專(zhuān)利名稱(chēng)：馬來(lái)酸左旋氨氯地平的制備方法和應(yīng)用及含其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平的制備方法和其在制備治療高血壓、心絞痛藥物中的應(yīng)用，以及含有馬來(lái)酸左旋氨氯地平的藥物組合物。
背景技術(shù)：
氨氯地平是新一代鈣離子拮抗劑，臨床用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛。其特點(diǎn)是療效顯著，起效和緩，作用持久，每日一次的方便劑量，病人用藥順應(yīng)性好，它有效克服了第二代鈣離子拮抗劑降壓不穩(wěn)定、不良反應(yīng)大的缺點(diǎn)，被美國(guó)FDA認(rèn)定為安全有效的藥物。目前臨床主要應(yīng)用的是輝瑞公司的絡(luò)活喜(苯磺酸氨氯地平)，為氨氯地平的外消旋體。據(jù)Arrowsmiith，J.E.；etal.J.Med.Chem(1986)29；1696-1702報(bào)道，氨氯地平中藥理活性主要成分是其左旋體，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍、消旋體的2倍。單一對(duì)映體不僅可以提高療效，而且可以消除或減輕原有消旋體引起的不良反應(yīng)，如肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用。國(guó)內(nèi)外的大量文獻(xiàn)報(bào)道了氨氯地平鹽，如鹽酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽；對(duì)左旋氨氯地平鹽也略有報(bào)道，如美國(guó)專(zhuān)利6608206和中國(guó)專(zhuān)利01140027.7，其中特別提到的是其苯磺酸鹽。良好的穩(wěn)定性尤其是在高溫或高溫高濕條件下良好的穩(wěn)定性對(duì)其制劑生產(chǎn)是非常重要的，因此哪種鹽既能保持氨氯地平的良好效果，又能達(dá)到更穩(wěn)定更適合于制劑生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，是業(yè)內(nèi)人士關(guān)注的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種既能保持氨氯地平的良好效果、又更穩(wěn)定更適合于制劑生產(chǎn)的馬來(lái)酸左旋氨氯地平的制備方法和其在制備治療高血壓、心絞痛藥物中的應(yīng)用，以及含有馬來(lái)酸左旋氨氯地平的藥物組合物。
馬來(lái)酸左旋氨氯地平為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)172-176℃，其分子式、結(jié)構(gòu)式為 通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)證明，有很好的降血壓作用，可以應(yīng)用于制備治療高血壓、心絞痛藥物中。
本發(fā)明的馬來(lái)酸左旋氨氯地平的制備方法是稱(chēng)取左旋氨氯地平，攪拌溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌條件下加入馬來(lái)酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，分離，所得固體用有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得馬來(lái)酸左旋氨氯地平粗品，再用乙醇精制，于55℃、真空(0.092MPa)干燥，得馬來(lái)酸左旋氨氯地平成品。
上述馬來(lái)酸左旋氨氯地平的制備方法中，所用有機(jī)溶劑可選用乙酸乙酯、丙酮、乙醚、氯仿、甲苯或正丁醇。
本發(fā)明馬來(lái)酸鹽左旋氨氯地平的藥物組合物，含有治療有效量的活性成分馬來(lái)酸鹽左旋氨氯地平和藥學(xué)上可接受的載體。
上述藥學(xué)上可接受的載體可選自口服制劑藥用賦形劑，包括填充劑、濕潤(rùn)劑或粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、助溶劑；上述藥學(xué)上可接受的載體也可選自注射劑藥用賦形劑，包括溶劑、抗氧劑、助溶劑、吸附劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明提供的左旋氨氯地平的馬來(lái)酸鹽及其組合物，對(duì)高血壓、心絞痛具有良好的治療作用。而且它們?cè)诶砘再|(zhì)上具有比其它酸鹽(包括苯磺酸鹽)在固體和液體更穩(wěn)定的特性，對(duì)溫度、濕度具有更好的穩(wěn)定性，不易吸潮水解，更適合做成各種藥物制劑。
具體實(shí)施下面的具體實(shí)施例可以清楚地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備馬來(lái)酸左旋氨氯地平稱(chēng)取左旋氨氯地平82g(0.2mol)，攪拌溶解于1000ml乙酸乙酯中，攪拌條件下加入溶有馬來(lái)酸23.2g(0.2mol)的乙酸乙酯，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌2次，回收乙酸乙酯，干燥，得馬來(lái)酸左旋氨氯地平粗品102g，再用乙醇精制，固體于55℃真空(0.092MPa)干燥，得馬來(lái)酸左旋氨氯地平成品81.6g。
實(shí)施例2制備馬來(lái)酸左旋氨氯地平稱(chēng)取左旋氨氯地平123g(0.3mol)，攪拌溶解于1500ml丙酮中，攪拌條件下加入溶有馬來(lái)酸34.8g(0.3mol)的丙酮，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，過(guò)濾，用丙酮洗滌2次，回收丙酮，干燥，得馬來(lái)酸左旋氨氯地平粗品153g，再用乙醇精制，固體于55℃真空(0.092MPa)干燥，得馬來(lái)酸左旋氨氯地平成品122.4g。
實(shí)施例3制備馬來(lái)酸左旋氨氯地平片劑馬來(lái)酸左旋氨氯地平2.50g(左旋氨氯地平計(jì))β-環(huán)糊精 20.77g水41.55ml微晶纖維素86.51g可壓性淀粉86.51g硬脂酸鎂 1.0g滑石粉2.0g制備方法將馬來(lái)酸左旋氨氯地平、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時(shí)，然后真空40℃干燥，粉碎，過(guò)100目篩，再加入剩余輔料，混合機(jī)混合10分鐘，壓片，化驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例4制備馬來(lái)酸左旋氨氯地平膠囊馬來(lái)酸左旋氨氯地平2.50g(左旋氨氯地平計(jì))β-環(huán)糊精 20.77g水41.55ml微晶纖維素86.51g可壓性淀粉86.51g硬脂酸鎂 1.0g制備方法將馬來(lái)酸左旋氨氯地平、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時(shí)，然后真空40℃干燥，粉碎，過(guò)100目篩，再加入剩余輔料，混合機(jī)混合10分鐘，灌裝膠囊，化驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例5制備馬來(lái)酸左旋氨氯地平注射液無(wú)菌水溶液 (1)(2) (3)活性成分(左旋氨氯地平計(jì)) 25g50g 75g氯化鈉 9g 9g9g注射用水至1000毫升 至1000毫升至1000毫升制備方法將氯化鈉溶解于注射用水中，加入馬來(lái)酸左旋氨氯地平，溶解后進(jìn)一步加入注射用水，調(diào)節(jié)體積至所需濃度，然后將溶液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，在無(wú)菌條件下裝入安瓿或口服液瓶中。
實(shí)施例6馬來(lái)酸左旋氨氯地平藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)單位天津藥物研究院試驗(yàn)?zāi)康鸟R來(lái)酸左旋氨氯地平及其組合物對(duì)高血壓的治療作用試驗(yàn)對(duì)象清醒自發(fā)性高血壓大鼠及腎性高血壓犬試驗(yàn)方法和結(jié)果對(duì)清醒自發(fā)性高血壓大鼠，單次口服馬來(lái)酸左旋氨氯地平0.5、1.0、1.5mg/kg，血壓呈劑量相關(guān)性降低。
對(duì)腎性高血壓犬，以口服苯磺酸氨氯地平為對(duì)照組，結(jié)果如下表 結(jié)論由上述藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明產(chǎn)品有明顯的降血壓作用，其降血壓作用優(yōu)于苯磺酸氨氯地平。
實(shí)施例7馬來(lái)酸左旋氨氯地平生物等效性試驗(yàn)試驗(yàn)單位中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院臨床藥理研究所試驗(yàn)?zāi)康鸟R來(lái)酸左旋氨氯地平及其組合物與苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)高血壓、心絞痛的治療作用相當(dāng)。
試驗(yàn)方法和結(jié)果
結(jié)論將藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示，兩種藥物中左旋氨氯地平的AUC0→∝、AUC0→t、Cmax和Tmax均無(wú)顯著性差異。進(jìn)一步采用雙單側(cè)檢驗(yàn)和(1-2α)置信區(qū)間法分析，受試制劑AUC0→t的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的91.7～99.8％，Cmax90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的94.9～109.7％，可認(rèn)為兩種制劑在體內(nèi)生物作用等效。
實(shí)施例8馬來(lái)酸左旋氨氯地平穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)條件及結(jié)果 結(jié)論在高溫和高溫高濕的條件下，左旋氨氯地平的馬來(lái)酸鹽比其苯磺酸鹽更穩(wěn)定，更適宜做成各種制劑。
權(quán)利要求
1.一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平，在制備治療高血壓、心絞痛藥物中的應(yīng)用。
2.一種含有馬來(lái)酸左旋氨氯地平的藥物組合物，其特征是含有治療有效量的活性成分和藥學(xué)上可接受的載體。
3.按照權(quán)利要求2所述的含有馬來(lái)酸左旋氨氯地平的藥物組合物，其特征是藥學(xué)上可接受的載體選自口服制劑藥用賦形劑。
4.按照權(quán)利要求2所述的含有馬來(lái)酸左旋氨氯地平的藥物組合物，其特征是藥學(xué)上可接受的載體選自注射劑藥用賦形劑。
5.一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平的制備方法，其特征是稱(chēng)取左旋氨氯地平，攪拌溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌條件下加入馬來(lái)酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，分離，所得固體用有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得馬來(lái)酸左旋氨氯地平粗品，再用乙醇精制，固體于55℃、真空0.092Mpa下干燥，得馬來(lái)酸左旋氨氯地平成品。
6.按照權(quán)利要求5所述的馬來(lái)酸左旋氨氯地平的制備方法，其特征是其中所述的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙醚、氯仿、甲苯或正丁醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平的制備方法和其在制備治療高血壓、心絞痛藥物中的應(yīng)用，以及含有馬來(lái)酸左旋氨氯地平的藥物組合物。馬來(lái)酸左旋氨氯地平與左旋氨氯地平的苯磺酸鹽相比，其降血壓效果相當(dāng)，而對(duì)溫度、濕度具有更好的穩(wěn)定性，不易吸潮水解，更適合做成各種藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK1660090SQ20041010429
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者郭衛(wèi)芹, 智彩輝, 高志峰, 孫成勇 申請(qǐng)人:石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司