專利名稱：緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
與服用后立即顯示藥理作用的速釋制劑不同，緩釋制劑是能在長時間內(nèi)顯示藥理作用的藥品。具體而言，緩釋鎮(zhèn)痛劑解決了患有中等程度或更嚴重程度的疼痛的術(shù)后患者或癌癥患者或患有嚴重偏頭痛而難以入睡的患者睡眠期間服藥不便的問題。近來，基于對疼痛更深入的臨床了解，鎮(zhèn)痛劑已用于各種慢性疾病，并且緩釋鎮(zhèn)痛劑已廣泛用于預(yù)防疼痛或為手術(shù)后的門診病人提供方便。
通常，如果藥物在胃腸道的溶出與吸收不受限制，則可通過控制藥物自藥品中的釋放來延緩藥物的吸收從而控制血藥水平。即，就具有高度水溶性的藥物而言，將含藥小球用阻釋層(release-delaying layer)包衣，或者通過與疏水性材料混合制備骨架片能夠控制劑型內(nèi)溶解的藥物的擴散，從而賦予其緩釋性能。典型的緩釋制劑包括包衣小球、包衣片劑及膠囊，且藥物通過這些制劑的釋放依賴于其獨特性能，如包衣層的選擇性破環(huán)或內(nèi)部基質(zhì)的膨脹。
就簡單的骨架片而言，使用具有高度水溶性的藥物將產(chǎn)生問題，即需要相對大量的疏水性阻釋物質(zhì)，并且片劑的大小同樣與此成比例地增加。因此，最近已經(jīng)開展研究通過應(yīng)用固體分散體而在分子水平修飾藥物的表面性質(zhì)。固體分散系統(tǒng)的顆粒是通過加熱熔融添加劑與藥物的混合物或使用能同時溶解這兩種物質(zhì)的溶劑而制備的。即，就微溶性藥物而言，可通過使用親水性添加劑如聚乙二醇或聚乙烯醇而改善藥物的潤濕性來提高其溶解度從而增加其生物利用度；而就親水性藥物而言，是通過使用疏水性添加劑降低藥物的潤濕性從而賦予其緩釋性能。由于固體分散法允許在分子水平修飾藥物的表面性質(zhì)，因此是有利的，也就是說可使用最小量的添加劑而獲得最大效果，并且由于制備方法簡便而易于實際生產(chǎn)。
作為基于固體分散體的制備方法，可列舉熔融擠出法(Meltextrusion)和熔融制粒(melt-granulation)法，且已知熔融制粒法為緩釋制劑的制備技術(shù)。熔融制粒法是一種通過對藥物、至少一種粘合劑及添加劑的混合物施加物理作用使熔融的粘合劑粘附于藥物顆粒的表面從而形成粒子的方法。其詳細的解釋如下。對藥物、至少一種粘合劑或添加劑進行物理混合，施加能量直至粘合劑或添加劑熔融。然后，將其冷卻以制備固體塊狀物，粉碎成所需大小的小球，并將小球填入膠囊或與添加劑混合并壓制成緩釋片劑?；谒黾夹g(shù)的包含曲馬多的緩釋制劑的制備方法已在USP No.5,591,452中公開。另一方面，熔融擠出法與熔融制粒法相似，不同之處在于其相繼進行熔融、擠出、冷卻和粉碎工藝。根據(jù)所述技術(shù)制備含藥緩釋小球的方法公開于WO 93/15753中。
迄今為止已開發(fā)的緩釋鎮(zhèn)痛劑的每日一次或兩次的制劑大致可分為使用疏水性物質(zhì)的骨架片和使用阻釋層包衣的小球。USP 5,849,240、USP5,891,471、USP 6,162,467以及USP 5,965,163中公開一種通過熔融制粒法制備緩釋顆粒，然后制備成片劑或膠囊形式的方法。此外，在USP6,26 1,599、USP 6,290,990以及USP 6,335,033中記載通過熔融擠出法制備緩釋小球，然后制備成片劑形式的方法。另外，在USP 6,254,887和USP 6,306,438中公開不同于熔融制粒法和熔融擠出法的制備緩釋小球的方法。其為一種其中惰性小珠用藥物層然后用緩釋包衣層包衣或使用如蠟的粘合劑制備基質(zhì)小球然后用緩釋層包衣的方法、一種將藥物分散于熔融的疏水性聚合物中并經(jīng)噴霧以制備小球的方法、以及一種用熔融的蠟對包含疏水性聚合物及藥物的基質(zhì)顆粒包衣的方法。
根據(jù)所述的制備方法，由于藥物表面可以在分子水平被疏水性物質(zhì)所包覆，因此可通過僅使用少量的疏水性添加劑而有效地誘導(dǎo)緩釋，且該方法簡單。然而，大多數(shù)用于熔融制粒法和熔融擠出法的疏水性添加劑具有蠟的性質(zhì)，因而通過熔融后冷卻而制備的顆粒的表面對其它表面顯示粘性。因此，在實際生產(chǎn)中會出現(xiàn)問題，即進料斗中顆粒流速減慢、在壓片時發(fā)生嚴重粘沖頭或沖模以及在片劑被移出壓片機時阻力增大。這些粘性問題在一定程度上可通過加入潤滑劑而遮蓋，但是其遮蓋力是有限的，因而需控制疏水性添加劑的量。潤滑劑通常的用量為顆粒重量的0.1至最大為5％。如果使用過量的潤滑劑，釋放速率將減小，在壓片過程中出現(xiàn)頂裂和腰裂現(xiàn)象，然而用量不足則會出現(xiàn)如毛邊(chipping)和粘沖(picking)現(xiàn)象。
USP 5,955,104、USP 5,968,551、USP 6,159,501、USP 6,143,322和PCT/EP1997/03934中公開制備多單元劑型緩釋小球的方法，其中用藥物層然后用含有烷基纖維素和丙烯酸聚合物的包衣層對惰性小珠進行包衣。將制備好的小球裝入膠囊，觀測到阿片類鎮(zhèn)痛劑的有效血液水平能維持24小時。具體而言，USP 6,159,501公開可通過將速釋未包衣小球與緩釋小球混合并裝入膠囊來控制釋放速率。另一方面，USP 6,103,261和USP 6,249,195公開一種制備能在24小時內(nèi)獲得鎮(zhèn)痛效果的緩釋小球的方法，其中用丙烯酸聚合物和乙基纖維素包衣包含樹膠、烷基纖維素、丙烯酸樹脂以及藥物的骨架小球(matrix pellet)。然而，該方法也具有不便之處，即為之后控制藥物釋放及含量顆粒必須進行兩次包衣和混合程序，且如果制劑需要高含量則該方法出現(xiàn)總顆粒體積將會增加、同時由于藥物釋放面積增加其他緩釋性能與壓制片劑相比將降低的問題。
本發(fā)明意圖解決常規(guī)技術(shù)的問題，并且其目的在于最小化賦予緩釋性能的疏水性添加劑的用量，并消除在片劑制備過程中存在的顆粒粘連現(xiàn)象，從而使片劑易于生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及緩釋制劑及其制備方法。
更具體而言，本發(fā)明涉及以由二次粒子制備為特征的緩釋制劑，該二次粒子是如下獲得的依照熔融制粒法使用疏水性阻釋添加劑對藥物進行初次制粒，然后依據(jù)濕法制粒法使用疏水性濕法制粒材料對所得粒子進行二次制粒。
所述緩釋制劑優(yōu)選包含0.5至80重量％的藥物、10至65重量％的疏水性阻釋添加劑、1至35重量％的疏水性濕法制粒材料。
所述藥物無特定限制，例如可以使用鎮(zhèn)痛劑。作為鎮(zhèn)痛劑，可使用曲馬多、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、diamorphone、阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、benzitramide、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦(Clonitazine)、可待因、環(huán)佐辛、地素嗎啡(desmorphine)、右嗎拉胺、地佐辛、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁(Dimethylthiabutene)、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、左啡諾、美沙酮、哌替啶、海洛因或其藥物可接受的鹽。從制劑學(xué)角度考慮，每日劑量為10mg或更多且水中溶解度為1mg/ml或更高的藥物可更有效地實現(xiàn)本發(fā)明制劑的優(yōu)點。
作為所述疏水性阻釋添加劑，可使用一種或多種選自天然或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯，包括甘油單、雙或三脂的脂肪酸甘油酯，烴類、氫化脂、氫化蓖麻油以及氫化植物油的成分。盡管無特殊限制，所述脂肪醇包括十六醇十八醇混合物、硬脂醇、肉豆蔻醇以及月桂醇，且盡管無特殊限制所述脂肪酸酯包括甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、乙?；瘑嗡岣视王ァ⑷仓?、三棕櫚精、十六烷基酯蠟、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及山萮酸甘油酯，且盡管無特殊限制所述蠟包括蜂蠟、巴西棕櫚蠟、glyco wax以及蓖麻蠟。所述疏水性阻釋添加劑起均勻地包裹藥物的作用，因此僅少量應(yīng)用即可實現(xiàn)緩釋性能。作為本發(fā)明的阻釋添加劑，其熔點優(yōu)選為30至150℃，更優(yōu)選為50至100℃。
作為所述的疏水性濕法制粒材料，可使用至少一種選自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯的成分，優(yōu)選為50-100℃。
作為所述疏水性濕法制粒材料，可使用至少一種選自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烴類、蠟、氫化脂、氫化蓖麻油、氫化植物油、烷基纖維素以及丙烯酸聚合物的成分。所述疏水性濕法制粒材料粘附于熔融粒子表面從而掩蓋熔融顆粒的蠟狀表面性質(zhì)，以及起導(dǎo)致緩釋的第二功能。
此外，本發(fā)明的緩釋制劑還可包含藥用添加劑如稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等。盡管無特殊限制，所述稀釋劑包括乳糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、糖等。盡管無特殊限制，所述粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、明膠、淀粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素等。盡管無特殊限制，所述潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。
此外，本發(fā)明的緩釋制劑還可含有包含包衣材料的包衣層。包衣層的引入使得藥物釋放模式更加容易控制。藥物釋放模式能由包衣層的厚度控制。此外，為控制藥物釋放模式，包衣層還可包含釋放控制材料。作為所述材料，可使用選自糖、無機鹽、有機鹽、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及藥物中的至少一種。就引入包衣層的緩釋制劑而言，藥物可包含于包衣層內(nèi)以在攝入后迅速達到有效血液水平。包含在包衣層內(nèi)的藥物含量為該制劑藥物總含量的1至50％，優(yōu)選為1至20％。
作為所述包衣材料，可以使用至少一種選自乙基纖維素、蟲膠、甲基丙烯酸銨共聚物(ammonio methacrylate copolymer)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素以及歐巴代(Colorcon Co.)的成分。作為所述甲基丙烯酸銨共聚物，可使用例如Eudragit RSTM或Eudragit RLTM。以包衣材料包衣可實現(xiàn)著色、穩(wěn)定化、溶出控制以及掩味。
所述包衣層還可包含增塑劑，并可額外包含顏料、抗氧劑、滑石、二氧化鈦、矯味劑等。作為所述增塑劑，可使用一種或多種選自蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酯與甘油酯、分子量為300至50,000的聚乙二醇及其衍生物的成分。
本發(fā)明涉及本發(fā)明緩釋制劑的制備方法，其包括以下兩個步驟(1)將藥物與疏水性阻釋添加劑混合，之后該混合物經(jīng)熔融制粒從而制得初次粒子，并且(2)將步驟(1)所獲得的粒子與疏水性濕法制粒材料混合，之后該混合物經(jīng)濕法制粒從而制得二次粒子。
該方法可詳述如下首先，通過施加能量(熱量)熔化或軟化疏水性阻釋添加劑，接著加入藥物并混合均勻。將該混合物冷卻至疏水性阻釋添加劑的熔點或軟化點之下以形成固體粒子。所獲得的粒子經(jīng)研磨成大小一致并過篩。向其中加入疏水性添加劑，并實施二次濕法制粒過程從而形成二次粒子。在二次濕法制粒過程中，還可加入藥用添加劑如稀釋劑、粘合劑以及潤滑劑。所述二次粒子可裝入膠囊或壓成片劑以制備本發(fā)明的緩釋制劑。
此外，所述制備方法還可包括將該二次粒子或其壓制成的片劑用包含包衣材料的包衣溶液包衣的步驟。作為形成包衣層的包衣溶液的溶劑，可使用水或有機溶劑，且作為有機溶劑優(yōu)選使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷或其混合物。


圖1顯示在實施例3(■)、實施例6(●)、實施例13(▲)、實施例15(□)以及比較例2(◆)中制備的緩釋制劑的溶出度試驗結(jié)果。
具體實施方案以下通過實施例或?qū)嶒灷M一步詳細闡述本發(fā)明。然而，本發(fā)明的范圍并不局限于這些特定的實施例。
實施例實施例1至3含有鹽酸曲馬多的骨架片的制備攪拌下將山崳酸甘油酯和鹽酸曲馬多的混合物加熱至70℃直至山崳酸甘油酯熔化或軟化。將該混合物冷卻至常溫形成固體塊狀物。將該塊狀物粉碎、過20目篩。將過篩后的顆粒與下列表1中所列的其它添加劑混合并進行二次濕法制粒。干燥所制得的顆粒，與滑石及硬脂酸鎂混合，并經(jīng)壓制成適宜形式以制備片劑。所得骨架片的組成如下述表1中所示。
比較例1將山崳酸甘油酯和鹽酸曲馬多混合，并且只通過熔融制粒制得粒子。然后，按照和實施例1中相同的方法制備片劑。所得骨架片的組成如下述表1所示。
比較例2向山崳酸甘油酯和鹽酸曲馬多的混合物中加入如表1所示的其它添加劑并經(jīng)濕法制粒，然后，按照和實施例1中相同的方法制備片劑。所得骨架片的組成如下述表1所示。
表1

*在工藝中被除去實驗例1對表面粘性的影響試驗實施例3及比較例1按照相同的方法使用相同量的熔融制粒物質(zhì)制備了熔融法粒子。就實施例3而言，通過二次濕法制?？烧谏w初次熔融法粒子表面的粘性，因而在壓片過程中未觀察到粘沖頭或沖膜的現(xiàn)象。然而盡管加入了過量的潤滑劑，比較例1中所制備的粒子仍顯示出嚴重的粘性，導(dǎo)致不能制備片劑。
實驗例2溶出度試驗使用USP溶出試驗裝置測定實施例1至3及比較例2中所制備的骨架片的釋放趨勢。在人工腸液(溶液II，pH6.8)、槳法II、50rpm/900ml的試驗條件下測定藥物的時間依賴性溶出。結(jié)果如下表2中所示。
表2

基于以上溶出度試驗結(jié)果可以確定，通過熔融制粒，僅使用相對少量的疏水性阻釋添加劑就可達到有效的藥物釋放阻滯效果。另一方面，由于熔融粒子的表面粘性被二次濕法制粒所遮蓋，因此易于制備片劑。釋放速率可通過疏水性阻釋添加劑的含量控制。
實施例4至6含有鹽酸曲馬多的骨架片的制備攪拌下，將氫化蓖麻油和鹽酸曲馬多的混合物加熱至75℃直至氫化蓖麻油熔化或軟化。將其冷卻至常溫形成固體塊狀物。將該塊狀物粉碎、過20目篩。將過篩后的顆粒與表3中所列的其它添加劑混合并進行二次濕法制粒。干燥所制備的粒子，與硬脂酸鎂混合，并壓制成適當形式以制備片劑。所得骨架片的組成如下表3中所示。
表3

*在工藝中被除去實驗例3溶出度試驗按照與實驗例2中相同的方法測定藥物從實施例4至6中所制備包衣骨架片中的時間依賴性溶出。結(jié)果如下表4所示。
表4

從上述溶出度試驗結(jié)果可以確定，釋放速率可通過疏水性阻釋添加劑的含量加以控制。
實施例7和8含有鹽酸曲馬多的骨架片的包衣用丙烯酸聚合物混合物對所述實施例3中制備的骨架片包衣。將該片劑在包衣鍋中用組成如表5所示的包衣液進行噴霧包衣，并在烘箱中于40至50℃下干燥12至24小時。
表5

*以重量％表示的包衣占未包衣骨架片芯的比例。
實驗例4溶出度試驗按照與實驗例2中相同的方法測定藥物從實施例7與8中所制備包衣骨架片的時間依賴性溶出。結(jié)果如下表6中所示。
表6

從上述溶出度試驗結(jié)果可以確定，通過調(diào)節(jié)組成包衣層且對水滲透性不同的兩種物質(zhì)(Eudragit RS 100和RL 100)的相對比例可控制最終的藥物釋放模式。
實施例9至11含有鹽酸曲馬多的骨架片的包衣將實施例3中制備的骨架片用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行包衣。將該片劑在包衣鍋中用組成如表7所示的包衣液進行噴霧包衣，然后在烘箱中于40至50℃下干燥12至24小時。
表7

*以重量％表示的包衣占未包衣骨架片芯的比例。
實驗例5溶出度試驗按照與實驗例2中相同的方法測定藥物從實施例9至11中所制備包衣骨架片的時間依賴性溶出。結(jié)果如下表8中所示。
表8

從上述溶出度試驗結(jié)果可以確定，通過調(diào)節(jié)組成包衣層且水中溶解度不同的兩種物質(zhì)的相對比例可控制最終的藥物釋放模式。
實施例12與13含有鹽酸曲馬多的骨架片的制備攪拌下，將氫化蓖麻油和鹽酸曲馬多的混合物加熱至75℃直至氫化蓖麻油軟化。然后將其冷卻至常溫形成固體塊狀物。將該塊狀物粉碎、過20目篩。將過篩后的顆粒與下表9中所列的添加劑混合并進行二次濕法制粒。將所制備的粒子干燥，與硬脂酸鎂混合，然后壓制成適當形式以制備片劑。所得骨架片的組成如下表9中所示。
表9

*在工藝中被除去實驗例6溶出度測試按照與實驗例2中相同的方法測定藥物從實施例12與13中制備的包衣骨架片的時間依賴性溶出。結(jié)果如下表10中所示。
表10

實施例14與15含有鹽酸曲馬多的骨架片的包衣用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物分別對實施例12和13中制備的骨架片進行包衣。將該片劑在包衣鍋中用組成如表11所示的包衣液進行噴霧包衣，然后在烘箱中于40至50℃下干燥12至24小時。
表11

*以重量％表示的包衣占未包衣骨架片芯的比例。
實驗例7溶出度試驗按照與實驗例2中相同的方法測定藥物從實施例14與15中制備的骨架片的時間依賴性溶出。結(jié)果如下表12中所示。
表12

從上述溶出度試驗結(jié)果可以確定，根據(jù)本發(fā)明可獲得能夠在24小時內(nèi)緩釋藥物的緩釋制劑。
實施例16～21含有鹽酸曲馬多的骨架片的包衣用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物分別對實施例13中制備的骨架片進行包衣。將該片劑在H-coater中用組成如表13所示的包衣液進行噴霧包衣。
表13

*以重量％表示的包衣占未包衣骨架片芯的比例。
實驗例8溶出度試驗使用USP溶出試驗裝置測定實施例16至21及實施例13中所制備的骨架片的釋放趨勢。在水、槳法II、100rpm/900ml的試驗條件下測定藥物的時間依賴性溶出。結(jié)果如下表14中所示。
表14

從以上溶出度試驗結(jié)果可以確定，根據(jù)本發(fā)明，通過將包衣層引入如實施例13所制備的未包衣的骨架片可控制藥物從緩釋制劑中的釋放模式。
根據(jù)其中羥丙基甲基纖維素被用作釋放控制材料的實施例16至18的結(jié)果可以確定，可根據(jù)釋放控制材料的含量來控制藥物的溶出。具體而言，通過控制親水性釋放控制材料羥丙基甲基纖維素與疏水性包衣材料乙基纖維素的比例可控制藥物的釋放模式。這是因為外部液體進入骨架片內(nèi)部的流量受包衣層內(nèi)因釋放控制材料溶解而形成的孔隙的大小和數(shù)目的控制。
根據(jù)其中親水性釋放控制材料與疏水性包衣材料的比例固定的實施例19至21的結(jié)果可以確定，通過包衣層的厚度可控制藥物的釋放模式。
工業(yè)應(yīng)用件本發(fā)明的緩釋制劑通過在12小時或更長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物從而能在多個小時內(nèi)維持藥物的有效血液濃度，并且該制劑由于制備方法簡便而易于生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種緩釋制劑，其特征為是由二次粒子制備而成的，該二次粒子是如下獲得的按照熔融制粒法使用疏水性阻釋添加劑對藥物進行初次制粒，然后按照濕法制粒法使用疏水性濕法制粒材料對所得粒子進行二次制粒。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征為包含0.5至80重量％的藥物、10至65重量％的疏水性阻釋添加劑、以及1至35重量％的疏水性濕法制粒材料。
3.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征為所述藥物為曲馬多、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、diamorphone、阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、benzitramide、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、左啡諾、美沙酮、哌替啶、海洛因或其藥物可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征為所述疏水性阻釋添加劑為一種或多種選自以下組中的成分天然或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯，包括甘油單、雙或三脂的脂肪酸甘油酯，烴類、氫化脂、氫化蓖麻油以及氫化植物油。
5.如權(quán)利要求4所述的緩釋制劑，其特征為所述脂肪醇為一種或多種選自十六醇十八醇混合物、硬脂醇、肉豆蔻醇以及月桂醇的成分，且所述脂肪酸酯為一種或多種選自甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、乙?；瘑嗡岣视王?、三硬脂精、三棕櫚精、十六烷基酯蠟、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及山萮酸甘油酯的成分，且所述蠟為一種或多種選自蜂蠟、巴西棕櫚蠟、glyco wax以及蓖麻蠟的成分。
6.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征為所述疏水性濕法粒化材料為一種或多種選自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烴類、蠟、氫化脂、氫化蓖麻油、氫化植物油、烷基纖維素以及丙烯酸聚合物的成分。
7.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征為還包含藥用添加劑如稀釋劑、粘合劑及潤滑劑。
8.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征為還包含含有包衣材料的包衣層。
9.如權(quán)利要求8所述的緩釋制劑，其特征為該包衣層還包含釋放控制材料，所述材料為至少一種選自以下組中的物質(zhì)糖、無機鹽、有機鹽、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及藥物。
10.如權(quán)利要求8所述的緩釋制劑，其特征為所述包衣層包含制劑藥物總含量的1至50％的藥物。
11.如權(quán)利要求8所述的緩釋制劑，其特征為所述包衣材料為一種或多種選自以下組中的成分乙基纖維素、蟲膠、甲基丙烯酸銨共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素以及羥丙基戊基纖維素。
12.一種制備如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑的方法，其包括(1)將藥物與疏水性阻釋添加劑混合，并經(jīng)熔融制粒從而制得初次粒子，以及(2)將如此獲得的粒子與疏水性濕法制粒材料混合并經(jīng)濕法制粒從而制得二次粒子。
13.如權(quán)利要求12的方法，其特征為還包括用包含包衣材料的包衣溶液將所述二次粒子或由其壓制成的片劑包衣的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過二次制粒制備的緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明的緩釋制劑通過在12小時或更長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物從而能夠維持藥物的有效血藥濃度許多小時，并且該制劑由于制備方法簡便而易于生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/28GK1741790SQ200480002708
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者樸晉佑, 裴埈浩, 金正鑄 申請人:株式會社太平洋