專(zhuān)利名稱(chēng)：治療肝病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用配制品技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種治療肝病的藥物。
背景技術(shù)：
引發(fā)肝硬化原因很多，常見(jiàn)的有(1)病毒性肝炎肝硬化，占我國(guó)肝硬化病因的40-65％，主要因乙、丙、丁型肝炎病毒引起，其中最常見(jiàn)的為乙型肝炎病毒肝硬化；(2)酒精性肝硬化，占我國(guó)肝硬化的7％，近幾年有升高趨勢(shì)；(3)寄生蟲(chóng)性肝硬化，我國(guó)多見(jiàn)吸血蟲(chóng)性肝硬化，據(jù)1986年世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球有1億64萬(wàn)人感染血吸蟲(chóng)病；(4)其他，如藥物性肝硬化、代謝性肝硬化等，在肝炎患者中，約10-20％為藥物性肝病。不論何種病因引起的肝硬化，其肝臟病理改變基本相同，都是致肝硬化因子長(zhǎng)期反復(fù)損傷肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，肝臟結(jié)締組織增生，早期出現(xiàn)肝纖維化，繼而發(fā)展為肝硬化或者肝癌。
據(jù)1978年55個(gè)國(guó)家向世界衛(wèi)生組織提供的數(shù)據(jù)，每年全世界死于肝硬化的人數(shù)超過(guò)31萬(wàn)，近幾年已增加到50萬(wàn)，全球患肝硬化人數(shù)達(dá)250萬(wàn)。但是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝硬化缺乏效治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種能有效治療肝硬化、肝腹水的治療肝病的藥物。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案治療肝病的藥物，由以下重量份數(shù)的成分制成西洋參150-250份、鱉甲80-100份、水蛭100-150份、土鱉蟲(chóng)100-150份、血竭100-150份、炮三甲75-100份、三七100-150份、西紅花80-100份、雞血藤75-100份、益母草150-250份、柴胡50-75份、郁金75-100份、炒白術(shù)80-100份、陳皮50-75份、大麥芽200-300份、丹參150-250份、黃芪100-150份。
所有成分制成細(xì)粉、過(guò)100目篩，水泛為丸、烘干。
前八味成分制成細(xì)粉、過(guò)100目篩；后九味成分冷水浸泡0.5-2小時(shí)、水煎0.5-2小時(shí)倒出藥液，藥渣加水煎0.5～1小時(shí)倒出藥液，合并藥液蒸發(fā)濃縮成膏狀；將細(xì)粉與濃縮膏混合制成濃縮丸或制片、烘干。
本發(fā)明藥物服用方法為以濃縮丸(片)為例，每日三次，每次5-6克生藥口服，三個(gè)月1療程。服藥期間忌生冷、油膩及刺激性食物，有腹水者忌鹽，低蛋白血癥嚴(yán)重者適當(dāng)補(bǔ)充蛋白，嚴(yán)重腹水者可加雙氫克尿塞和安體舒通。
河南醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心用四氯化碳造成家兔動(dòng)物肝硬化模型，然后用本發(fā)明藥物(產(chǎn)品名稱(chēng)軟肝消脹丸)治療家兔70天(0.1克/天·千克家兔)。處死家兔，解剖肝臟、切片，作病理觀察，結(jié)果證明加兔肝硬化病變均減輕或者基本消除。
河南醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心根據(jù)衛(wèi)生部《新藥審批辦法(有關(guān)中藥部分的修訂和補(bǔ)充規(guī)定)》(1992年)和《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》(徐叔云主編，人民出版社1991年第2版)對(duì)本發(fā)明藥物(產(chǎn)品名稱(chēng)軟肝消脹丸)進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。
急性毒性試驗(yàn)如下1、半致死量(LD50)測(cè)定1.1動(dòng)物封閉群昆明種小鼠50只，體重18.8±0.4g，由河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，經(jīng)一周檢疫后，隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半分盒喂養(yǎng)，每盒5只，動(dòng)物室裝有空調(diào)。室溫25±1℃，濕度50％，明暗各12小時(shí)。
1.2藥物本發(fā)明藥物，經(jīng)粉碎過(guò)篩用其細(xì)粉作試驗(yàn)用，由于本品不溶于水，用0.3％羧甲基纖維素鈉水溶液調(diào)配成所需濃度混懸液。
1.3方法按改良Karber氏法進(jìn)行。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前禁食12小時(shí)，自由飲水，給藥方法為灌胃。劑量比值k＝0.8，按12.00g/kg、9.60g/kg、7.68g/kg、6.14g/kg、4.92g/kg 5個(gè)劑量水平分別灌胃給各組動(dòng)物。灌胃量0.4ml/10g體重。觀察一次灌胃不同劑量藥物后動(dòng)物產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，記錄用藥后7天內(nèi)不同組動(dòng)物死亡數(shù)，據(jù)此測(cè)定其經(jīng)口半數(shù)致死量(LD50)。
1.4結(jié)果各組動(dòng)物未出現(xiàn)不良反應(yīng)或死亡。因受藥物混懸液體積限制，無(wú)法求出一次經(jīng)口LD50，隨改作最大耐受量試驗(yàn)。
2、最大耐受量測(cè)定2.1動(dòng)物昆明種小鼠40只，體重18.5±0.8g，雌雄各半，喂養(yǎng)條件同上。
2.2藥物同LD50測(cè)定，濃度20％(W/V)2.3藥量及用法一次灌胃量0.4ml/10g體重，一日三次，總量達(dá)1.2ml/10g/d，相當(dāng)于原藥24g/kg/d，動(dòng)物在7天內(nèi)仍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡。
2.4結(jié)果一日內(nèi)最大耐受量等于24g/kg，約相當(dāng)于臨床量的96倍。根據(jù)急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，屬無(wú)毒級(jí)藥物。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)如下1、材料和方法1.1動(dòng)物Sprague-Dowley大鼠，購(gòu)自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，經(jīng)一周檢疫后將動(dòng)物隨機(jī)分組，每組20只，雌雄各半。動(dòng)物飼養(yǎng)在裝有空調(diào)的動(dòng)物房?jī)?nèi)，室溫25±1℃，濕度50％，明暗各12小時(shí)。
1.2藥物、劑量及分組藥物本發(fā)明藥物經(jīng)粉碎、過(guò)篩后用0.3％羧甲基纖維素鈉水溶液調(diào)配成20.0％(W/V)濃度混懸液供試驗(yàn)用。
用藥劑量及分組該制劑不能測(cè)出經(jīng)口LD50，參照該藥小鼠一日內(nèi)最大耐受量確定的兩個(gè)劑量水平如下高劑量組為5.0g/kg，相當(dāng)于臨床用量的20倍；低劑量組為2.5g/kg。每日灌胃一次，連續(xù)9周。本實(shí)驗(yàn)同時(shí)設(shè)對(duì)照組，僅灌胃等容積0.3％羧甲基纖維素鈉水溶液。
1.3試驗(yàn)周期臨床試驗(yàn)給藥期4周。按照“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)連續(xù)給藥應(yīng)為臨床試驗(yàn)給藥期的二倍以上”(衛(wèi)生部《新藥審批辦法》P211)要求，本長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中動(dòng)物連續(xù)給藥期設(shè)計(jì)為9周。
1.4觀察指標(biāo)1.4.1一般情況包括動(dòng)物外觀、進(jìn)食量、呼吸活動(dòng)及大小便等，體重測(cè)量在試驗(yàn)頭四周每隔3天一次，以后每隔一周一次。
1.4.2血液檢查包括血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞(WBC+DBC)及血小板(Pl)計(jì)數(shù)，每只動(dòng)物均于實(shí)驗(yàn)前、中、末各檢測(cè)一次，分別求出各組動(dòng)物每次檢查數(shù)值(X±S)。
1.4.3肝、腎功能包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)及血尿素氮(BUN)測(cè)定。前者用賴(lài)氏法，后者用二乙酰-肟法測(cè)定，每只動(dòng)物均于實(shí)驗(yàn)前、中、末各檢測(cè)一次，分別求出各組動(dòng)物每次檢查結(jié)果(X±S)。
1.4.4病理學(xué)檢查試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，處死各組動(dòng)物作尸體解剖，肉眼觀察心、肺、肝、腎、胃、腸及睪丸或卵巢有無(wú)病理改變，而后對(duì)上述臟器取標(biāo)本，經(jīng)10％甲醛液固定，石臘包埋，切片，HE染色，用光鏡作病理組織學(xué)檢測(cè)。
2、結(jié)果2.1動(dòng)物一般情況整個(gè)試驗(yàn)期內(nèi)，各組動(dòng)物一般情況良好，無(wú)精神不振、反應(yīng)遲鈍等現(xiàn)象。從表1可見(jiàn)，雄性用藥組體重增加比較慢，其中雄性高劑量組體重凈增值比雄性對(duì)照組少21克，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。
2.2血液檢查每只動(dòng)物均于實(shí)驗(yàn)前、中、末不同時(shí)期化驗(yàn)血象結(jié)果列于表2中。表2顯示，用藥組動(dòng)物血象與相應(yīng)對(duì)照組動(dòng)物比較，數(shù)值相近，差異均無(wú)顯著性(P＞0.05)。提示長(zhǎng)期服用本發(fā)明藥物對(duì)造血功能無(wú)抑制作用。
2.3肝、腎功能表3為各組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前、中、末檢查的SGPT和BUN(x±S)。各組動(dòng)物化驗(yàn)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。用藥組試驗(yàn)前后自身比較或者與對(duì)照組比較，均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。表明長(zhǎng)期服用本發(fā)明藥物對(duì)肝、腎無(wú)毒副作用。
2.4病理學(xué)檢查試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，處死各組動(dòng)物，肉眼檢查主要臟器(心、肺、肝、脾、腎、胃、腸、睪丸或卵巢)，并取標(biāo)本作組織學(xué)檢查，各用藥組動(dòng)物與對(duì)照組比較未發(fā)現(xiàn)明顯差異(P＞0.05)。
3、結(jié)論用本發(fā)明藥物給大鼠灌胃每日一次，連續(xù)9周，高劑量和低劑量組動(dòng)物的一般情況、體重凈增率、血象、肝功能、腎功能以及病理組織學(xué)檢查結(jié)果與對(duì)應(yīng)對(duì)照組比較，差異均無(wú)顯著性。試驗(yàn)結(jié)果表明，按照上述劑量，長(zhǎng)期(9周)連續(xù)服用不會(huì)產(chǎn)生蓄積性毒性。
表1本發(fā)明藥物灌胃對(duì)大鼠體重影響(單位g)

表2本發(fā)明藥物灌胃對(duì)大鼠血象影響

注N＝中性粒細(xì)胞，A＝酸性粒細(xì)胞，B＝堿性粒細(xì)胞，L＝淋巴細(xì)胞，M＝單核細(xì)胞。
表3本發(fā)明藥物灌胃對(duì)大鼠肝腎功能影響

發(fā)明人利用本發(fā)明藥物(產(chǎn)品名稱(chēng)軟肝消脹丸)在鄭州市二七人民醫(yī)院治療肝硬化腹水患者100余例，記錄較完整者50例，臨床應(yīng)用觀察總結(jié)如下1、臨床資料本組50例均為門(mén)診病人，且經(jīng)西藥治療一年以上效果不佳者。其中，男39例、女11例，男、女之比為3.5∶1，年齡32-66歲，平均41歲，病程2-14年，平均7年。早期肝硬化(無(wú)腹水期)21例，晚期肝硬化(腹水期)29例。中醫(yī)分型肝郁脾虛型15例，氣滯血瘀型6例，肝郁氣滯、脾虛濕阻型16例，氣虛血瘀、水濕泛濫型13例。
診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照1990年5月上海第六屆全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議等標(biāo)準(zhǔn)自擬)(1)有病毒性肝炎、營(yíng)養(yǎng)不良、飲酒嗜好、服藥及血吸蟲(chóng)病有關(guān)的病史；(2)癥狀食欲不振，乏力，惡心，腹脹及體重減輕；(3)體征貧血，肝病面容，黃疸，肝掌，蜘蛛痣，乳房發(fā)育，肝腫大(早期)，脾腫大，腹壁靜脈曲張，腹水征陰性或陽(yáng)性；(4)肝功能異常白蛋白降低，球蛋白升高，白球比倒置，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，黃疸指數(shù)或血清總膽紅素升高，轉(zhuǎn)氨酶升高；(5)輔助檢查胃鏡、鋇透提示食管靜脈曲張，超聲波提示參考性的密集中小波、微小波，門(mén)靜脈、脾靜脈增寬。
治療方法本發(fā)明藥物(藥品名稱(chēng)-軟肝消脹丸)每日三次，每次5-6克生藥口服，三個(gè)月1療程，本組均服藥2個(gè)療程以上。服藥期間忌生冷、油膩及刺激性食物，有腹水者忌鹽，低蛋白血癥嚴(yán)重者適當(dāng)補(bǔ)充蛋白，嚴(yán)重腹水者可加雙氫克尿塞和安體舒通。
療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分四級(jí)(1)臨床治愈臨床癥狀全部消失，三個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)，食量達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn)，肝功能恢復(fù)正常，能勝任一般勞動(dòng)；(2)顯效臨床癥狀消失，食量達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn)，肝功能基本恢復(fù)正常，脾臟明顯縮小(但未恢復(fù)正常)，門(mén)靜脈、脾靜脈寬度較治療前有縮窄；(3)有效臨床癥狀基本消失，偶有腹脹，肝功能基本不正常，脾臟縮小不明顯，門(mén)靜脈、脾靜脈寬度無(wú)變化；(4)無(wú)效治療前后主要癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)診斷無(wú)明顯變化。
療效分析
中醫(yī)分型與療效關(guān)系表

本組總有效率為臨床治愈率+顯效率+有效率＝88％。從各型總有效率看，肝郁脾虛型93.3％，效果最好；氣滯血瘀型次之，為83.3％；氣虛血瘀、水濕泛濫型76.9％，最差。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，各型總有效率相比無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。表明本發(fā)明藥物對(duì)各型肝硬化及肝腹水，均有肯定療效，有推廣價(jià)值。
2、體會(huì)肝硬化或肝硬化腹水屬中醫(yī)“單腹脹”、“水臌”范疇，病位在肝、脾、腎三臟，其轉(zhuǎn)變關(guān)系是肝-脾-腎-心，這與本病一般臨床表現(xiàn)為先有肝、脾腫大，然后出現(xiàn)消化道癥狀，小便不利、腹水，最后出現(xiàn)昏迷的過(guò)程基本一致。其性質(zhì)屬于正虛邪實(shí)，腹水的成因是在正氣虛衰的基礎(chǔ)上氣滯、血瘀、水停的結(jié)果。這也與本病臨床癥狀一般均先有全身虛弱癥狀，后出現(xiàn)腹大青筋、小便不利的過(guò)程基本一致。在治療上首先要辨明本虛，本虛雖有氣虛、陰虛、陽(yáng)虛、血虛之分，但臨床以氣虛尤其脾虛最為常見(jiàn)，本組50例患者，均有脾氣虛表現(xiàn)。因此在治療上，健脾益氣應(yīng)貫徹始終。標(biāo)實(shí)有三大主癥，即腹大、腹脹和痞塊(脾大)，腹脹是氣之，腹大是水停，痞塊是血瘀，腹水之形成病在于水而根在于血，是血瘀的結(jié)果。其演變過(guò)程為血瘀導(dǎo)致水停，水停導(dǎo)致氣滯。故肝腹水的治療大法為化瘀、利尿、利氣?；鍪抢年P(guān)鍵，而行氣又是化瘀的動(dòng)力，氣行則血行，氣滯則血瘀，這與西醫(yī)改善肝、腎微循環(huán)一致。
根據(jù)肝硬化(腹水)本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，其治療原則為標(biāo)本同治，攻補(bǔ)兼施，以健脾益氣、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、理氣除濕為原則組方。本發(fā)明以西洋參、白術(shù)等為君，益氣健脾、除濕和胃；以陳皮等為臣，理氣解瘀、散結(jié)消脹、調(diào)和肺腑；以血竭、三七、丹參等活血化瘀、破血消瘀、疏通肺腑、通利經(jīng)絡(luò)；以穿山甲、鱉甲等軟堅(jiān)散結(jié)滋陰，以大麥芽等為使，消食和胃、善發(fā)生氣。本發(fā)明組方科學(xué)、合理，可有效改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞功能恢復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制肝內(nèi)結(jié)蒂組織增生。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、治療肝病的藥物，由以下重量份數(shù)的成分制成西洋參150份、鱉甲80份、水蛭100份、土鱉蟲(chóng)100份、血竭100份、炮三甲75份、三七100份、西紅花80份、雞血藤75份、益母草150份、柴胡50份、郁金75份、炒白術(shù)80份、陳皮50份、大麥芽200份、丹參150份、黃芪100份。所有成分制成細(xì)粉、過(guò)100目篩，水泛為丸、烘干、裝瓶、裝箱、滅菌備用。每丸0.1克，每瓶200丸。
實(shí)施例2、本實(shí)施例中，各成分重量份數(shù)為西洋參200份、鱉甲100份、水蛭150份、土鱉蟲(chóng)150份、血竭150份、炮三甲100份、三七150份、西紅花100份、雞血藤100份、益母草250份、柴胡75份、郁金100份、炒白術(shù)100份、陳皮75份、大麥芽300份、丹參200份、黃芪150份。其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例3、本實(shí)施例中，各成分重量份數(shù)為西洋參100份、鱉甲90份、水蛭120份、土鱉蟲(chóng)130份、血竭120份、炮三甲90份、三七120份、西紅花85份、雞血藤90份、益母草200份、柴胡60份、郁金85份、炒白術(shù)90份、陳皮65份、大麥芽250份、丹參200份、黃芪120份。其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例4、本實(shí)施例中，前八味成分制成細(xì)粉、過(guò)100目篩；后九味成分冷水浸泡1小時(shí)、水煎1小時(shí)倒出藥液，藥渣加水煎1小時(shí)倒出藥液，合并藥液蒸發(fā)濃縮成膏狀；將細(xì)粉與濃縮膏混合制成濃縮丸或制片、烘干、裝瓶、裝相、滅菌備用。每丸0.1克，每瓶100丸。各成分重量分?jǐn)?shù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例5、本實(shí)施例中，各成分重量分?jǐn)?shù)同實(shí)施例2，其他同實(shí)施例4。
實(shí)施例6、本實(shí)施例中，各成分重量分?jǐn)?shù)同實(shí)施例3，其他同實(shí)施例4。
權(quán)利要求
1.治療肝病的藥物，其特征在于，由以下重量份數(shù)的成分制成西洋參150-250份、鱉甲80-100份、水蛭100-150份、土鱉蟲(chóng)100-150份、血竭100-150份、炮三甲75-100份、三七100-150份、西紅花80-100份、雞血藤75-100份、益母草150-250份、柴胡50-75份、郁金75-100份、炒白術(shù)80-100份、陳皮50-75份、大麥芽200-300份、丹參150-250份、黃芪100-150份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，所有成分制成細(xì)粉、過(guò)100目篩，水泛為丸、烘干。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，前八味成分制成細(xì)粉、過(guò)100目篩；后九味成分冷水浸泡0.5-2小時(shí)、水煎0.5-2小時(shí)倒出藥液，藥渣加水煎0.5-1小時(shí)倒出藥液，合并藥液蒸發(fā)濃縮成膏狀；將細(xì)粉與濃縮膏混合制成濃縮丸或制片、烘干。
全文摘要
治療肝病的藥物，屬醫(yī)用配制品技術(shù)領(lǐng)域。由以下重量份數(shù)的成分制成西洋參150－250份、鱉甲80－100份、水蛭100－150份、土鱉蟲(chóng)100－150份、血竭100－150份、炮三甲75－100份、三七100－150份、西紅花80－100份、雞血藤75－100份、益母草150－250份、柴胡50－75份、郁金75－100份、炒白術(shù)80－100份、陳皮50－75份、大麥芽200－300份、丹參150－250份、黃芪100－150份。所有成分制成細(xì)粉、過(guò)100目篩，水泛為丸。前八味成分制成細(xì)粉、過(guò)100目篩；后九味成分冷水浸泡0.5－2小時(shí)、水煎0.5－2小時(shí)倒出藥液，藥渣加水煎0.5－1小時(shí)倒出藥液，合并藥液蒸發(fā)濃縮成膏狀；將細(xì)粉與濃縮膏混合制成濃縮丸或制片、烘干。治療肝硬化、肝腹水效果好。
文檔編號(hào)A61K35/64GK1795921SQ20041010244
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者宋磊, 宋樹(shù)田, 鄭慎玲 申請(qǐng)人:宋磊