專利名稱：一種包含矯味的中藥藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬中藥制藥技術領域，具體涉及一種包含矯味的中藥藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
冬凌草為唇形科植物碎米椏Rabdosia rubescens(plectranthus rubescensHemsl.)干燥的地上部分，自1972年被發(fā)現和研究以來，冬凌草的藥理作用已經在多個領域得到證實，近年來，研究人員在冬凌草中分離得出了具有顯著生理活性的冬凌草甲素、冬凌草乙素、冬凌草丙素和冬凌草丁素。進一步研究證明，冬凌素具有極強的生理活性，同時它還具有清咽、利喉、消毒功能，對扁桃體炎、急慢性咽炎等均有改善作用，其中冬凌草甲素和乙素均為冬凌草抗腫瘤的有效成分，還具有明顯的抗菌消炎效果。目前，冬凌草被廣泛用于治療慢性咽炎、扁桃體炎、口腔炎，并作為治療食管癌、胰腺癌等癥的輔助治療藥物用于臨床。隨著冬凌草的功能和功能因子研究的深入開展，冬凌草的開發(fā)利用也加快了，但清咽潤喉還是其目前最主要的應用領域。
目前冬凌草制劑已有冬凌草片、糖漿等劑型，其中冬凌草片崩解慢，且因冬凌草提取物水溶性較差，因而生物利用度低；由于冬凌草經提取得到浸膏其味極苦，而且苦味持久時間較長，普通的矯味技術難以掩蓋其苦味，因而糖漿的口味患者也難以接受，這些都影響了冬凌草制劑的應用和推廣。本品抗菌作用明顯，用于治療扁桃體炎并且能夠預防癌癥。在開發(fā)為快速崩解的制劑時，不良口感的遮掩尤其重要。
很多藥物具有不易接受的口感，為了改善口感，提高療效，使產品更好被患者接受，增強產品在同類產品中競爭力，經常采用不同的方法對藥物有效成分進行不良口感的遮掩。在化學藥的制劑技術中經常使用的技術有包衣、加甜味劑、環(huán)糊精包合等方法；最近發(fā)展的技術有微球化和微囊化技術。然而由于冬凌草提取物本身成分復雜，純度低，主藥含量大，浸膏黏度大，以上的制劑方法并不能很好的應用，特別對于需要快速崩解的制劑而言，存在著較大的難度。
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發(fā)明內容
基于上述原因，為克服上述技術缺點，本發(fā)明研究人員經反復試驗，將甲基丙烯酸共聚物用于冬凌草提取物的矯味，該方法不僅可以較好的改善提取物的口感，而且該組合物可用于制備分散片和口腔崩解片等快速崩解制劑，使得用本發(fā)明制備的組合物崩解迅速，口感好，藥理實驗證明本發(fā)明具有更好的藥理作用。
本發(fā)明的目的是公開一種包含矯味的中藥藥物組合物，該組合物可以制備成口感好、使用方便、起效快的分散片或口腔崩解片。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述中藥組合物的制備方法。
本發(fā)明通過以下技術方案實現。
一、工藝制法(1)取冬凌草提取物1-3重量份，加乙醇溶解，乙醇溶液中加入2-4重量份甲基丙烯酸共聚物，攪拌均勻，噴霧干燥，噴霧干燥條件為進風溫度150-180℃，出風溫度80-95℃，噴頭壓力為2.0-3.0PKa。
(2)噴霧干燥粉末加適宜藥用輔料制備成分散片或口腔崩解片。
本發(fā)明所用冬凌草提取物為冬凌草用乙醇回流提取或乙醇加熱加壓法提取所得。
常用的一些矯味方法，諸如包衣、矯味劑法和環(huán)糊精包合法用于制備冬凌草快速崩解的制劑存在著不同程度的不足，冬凌草提取物口味極苦，持續(xù)時間長，且令人難以接受，如背景技術中所述的常用的矯味技術難以解決冬凌草提取物的口感問題。實驗中冬凌草提取物加各種不同的矯味劑都無法改善提取物的口感，而且苦味滯留時間長，易使人產生惡心感；由于冬凌草提取物中成分復雜，實驗中用包合技術β環(huán)糊精將提取物進行包合實驗，提取物包合率極低，也不能達到矯味目的，用丙烯酸樹脂或其它輔料的包衣技術則會影響提取物的溶出和崩解，進而影響藥效。本發(fā)明研究人員將甲基丙烯酸共聚物與冬凌草提取物乙醇溶液混勻攪拌后噴霧干燥，所得粉末苦味極弱，而且采用常用的藥用輔料和方法即可制備成崩解速度較快的分散片或口腔崩解片，加適量矯味劑后制得的本發(fā)明制劑具有口感好、崩解快的特點。本發(fā)明所采用的矯味方法具有成本低，可控性好，工藝簡單等優(yōu)點。
研究發(fā)現本發(fā)明組合物中冬凌草提取物為1-3重量份，甲基丙烯酸共聚物2-4重量份時矯味效果較好，本發(fā)明的甲基丙烯酸共聚物其特征在于甲基丙烯酸共聚物為以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的陽離子聚合物。優(yōu)選為丙烯酸樹脂EUDRAGITE100。
二、矯味實驗分別取不同比例的冬凌草提取物和丙烯酸樹脂EUDRAGITE100進行矯味優(yōu)選實驗，取冬凌草提取物100g，加乙醇使溶解，分別按下述比例加入EUDRAGITE100，攪拌均勻后，繼續(xù)攪拌，進行噴霧干燥，噴霧干燥粉末由志愿者進行口感嘗試，并分別制備成制劑，進一步進行口感嘗試，同時考察其對制劑崩解性能的影響，結果見表1。
表1 矯味實驗

以上實驗結果表明本發(fā)明冬凌草提取物與丙烯酸樹脂EUDRAGITE100有合適的比例范圍，當冬凌草提取物EUDRAGITE100用量少于3∶2時，達不到矯味的效果；當冬凌草提取物EUDRAGITE100用量大于1∶4時，一方面使輔料用量增加、服藥量增加，同時由于使用的EUDRAGITE100量過大，制成的制劑崩解明顯變慢，改變崩解劑用量無法改善。
三、溶出度實驗儀器與試藥SR-6型全自動溶出儀(美國Hanson公司)；蒸餾水(自制)；本發(fā)明分散片、口腔崩解片，對照片1(按本發(fā)明分散片處方制備，不加甲基丙烯酸共聚物)，對照片2(按本發(fā)明口腔崩解片處方制備，不加甲基丙烯酸共聚物)；冬凌草片(河南濟源藥業(yè)有限公司)。
實驗方法按溶出度測定法(《中國藥典》2000版二部附錄XC)中第二法測定。每個容器盛有900ml的經脫氣處理的0.1M HCL溶液，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉速為50轉/分。分別在以下時間點取樣5ml溶液(取后加液5ml)，離心，上清液水浴蒸干，加甲醇溶解并定容成5ml，作為供試品溶液。用高效液相色譜法測定冬凌草甲素含量，冬凌草甲素含量測定方法參照文獻方法進行(魯彥毫等.HPLC法測定冬凌草片中冬凌草甲素的含量.中國藥事，15(1)200147-48)。計算冬凌草甲素溶出率，結果見表2。
表2各制劑冬凌草甲素的溶出度比較(％)取樣時間(min)藥物組別1 24 8 12 1620304560冬凌草片 0 00.04 5.9 9.4 15.1 24.3 30.5 42.6 50.7本發(fā)明分散片 10.2 40.5 60.7 90.4 99.8 99.9對照片1 10.4 39.8 61.2 91.4 99.5 100.1本發(fā)明口腔崩解片 20.3 48.5 74.3 98.6 100.2對照片2 21.0 48.2 75.6 99.1 100.1結論由以上試驗結果可知，以冬凌草甲素計，冬凌草片60分鐘時溶出率僅為50.7％，而本發(fā)明冬凌草分散片4分鐘溶出即達61.2％，12分鐘時溶出基本完全，本發(fā)明冬凌草口腔崩解片4分鐘溶出達74.3％，8分鐘時即溶出基本完全，充分說明本發(fā)明制劑體外溶出速度明顯更快，有利于提高生物利用度，與對照片的比較實驗說明本發(fā)明采用甲基丙烯酸共聚物矯味，不僅可以阻止苦味，改善口感，且對有效成分的溶出不會造成影響。
四、藥理實施例試藥與動物本發(fā)明制劑(自制)；冬凌草片(河南濟源藥業(yè)有限公司)；冬凌草糖漿(河南康鑫藥業(yè)有限公司)；金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、青霉菌、卡他球霉、白喉桿菌、肺炎克雷伯氏菌均由北京微生物研究所提供；昆明種小鼠，體重20±2g，由北京實驗動物中心提供。
1.抗炎作用
1.1對小鼠耳二甲苯致炎的影響取體重20±2g小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，即空白對照組、冬凌草片組、冬凌草糖漿組、本發(fā)明分散片組、本發(fā)明口腔崩解片組、每組10只，各組連續(xù)灌胃給藥給藥3天，每天給藥一次，給藥劑量為2g生藥/kg，對照組給予0.5ml生理鹽水，末次給藥后30min，將二甲苯0.02ml涂于小鼠左耳，1h后脫臼處死小鼠，剪下二耳，打孔稱重，以左耳與右耳片重量差值為腫脹度，結果見表3。
表3 對小鼠耳二甲苯致炎的影響結果(X±SD)組別 腫脹度差值(mg)對照組 7.8±1.4冬凌草片組 5.2±1.6*冬凌草糖漿組 5.0±1.0*本發(fā)明分散片組 3.8±0.9.**本發(fā)明口腔崩解片組 3.9±1.1**注與對照組比較*P＜0.05**P＜0.01結果表明冬凌草制劑具有良好的抗炎作用，其中本發(fā)明冬凌草制劑的效果明顯好于冬凌草片組、冬凌草糖漿組。
2.抑菌作用實驗方法濾紙片法測定抑菌作用取直徑6mm的濾紙片，放入藥物中浸泡16h，120℃下濕熱滅菌備用.將上述供試菌液各取0.5ml與相應固體培養(yǎng)基，在超凈工作臺內制成含菌平板，取含浸出汁的濾紙片貼在含菌平板上，每皿貼5片，每菌做3次重復，細菌置37℃、霉菌及酵母菌置27℃的生化培養(yǎng)箱內培養(yǎng)48h，測定24h、48h后濾紙片的抑菌圈大小，比較抑菌效果見表4表4 對供試菌種的抑制效果

說明書

結論通過上述藥理實驗表明，本發(fā)明的冬凌草分散片與口腔崩解片與市售冬凌草片、冬凌草糖漿比較具有更好的抑菌藥理作用。
五、制備實施例以下實施例旨在進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例1取冬凌草提取物100g，加乙醇溶解，乙醇溶液中加入200g甲基丙烯酸共聚物，攪拌均勻，噴霧干燥，噴霧干燥條件為進風溫度150℃，出風溫度80℃，噴頭壓力為2.0PKa，得到噴霧干燥粉末。
取以上噴霧干燥干燥粉末，磷酸氫鈣76g，微晶纖維素PH101 70g，交聯聚維酮XL-10 45g，三氯蔗糖2g，巧克力香精4g，硬脂酸鎂3g，將噴霧干燥干燥粉末、磷酸氫鈣、微晶纖維素PH101、交聯聚維酮XL-10混合均勻，三氯蔗糖溶于水中作粘合劑，濕法制粒，顆粒干燥整粒后加入香精和硬脂酸鎂，壓成1000片，即得本發(fā)明分散片。
實施例2取冬凌草提取物100g，加乙醇溶解，乙醇溶液中加入400g份甲基丙烯酸共聚物，攪拌均勻，噴霧干燥，噴霧干燥條件為進風溫度160℃，出風溫度85℃，噴頭壓力為2.5PKa，得到噴霧干燥粉末。
取以上噴霧干燥干燥粉末，磷酸氫鈣60g，微晶纖維素PH101 41g，交聯羧甲基纖維素鈉40g，三氯蔗糖2g，巧克力香精4g，硬脂酸鎂3g，將噴霧干燥干燥粉末、磷酸氫鈣、微晶纖維素PH101、交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，三氯蔗糖溶于水中作粘合劑，濕法制粒，顆粒干燥整粒后加入香精和硬脂酸鎂，壓成1000片，即得本發(fā)明分散片。
實施例3取冬凌草提取物200g，加乙醇溶解，乙醇溶液中加入300g份甲基丙烯酸共聚物，攪拌均勻，噴霧干燥，噴霧干燥條件為進風溫度170℃，出風溫度90℃，噴頭壓力為3.0PKa，得到噴霧干燥粉末噴霧干燥粉末。
取以上噴霧干燥干燥粉末，磷酸氫鈣100g，低取代羥丙基纖維素41g，三氯蔗糖2g，巧克力香精4g，硬脂酸鎂3g，將噴霧干燥干燥粉末、磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素混合均勻，三氯蔗糖溶于水中作粘合劑，濕法制粒，顆粒干燥整粒后加入香精和硬脂酸鎂，壓片，即得本發(fā)明口腔崩解片。
實施例4取冬凌草提取物300g，加乙醇溶解，乙醇溶液中加入200g份甲基丙烯酸共聚物，攪拌均勻，噴霧干燥，噴霧干燥條件為進風溫度180℃，出風溫度95℃，噴頭壓力為3.0PKa，得到噴霧干燥粉末噴霧干燥粉末。
取以上噴霧干燥干燥粉末，微晶纖維素PH101 95g，羧甲基淀粉鈉46g，三氯蔗糖2g，巧克力香精4g，硬脂酸鎂3g，將噴霧干燥干燥粉末、微晶纖維素PH101、羧甲基淀粉鈉混合均勻，三氯蔗糖溶于水中作粘合劑，濕法制粒，顆粒干燥整粒后加入香精和硬脂酸鎂，壓片，即得本發(fā)明口腔崩解片。
權利要求
1.一種包含矯味的中藥藥物組合物，其特征在于包含下列重量份組分冬凌草提取物1-3份，甲基丙烯酸共聚物2-4份。
2.根據權利要求1的包含矯味的中藥藥物組合物，其特征在于其中的冬凌草提取物由冬凌草經乙醇提取所得的提取物。
3.根據權利要求1的包含矯味的中藥藥物組合物，其特征在于甲基丙烯酸共聚物為以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的陽離子聚合物。
4.根據權利要求1的包含矯味的中藥藥物組合物，其特征在于可以制備成藥劑學上可接受的分散片或口腔崩解片。
5.根據權利要求1的包含矯味的中藥藥物組合物，其制備方法包括以下步驟(1)取冬凌草提取物1-3重量份，加乙醇溶解，乙醇溶液中加入2-4重量份甲基丙烯酸共聚物，攪拌均勻，噴霧干燥。(2)噴霧干燥粉末加適宜輔料制備成本發(fā)明制劑。
6.根據權利要求5的包含矯味中藥組合物的制備方法，噴霧干燥條件為進風溫度150-180℃，出風溫度80-95℃，噴頭壓力為2.0-3.0PKa。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包含矯味的中藥藥物組合物及其制備方法，該組合物由冬凌草提取物與甲基丙烯酸共聚物組成，將冬凌草提取物乙醇溶液加甲基丙烯酸共聚物攪拌后進行噴霧干燥，可以較好掩蓋冬凌草提取物的苦味，將經噴霧干燥的藥物粉末與適宜藥用輔料制備成本發(fā)明快速崩解制劑，藥理實驗表明本發(fā)明制劑具有更好的藥理作用。
文檔編號A61P11/04GK1651005SQ20041010244
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月27日 優(yōu)先權日2004年12月27日
發(fā)明者曲守偉 申請人:曲守偉