度培養(yǎng)箱中，將板孵育1小時(shí)，以發(fā)生趨化。
從濾膜之上小心吸取含有尚未遷移的細(xì)胞的培養(yǎng)基，將其棄去。將濾膜用含有5mM EDTA的磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌，以除去任何粘附細(xì)胞。通過離心(300xg，5分鐘，室溫)沉淀已穿過濾膜遷移的細(xì)胞，移出濾膜，將上清液轉(zhuǎn)移至96孔板(Costar)的各孔中。通過加入28μl含有0.5％Tritonx100的PBS，接著進(jìn)行兩個(gè)循環(huán)的冷凍/解凍，將沉淀的細(xì)胞裂解。然后將該細(xì)胞裂解液加入到上清液中。根據(jù)Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法，通過測定上清液中嗜酸性粒細(xì)胞過氧化酶的活性，對遷移的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目定量。
發(fā)現(xiàn)所述實(shí)施例化合物是eotaxin介導(dǎo)的人嗜酸性粒細(xì)胞趨化性的拮抗劑。
實(shí)施例29分離的豚鼠氣管(參見例如Harrison，R.W.S.，Carswell，H.和Young，J.M.(1984)European J.Pharmacol.，106，405-409)。
通過頸部離位處死雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)，取出整個(gè)氣管。清除粘附的結(jié)締組織，然后以每3個(gè)軟骨帶的寬度，將該氣管切成六個(gè)環(huán)狀部分，然后將其懸浮于20ml含有Krebs-Henseleit溶液的器官浴中，該溶液含有以下組分(mM)NaCl 117.6、NaH2PO40.9、NaHCO325.0、MgSO41.2、KCl 5.4、CaCl22.6和葡萄糖11.1。將該緩沖液保持在37℃下，用含有5％CO2的氧氣充氣。向該Krebs溶液中加入吲哚美辛(2.8μM)，以防止環(huán)加氧酶產(chǎn)物合成引起的平滑肌緊張的發(fā)生。將這些氣管環(huán)懸于兩個(gè)平行的鎢絲鉤之間，一個(gè)鉤連在Ormed束等角力傳感器(Ormed beam isometric force transducer)上，另一個(gè)鉤連在器官浴中的固定支持物上。在2通道Sekonic平板圖表記錄儀上，記錄等角力(isometric force)的變化。
實(shí)驗(yàn)方案在各實(shí)驗(yàn)開始，將1g的力加到該組織上，用60分鐘的平衡期使其恢復(fù)原狀，直至達(dá)到穩(wěn)定的靜止緊張度(resting tone)。然后，在每段組織中，以0.5log10單位遞增，建立累積組胺濃度效應(yīng)(E/[A])曲線。然后將該組織洗滌，大約30分鐘后，加入試驗(yàn)化合物或溶媒(20％DMSO)。孵育60分鐘后，測定對組胺的第二個(gè)E/[A]曲線。
以第一次曲線最大值的百分?jǐn)?shù)記錄收縮反應(yīng)。
數(shù)據(jù)分析分析實(shí)驗(yàn)E/[A]曲線數(shù)據(jù)，以評估試驗(yàn)化合物存在或不存在時(shí)組胺的效能(p[A50]值)。接著采用下列公式計(jì)算試驗(yàn)化合物的親和力(pA2值)log(r-1)＝log[B]+pA2其中r＝試驗(yàn)化合物存在下的[A]50/拮抗劑不存在下的[A]50，[B]是試驗(yàn)化合物的濃度。發(fā)現(xiàn)所述實(shí)施例化合物是H1拮抗劑。
權(quán)利要求
1.式(XIIIa)化合物 其中L2是氫、叔-丁氧羰基或芐基；t是0或1；m和p各自是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；條件是當(dāng)m和p均為1時(shí)，X不是CH2；R37是氫、C1-6烷基、芳基(其任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(其任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；當(dāng)X是O時(shí)，R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基，或R1是被R35和R36取代的苯基；當(dāng)X是CH2、C(O)、S、S(O)、S(O)2或NR37時(shí)，R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基；R35是氫、氰基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4鹵代烷基)、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基或苯基(任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子取代或被一個(gè)C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或NR44S(O)2R45基團(tuán)取代)；R36是氫、鹵素或C1-4烷基；R9’、R10’、R12’、R13’、R42、R43和R44各自是氫、C1-6烷基或苯基；和R15’和R45各自是C1-6烷基或苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m、p和t都是1。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中t+m+p不等于3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中t+m+p等于2。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中X是O。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物，其中R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
8.權(quán)利要求6或7的化合物，其中R1是被氟基、氯基、甲基或甲氧基之中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代的苯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中m、p和t都是1；X是O；和R1是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中m、p和t都是1；X是O；和R1是3，4-二氯苯基。
11.式(XIII)化合物 其中t是0或1；m和p各自是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；條件是當(dāng)m和p均為1時(shí)，X不是CH2；R37是氫、C1-6烷基、芳基(其任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(其任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；當(dāng)X是O時(shí)，R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基，或R1是被R35和R36取代的苯基；當(dāng)X是CH2、C(O)、S、S(O)、S(O)2或NR37時(shí)，R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基；R35是氫、氰基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4鹵代烷基)、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基或苯基(任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子取代或被一個(gè)C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或NR44S(O)2R45基團(tuán)取代)；R36是氫、鹵素或C1-4烷基；R9’、R10’、R12’、R13’、R42、R43和R44各自是氫、C1-6烷基或苯基；和R15’和R45各自是C1-6烷基或苯基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中m、p和t都是1。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中t+m+p不等于3。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中t+m+p等于2。
15.權(quán)利要求11、12、13或14的化合物，其中X是O。
16.權(quán)利要求11、12、13、14或15的化合物，其中R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1是任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
18.權(quán)利要求16或17的化合物，其中R1是被氟基、氯基、甲基或甲氧基之中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代的苯基。
19.權(quán)利要求11的化合物，其中m、p和t都是1；X是O；和R1是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基。
20.權(quán)利要求11的化合物，其中m、p和t都是1；X是O；和R1是3，4-二氯苯基。
21.式(XIV)化合物 其中L*是BOC或一個(gè)芐基；t是0或1；m和p各自是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；條件是當(dāng)m和p均為1時(shí)，X不是CH2；R37是氫、C1-6烷基、芳基(其任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)或雜環(huán)基(其任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基取代)；當(dāng)X是O時(shí)，R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基，或R1是被R35和R36取代的苯基；當(dāng)X是CH2、C(O)、S、S(O)、S(O)2或NR37時(shí)，R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基；R35是氫、氰基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4鹵代烷基)、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或苯基(任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子取代或被一個(gè)C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或NR44S(O)2R45基團(tuán)取代)；R36是氫、鹵素或C1-4烷基；R9’、R10’、R12’、R13’、R42、R43和R44各自是氫、C1-6烷基或苯基；和R15’和R45各自是C1-6烷基或苯基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中m、p和t都是1。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中t+m+p不等于3。
24.權(quán)利要求21的化合物，其中t+m+p等于2。
25.權(quán)利要求21、22、23或24的化合物，其中X是O。
26.權(quán)利要求21、22、23、24或25的化合物，其中R1是被氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基之中一個(gè)或多個(gè)取代的苯基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1是任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
28.權(quán)利要求26或27的化合物，其中R1是被氟基、氯基、甲基或甲氧基之中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代的苯基。
29.權(quán)利要求21的化合物，其中m、p和t都是1；X是O；和R1是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基。
30.權(quán)利要求21的化合物，其中m、p和t都是1；X是O；和R1是3，4-二氯苯基。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)化合物，其中各變量按本說明書中定義，這些化合物的制備方法以及這些化合物在治療趨化因子(如CCR3)或H1介導(dǎo)的疾病狀態(tài)中的用途。
文檔編號A61P1/04GK1660839SQ20041010224
公開日2005年8月31日 申請日期2001年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月8日
發(fā)明者L·勞倫斯, A·里格比, H·桑加尼, B·斯普林托爾佩 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司