專利名稱：多層片形式的口香糖的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可以通過直接壓縮獲得的多層片形式的口香糖。
現(xiàn)有技術(shù)口香糖正被越來越多地用作傳遞藥學或營養(yǎng)學活性成分的方法。典型的制造方法需要在適宜的混合器中將基礎(chǔ)膠狀物加熱至軟化溫度或者將其在大約80℃的溫度下熔化；向該被熔化的物質(zhì)中加入諸如增塑劑、甜味劑、矯味劑之類的組分和該制劑中可能的其它活性組分。在混合后，將所得的物質(zhì)拉成條狀，冷卻并將其切割成一定大小。
雖然這種制造方法可用于耐熱的產(chǎn)品，但是其不易用來制備攜帶不耐熱物質(zhì)如大多數(shù)藥物和特定的活性物質(zhì)如益生菌的系統(tǒng)。
為了克服這些限制因素，已經(jīng)提出了許多口香糖的制造方法，如在US6,423,336(2002年7月23日)和WO 02/051258(2002年7月4日)中所述的方法。最近對用壓縮法獲得的包含牙齒衛(wèi)生保健產(chǎn)品(專利申請US2002/0071858；2002年6月13日)、呼吸清新物質(zhì)(US2002/0122843；2002年9月5日)和類藥營養(yǎng)品(nutraceutical)物質(zhì)(EP1254664；2002年11月6日)的口香糖進行了描述。但是，在所有這些專利中，制造方法的描述都十分含糊，并且都沒有談到在對該膠狀混合物進行壓縮的過程中所發(fā)生的問題。在對膠狀物質(zhì)進行壓縮的過程中遇到的一個主要的并且有時難以克服的問題是當對所說的膠狀基質(zhì)進行壓縮時，該被壓緊的物質(zhì)強烈粘附到尤其是壓片機的上下沖上，從而造成了大規(guī)模制備操作的速度和質(zhì)量問題。由于該膠狀基質(zhì)本身的特性就是粘性的并且是該制劑的最大組成部分，所以這種現(xiàn)象特別明顯；此外，該壓縮過程放大了所說材料的這種行為。這些問題使得制造過程十分困難，并且一般需要十分低的生產(chǎn)速度和使用復(fù)雜的壓片冷卻系統(tǒng)。例如在US 4139589中公開了該類方法中的一種，其公開了包含一種顆粒狀塑性膠狀基質(zhì)的核和非塑性片劑物質(zhì)的外層的多層片的制備。為了防止塑性材料粘附到?jīng)_上，其提出將所說的塑性材料冷卻至大約-10℃和/或使用獨立和順序進行的壓片步驟，這極大地限制了該過程的效率。此外，該片劑的表面既不規(guī)則又不均勻。需要另外的包衣和/或包膜法來掩蓋這種缺陷，從而增加了制造成本。
WO 02/102357公開了其中包含活性成分煙堿的膠狀基質(zhì)的核心被完全包埋到緩沖的包衣層中的咀嚼產(chǎn)品。所說的咀嚼產(chǎn)品不涉及任何壓片步驟并且僅需要對用常規(guī)方法獲得的預(yù)先形成的膠核進行包衣的步驟。WO96/03111公開了包含任選地為包含被成膜的纖維素和聚乙二醇包覆著的膠狀基質(zhì)核的微球形式的藥物組合物。該文獻還公開了一種制備所說組合物的方法，其包括將所說的膠狀物冷凍以獲得可進行加工的顆粒。
本發(fā)明的描述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過制備包含一種或多種藥學、飲食或營養(yǎng)學活性成分的直接壓縮的片劑來克服所說現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，所說的片劑包含至少一層膠狀基質(zhì)的內(nèi)層和至少一層包含抗粘賦形劑和/或壓縮助劑的外層。
術(shù)語“抗粘賦形劑和壓縮助劑”指的是能在膠狀基質(zhì)內(nèi)層上涂覆一層或多層可促進系統(tǒng)的壓縮過程并防止沖粘附到壓片機上的層的任何物質(zhì)或物質(zhì)混合物。
在壓縮過程中僅外層與沖進行接觸并解決了粘附過程。
該類抗粘賦形劑的實例包括異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽酚、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、脫脂乳、赤蘚糖醇(eritritol)、低聚果糖、回生淀粉(retrograded starch)、聚山梨醇酯類物質(zhì)、聚氧乙烯、右旋糖酐、環(huán)糊精、低聚蔗糖(oligosaccarose)、果糖、氫化淀粉hydrosilates。
特別優(yōu)選的是異麥芽酮糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、脫脂乳、赤蘚糖醇、果糖、低聚果糖、右旋糖酐、低聚蔗糖。
更優(yōu)選的是異麥芽酮糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇、脫脂乳、低聚果糖。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選由一層包含膠狀基質(zhì)和活性物質(zhì)的中間層和兩層包含所說的抗粘賦形劑和壓縮賦形劑的外層所組成。
由該制造方法制備的本發(fā)明的片劑具有一種三明治樣結(jié)構(gòu)，所說的外層彼此不相接觸并且僅分別包覆所說膠狀核的頂部和底部，使得其外周的側(cè)面未被包覆。


圖1和2分別表示了本發(fā)明三層片的側(cè)視圖和透視圖，其中數(shù)字1和3表示包含抗粘賦形劑的頂層包衣和底層包衣，而數(shù)字2表示所說的膠狀核。
或者，該片劑可包含兩層、三層或多層膠狀基質(zhì)的內(nèi)層，其各自可包含與存在于其它層中的活性成分相同或不同的活性成分，或者可以由其唯一的功能是將含有不相容活性物質(zhì)的層分割開的制劑來進行構(gòu)建。
外層是所說制劑在壓縮過程中與沖進行接觸的唯一部分，從而完全解決了所有的粘附問題，并且克服了在僅對膠狀基質(zhì)進行壓縮的過程中遇到的困難，特別是不再需要將該膠狀物進行冷凍以對其進行制粒并隨后與其它成分和賦形劑混合壓縮。本發(fā)明還使得可以用常規(guī)壓片機連續(xù)高速地進行制造。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是膠狀基質(zhì)及其所攜帶的活性物質(zhì)在制造過程中不被加熱，并且在壓縮階段被外層保護起來。
本發(fā)明的方法可以攜帶不耐熱的物質(zhì)如藥物、生物學活性物質(zhì)、益生菌、益生元、營養(yǎng)品、食品和甜食物質(zhì)，并且還可以同時攜帶其它物質(zhì)。
外層也可以包含與中間層中所含的活性成分相同或不同的活性成分。
包含于本發(fā)明片劑的一層或多層中的藥物的實例包括鎮(zhèn)痛劑、退熱劑、麻醉劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、抗炎劑、抗真菌劑和支氣管擴張藥、抗生素、作用于心血管系統(tǒng)的藥物、減充血劑、消毒劑、祛痰劑、粘液溶解劑、鎮(zhèn)咳藥、減食欲物質(zhì)和解痙劑、以及益生菌、益生元、酶等等。
所說藥物的特定實例包括乙酰水楊酸、金諾芬、芐達酸、芐達明、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、甲芬那酸、萘普生、尼美舒利、對乙酰氨基酚、保泰松、吡羅昔康、舒林酸和舒洛芬；乙酰半胱氨酸、鹽酸氨溴索、溴己新、羧甲半胱氨酸、右美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚、吐根、左丙氧芬、半胱甲酯、嗎氯酮、福爾可定、potassium guaicolsulphonate、索布瑞醇和鹽酸雙苯哌丙醇；阿米三嗪二甲磺酸鹽、安非他明、卡尼汀、乙?？嵬?、鹽酸苯嘧吲哚、硫酸右苯丙胺、鹽酸右芬氟拉明、鹽酸安非拉酮、鹽酸多沙普侖、鹽酸芬氟拉明、鹽酸芐非他明、卡西酮、右芬氟拉明、鹽酸二乙胺苯酮、奧利司他、西布曲明、西地那非、鹽酸阿樸嗎啡、他達那非、伐地那非、鹽酸哌甲酯、甲基安非他明、匹莫林、卡地阿唑、fentermine、丙己君；苯扎氯銨、芐索氯銨、溴化十六烷基三甲胺、西曲溴銨、西吡氯銨、氯己定以及其鹽、氯甲酚、對氯間二甲酚、chlorophene、甲酚、地喹氯銨、度米芬、海克替啶、己雷瑣辛、富馬酸酮替芬、奈多羅米鈉、色甘酸鈉、硫克司特、阿普唑侖、異戊巴比妥、溴哌立多、鹽酸丁螺環(huán)酮、卡馬西泮、利眠寧、氯美噻唑、氯丙嗪、氧巴占、氯氮平、地西泮、氟哌利多、氟硝西泮、氟奮乃靜癸酸酯、氟哌啶醇、氟西泮、勞拉西泮、洛沙平、甲喹酮、鹽酸咪達唑侖、硝西泮、奮乃靜、普魯氯嗪、丙嗪、舒必利、替馬西泮、佐匹克隆；鹽酸三氟拉嗪、四氫西泮、泰必利、鹽酸多巴胺、鹽酸麻黃堿、ethylephrine hydrochloride、氫溴酸非諾特羅、鹽酸異波帕明、氫溴酸羥苯丙胺、異丙腎上腺素、酒石酸間羥胺、鹽酸甲氧明、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸去甲腎上腺素、鹽酸苯丙醇胺、沙丁胺醇、舒丁喘寧、鹽酸奧昔布寧、溴丙胺太林、鹽酸納洛酮、鹽酸納曲酮、阿莫西林、氨芐青霉素、阿齊霉素、兩性霉素、鹽酸氨芐青霉素碳酯、頭孢克洛、頭孢呋肟酯、環(huán)丙沙星、克拉霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸多西環(huán)素、夫西地酸、米諾環(huán)素、諾氟沙星、利福平、氟康唑、伊曲康唑、制霉菌素、阿昔洛韋、異丙肌苷、利巴韋林、齊多夫定、皮質(zhì)類固醇、倍他米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、曲安西龍、鹽酸阿米替林、鹽酸氯米帕明、鹽酸地昔帕明、鹽酸多塞平、鹽酸氟西汀、鹽酸丙咪嗪、鹽酸米安色林、鹽酸去甲替林、鹽酸曲唑酮、色氨酸；維生素或廣義的維生素物質(zhì)、必需氨基酸、酶、輔酶、酵母菌、益生菌、益生元、營養(yǎng)的和飲食添加物草藥提取物、蜂膠、氟化鈉、比沙可啶、甘珀酸鈉、藥鼠李提取物、西米替丁、西沙必利、丹蒽醌、鹽酸地芬諾酯、多庫酯鈣、多潘立酮、法莫替丁、吉法酯、乳果糖、洛派丁胺、蘭索拉唑、美沙拉嗪、鹽酸甲氧氯普胺、乙硫異煙胺、奧美拉唑、酚酞、雷尼替丁、番瀉葉、硫糖鋁、柳氮磺吡啶、曲昔匹特、阿伐斯汀、阿司咪唑、馬來酸溴苯那敏、馬來酸卡比沙明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、鹽酸氟桂利嗪、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、tripenellamine、曲普利啶、阿昔莫司、苯扎貝特、氯貝特、非諾貝特、吉非貝特、洛伐他汀、普羅布考、辛伐他汀和廣義的他汀類物質(zhì)、鹽酸阿芬他尼、鹽酸丁丙諾啡、可待因、右丙氧芬、鹽酸美沙酮、噴他佐辛、黃嘌呤類物質(zhì)如氨茶堿、咖啡因、二羥丙茶堿、茶堿、雙硫侖、銀杏、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、泛癸利酮和纈草提取物。
這些成分可以單獨或者聯(lián)合被包含在所說口香糖的單層中，或者可以被攜帶在許多層中?；钚越M分的含量可以為攜帶所說活性物質(zhì)的層重量的0.5％至90％，并且優(yōu)選地為2至60％。
可以用具有20％至98％，優(yōu)選30至90％重量的膠含量的具有不同特性和復(fù)雜組成的膠狀基質(zhì)來制備口香糖?？梢约尤脒x自多元醇如山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、麥芽酚、甘露醇、麥芽糖糊精和環(huán)糊精的增塑劑以獲得具有最佳的感官特性和咀嚼特性的口香糖。所說增塑劑的存在百分比為0.5至70.0％重量，并且優(yōu)選地為1.0至50.0％重量。
多層口香糖是通過對粉末和/或顆粒的混合物進行壓縮來制備的；可以先對一些組分或組分的混合物進行常規(guī)處理如濕法制?；蚋煞ㄖ屏?。優(yōu)選使用多漏斗的旋轉(zhuǎn)壓片機，例如對于三層片而言將使用三漏斗機器在一個漏斗中裝填膠狀基質(zhì)組合物，而其它兩個漏斗將裝填抗粘賦形劑。對該機器進行適當編程從而使其首先將抗粘賦形劑從第一個漏斗中飼料到壓縮沖模中，然后將膠狀基質(zhì)從第二個漏斗中飼料到?jīng)_模中，然后再將抗粘賦形劑從第三個漏斗中飼料到?jīng)_模中。位于所說的第一個和第三個漏斗中的賦形劑可以相同或不同?？梢栽谑覝叵逻M行所說的過程。
除上述抗粘賦形劑外，各層的配方中可包含制藥工業(yè)中常用的其它壓縮助劑，如乳糖、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、山梨醇、環(huán)糊精、蔗糖、果糖、葡萄糖、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、淀粉糊、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、果膠和其它已知的助劑。
還可以加入甜味劑如蔗糖、糖精、糖精鈉、阿司帕坦、乙酰舒泛酸以及其鉀鹽、環(huán)己氨磺酸、環(huán)己氨磺酸鈣、環(huán)己氨磺酸鈉、甘草酸銨以及食品和制藥工業(yè)中常用的其它甜味劑，如低聚糖、果糖、葡萄糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖醇、麥芽酚、麥芽糖糊精、甘露醇、山梨醇和木糖醇。所說甜味劑存在的重量百分比為0.5至50.0％，優(yōu)選1.0至25.0％，并且更優(yōu)選地為2至15％。該制劑還可以包含0.5至20.0％，優(yōu)選2至10.0％重量的矯味劑。
將用下面的實施例來對本發(fā)明進行更詳細的說明。
實施例1在中間層中包含100mg乙酰半胱氨酸的三層片的制備。
1-a外層用混合物的制備各外層具有下面的單位組成木糖醇(Xylisorb) 100.00mg麥芽糖糊精 100.00mg滑石粉(C.Erba) 5.00mg硬脂酸鎂(C.Erba) 5.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace) 2.00mg薄荷矯味劑(Peppermint) 5.00mg總重量 217.00mg將木糖醇+麥芽糖糊精混合10分鐘。然后加入剩余的組分，再繼續(xù)混合20分鐘以制備一種均勻的混合物。
1-b組成中間層的混合物的制備該內(nèi)層具有下面的單位組成乙酰半胱氨酸(Moehs) 100.00mg膠狀基質(zhì)(Flarer-PG Mondo TA) 500.00mg滑石粉(C.Erba) 10.00mg硬脂酸鎂(C.Erba) 10.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace) 5.00mg薄荷矯味劑(Peppermint) 5.00mg阿司帕坦 4.00mg總重量 634.00mg將活性組分和膠狀基質(zhì)與矯味劑、阿司帕坦以及滑石粉混合，繼續(xù)混合10分鐘。然后，加入其它的賦形劑，再繼續(xù)混合20分鐘，制得一種可流動的均勻混合物。
1-c通過壓縮進行的三層口香糖的制備將根據(jù)眾所周知的制造方法并如1-a和1-b段所述那樣獲得的粉末混合物裝填到適于制備三層片的旋轉(zhuǎn)壓片機(例如Manesty Layer-Press，Liverpool，UK)的三個裝料漏斗中。具體地講，將1-a段中所述的混合物裝填到第一個和第三個漏斗中，并將1-b段中所述的混合物裝填到第二個漏斗中。所說的壓片機配有直徑為13.0mm的圓形平面沖。調(diào)節(jié)所說的機器，制備由217mg 1-a段中所述混合物的第一層、634mg(包含100mg乙酰半胱氨酸)的第二層、以及217mg 1-a段中所述混合物的第三層并且也是最后一層所組成的三層片。第一和第三層中所含的量足以并且必需產(chǎn)生厚度約1.5mm的所述層。因此，該最終的系統(tǒng)的總重量為1068.00mg，相當于100mg乙酰半胱氨酸的含量。由于存在該將膠層和壓片機機械部分之間的接觸面積最小化的外層，所以該壓縮過程毫無困難，具有高產(chǎn)量，并且不會粘沖。在與機械部分直接接觸的膠狀基質(zhì)混合物的壓縮階段存在的一個不能解決的問題是強力粘附，其可造成沖-沖模系統(tǒng)卡死并且在制備片劑時可能使得不能取出所說的片劑，從而使得該過程不能用于工業(yè)規(guī)模。用該實施例所述的新方法獲得的片劑具有光滑、有光澤的表面。在咀嚼時其感官特性如下令人愉快的味道且成膠時間迅速。在咀嚼時，該口香糖具有極佳的稠度，既使長時間咀嚼時也是如此，并且可咀嚼的體積很合適。沒有遺后味覺。
參考實施例1b為了僅對該包含活性成分的層的壓縮特性進行試驗，制備具有包含100mg乙酰半胱氨酸的單層的片劑。
1-bis-a 使用實施例1的1-b段中所述的組成。
1-bis-b 通過壓縮進行的單層口香糖的制備。
將根據(jù)眾所周知的方法并如上所述那樣獲得的粉末混合物裝填到旋轉(zhuǎn)壓片機(例如Korsch，Cologne，德國)的裝料漏斗中。所說的壓片機配有直徑為13.0mm的圓形平面沖。調(diào)節(jié)將該機器，制備634mg的片劑(包含100mg乙酰半胱氨酸)。
由于在壓縮過程中遇到了困難而不能獲得片劑。將所說的材料壓實，但是所制備的片劑仍然粘在上沖或下沖之一上。因為不能用壓片機的自動裝置取下片劑，所以必需立即中斷制備過程；僅能用解剖刀或其它適宜的工具手工取出所制備的片劑，并且需要付出相當大的努力。在該操作過程中，片劑破碎，并且生產(chǎn)不能繼續(xù)。因為被壓縮材料的一部分被粘附到上沖上，一部分被粘附到下沖上，所以產(chǎn)生的另一個問題是片劑的脫蓋。該比較試驗的結(jié)果證明了用膠狀基質(zhì)制造片劑的困難性。
實施例2在中間層中包含100mg肉毒堿的三層片的制備2-a外層用混合物的制備各外層具有下面的單位組成
麥芽糖糊精200.00mg滑石粉(C.Erba)5.00mg硬脂酸鎂(C.Erba) 3.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace)1.00mg乙酰舒泛 3.00mg橙矯味劑(Givaudan)5.00mg總重量217.00mg將下面的物質(zhì)在Turbula中混合10分鐘麥芽糖糊精+二氧化硅；然后加入剩余的組分，并且再繼續(xù)混合20分鐘。得到一種可流動的均勻混合物。
2-b組成中間層的混合物的制備該內(nèi)層具有下面的單位組成肉毒堿100.00mg膠狀基質(zhì)(Flarer-PG Mondo TA) 500.00mg滑石粉(C.Erba)10.00mg硬脂酸鎂(C.Erba) 10.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace)5.00mg橙矯味劑(Givaudan)5.00mg阿司帕坦 4.00mg總重量634.00mg將矯味劑、阿司帕坦以及滑石粉加入到膠中并繼續(xù)混合10分鐘。然后，加入其它賦形劑和活性組分并再繼續(xù)混合20分鐘，制得一種可流動的均勻混合物。
2-c通過壓縮進行的三層口香糖的制備將根據(jù)眾所周知的制備方法并如2-a和2-b段所述那樣獲得的粉末混合物裝填到適于制備三層片的旋轉(zhuǎn)壓片機(例如Manesty Layer-Press，Liverpool，UK)的三個裝料漏斗中。具體地講，將2-a段所述的混合物裝填到第一個和第三個漏斗中，并且將2-b段所述的混合物裝填到第二個漏斗中。所說的壓片機配有直徑為13.0mm的圓形平面沖。調(diào)節(jié)該機器，制備由217mg 2-a段所述混合物的第一層、634mg(相當于100mg肉毒堿)的第二層、以及217mg 2-a段所述混合物的第三層并且也是最后一層所組成的三層系統(tǒng)。第一和第三層中所包含的量足以并且必需產(chǎn)生厚度約1.5mm的所述層。
因此，該最終的系統(tǒng)的總重量為1068mg，相當于100mg的肉毒堿含量。該壓縮過程在高制備速度下可以毫無困難地進行，不粘沖。該試驗證實了該創(chuàng)新的劑型和方法使得可以有效進行工業(yè)生產(chǎn)。
所得的片劑(口香糖)具有光滑、有光澤的表面。在咀嚼時其感官特性如下可接受的味道、成膠迅速、極佳的稠度、沒有遺后味覺。
實施例3在中間層中包含10mg咖啡因的三層片的制備3-a外層用混合物的制備各外層具有實施例1a中所述的單位組成。
3-b組成中間層的混合物的制備該內(nèi)層具有下面的單位組成咖啡因(C.Erba) 10.00mg膠狀基質(zhì)(Flarer-PG Mondo TA) 500.00mg滑石粉(C.Erba) 10.00mg硬脂酸鎂(C.Erba) 10.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace) 5.00mg薄荷矯味劑(Peppermint) 10.00mg阿司帕坦 5.00mg總重量 550.00mg
將矯味劑、阿司帕坦以及滑石粉加入到混有咖啡因的膠狀基質(zhì)中并繼續(xù)混合10分鐘。然后向其中加入其它的賦形劑并再繼續(xù)混合20分鐘，制得一種可流動的均勻混合物。
3-c通過壓縮進行的三層口香糖的制備將根據(jù)眾所周知的制備方法并如3-a和3-b段所述那樣獲得的粉末混合物裝填到適于制備三層片的旋轉(zhuǎn)壓片機(例如Manesty Layer-Press，Liverpool，UK)的三個裝料漏斗中。因此，該最終的系統(tǒng)的總重量為984.00mg，相當于10mg的咖啡因含量。
該壓縮過程在高制備速度下可以毫無困難地進行，不粘沖。所得的片劑具有光滑、有光澤的表面。在咀嚼時其感官特性如下可接受的味道、成膠時間十分迅速、具有適宜的可咀嚼體積和極佳的稠度、以及略苦的遺后味覺。
3-d對活性組分的體內(nèi)釋放進行的評估.
為了確定活性組分從該口香糖中的釋放，用包含3名志愿者的小組對該片劑進行試驗。對于各試驗而言，讓所說的志愿者咀嚼一片口香糖并咀嚼設(shè)定的時間。在該段時間后，對該口香糖進行研磨并對活性組分的含量進行分析。用下面的咀嚼時間進行體內(nèi)試驗5、10、15、20、30和40分鐘。對該口香糖殘余物稱重、冷凍并仔細研磨。然后，用1000mL 37℃的水作為溶出液，根據(jù)美國藥典對精確重量的這種粉末進行溶出試驗，槳速為100rpm。用分光光度法來進行該試驗，在273nm下進行操作。通過從存在于所說藥學形式中的咖啡因含量中減去位于殘余物中的咖啡因含量來確定在體內(nèi)所釋放的活性組分的量。
表I表示了在不同咀嚼時間后所釋放咖啡因的百分比。
表I
可以看出，在咀嚼5分鐘后，釋放了藥物劑量的約75％，在15分鐘后，90％以上的活性組分被充分釋放。再咀嚼25分鐘對該口香糖所釋放的活性組分的量不會有任何顯著改變。該體內(nèi)結(jié)果證實了在該藥學劑型中所包含的活性組分易于被吸收。正如低標準偏差所證明的那樣，各試驗的結(jié)果具有高再現(xiàn)性，其證實了藥物從該合藥口香糖中的釋放不依賴于志愿者的咀嚼功效，并且因此確保了這種創(chuàng)新藥學形式的實用性。
實施例4在中間層中包含3mg鹽酸芐達明的三層片(口香糖)的制備。
4-a外層用混合物的制備各外層具有下面的百分比組成異麥芽酮糖醇 85.10％果糖(C.Erba) 7.66％滑石粉(C.Erba) 2.13％膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace) 0.85％硬脂酸鎂(C.Erba) 2.13％薄荷矯味劑(Givaudan Roure) 2.13％總重量 100.00％
將所有其它組分加入到異麥芽酮糖醇和膠態(tài)二氧化硅的混合物中并繼續(xù)混合20分鐘，制得一種可流動的均勻混合物，隨后將其進行下述壓縮步驟。
4-b組成中間層的混合物的制備所說的中間層具有下面的單位組成鹽酸芐達明 3.00mg膠狀基質(zhì)(Flarer-PG Mondo TA)450.00mg滑石粉(C.Erba) 5.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace) 2.00mg硬脂酸鎂(C.Erba)5.00mg薄荷矯味劑(Givaudan Roure) 5.00mg檸檬矯味劑(Givaudan Roure) 10.00mg阿司帕坦10.00mg總重量 490.00mg將事先用25目篩網(wǎng)(等于710微米)進行了篩分的所有組分倒入適宜的混合器中，并在攪拌20分鐘后，得到一種可流動的均勻混合物，將其進行4-c段中所述的壓縮步驟。
4-c通過壓縮進行的三層片的制備將根據(jù)眾所周知的制備方法并如4-a和4-b段所述那樣獲得的粉末混合物裝填到適于制備三層片的旋轉(zhuǎn)壓片機(例如Manesty Layer-Press，Liverpool，UK)的三個裝料漏斗中。該最終的系統(tǒng)的總重量為990mg，相當于3mg的鹽酸芐達明含量。該壓縮過程在高制備速度下可以毫無困難地進行，不粘沖。所得的片劑具有光滑、有光澤的表面。在咀嚼時其感官特性如下成膠時間迅速、具有適宜的可咀嚼體積和極佳的稠度、味道略澀、沒有遺后味覺。
實施例5在第2層中包含50mg左旋多巴和在第3層中包含12.5mg卡比多巴的四層片的制備。
5-a用于第一層和第四層的混合物的制備各層具有下面的單位組成低聚果糖150.00mg果糖(C.Erba)10.00mg滑石粉(C.Erba) 5.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace) 1.00mg硬脂酸鎂(C.Erba)2.00mg巧克力矯味劑(Givaudan Roure)10.00mg榛子矯味劑(Givaudan Roure) 5.00mg總重量 183.00mg將所有預(yù)先進行了篩分的組分置于適宜的容器中并將其混合20分鐘。然后，將該可流動的均勻混合物進行下述壓縮步驟。
5-b組成中間層的混合物的制備該中間層具有下面的單位組成左旋多巴50.00mg膠狀基質(zhì)(Flarer-Unique 90％)250.00mg滑石粉(C.Erba) 2.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace) 0.50mg硬脂酸鎂(C.Erba)1.00mg巧克力矯味劑(Givaudan Roure)5.00mg總重量 308.50mg將事先用25目篩網(wǎng)(等于710nm)進行了篩分的所有組分倒入適宜的混合器中，在攪拌20分鐘后，得到一種可流動的均勻混合物，將其進行5-d段所述的壓縮步驟。
5-c組成中間層的混合物的制備該中間層具有下面的單位組成卡比多巴 12.50mg膠狀基質(zhì)(Flarer-Unique 90％) 250.00mg滑石粉(C.Erba)2.00mg膠態(tài)二氧化硅(Syloid 244-Grace)0.50mg硬脂酸鎂(C.Erba) 1.00mg巧克力矯味劑(Givaudan Roure) 5.00mg總重量271.00mg將事先用25目篩網(wǎng)(等于710nm)進行了篩分的所有組分倒入適宜的混合器中，在攪拌20分鐘后，得到一種可流動的均勻混合物，將其進行5-d段所述的壓縮步驟。
5-d通過壓縮進行的四層片的制備將根據(jù)眾所周知的制備方法并如5-a、5-b和5-c段所述那樣獲得的粉末混合物裝填到適于制備多層片的旋轉(zhuǎn)壓片機(例如 Korsch)的裝料漏斗中。具體地講，將5-a段所述的混合物裝料到第一個和第四個漏斗中，將5-b段所述的混合物裝料到第二個漏斗中，并將5-c段所述的混合物裝料到第三個漏斗中。該壓片機配有直徑為12.0mm的圓形凸面沖并對其進行調(diào)節(jié)以制備由183mg 5-a的混合物的第一層、308.5mg(等于50mg左旋多巴)的第二層、271mg(等于12.5mg卡比多巴)的第三層、以及183mg 5-a段所述混合物的第四層所組成的四層系統(tǒng)。第一和第四層中所包含的量足以并且必須產(chǎn)生厚度約1.5mm的所述層。因此，該最終的系統(tǒng)的總重量為945mg，相當于50mg左旋多巴和12.5mg卡比多巴的含量。該壓縮過程在高制備速度下可以毫無困難地進行，不粘沖。所得的片劑具有光滑、有光澤的表面。在咀嚼時，該片劑成膠時間迅速、具有適宜的可咀嚼體積和極佳的稠度、味道略澀并且沒有遺后味覺。
然后，用1000mL 37℃的水作為溶出液，根據(jù)美國藥典的方法對該片劑進行溶出試驗，槳速為100rpm。用分光光度法來進行該試驗，在280nm下進行操作。
表II表明了該片劑所釋放的左旋多巴和卡比多巴的百分比。
表II
權(quán)利要求
1.包含一種或多種藥學、飲食或營養(yǎng)學活性成分的片劑，其包含至少一層膠狀基質(zhì)的內(nèi)層和多層包含防止粘附到壓片機的沖上的抗粘賦形劑和壓縮助劑的外層，所說的片劑具有一種三明治樣結(jié)構(gòu)，該包含所說抗粘賦形劑的外層彼此不相接觸并且僅分別包覆所說膠核的頂部和底部，其周圍的側(cè)面未被包覆。
2.如權(quán)利要求1所述的片劑，其包含兩層、三層或多層膠狀基質(zhì)的內(nèi)層，這些膠狀基質(zhì)各自可包含與位于其它層中的活性成分相同或不同的活性成分。
3.如權(quán)利要求1-2中任意一項所述的片劑，其中所說的相同或不同的活性成分還存在于一層或多層包含抗粘賦形劑和壓縮助劑的外層中。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的片劑，其是通過將各層的不同組分的混合物或顆粒直接壓縮獲得的。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的片劑，其中所說的活性成分選自鎮(zhèn)痛劑、退熱劑、麻醉劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、抗炎劑、抗真菌劑和支氣管擴張藥、抗生素、作用于心血管系統(tǒng)的藥物、減充血劑、消毒劑、祛痰劑、粘液溶解劑、鎮(zhèn)咳藥、減食欲物質(zhì)、解痙劑、益生菌、益生元、酶和類藥營養(yǎng)品草藥提取物。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的片劑，其中活性組分的含量為攜帶所說活性組分的層重量的0.5％至90％，并且優(yōu)選為2至60％。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項所述的片劑，其中膠狀基質(zhì)層包含選自山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、麥芽酚、甘露醇、麥芽糖糊精和環(huán)糊精的增塑劑。
8.如權(quán)利要求7所述的片劑，其中所說增塑劑的存在百分比為0.5至70.0％重量。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的片劑，其中所說的抗粘賦形劑選自異麥芽酮糖醇、麥芽酚、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、脫脂乳、赤蘚糖醇、低聚果糖、回生淀粉、聚山梨醇酯類物質(zhì)、聚氧乙烯、右旋糖酐、環(huán)糊精、低聚蔗糖、果糖、氫化淀粉hydrosilates。
10.一種制備如權(quán)利要求1-9中任意一項所述的片劑的方法，其包括在室溫下在一種多漏斗機器中將膠狀基質(zhì)組合物抗粘賦形劑直接壓片，首先從第一個漏斗中將第一部分抗粘賦形劑飼料到壓片機沖模中，然后從另一個漏斗中將膠狀基質(zhì)飼料，然后從第三個漏斗中將第二部分抗粘賦形劑飼料并將所形成的這些層進行壓縮。
11.可通過權(quán)利要求10所述的方法獲得的片劑。
全文摘要
公開了具有三明治樣結(jié)構(gòu)的包含至少一層包含一種或多種藥學、飲食或營養(yǎng)學活性成分的膠狀基質(zhì)的內(nèi)層和兩個不連續(xù)的包含防止粘附到壓片機的沖上的抗粘賦形劑和壓縮助劑以及可能的與存在于所說內(nèi)層中的活性成分相同或不同的活性成分的外層的片劑。所說的片劑是通過將各層的各種組分的混合物或顆粒直接壓縮獲得的。
文檔編號A61K9/68GK1750814SQ200480004468
公開日2006年3月22日 申請日期2004年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月20日
發(fā)明者A·薩利尼 申請人:亞戈泰克股份公司