專利名稱：一種掩蓋中藥提取物不良口感的口服組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種掩蓋中藥提取物不良口感的口服用組合物及其制備方法，其中作為有效成分的提取物為冬凌草乙醇提取物。
本發(fā)明所涉及的組合物能夠進一步用于制備口服制劑，尤其是口服用快速崩解制劑，如分散片或口腔崩解片的制備。
研究背景中藥普遍具有不易接受的口感，為了提高患者的順應性及提高療效，增強產(chǎn)品在同類商品中的競爭力，因此，需要采用不同的方法對藥物有效成分進行處理，以遮掩其不良口感。在化學藥的制劑技術(shù)中經(jīng)常使用的技術(shù)包括包衣法、加入甜味劑、環(huán)糊精包合等；最近發(fā)展的技術(shù)有微球化和微囊化技術(shù)。然而在中藥制劑中并不能很好地應用以上的制劑方法，其中主要的原因是中藥提取物本身結(jié)構(gòu)復雜，主藥含量大，浸膏黏度大，尤其對于需要快速崩解的制劑而言，存在著較大的制備難度。
本發(fā)明所涉及到的中藥，為唇形科植物碎米椏Rabdosia rubescens(plectranthus rubescensHemsl.)干燥的地上部分，藥材名為冬凌草，經(jīng)提乙醇取后得到浸膏，其味極苦，而且后味持久。本品抗菌作用明顯，用于治療扁桃體炎并且能夠預防癌癥。當開發(fā)口服速釋或常釋制劑，尤其是口腔內(nèi)分散制劑時，不良口感的遮掩尤為重要。
常用的一些矯味方法，如包衣法、加入矯味劑法和環(huán)糊精包合法用于制備冬凌草口服制劑如顆粒劑、分散片、口腔崩解片，存在著不同程度的缺陷，均不能完全遮掩藥物有效成分的苦味。
包衣法是常用的遮掩不良口感的技術(shù)。包衣法能夠通過衣層隔離不良口感主藥成分的溶出。但是，對于需要快速崩解的制劑而言，例如，分散片或者口腔崩解片，包衣層一方面能夠遮掩不良口感，另一方面會阻礙水分的進入，阻止片心的崩解，不能達到制劑快速崩解的作用，加上該中藥提取物的規(guī)格較大，成分復雜，粘性較大，崩解的時間更長。這個矛盾不可調(diào)和，因此，普通包衣技術(shù)無法用于冬凌草乙醇提取物口服用快速崩解制劑的矯味作用。而本發(fā)明較包衣法而言，不存在矯味和崩解時間的矛盾。
加入矯味劑遮蓋中藥提取物的不良口感也是常用的制劑技術(shù)。但是，矯味劑的作用是有限的，其主要原因在于，首先，味蕾上受體對于不同的物質(zhì)的結(jié)合能力不同，矯味劑并不能阻止苦味分子和其受體結(jié)合；第二，對于本品中藥提取物而言，后味滯留時間過長，矯味劑無法解決后味滯留的問題，因此，患者難以接受。我們通過實驗發(fā)現(xiàn)，冬凌草提取物的濃度在5ug/ml的濃度時，其口感已經(jīng)不能被接受。而口腔中的唾液量少，約為2ml作用，而藥物的規(guī)格為100mg，藥物的口感必然令人無法接受。我們通過實驗發(fā)現(xiàn)，向冬凌草乙醇提取物中加入重量比為0.15％(國家食品添加劑使用衛(wèi)生標準的上限濃度)的強力甜味劑蔗糖素(甜度為蔗糖的600倍)，志愿者品嘗后發(fā)現(xiàn)，開始出現(xiàn)強烈的苦感，然后才是甜味，但是由于苦味在先，而且苦味強烈，因此，口感仍極苦，且滯留時間約為30min。而本發(fā)明能夠有效地防止不良口感的快速出現(xiàn)，而且，能夠明顯的縮短不良口感保留的時間。
微囊化技術(shù)和微球化技術(shù)是近年發(fā)展的新技術(shù)，可用于改善藥物的口感，提高藥物的穩(wěn)定性和提高藥物的靶向作用。在矯味方面，其作用機制和普通包衣相似。但是，由于所形成的微粒和微囊的粒徑在100um以下，因此，所得到的微囊或者微球不會對快速崩解制劑的崩解時間產(chǎn)生影響?！吨袊嗅t(yī)急癥》2004年4月十三卷第四期242頁，報道了使用微囊化技術(shù)處理復方黃連。實現(xiàn)該技術(shù)的方法有相分離法，液中干燥法、縮聚法等。以上的方法均需要表面活性劑和有機溶劑，因此，有機溶劑的殘留對于質(zhì)量的控制造成困難。而且，微囊化和微球化技術(shù)還停留在實驗階段，成本高，工藝復雜，質(zhì)量可控性差，因此，對于本品中藥提取物的不良口感的掩蓋不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明所采用的方法，較之具有成本低，質(zhì)量可控，工藝簡單等優(yōu)點。
環(huán)糊精用于掩蓋藥物的不良口感有廣泛的報道，例如，申請?zhí)枮?3106959.9的專利公開了使用β環(huán)糊精處理中藥大黃的矯味方法。環(huán)糊精為杯狀結(jié)構(gòu)，杯口為親水基團，杯內(nèi)為疏水結(jié)構(gòu)，疏水性藥物進入杯內(nèi)形成配合物，配合物能夠增加疏水性藥物的溶解度，此外，配合物能夠遮蓋藥物的不良口感。然而，本品中藥提取物成分復雜，即具有親水的成分也具有分親水的成分，因此，使用環(huán)糊精無法完全與具有苦感的成分形成包合物。我們通過實驗，使用β環(huán)糊精包合該中藥提取物發(fā)現(xiàn)，讓志愿者品嘗，口感結(jié)果正如理論上所預計的一樣，無法達到令人滿意的程度，而且環(huán)糊精用量過大，無法得到可接受的片重。而本發(fā)明所形成的組合物所形成的制劑由于完全包合提取物，因此，不存在包封不完全的情況。
本發(fā)明通過噴霧干燥法制備可遮蓋冬凌草提取物不良口感的組合物，可出人意料的使得含有冬凌草提取物的組合物口感易于被患者接受，從而可以應用到口服快速崩解的制劑中。本發(fā)明使用以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的陽離子聚合物作為阻滯劑，其特點在于，該成分在pH小于5的環(huán)境中溶解，而人體口腔內(nèi)的pH在6.0-7.9之間，從而能夠有效地防止藥物在口腔中的溶出，而進入胃后，由于環(huán)境的pH較低，因此，不會影響到藥物的溶出和吸收。盡管如此，僅僅使用此成分和冬凌草有效成分通過噴霧干燥所形成的顆粒不能夠完全消除不良口感，其原因如下第一，顆粒的表面分布一些提取物的分子少量進入口腔；第二，以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的陽離子聚合物，如EDRUGIT E-100，本身具有淡淡的“臘肉味”，因此，所得的組合物并不能得到令人完全滿意的口感。針對此問題，我們向組合物種添加了少量味蕾麻痹成分，如清涼醇V2(上海福樂貿(mào)易有限公司)。令人驚奇的是，向組合物中添加清涼醇V2后，能使單獨使用以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的陽離子聚合物，如EDRUGIT E-100的不良口感消失。此外，該方法所獲得的組合物降低了中藥的粘性，有利于快速崩解劑型的崩解。
在組合物中同時使用麻痹味蕾的成分和以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的陽離子聚合物明顯增加遮味效果的作用機制可能是味蕾麻痹成分能夠迅速麻痹味蕾，減弱此甲基丙烯酸聚合物本身和少量溶出的提取物成分的不良口感。
本發(fā)明所涉及的制備方法，其特征在于在有機溶劑中，將如上所定義的甲基丙烯酸聚合物、中藥提取物和味蕾麻痹劑三者所制成的溶液通過噴霧干燥而得。此方法能夠有效的遮蓋提取物的不良口感，并且能適合工業(yè)化生產(chǎn)。
對有機溶劑加以選擇，使其能同時溶解甲基丙烯酸聚合物、中藥的有效部位。因此，可采用諸如醇、酮、氯化烴之類的溶劑，特別是乙醇、丙酮、二氯甲烷。從藥理安全性角度考慮，優(yōu)選乙醇。
本發(fā)明的組合物可以用于制備本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的口服制劑，尤其是口服用快速崩解制劑，如分散片或口腔崩解片。其他的成分包含一種或多種矯味劑、一種或多種崩解劑、一種或多種填充劑和一種或多種潤滑劑。
矯味劑包括甜味劑和香精等，甜味劑選擇在藥品或食品工業(yè)中常用的試劑，如糖精鈉、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒放鉀。
崩解劑可包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮等。
填充劑包含可溶性的乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等，也包括不溶性的磷酸氫鈣、磷酸鈣、微晶纖維素等。
潤滑劑包含硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、蔗糖脂等。
下面的實施例用于說明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不限于此實施例一冬凌草提取物的制備冬凌草3000g，粉碎成粗粉，置提取罐內(nèi)，加入30升乙醇，加熱加壓(0.15mPa)，提取16小時，收集提取液，干燥，粉碎備用。
冬凌草提取物水混懸液閾濃度檢測精密稱取相當于1g冬凌草提取物的噴霧干燥粉末，加入適量水，配成濃度為1、2、4、6、8、10mg/ml的混懸液，讓10名志愿者從低濃度到高濃度品嘗口感。記錄每人感受到苦的閾濃度。
掩蓋不良口感的組合物水混懸液的閾濃度檢測表

平均閾濃度為1mg/ml。
二掩蓋不良口感的組合物的制備和口感評價1、第一組掩蓋不良口感的組合物1.1霧化溶液的制備在適度的攪拌下，在適量的乙醇中加入100g冬凌草提取物，溶解后加入EudragitE100計150g和清涼醇0.75g，持續(xù)攪拌4小時得到均勻的溶液。
1.2噴霧干燥將霧化液進行干燥，所得霧化物過80目篩，備用。
1.3口感的評價精密稱取相當于1g冬凌草提取物的噴霧干燥粉末，加入適量水，配成濃度為2、4、6、8----100mg/ml的混懸液，讓10名志愿者從低濃度到高濃度品嘗口感。記錄每人感受到苦的閾濃度。
掩蓋不良口感的組合物水混懸液的閾濃度檢測(n＝10)

平均閾濃度為82mg/ml，而提取物的閾濃度為1mg/ml，p＜0.01，有顯著性差異。
2、第二組掩蓋不良口感的組合物2.1霧化溶液的制備在適度的攪拌下，在適量的乙醇中加入100g冬凌草提取物，溶解后加入EudragitE100計100g和清涼醇1.2g，持續(xù)攪拌4小時得到均勻的溶液。
2.2噴霧干燥將霧化液進行干燥，所得霧化物過80目篩，備用。
2.3口感的評價精密稱取相當于1g冬凌草提取物的噴霧干燥粉末，加入適量水，配成濃度為2、4、6、8----100mg/ml的混懸液，讓10名志愿者從低濃度到高濃度品嘗口感。記錄每人感受到苦的閾濃度。
掩蓋不良口感的組合物水混懸液的閾濃度檢測表

平均閾濃度為72mg/ml，而提取物的閾濃度為1mg/ml，p＜0.01，有顯著性差異。
3、第三組掩蓋不良口感的組合物3.1霧化溶液的制備在適度的攪拌下，在適量的乙醇中加入100g冬凌草提取物，溶解后加入EudragitE100計50g和清涼醇1.5g，持續(xù)攪拌4小時得到均勻的溶液。
3.2噴霧干燥將霧化液進行干燥，所得霧化物過80目篩，備用。
3.3口感的評價精密稱取相當于1g冬凌草提取物的噴霧干燥粉末，加入適量水，配成濃度為2、4、6、8----100mg/ml的混懸液，讓10名志愿者從低濃度到高濃度品嘗口感。記錄每人感受到苦的閾濃度。
掩蓋不良口感的組合物水混懸液的閾濃度檢測表

平均閾濃度為48mg/ml，而提取物的閾濃度為1mg/ml，p＜0.01，有顯著性差異。
三掩蓋不良口感的組合物的制劑的制備和口感評價1分散片的制備第一組掩蓋不良口感的組合物為X

156.3g相當于62.5g冬凌草提取物。
將X與磷酸氫鈣、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮XL-10放入混合器中混勻，三氯蔗糖溶于適量水中作粘合劑，利用快速攪拌制粒機制粒，經(jīng)過干燥整粒后加入香精和硬脂酸鎂壓片，得分散片。
口感及崩解結(jié)果此分散片口服具有巧克力香甜味，能在1分鐘內(nèi)崩解過24目篩。
2混懸型顆粒劑第一組掩蓋不良口感的組合物為X

X和蔗糖在快速攪拌制粒機快速混合，將處方量的三氯蔗糖溶于適量水中，加入快速攪拌制粒機制軟材，過20目篩制粒。濕顆粒在60攝氏度的烘箱中烘干。以20目篩整粒。加入處方量的巧克力香精(3362)混合即得。
口感及分散結(jié)果此顆?？诜哂星煽肆ο闾鹞?，能在水中快速分散。
3口腔崩解片的制備第一組掩蓋不良口感的組合物為X

將X過120目篩后與甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、淀粉放入混合器中混勻，水制粒，干燥整粒后加入阿斯巴甜和硬脂酸鎂混勻、壓片即得。
口感及崩解結(jié)果味微甜，口中崩解時間約為1分鐘。
權(quán)利要求
1.一種掩蓋中藥提取物不良口感的口服用組合物，其特征在于組合物中同時包含以下成分(1)一種可溶于酸性水溶液但不溶于中性水溶液和堿性水溶液的甲基丙烯酸共聚物；(2)一種用于麻痹味蕾的成分；(3)一種中藥浸膏。
2.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其所述的可溶于酸性水溶液但不溶于中性水溶液和堿性水溶液的甲基丙烯酸共聚物為以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的陽離子聚合物。
3.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其所述的麻痹味蕾的成分為薄荷及其藥理上可以接受的衍生物。
4.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其所述的中藥浸膏為冬凌草乙醇浸膏，其有效成分為貝殼杉烷類三萜化合物，包括冬凌草甲素和冬凌草乙素。
5.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其所述的甲基丙烯酸共聚物與中藥提取物的重量之比為0.5∶1至2∶1。
6.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其特征在于所述的麻痹味蕾成分占整個組合物含量的0.3％-1％。
7.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物的制備方法，其特征在于所述的甲基丙烯酸共聚物、麻痹味蕾的成分和中藥浸膏溶解在溶劑中，形成均一的溶液，通過噴霧干燥裝置去除溶劑。
全文摘要
一種掩蓋中藥提取物不良口感的口服用組合物及其制備方法，該組合物中同時包含以下成分一種可溶于酸性水溶液但不溶于中性水溶液和堿性水溶液的甲基丙烯酸共聚物；一種用于麻痹味蕾的成分；一種中藥浸膏。該組合物能夠進一步用于制備口服制劑，尤其是口服用快速崩解制劑，如分散片或口腔崩解片的制備。
文檔編號A61K47/32GK1795892SQ20041010401
公開日2006年7月5日 申請日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者鐘聲, 李穎寰, 廖娟, 周慧莉 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司