專利名稱：心胃止痛滴心丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種心胃止痛滴心丸制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心胃止痛制劑是一苗族藥品，苗族醫(yī)稱“心窩痛”是指上腹部或心窩處發(fā)生疼痛的一類疾病，苗族醫(yī)認(rèn)為胃是人體內(nèi)最重要的器官，胃能受納，百病皆除，胃不受納，百病皆起，貴州省苗族群眾中有用大果木姜子單獨研粉吞服或果實嚼服治療胃脘痛、胸悶的習(xí)慣，在廣泛收集貴州省黔南、黔東南等地苗族用藥經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，根據(jù)苗族醫(yī)藥理論的歸經(jīng)學(xué)說，結(jié)合祖國傳統(tǒng)中醫(yī)辨癥論治的理論篩選出來的，在貴州省藥品標(biāo)準(zhǔn)中已有記載，現(xiàn)收載于國家藥品監(jiān)督管理局頒布的<國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編·中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)部分·內(nèi)科脾胃分冊>第422頁，處方由大果木姜子、冰片組成，大果木姜子溫中散寒，理氣止痛，用于胃痛、腹痛、胸痛以及嘔吐、胸悶為君藥，冰片開竅醒神，清熱止痛為臣藥，二藥合用，行氣止痛，用于氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸疼、胸悶、氣短、心悸等。目前，臨床上運(yùn)用的心胃止痛制劑只有心胃止痛膠囊，處方中大果木姜子含有大量的揮發(fā)油，冰片易升華，且需要加入一定量的輔料，雖然崩解快，易于吸收，其缺點是揮發(fā)性成分用藥用輔料稀釋，大果木姜子中的揮發(fā)油容易溢散揮發(fā)，而冰片容易升華，使有效成分降低，而影響其療效，由于是藥材細(xì)粉直接制成，且加入大量的輔料，使服用量增大，不利于患者接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種心胃止痛滴心丸制劑及其制備方法；解決現(xiàn)有產(chǎn)品存在的問題。本發(fā)明是這樣構(gòu)成的心胃止痛滴心丸制劑是用大果木姜子150g、冰片25g制備而成，它由藥核和包裹層構(gòu)成，藥核包裹在包裹層中間，其中藥核是由用大果木姜子提取的揮發(fā)油、冰片和基質(zhì)制成的，其直徑為2～7毫米，包裹層由大果木姜子提取揮發(fā)油后得到的藥渣提取的提取物制備的細(xì)粉加適宜的輔料細(xì)粉組成，殼厚為0.5～5毫米，本產(chǎn)品橫截面中心為淡黃色，包裹層為棕褐色、呈圓體狀、直徑為3～17毫米，還可以在包裹層外再包裹一包衣層。制成滴丸的基質(zhì)是水溶性基質(zhì)和非水溶性基質(zhì)，包括聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質(zhì)和硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基質(zhì)，包裹層的藥材提取物的細(xì)粉為80？50目，可在包裹層中添加常規(guī)藥用輔料，使用的比例是由藥材提取物與輔料混合得到的混合粉總重量的5～50％，藥用輔料包括淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、殼質(zhì)素。其制備方法是將大果木姜子粉碎，提取揮發(fā)油備用，藥渣采用現(xiàn)有技術(shù)制備得浸膏粉，加入一定量的藥用輔料，混合均勻，得混合粉，備用；取大果木姜子揮發(fā)油、冰片，用常規(guī)的滴丸制作方法制備成滴丸，將滴丸置入包衣鍋內(nèi)，噴灑潤濕劑，潤濕劑可以選用0.1～50％的粘合劑包括纖維素衍生物溶液、聚維酮溶液、明膠溶液、阿拉伯膠溶液、糖漿、淀粉漿以及甘油和水或不同濃度的乙醇的混合物，撒入已經(jīng)得到的混合粉，使藥丸增大，直至混合粉使用完畢，噴灑包衣溶液，包衣溶液包括羥丙基甲基纖維素溶液、羥丙基纖維素溶液、甲基纖維素溶液、乙基纖維素溶液、聚乙二醇溶液、胃溶型聚丙烯酸溶液、聚維酮溶液、歐巴代溶液、醋酸纖維素酞酸酯溶液，聚乙烯醇酞酸酯溶液，甲基丙烯酸共聚物溶液，醋酸纖維素苯三酸酯溶液，羥丙基纖維素酞酸酯溶液，丙烯酸樹脂溶液，即得。具體的方法是將大果木姜子粉碎成細(xì)粉，用水蒸汽蒸餾，提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器保存，藥渣及蒸餾后的水溶液備用；藥渣加80％乙醇回流提取兩次，每次2小時，乙醇提取液濾過，合并濾液，減壓加收乙醇，乙醇提取浸膏，備用；藥渣加水煎煮兩次，每次1小時，水提取液濾過，合并濾液及蒸餾后的水溶液，濃縮至稠膏，相對密度為1.20～1.25(60℃)，得水提取浸膏，合并乙醇提取浸膏，減壓干燥，粉碎成180目細(xì)粉，得浸膏粉，加入低取代羥丙基纖維素，加入量為浸膏粉與低取代羥丙基纖維素混合得到的混合粉總重量的5％，混合均勻，備用；稱取大果木姜子提取的揮發(fā)油及冰片重量的1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分?jǐn)嚢瑁翢o氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將提取的大果木姜子揮發(fā)油及冰片用少量乙醇溶解后加入熔融的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢瑁翢o氣泡完全熔融，滴入溫度為0～5℃的液體石蠟中，滴制成丸，即得滴丸，直徑約3mm；擦去滴丸表面的液體石蠟，置入包衣鍋內(nèi)，包衣鍋溫度控制在50～60℃，噴灑75％乙醇溶液作為潤濕劑，撒入混合粉，使藥丸增大，待混合粉使用完畢，直徑約9mm，噴灑歐巴代溶液，包衣，即得產(chǎn)品。
心胃止痛滴心丸的核心在于將冰片及大果木姜子的揮發(fā)性成分提取出來首先做成滴丸，再以此為母核將大果木姜子提取物的細(xì)粉與輔料的混合粉包裹在外，制成心胃止痛滴心丸。本發(fā)明中指出的常規(guī)方法、現(xiàn)有技術(shù)使指本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┑墓_的技術(shù)、方法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的心胃止痛滴心丸制劑，吸取了心胃止痛膠囊劑的優(yōu)點，將大果木姜子中的揮發(fā)性成分用適宜的的基質(zhì)做成滴丸，把揮發(fā)性成分溶解在基質(zhì)中，揮發(fā)性成分在基質(zhì)中呈分子狀態(tài)，使藥物易于吸收，同時，防止了膠囊劑中揮發(fā)性成分溢散而使有效成分降低等弊端，能克服膠囊劑中加入大量的輔料，也解決了膠囊劑直接使用藥材細(xì)粉，使患者增加服用量的情況，患者容易接受。把藥材的水提取成分或醇提取成分包裹在滴丸外，增加外層的包裹層，能有效的防止光線及空氣、水份對性質(zhì)不穩(wěn)定藥物的破壞，使藥物的穩(wěn)定性增加，藥物的有效性增強(qiáng)。滴心丸崩解十分迅速，與膠囊劑相同具有崩解快的特點；經(jīng)測定在20分鐘內(nèi)就崩解。與膠囊劑相比，滴心丸取了膠囊劑的優(yōu)點，克服了它們各自的不足，使劑型最優(yōu)化。以滴丸做心，相對減少了膠囊劑的輔料用量，由于揮發(fā)性成分及冰片溶解在基質(zhì)中，易于機(jī)體吸收，提高生物利用度；將大果木姜子提取物做輔料直接包裹在滴丸之外，克服了膠囊劑藥材細(xì)粉用量大的缺點，相對減少了服藥量，防止揮發(fā)性成分的溢散，達(dá)到了保證質(zhì)量、提高療效、減少用量的目的，同時，由于增加外層的包裹層，能有效的防止光線及空氣、水份對性質(zhì)不穩(wěn)定藥物的破壞，使藥物的穩(wěn)定性增加，藥物的有效性增強(qiáng)，使藥物更易服用，讓患者接受；本發(fā)明的出現(xiàn)為現(xiàn)有藥物制劑增添了一種新的劑型，這種劑型能夠更好的滿足社會、市場的需要。
下面是二種劑型的對比情況，從對比結(jié)果看本發(fā)明提供的產(chǎn)品更加合理、優(yōu)點明顯。

本發(fā)明中在制備藥核時使用的滴丸基質(zhì)包括水溶性基質(zhì)和非水溶性基質(zhì)，常用的有聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質(zhì)；非水溶性基質(zhì)有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇等。本發(fā)明用水溶性與非水溶性基質(zhì)混合作為滴丸的基質(zhì)，可以增加藥物熔化時的溶解量，兩種溶解性各異的基質(zhì)，具有相差較大的極性和介電常數(shù)，可相互調(diào)節(jié)成與藥物相近的極性和介電常數(shù)，從而增加藥物的溶解量，起到復(fù)合溶劑提高溶解度的作用，混合基質(zhì)還可用以調(diào)節(jié)溶出速度或溶液散時限。冷凝液必須安全無害，常用的有液狀石蠟、植物油、甲基硅油、不同濃度的乙醇和水等。
為了證實心胃止痛滴心丸的有效性，分別進(jìn)行了有關(guān)的實驗，證明這種產(chǎn)品的先進(jìn)性、合理性及有效性選用心胃止痛滴心丸、心胃止痛膠囊進(jìn)行了藥效學(xué)比較實驗
心胃止痛兩種制劑藥理學(xué)實驗比較心胃止痛制劑ig，能明顯抑制小鼠胃排空和小腸推進(jìn)作用，減少胃液分泌，降低胃液酸度及胃蛋白酶活性，增強(qiáng)家兔在體腸蠕動強(qiáng)度，對大鼠幽門結(jié)扎型潰瘍有明顯的保護(hù)作用，還有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
心胃止痛制劑由大果木姜子、冰片組成，有溫中散寒、理氣止痛之功效。為比較兩種制劑藥效作用，特進(jìn)行了如下試驗。
1 材料心胃止痛滴心丸，由貴州康納圣方藥業(yè)有限公司提供，實驗時用水溶解并稀釋成一定濃度。心胃止痛膠囊，市售；實驗時用水溶解并稀釋成一定濃度。Wistar種大鼠，昆明種小鼠。
2 方法與結(jié)果2.1 鎮(zhèn)痛作用2.1.1 對小鼠熱板反應(yīng)的影響熱板溫度為(55±0.5)℃。選痛閾(舔后足)為10～30s的雌性小鼠50只，體重(18±2)g，隨機(jī)分為5組。給藥前測痛閾2次，取其均值作為給藥前的痛閾。然后按表1所示藥物及劑量灌胃給藥，用熱板法測定小鼠給藥60，80，100min時的痛閾。結(jié)果見表1。
表1 對熱板法致痛小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果

注①x±s ②n＝10 與對照組比1)P＜0.05 2)P＜0.01(下同)2.1.2對小鼠扭體反應(yīng)的影響 動物及給藥方法同上，給藥40min后，每只小鼠腹腔注射0.6％的冰醋酸0.2ml，即刻觀察小鼠扭體開始時間及15min內(nèi)扭體次數(shù)。結(jié)果見表2。
表2對醋酸致小鼠內(nèi)臟痛鎮(zhèn)痛作用試驗結(jié)果

2.2對大鼠幽門結(jié)扎型潰瘍的作用取體重(180±10)g大鼠50只，按體重隨機(jī)分為5組，依表5所示藥物及劑量灌胃給藥，每日1次，連續(xù)5天，實驗前將大鼠分籠禁食48h，實驗時按胡覺民法于幽門結(jié)扎后，即刻十二指腸注入中藥，劑量同前，按Okabe和Adimi改良法評定潰瘍指數(shù)。結(jié)果見表3。
表3對幽門結(jié)扎型潰瘍的作用

2.3對胃液生化藥理學(xué)的影響取上述幽門結(jié)扎動物，抽取胃液，按Mett法進(jìn)行胃蛋白酶試驗，同時滴定胃酸，結(jié)果見表4。
表4對胃液分泌量及其成分的影響

3討論本試驗研究證明，心胃止痛滴心丸、心胃止痛膠囊有顯著的鎮(zhèn)痛效果，對大鼠幽門結(jié)扎胃潰瘍有保護(hù)作用。由此表明，兩種制劑在胃腸功能亢進(jìn)時可調(diào)節(jié)其功能，以達(dá)到解痙鎮(zhèn)痛之功效，試驗性潰瘍及胃酸、胃蛋白酶的分析，表明該藥有抗?jié)?，抑制胃液分泌，降低胃酸及胃蛋白酶活性的作用，而滴心丸作用?yōu)于膠囊。
具體實施例方式
本發(fā)明的實施例11.處方大果木姜子150g冰片25g2.制法①取大果木姜子粉碎成細(xì)粉，用水蒸汽蒸餾，提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器保存，藥渣及蒸餾后的水溶液備用；②藥渣加80％乙醇回流提取兩次，每次2小時，乙醇提取液濾過，合并濾液，減壓加收乙醇，乙醇提取浸膏，備用；藥渣加水煎煮兩次，每次1小時，水提取液濾過，合并濾液及蒸餾后的水溶液，濃縮至稠膏，相對密度為1.20～1.25(60℃)，得水提取浸膏，合并乙醇提取浸膏，減壓干燥，粉碎成180目細(xì)粉，得浸膏粉，加入低取代羥丙基纖維素3g，混合均勻，備用；③稱取90g聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分?jǐn)嚢?，至無氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將提取的大果木姜子揮發(fā)油及冰片用少量乙醇溶解后加入熔融的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，至無氣泡完全熔融，滴入溫度為0～5℃的液體石臘中，滴制成丸，約1000粒，即得滴丸，直徑約7mm，備用；④擦去滴丸表面的液體石臘，置入包衣鍋內(nèi)，包衣鍋溫度控制在50～60℃，噴灑75％乙醇溶液作為潤濕劑，撒入混合粉，使藥丸增大，待混合粉使用完畢，包裹層厚度5mm，噴灑歐巴代溶液，包衣，得滴心丸直徑約17mm，即得產(chǎn)品。
本發(fā)明的實施例21.處方大果木姜子150g冰片25g2.制法①取大果木姜子粉碎成細(xì)粉，提取揮發(fā)油另器保存，藥渣備用；②藥渣加80％乙醇回流提取兩次，每次2小時，乙醇提取液濾過，合并濾液，減壓加收乙醇，得乙醇提取浸膏，減壓干燥，粉碎成180目細(xì)粉，得浸膏粉，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2g，混合均勻，備用；③稱取30g聚乙二醇6000和15g單硬脂酸甘油酯，在60～100℃水浴充分?jǐn)嚢?，至無氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將提取的大果木姜子揮發(fā)油及冰片用少量乙醇溶解后加入熔融的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，至無氣泡完全熔融，滴入溫度為0～5℃的液體石臘中，滴制成丸，約1000粒，即得滴丸，直徑約4mm，備用；④擦去滴丸表面的液體石臘，置入包衣鍋內(nèi)，包衣鍋溫度控制在50～60℃，噴灑5％甘油乙醇溶液作為潤濕劑，撒入混合粉，使藥丸增大，待混合粉使用完畢，包裹層厚度2mm，噴灑胃溶性丙烯酸樹脂溶液，包衣，得滴心丸直徑約8mm，即得產(chǎn)品。
本發(fā)明的實施例31.處方大果木姜子150g冰片25g2.制法①取大果木姜子粉碎成細(xì)粉，提取揮發(fā)油另器保存，藥渣備用；②藥渣加水煎煮兩次，每次2小時，水提取液濾過，濃縮至稠膏，相對密度為1.20～1.25(60℃)，減壓干燥，粉碎成180目細(xì)粉，得浸膏粉，加入交聯(lián)聚維酮1g，混合均勻，備用；③稱取20g聚乙二醇6000和8g聚乙二醇1500，在60～100℃水浴充分?jǐn)嚢瑁翢o氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將提取的大果木姜子揮發(fā)油及冰片用少量乙醇溶解后加入熔融的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，至無氣泡完全熔融，滴入溫度為0～5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，約1000粒，即得滴丸，直徑約2mm，備用；④擦去滴丸表面的二甲基硅油，置入包衣鍋內(nèi)，包衣鍋溫度控制在50～60℃，噴灑3％乙基纖維素溶液作為潤濕劑，撒入混合粉，使藥丸增大，待混合粉使用完畢，包裹層厚度0.5mm，噴灑3％乙基纖維素溶液，包衣，滴心丸直徑約3mm，即得產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.心胃止痛滴心丸制劑，其特征在于用大果木姜子150g、冰片25g制備而成，它由藥核和包裹層構(gòu)成，藥核包裹在包裹層中間，其中藥核是由用大果木姜子提取的揮發(fā)油、冰片和基質(zhì)制成的，其直徑為2～7毫米，包裹層由大果木姜子提取揮發(fā)油后得到的藥渣提取的提取物制備的細(xì)粉加適宜的輔料細(xì)粉組成，殼厚為0.5～5毫米，產(chǎn)品橫截面中心為淡黃色，包裹層為棕褐色、呈圓體狀、直徑為3～17毫米。
2.按照權(quán)利要求1所述的心胃止痛滴心丸制劑，其特征在于在包裹層外再包裹一包衣層。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的心胃止痛滴心丸制劑，其特征在于制成滴丸的基質(zhì)是水溶性基質(zhì)或非水溶性基質(zhì)，包括聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質(zhì)和硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基質(zhì)，包裹層的藥材提取物的細(xì)粉為80？50目，可在包裹層中添加常規(guī)藥用輔料，使用的比例是由藥材提取物與輔料混合得到的混合粉總重量的5～50％，藥用輔料包括淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、殼質(zhì)素。
4.如權(quán)利要求1或2所述的心胃止痛滴心丸制劑的制備方法，其特征在于將大果木姜子粉碎，提取揮發(fā)油備用，藥渣采用現(xiàn)有技術(shù)制備得浸膏粉，加入一定量的藥用輔料，混合均勻，得混合粉，備用；取大果木姜子揮發(fā)油、冰片，用常規(guī)的滴丸制作方法制備成滴丸，將滴丸置入包衣鍋內(nèi)，噴灑潤濕劑，潤濕劑可以選用0.1～50％的粘合劑包括纖維素衍生物溶液、聚維酮溶液、明膠溶液、阿拉伯膠溶液、糖漿、淀粉漿以及甘油和水或不同濃度的乙醇的混合物，撒入已經(jīng)得到的混合粉，使藥丸增大，直至混合粉使用完畢，噴灑包衣溶液，包衣溶液包括羥丙基甲基纖維素溶液、羥丙基纖維素溶液、甲基纖維素溶液、乙基纖維素溶液、聚乙二醇溶液、胃溶型聚丙烯酸溶液、聚維酮溶液、歐巴代溶液、醋酸纖維素酞酸酯溶液，聚乙烯醇酞酸酯溶液，甲基丙烯酸共聚物溶液，醋酸纖維素苯三酸酯溶液，羥丙基纖維素酞酸酯溶液，丙烯酸樹脂溶液，即得。
5.按照權(quán)利要求4所述的心胃止痛滴心丸制劑的制備方法，其特征在于將大果木姜子粉碎成細(xì)粉，用水蒸汽蒸餾，提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器保存，藥渣及蒸餾后的水溶液備用；藥渣加80％乙醇回流提取兩次，每次2小時，乙醇提取液濾過，合并濾液，減壓加收乙醇，乙醇提取浸膏，備用；藥渣加水煎煮兩次，每次1小時，水提取液濾過，合并濾液及蒸餾后的水溶液，濃縮至稠膏，相對密度在60℃時為1.20～1.25，得水提取浸膏，合并乙醇提取浸膏，減壓干燥，粉碎成180目細(xì)粉，得浸膏粉，加入低取代羥丙基纖維素，加入量為浸膏粉與低取代羥丙基纖維素混合得到的混合粉總重量的5％，混合均勻，備用；稱取大果木姜子提取的揮發(fā)油及冰片重量的1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分?jǐn)嚢?，至無氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將提取的大果木姜子揮發(fā)油及冰片用少量乙醇溶解后加入熔融的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢瑁翢o氣泡完全熔融，滴入溫度為0～5℃的液體石臘中，滴制成丸，擦去滴丸表面的液體石臘，置入包衣鍋內(nèi)，包衣鍋溫度控制在50～60℃，噴灑75％乙醇溶液作為潤濕劑，撒入混合粉，使藥丸增大，待混合粉使用完畢，直徑約9mm，噴灑歐巴代溶液，包衣，即得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明是一種心胃止痛滴心丸制劑及其制備方法，用大果木姜子、冰片制備而成，它由藥核和包裹層構(gòu)成，藥核包裹在包裹層中間，其中藥核是由用大果木姜子提取的揮發(fā)油、冰片制成的，包裹層由大果木姜子提取揮發(fā)油后的藥渣提取物制備，具有顯著的鎮(zhèn)痛效果，實驗證明對大鼠幽門結(jié)扎胃潰瘍有保護(hù)作用；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制劑劑型使藥物更易于吸收，防止了揮發(fā)性成分溢散而降低治療效果的弊端，也解決了膠囊劑直接使用藥材細(xì)粉，使患者增加服用量的缺陷，患者容易接受。
文檔編號A61P29/00GK1660335SQ20041015557
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者康國忠, 陳萍 申請人:康國忠