專利名稱：含有桂利嗪和茶苯海明的抗眩暈的組合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性鹽的聯(lián)合使用。
在普通診療中，每十位患者中就有一位說(shuō)自己患有眩暈。每年有超過(guò)2百萬(wàn)人由于平衡障礙和眩暈而去看他們的家庭醫(yī)生。在頭痛之后，眩暈是第二常見(jiàn)的疾病癥狀。
患者通常如此描述眩暈，就好像經(jīng)歷旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)、搖擺運(yùn)動(dòng)或提升運(yùn)動(dòng)，或者腳下的地面在晃動(dòng)。其他一些患者將眩暈描述為帶有迷糊和行走不穩(wěn)的輕度意識(shí)模糊。
對(duì)于人的空間定向，涉及三個(gè)感覺(jué)系統(tǒng)視覺(jué)系統(tǒng)，前庭系統(tǒng)，和本體感受系統(tǒng)。
眩暈是由于這三個(gè)感覺(jué)系統(tǒng)的信息沖突、由于外周或中樞平衡結(jié)構(gòu)的損傷或者由于眼睛或精神原性的障礙而引起的。眩暈還可以是嚴(yán)重疾病的早期征兆。眩暈的原因可以是血管疾病、心血液循環(huán)疾病、代謝疾病和流變學(xué)紊亂。由于這些大量的可能原因，因此需要一種跨學(xué)科的診斷方法。
各種不同的前庭性眩暈形式的分類是根據(jù)發(fā)生位置來(lái)進(jìn)行的。人們將前庭性眩暈區(qū)分為外周前庭性眩暈、中樞前庭性眩暈以及組合的中樞/外周前庭性眩暈。
從眩暈病癥是如何表現(xiàn)出來(lái)的類型出發(fā)，已經(jīng)能夠獲得損傷位置的信息。
眩暈的差異診斷主要是以全面的既往病史為依據(jù)的。既往病史應(yīng)當(dāng)包括關(guān)于眩暈的類型、伴隨的植物性紊亂、引起眩暈的情形或機(jī)制、眩暈發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和主要疾病或伴發(fā)性疾病的問(wèn)題。在此，其中還能夠記錄病程的標(biāo)準(zhǔn)既往病史曲線可以是非常有幫助的。
用于檢查前庭-眼系統(tǒng)的測(cè)試基于下述原理，即平衡系統(tǒng)對(duì)于迷路刺激以反射性眼球運(yùn)動(dòng)(眼球震顫)作為反應(yīng)。在患者中，眼球運(yùn)動(dòng)可以直接用弗倫策爾氏眼鏡(Frenzebrille)觀察，或者借助于眼球震顫電流描記法(ENG)或視頻眼部描記法(VOG)而記錄下來(lái)。在比，可利用的參數(shù)為每個(gè)時(shí)間單位內(nèi)的眼球震顫發(fā)生的數(shù)量(眼球震顫頻率)、慢速眼球震顫階段的速率(GLP，也稱為慢速階段速率，SPV)以及眼球震顫幅度。用于刺激迷路的標(biāo)準(zhǔn)方法為使用水和空氣的熱檢驗(yàn)和轉(zhuǎn)椅測(cè)試，使用前一種方法可以單獨(dú)地刺激和檢驗(yàn)每個(gè)迷路。
如果沒(méi)有刺激也已出現(xiàn)了眼球震顫(那就是說(shuō)存在所謂的自發(fā)性眼球震顫)，那么從眼球震顫的方向可以作出診斷性的結(jié)論。
為了研究前庭-脊髓系統(tǒng)，特別合適的是Romberg起立試驗(yàn)和翁特貝爾格氏(Unterberger)踏步試驗(yàn)?？梢灾苯佑^察患者的反應(yīng)，并借助于姿勢(shì)描記法或顱體描記法而記錄下來(lái)。
根據(jù)眩暈的原因，可以采用不同的治療方案。
對(duì)于使用藥物的眩暈治療，尤其可以使用抗組胺藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、在腦部起作用的鈣拮抗藥、苯并二氮雜類、精神抑制藥、促進(jìn)血液流通的藥物以及順勢(shì)療法藥物。
最佳藥物治療的選擇根據(jù)眩暈的原因來(lái)確定。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供一種治療系統(tǒng)，該治療系統(tǒng)使得能夠治療所有類型的眩暈，也就是能夠治療各種起因的眩暈。
該任務(wù)通過(guò)聯(lián)合使用桂利嗪和茶苯海明而完成。
因此，本發(fā)明的目的是桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性鹽聯(lián)合用于治療各種起因的眩暈的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性鹽聯(lián)合用于制備治療各種起因的眩暈的藥物的用途。
此外，本發(fā)明的目的還是除了藥物相容性助劑和/或添加劑之外，桂利嗪和荼苯海明或其生理相容性鹽聯(lián)合用于制備治療各種起因的眩暈的藥物的用途。
因此，通過(guò)本發(fā)明解決了這樣的問(wèn)題，即能夠有效地治療所有的眩暈形式，特別是還有非常常見(jiàn)但不能明確診斷的眩暈形式，而不存在失敗的治療嘗試。通過(guò)根據(jù)本發(fā)明使用由桂利嗪和茶苯海明所組成的活性物質(zhì)組合，只需要一次用藥。這是眩暈治療中的重大進(jìn)步。
那些單獨(dú)的、根據(jù)本發(fā)明聯(lián)合使用的活性物質(zhì)是本身已知的。
桂利嗪(CAS 298-57-7)是1-二苯甲基-4-反-肉桂基哌嗪的國(guó)際非專有藥名(INN)，其是抗組胺藥和血管舒張藥，并例如在US-A-2,882,271中進(jìn)行了描述。
茶苯海明(CAS 523-87-5)是苯海拉明的8-氯茶堿鹽的國(guó)際非專有藥名(INN)，其是作為抗嘔吐藥和用于抗暈動(dòng)病的抗組胺藥，并例如在US-A-2,499,058或US-A-2,534,813中進(jìn)行了描述。
根據(jù)本發(fā)明，這些活性物質(zhì)也可以以其生理相容性鹽的形式進(jìn)行使用。常見(jiàn)的生理相容性無(wú)機(jī)和有機(jī)酸例如為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸。但是，其他合適的酸還有茶堿及其衍生物，例如8-氯茶堿，或者其他的黃嘌呤類或咖啡因類物質(zhì)，以及它們的衍生物。其他可使用的酸例如在Fortschritte derArzneimittelforschung，第10卷，224-225頁(yè)，Birkhuser出版社，Basel和Stuttgart，1966；和Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，1-5頁(yè)(1977)中進(jìn)行了描述。
酸加成鹽通常以本身已知的方式通過(guò)將游離的堿或其溶液與相應(yīng)的酸或其溶液在有機(jī)溶劑中混合而獲得，有機(jī)溶劑例如為低級(jí)醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或者低級(jí)酮如丙酮、甲基·乙基酮、或甲基·異丁基酮，或者醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷。為了獲得經(jīng)改善的晶體沉淀，還可以使用所述溶劑的混合物。此外，也可以用酸的水溶液制備根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)的酸加成鹽的生理相容性水溶液。
根據(jù)本發(fā)明所使用的活性物質(zhì)的酸加成鹽可以以本身已知的方式，例如用堿或離子交換劑而轉(zhuǎn)變成游離的堿。從游離的堿開(kāi)始，通過(guò)與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，特別是那些適合于形成治療上可使用的鹽的酸反應(yīng)，而獲得其他的鹽。通過(guò)將游離的堿轉(zhuǎn)變成鹽，分離出這些鹽，并再次從鹽中釋放出堿，新化合物的這些或其他鹽如苦味酸鹽還可以用于游離的堿的純化。
本發(fā)明的目的還為用于口服、直腸、皮下、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)施用的藥物，該藥物除了常見(jiàn)的載體和稀釋劑之外還含有本發(fā)明的活性物質(zhì)或其酸加成鹽的組合作為活性物質(zhì)。
以已知的方式，用常見(jiàn)的固態(tài)或液態(tài)載體或稀釋劑，和與所希望的施用類型相應(yīng)的、通常使用的制藥技術(shù)助劑，并以合適的劑量來(lái)制備本發(fā)明的藥物。優(yōu)選的制劑以適合于口服施用的施用形式存在。這樣的施用形式例如為片劑、膜衣片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑、粉劑、溶液或懸浮液或者緩釋形式。
不言而喻，也可以考慮腸胃外制劑如注射液。此外，作為制劑例如還可以舉例出栓劑。
相應(yīng)的片劑例如可以通過(guò)將活性物質(zhì)與已知的助劑混合而得到，助劑例如為惰性的稀釋劑如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石，和/或用于獲得緩釋效果的試劑如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑還可以由多個(gè)層組成。
相應(yīng)地，糖衣藥丸可以通過(guò)在類似于片劑而制得的核上涂覆通常在糖衣藥丸涂層中使用的試劑，例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖來(lái)制備。在此，糖衣藥丸殼也可以由多個(gè)層組成，其中可以使用在上文中對(duì)于片劑所描述的助劑。
含有本發(fā)明的活性物質(zhì)的溶液或懸浮液另外可以含有改善味道的試劑，例如糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鹽或蔗糖，以及芳香物質(zhì)如香草醛或橙提取物。此外，其還含有懸浮助劑如羧甲基纖維素鈉，或防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸鹽。含有活性物質(zhì)的膠囊例如可以通過(guò)將活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混合并裝入明膠膠囊中而進(jìn)行制備。
合適的栓劑例如可以通過(guò)與規(guī)定用于此的載體如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物混合而進(jìn)行制備。
除了其他之外，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)組合的應(yīng)用顯示出下列令人驚奇的特性·采用根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合，醫(yī)生能夠有效地治療比使用單個(gè)物質(zhì)范圍大得多的眩暈患者(治療范圍的擴(kuò)大，有效特性的變寬)。
桂利嗪作為單物質(zhì)進(jìn)行使用時(shí)的適應(yīng)癥僅為“在診斷清楚的內(nèi)耳病癥即外周前庭病癥情況下的眩暈”。
·用藥頻率的減少。
·給藥流程的簡(jiǎn)單化。
·順變性的改善。
·令人驚奇地觀察到，于在根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合中單個(gè)成分的劑量減少2.5倍的情況下，與相應(yīng)的單獨(dú)療法相比，效用在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地增強(qiáng)了，并證實(shí)同時(shí)減少了副作用的發(fā)生率。
·通過(guò)在根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合中采用固定的組合，能夠最佳地利用協(xié)同的治療效果。
下列實(shí)施例將說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合的效用研究施行下面舉出的12個(gè)臨床研究，它們都是隨機(jī)進(jìn)行的，根據(jù)“GoodClinical Practice”的原則，即根據(jù)最新的國(guó)際規(guī)定以雙盲方式進(jìn)行(實(shí)驗(yàn)研究IX是例外)。
研究I這一研究為多中心的研究，在該研究中將根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合與通常在單獨(dú)療法中以高劑量給予的單個(gè)成分桂利嗪(50mg)和茶苯海明(100mg)進(jìn)行比較，以及與安慰劑進(jìn)行比較。研究中心為匈牙利的3所HNO-大學(xué)醫(yī)院(布達(dá)佩斯(Budapest)，Pecs，德布勒森(Debrecen))。采用246位患者，它們患有外周前庭性、中樞前庭性眩暈，或者患有非常常見(jiàn)的外周中樞前庭性眩暈的組合形式。結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合不僅對(duì)于安慰劑而且對(duì)于高劑量給予的單個(gè)成分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高度顯著地(p≤0.001)是優(yōu)越的。
研究II于馬格德堡(Magdeburg)醫(yī)學(xué)院的HNO-醫(yī)院中所進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究中，采用由于診斷確認(rèn)的脊椎基底動(dòng)脈機(jī)能不全而患有眩暈的患者。根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合經(jīng)證實(shí)不僅對(duì)于倍他司汀而且對(duì)于安慰劑在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地(p≤0.01或p≤0.001)是優(yōu)越的。
研究III于羅斯托克(Rostock)大學(xué)的喉-鼻-耳醫(yī)院中所進(jìn)行的研究中，采用50位由于前庭神經(jīng)病而患有眩暈的患者。在此，將根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合與單個(gè)活性物質(zhì)桂利嗪(20mg)和荼苯海明(40mg)進(jìn)行比較，即以與它們?cè)诟鶕?jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合中存在的同樣的劑量進(jìn)行比較。結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合對(duì)于這兩種單個(gè)成分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地(p≤0.01)是優(yōu)越的。
研究IV在研究IV(3個(gè)中心布爾諾(Brünn)大學(xué)的HNO-醫(yī)院，索非亞(Sofia)神經(jīng)學(xué)大學(xué)醫(yī)院，比爾森(Pilsen)HNO-醫(yī)院)中也將根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合與“原始濃度”(20mg的桂利嗪或40mg的茶苯海明)的單個(gè)成分進(jìn)行比較。采用患有中樞前庭性眩暈、外周前庭性眩暈或組合的外周中樞前庭性眩暈的患者。在該研究中也證實(shí)了，根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合對(duì)于單個(gè)成分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地(p≤0.01)是優(yōu)越的。
研究V該2個(gè)中心的研究在德累斯頓(Dresden)醫(yī)學(xué)院的HNO-醫(yī)院和哈勒(Halle)的馬丁·路德(Martin Luther)大學(xué)的HNO-醫(yī)院中進(jìn)行。采用患有外周性眩暈、中樞性眩暈或組合的外周中樞性眩暈的患者。對(duì)比物質(zhì)為更高劑量的單個(gè)活性物質(zhì)，桂利嗪(50mg)和荼苯海明(100mg)。根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合經(jīng)證實(shí)對(duì)于單個(gè)物質(zhì)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高度顯著地(p≤0.001)是優(yōu)越的。
研究VI研究VI在比爾森(Pilsen)HNO-醫(yī)院中進(jìn)行。其中采用經(jīng)診斷確認(rèn)患有內(nèi)耳眩暈的患者。在這一情況下，對(duì)比物質(zhì)為倍他司汀。結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合具有超過(guò)對(duì)于該適應(yīng)癥被視為標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)倍他司汀的、高度顯著的(p≤0.001)統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)越性。
研究VII該研究在3個(gè)研究中心(位于布拉格(Prag)、比爾森(Pilsen)、Budweis的HNO-醫(yī)院)中進(jìn)行。在此，在患有急性眩暈病癥的患者中，將根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合相對(duì)于倍他司汀進(jìn)行檢驗(yàn)。在該研究中也證實(shí)了，根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合對(duì)于倍他司汀在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地(p≤0.05)是優(yōu)越的。
研究VIII在研究VIII中，于奧洛穆茨(Olomouc)大學(xué)的HNO-醫(yī)院中，對(duì)于經(jīng)診斷確認(rèn)患有美尼埃爾氏病的患者，相對(duì)于倍他司汀檢驗(yàn)根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合的效用。結(jié)果表明，在根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合與對(duì)于美尼埃爾氏病按標(biāo)準(zhǔn)使用的倍他司汀之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。
研究IX、X最后再進(jìn)行2個(gè)實(shí)驗(yàn)研究，其使用根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合相對(duì)于安慰劑，或者根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合相對(duì)于位于美因茲(Mainz)的Johannes-Gutenberg大學(xué)的“Aerospace MedicineGroup”的倍他司汀。在此，在健康的、自愿的受試者中借助于偏心的轉(zhuǎn)椅(正如其用于宇航員的平衡訓(xùn)練)通過(guò)旋轉(zhuǎn)并同時(shí)進(jìn)行頭部運(yùn)動(dòng)而引起眩暈，并將根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合的效用與安慰劑或倍他司汀進(jìn)行比較。在這兩個(gè)研究中，根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合對(duì)于忍受的頭部運(yùn)動(dòng)的數(shù)目的效用相對(duì)于安慰劑或倍他司汀在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地(p≤0.01或p≤0.001)是優(yōu)越的。
研究XI、XII
此外，進(jìn)行兩個(gè)研究以查明根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合對(duì)于不眠癥的影響(維爾茨堡(Würzburg)大學(xué)的HNO-醫(yī)院；腦研究所，保加利亞科學(xué)院，索非亞(Sofia))。在這兩個(gè)研究中，對(duì)于不眠癥，與倍他司汀相比或者與安慰劑相比根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合都沒(méi)有表現(xiàn)出在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。
權(quán)利要求
1.桂利嗪和荼苯海明或其生理相容性鹽聯(lián)合用于治療各種起因的眩暈的用途。
2.桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性鹽聯(lián)合用于制備治療各種起因的眩暈的藥物的用途。
3.除了藥物相容性助劑和/或添加劑之外，桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性鹽聯(lián)合用于制備治療各種起因的眩暈的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明描述了桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性鹽聯(lián)合用于治療各種起因的眩暈的用途。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1738626SQ200480002245
公開(kāi)日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月15日
發(fā)明者H·斯萊因海因 申請(qǐng)人:亨尼希藥劑有限及兩合公司