專利名稱：復(fù)方他汀類和保肝藥物制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方藥物組合物，單位劑量的制劑中，特別是涉及含有1mg～150mg的他汀類藥物、5～500mg保肝藥物、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
本發(fā)明還涉及一種包裝盒，內(nèi)有一種1mg～150mg的他汀類藥物60片和至少一種保肝藥物60片的組合。
背景技術(shù)：
他汀類藥物抑制膽固醇生物合成，可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成，主要通過與LDL受體結(jié)合代謝。降低LDL作用機(jī)制在于降低VLDL和VLDL殘基膽固醇濃度和LDL受體的誘導(dǎo)作用，從而導(dǎo)致LDL-C的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加，使體循環(huán)中的LDL、VLDL和VLDL殘基的清除增加，因此能顯著降低血清膽固醇，中度降低甘油三脂，并且升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。
但是，他汀類治療的患者少數(shù)可出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(ALT/AST超過正常上限3倍)，停藥后能夠緩慢回落至用藥前的水平。因此，肝病活動(dòng)期或不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高是他汀類藥物的禁忌癥。酗酒和有肝病史的患者慎用該類藥物。目前從降低血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、治療冠心病、預(yù)防心血管事件等方面，尚無(wú)其它類別的藥物可以代替他汀類藥物。
因此，為了解決上述問題，我們開發(fā)了他汀類與促進(jìn)肝臟解毒、能量代謝、蛋白質(zhì)合成等保肝藥物的復(fù)方制劑，以緩解他汀類藥物的肝功能損害，降低副作用，使其能夠更好為臨床服務(wù)。
該藥為多種有效成分羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑他汀類藥物(包括洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、羅素伐他汀、辛伐他汀)、保護(hù)肝功能藥物(包括聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、三磷酸腺苷二鈉、肌苷、肝泰樂、肝樂、多種維生素等)。既能降低膽固醇，又能夠緩解肝功能損害，降低肝臟的毒副作用，具有多種藥物功效，是一個(gè)良好的藥物配方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種復(fù)方藥物組合物，含有他汀類藥物和保肝藥物。
本發(fā)明的組合物，是含有一種他汀類藥物和至少一種保肝藥物的藥物制劑，該組合物根據(jù)需要還可含有適量骨架材料或適量可藥用的輔料。
本發(fā)明的藥物組合物，其中他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅素伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀。其中保肝藥物選自聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、肝泰樂、肝樂、三磷酸腺苷二鈉、肌苷或多種維生素。
本發(fā)明的藥物組合物，是以單位劑量形式存在的，為藥用口服制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑口崩片或滴丸。
本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量的制劑形式存在，單位劑量的制劑中，含有他汀類藥物1～150mg，保肝藥物5～500mg。
優(yōu)選的含有他汀類藥物1～100mg和聯(lián)苯雙酯25～200mg或馬洛替酯200～500mg或肝泰樂100～400mg或肝樂20～80mg或三磷酸腺苷二鈉15～90mg或肌苷200～500mg或維生素B110～80mg、維生素C100～400mg、維生素E100～400mg或其中幾種保肝藥物的結(jié)合等。
所述單位劑量的制劑指每一單位制劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等；本發(fā)明的藥物組合物，在制成制劑時(shí)，可加入藥物可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物，每日給藥一次用于治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動(dòng)脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥等。
本發(fā)明藥物可接受的載體中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。優(yōu)選乳糖。
粘合劑優(yōu)選具有高稠度的聚合物。可選擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優(yōu)選聚維酮，和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)明膠化淀粉和玉米淀粉等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
組合物中包括的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性內(nèi)烯酸樹脂I，II，III號(hào)等。
本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法即可采用粉末直接壓片又可采用濕法制粒。腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。緩釋制劑還可加入骨架材料采用普通工藝制得。本發(fā)明的制備方法，可以按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)方法操作。
本發(fā)明還涉及一種包裝盒，其特征在于，內(nèi)含一種他汀類藥物和一種保肝藥物，他汀類藥物和保肝藥物是分開包裝好的，放在所述包裝盒內(nèi)，他汀類藥物和保肝藥物是以單位劑量形式存在的，所述單位劑量形式選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
本發(fā)明的包裝盒，其中他汀類藥物和保肝藥物優(yōu)選的是片劑或膠囊劑，一個(gè)包裝盒內(nèi)有5-60片或粒他汀類藥物和保肝藥物。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果藥物協(xié)同作用本發(fā)明的藥物組合物，他汀類藥物加用了保肝藥物組成新的復(fù)方制劑。為了證明這兩類藥物是否具有協(xié)同作用，我們?cè)谝豁?xiàng)1200人參加的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，以洛伐他汀和聯(lián)苯雙酯藥物組成的復(fù)方制劑為例，說明這兩類藥物的作用。所有的入選患者均為高血脂癥，治療前后均檢測(cè)AST/ALT，血清轉(zhuǎn)氨酶治療前均正常，隨機(jī)分為3組，I組為單純洛伐他汀組，分別給予洛伐他汀20mg、40mg、80mg，1片/次，qd。II組為單純聯(lián)苯雙酯100mg，1片/次，qd。III組為洛伐和聯(lián)苯雙酯復(fù)方制劑組，分別給予三種劑量20/100mg、40/100mg、80/100mg，1片/次，qd。
治療8周后，復(fù)方制劑組相對(duì)于單獨(dú)洛伐他汀組和安慰劑對(duì)照組比較在降低血清總膽固醇、血甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇方面比較，無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。而復(fù)查AST/ALT后發(fā)現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨(dú)洛伐他汀組為20mg/天組為0.3％，40mg/天組為0.9％，80mg/天組為1.5％，與劑量具有相關(guān)性。而復(fù)方洛伐聯(lián)苯制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為20mg/天組為0.1％，40mg/天組為0.1％，80mg/天組為0.4％，兩者相比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明二者聯(lián)合用藥能夠增加彼此臨床療效，具有協(xié)同作用，在明顯降低血脂同時(shí)降低轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝功能，降低洛伐他汀藥物的毒副作用，二者的復(fù)方制劑具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
我們以辛伐他汀和三磷酸腺苷二鈉組成的復(fù)方制劑，組織了另一項(xiàng)1000人參加的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，所有的入選患者均為高血脂癥，治療前后均檢測(cè)AST/ALT。入選患者血清轉(zhuǎn)氨酶治療前均正常。分組方法同前，也隨機(jī)分為3組，I組為單純辛伐他汀組，分別給予辛伐他汀40mg、80mg，1片/次，qd。II組為單純?nèi)姿嵯佘斩c60mg，1片/次，qd。III組為洛伐和三磷酸腺苷二鈉復(fù)方制劑組，分別給予三種劑量40/60mg、80/60mg，1片/次，qd。
治療12周后，復(fù)方制劑組相對(duì)于單獨(dú)用藥組和安慰劑對(duì)照組比較在降低血脂方面，無(wú)明顯差異(P＞0.05)。而血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨(dú)辛伐他汀組為40mg/天組為1.9％，80mg/天組為2.1％，與劑量具有相關(guān)性。而復(fù)方制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為40mg/天組為0.2％，80mg/天組為0.3％，兩者相比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明二者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，能夠明顯降低血脂并且保護(hù)肝功能，降低血清轉(zhuǎn)氨酶等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，能夠減少辛伐他汀藥物的毒副作用。
普伐他汀和馬洛替酯組成的復(fù)方制劑的900人參加的同樣的臨床試驗(yàn)中，所有的入選患者均為高血脂癥，治療前后均檢測(cè)AST/ALT。隨機(jī)分為三組，I組為單純普伐他汀組，分別給予普伐他汀40mg、80mg，1片/次，qd。II組為單純馬洛替酯組400mg，1片/次，qd。III組為洛伐和馬洛替酯復(fù)方制劑組，分別給予三種劑量40/400mg、80/400mg，1片/次，qd。
所有入選患者的血清轉(zhuǎn)氨酶在治療前均正常。治療8周后，復(fù)方制劑組相對(duì)于單獨(dú)用藥組和安慰劑對(duì)照組比較在降低血脂方面，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨(dú)普伐他汀組為40mg/天組為1.3％，80mg/天組為2.4％，與劑量具有相關(guān)性。而復(fù)方普伐馬洛制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為40mg/天組為0.4％，80mg/天組為0.5％，兩組相比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明二者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，能夠明顯降低血脂同時(shí)降低血清轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝功能等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，明顯降低普伐他汀的毒副作用。
以上三項(xiàng)臨床研究均表明他汀類藥物和能夠促進(jìn)肝臟解毒，能量代謝，蛋白質(zhì)合成等保肝藥物組成的復(fù)方制劑不僅能降低血清甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇方面具有其它藥物不可替代的作用，而且能降低血清轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝功能，減少他汀類藥物的毒副作用也具有明顯的優(yōu)勢(shì)，改變禁忌癥，增加他汀類藥物的適應(yīng)癥，使其能夠更好的為臨床服務(wù)。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動(dòng)脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥等。
劑量和用法成人常用量口服開始劑量為I、II方，如2周后未達(dá)到治療效果，可增加到III和IV。每日一次，晚餐服用。劑量可以按需調(diào)整。配方組成可以是
具體實(shí)施例實(shí)施例1制備洛伐他汀+聯(lián)苯雙酯普通片。
處方 1000片聯(lián)苯雙酯 100g洛伐他汀 10g乳糖 86g羥丙甲纖維素 12g羧甲基淀粉鈉 9g微粉硅膠 2g硬脂酸鎂 1g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取聯(lián)苯雙酯、洛伐他汀、乳糖、羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻，粉末直接壓片即得。
實(shí)施例2制備洛伐他汀+聯(lián)苯雙酯膠囊劑。
處方 1000粒聯(lián)苯雙酯 100g洛伐他汀 80g微晶纖維素 96g滑石粉 4g膠囊殼制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量聯(lián)苯雙酯、洛伐他汀、微晶纖維素、滑石粉混合均勻，粉末直接灌裝與膠囊殼即得。
實(shí)施例3制備辛伐他汀+三磷酸腺苷二鈉腸溶片。
處方 1000片辛伐他汀 10g三磷酸腺苷二鈉 60g微晶纖維素 114g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 5g硬脂酸鎂 1g制備方法將辛伐他汀、三磷酸腺苷二鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂分別過80目篩后，混合均勻，粉末直接壓片，制得素片。再用腸溶包衣液包衣。
腸溶包衣液的配制1000片 作用羥丙基甲基纖維素酞酸酯 16.8g 包衣聚合物乙基纖維素 3.5g 薄膜包衣輔助劑乙醇 130ml 有機(jī)溶劑丙酮 130ml 有機(jī)溶劑采用包衣鍋進(jìn)行包衣。
實(shí)施例4制備普伐他汀+馬洛替酯薄膜衣片。
處方 1000片普他他汀 40g馬洛替酯 400g微晶纖維素 53g聚維酮 6g交聯(lián)聚維酮 14g微粉硅膠 5g硬脂酸鎂 2g制備方法稱取處方量普伐他汀、馬洛替酯、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮(2/3)混合均勻，用10％的聚維酮75％乙醇溶液制備軟材，過18目篩，干燥，整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，直接壓片即得。制得的片劑包薄膜衣。
實(shí)施例5制備瑞舒伐他汀+肌苷緩釋片處方 1000片瑞舒伐他汀 80g肌苷 150g微晶纖維素 69g羥丙甲纖維素 90g聚維酮 6g微粉硅膠 3.5g硬脂酸鎂 1.5g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量瑞舒伐他汀、肌苷、微晶纖維素混合均勻，用10％的聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過16目篩，60～70℃干燥，過篩整粒，加入羥丙甲纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片即得。
權(quán)利要求
1 一種藥物組合物，單位劑量制劑中，含有有效劑量的一種他汀類藥物，和至少一種保肝藥物。
2 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅素伐他汀、瑞舒伐他汀或氟伐他汀。
3 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中保肝藥物選自聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、肝泰樂、肝樂、三磷酸腺苷二鈉、肌苷或多種維生素。
4 權(quán)利要求1的藥物組合物，是以單位劑量形式存在的，是口服的藥物制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
5 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中他汀類藥物的量為1～150mg。
6 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中保肝藥物的量，對(duì)于聯(lián)苯雙酯是12.5～300mg，馬洛替酯是50～500mg，肝泰樂是10～500mg，肝樂是10～100mg，三磷酸腺苷二鈉是7.5～100mg，肌苷是100～500mg，維生素B11是～100mg，維生素C是10～500mg，維生素E是10～500mg。
7 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中他汀類藥物的量，對(duì)于洛伐他汀是1～100mg，普伐他汀是1～100mg，辛伐他汀是1～100mg，羅素伐他汀是1～100mg，瑞舒伐他汀是1～100mg，氟伐他汀是1～100mg。
8 權(quán)利要求6的藥物組合物，其中保肝藥物的量，對(duì)于聯(lián)苯雙酯是25～200mg，馬洛替酯是200～500mg，肝泰樂是100～400mg，肝樂是20～80mg，三磷酸腺苷二鈉是15～90mg，肌苷是200～500mg，維生素B1是10～80mg、維生素C是100～400mg，維生素E是100～400mg。
9 一種包裝盒，其特征在于，內(nèi)含一種他汀類藥物和一種保肝藥物，他汀類藥物和保肝藥物是分開包裝好的，放在所述包裝盒內(nèi)，他汀類藥物和保肝藥物是以單位劑量形式存在的，所述單位劑量形式選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
10 權(quán)利要求9的包裝盒，其中他汀類藥物和保肝藥物是片劑或膠囊劑，一個(gè)包裝盒內(nèi)有5-60片或粒他汀類藥物和保肝藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方他汀類和保肝藥物制劑及其應(yīng)用，單位劑量的制劑中，特別是涉及含有1mg～150mg的他汀類藥物、5～500mg保肝藥物、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑；本發(fā)明還涉及一種包裝盒，內(nèi)有一種1mg～150mg的他汀類藥物60片和至少一種保肝藥物60片的組合。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1660432SQ200410104039
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月31日
發(fā)明者鄂滟, 蔡金巧 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司