專利名稱：用于神經(jīng)退行性疾病的治療的選擇性五羥色胺2a/2c受體反向激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲及相關(guān)的五羥色胺2A/2C受體反向激動劑用于治療多種人的神經(jīng)退行性疾病的治療性用途，該疾病包括帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、Lewy Body(向心性圓形小體)癡呆癥及阿耳茨海默氏病。特別是，這些藥劑改善帕金森氏病和亨廷頓氏舞蹈病的運動功能。特別是，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲和相關(guān)的化合物能夠用于控制所有這些疾病狀態(tài)中出現(xiàn)的行為和神經(jīng)精神表現(xiàn)。本發(fā)明還公開了包括N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲與現(xiàn)有的治療藥劑組合的藥物組合物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)退行性病癥(ND)是一類具有共同病理生理學(xué)特征、并在一段時間內(nèi)出現(xiàn)選擇性神經(jīng)群的進(jìn)行性退行性改變的人類相關(guān)性疾病。這些神經(jīng)退行性疾病包括但不限于阿耳茨海默氏病及相關(guān)的癡呆癥、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、Lewy Body病和相關(guān)的運動障礙、以及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Friedrich′s Ataxia)和相關(guān)的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SpinocerebellarAtaxia′s)。這些病癥中每一種都具有獨特的臨床表現(xiàn)包括發(fā)病年齡、病程進(jìn)展時間、神經(jīng)學(xué)信號和癥狀、神經(jīng)精神癥狀、并對已知的治療藥劑敏感。此外，這些疾病中每一種的病理生理學(xué)基礎(chǔ)均是由對于每種疾病唯一的遺傳機(jī)制所引起的。
雖然在闡述誘使這些不同病癥發(fā)生的遺傳原因方面有明顯的進(jìn)展，但對引起所有這些病癥共有的選擇性神經(jīng)退行性改變的生化機(jī)制知之甚少。此外，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于最常見的這些疾病包括帕金森氏病和阿耳茨海默氏病能夠引起這些疾病的罕見的家族形式的遺傳因子，但是對絕大多數(shù)孤立病例的病理生理學(xué)基礎(chǔ)仍然不清楚。因此，目前沒有能夠直接改善疾病進(jìn)程的特異治療性藥劑。作為替代，臨床醫(yī)生利用多種現(xiàn)有的藥劑來緩解這些病癥的特征性的運動、認(rèn)知和神經(jīng)精神表現(xiàn)的癥狀。這些現(xiàn)有的藥劑都不是為對ND患者進(jìn)行特異治療而設(shè)計和開發(fā)的。
在ND的多種特征性神經(jīng)學(xué)癥狀中，運動功能異常、包括運動徐緩、運動障礙和舞蹈病，以及包括精神病在內(nèi)的神經(jīng)精神癥狀、諸如焦慮和抑郁的情感癥狀的出現(xiàn)，對患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量具有共同的和嚴(yán)重的影響。然而，現(xiàn)有的大多數(shù)治療藥劑，包括抗精神病藥和抗抑郁癥藥物，雖然證明有效，但在這些患者中卻不能耐受。此外，對于帕金森氏病可利用的治療劑，包括L-多巴和多巴胺激動劑，雖然通常有效，但會引起目前通過藥物療法難以處理的嚴(yán)重的治療限制性副作用多種與疾病和藥物同時相關(guān)的因素是限制這些藥劑的耐受性的首要原因。首先，患有神經(jīng)退行性疾病的患者對大多數(shù)治療藥劑特別敏感，所述藥劑設(shè)計為跨越血腦屏障并與神經(jīng)靶標(biāo)相互作用，從而對不利的運動或神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)出效果。例如，非典型性抗精神病藥物通常在健康志愿者或患有如精神分裂癥的初級精神病且腦狀態(tài)不具有神經(jīng)退行性改變特征的患者中是耐受的。相反，當(dāng)對患有帕金森氏病或亨廷頓氏舞蹈病的患者給予這些藥物時，他們在運動功能上表現(xiàn)出嚴(yán)重的治療限制性副作用、引起嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜作用，并會惡化認(rèn)知功能。ND的神經(jīng)元缺失(neuronal loss)特征的直接作用和其繼發(fā)的適應(yīng)性改變均可在ND病人中產(chǎn)生表現(xiàn)此過渡敏感性的神經(jīng)化學(xué)和/或神經(jīng)生理狀態(tài)。
其次，這些藥物作用的已知機(jī)制，包括多巴胺受體拮抗作用，在一些繼發(fā)于不同神經(jīng)元系統(tǒng)的特異改變的患者群體中是不耐受的。例如，帕金森氏病患者的上行多巴胺神經(jīng)元系統(tǒng)具有相對選擇性的退行性改變，結(jié)果是該系統(tǒng)在中樞多巴胺神經(jīng)傳遞中存在缺陷。因此，對通過阻斷多巴胺受體進(jìn)一步減弱多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物不耐受并不奇怪。
最后，幾乎所有現(xiàn)在已知的治療藥劑在其作用機(jī)制中缺乏特異性?？咕癫∷幬锖涂挂钟羲幣c包括宿主細(xì)胞表面受體、離子通道和再攝取轉(zhuǎn)運劑在內(nèi)的關(guān)鍵神經(jīng)元蛋白有多種藥理學(xué)相關(guān)作用。已知這種藥物作用靶標(biāo)特異性的缺乏在非ND患者群體中表現(xiàn)出多種副作用，其在質(zhì)量和數(shù)量方面在ND患者中更為惡化。
這些觀察資料表明，開發(fā)新的治療藥劑是非常必要的，這些藥劑特異設(shè)計為不僅對這些特定的使患者功能喪失的癥狀有效，而且還在這些特異患者群中具有耐受性。通過改善新治療藥劑的藥物靶標(biāo)相互作用的選擇性能夠?qū)崿F(xiàn)這一目的。特別是，需要開發(fā)具有新的作用機(jī)制的藥劑，其避免了已知的與現(xiàn)有藥劑相關(guān)的缺陷。此外，改善選擇性能夠避免已知的與和非有效藥物作用靶標(biāo)的相互作用有關(guān)的副作用。
附圖的簡要說明

圖1所示為通過生理學(xué)預(yù)測、基于細(xì)胞的分析、在體R-SAT分析測定的帕金森氏病治療的D2與5-HT2A受體激動劑活性圖。圖1A為對人D2受體的藥物活性圖。圖1B繪制的是對人五羥色胺2A受體的藥物活性圖。
圖2A所示為對大鼠皮下給藥10分鐘后與對照組相比，式(I)化合物減輕由MK-801誘導(dǎo)的運動行為的作用。圖2B所示為對大鼠口服給藥30分鐘后與對照組相比，式(I)化合物減輕由MK-801誘導(dǎo)的運動行為的作用。
圖3所示為說明式(I)化合物的三種劑量水平以及每一劑量對減輕靈長類模型運動障礙的作用的柱狀圖。
圖4所示為與不同劑量的氟哌啶醇聯(lián)合使用時，式(I)化合物對小鼠中安非他明誘導(dǎo)的機(jī)能亢進(jìn)的影響。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了含有式(I)化合物和藥物可接受的載體的組合物，該式(I)化合物
在一些實施方案中，所述組合物還包括其它的治療藥劑。在一些實施方案中，所述其它治療藥劑選自左旋多巴(SINEMETTMTM，SINEMET-CRTM)、溴隱亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黃堿(ephenedrine sulfate，EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、馬吲哚(SANOREXTM)、d，1-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(methylphenydate，RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫達(dá)非尼(PROVIGILTM)及羅匹尼羅(REQUIPTM)。在其它的實施方案中，所述的其它治療藥劑為抗運動障礙藥劑，選自巴氯芬(baclofen，LioresalTM)、肉毒桿菌毒素(BotoxTM)、氯硝西泮(clonazepam，KlonopinTM)及地西泮(diazepam，ValiumTM)。在其它實施方案中，所述的其它治療藥劑為抗肌張力異常、抗肌肉陣攣或抗震顫藥劑，選自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒桿菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)及地西泮(VALIUMTM)。在其它的實施方案中，所述其它治療藥劑為抗精神病藥劑，選自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(haloperodol，HALDOLTM)、嗎茚酮(molindone，MOBANTM)、硫利達(dá)嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪(phenothiazine)、丁酰苯(butyrophenome)、二苯基丁酰哌啶(diphenulbutylpiperinde，匹莫齊特)、硫雜蒽類(thioxanthine)(氟哌噻噸(fluphenthixol))、取代的苯酰胺類(舒必利)、舍吲哚(sertindole)、氨磺必利(amisulpride)、利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑，及上述的活性代謝物(N-去甲氯氮平(N-desmethylcozapine)、N-去甲奧氮平(desmethylolanzapine)、9-OH-利培酮)。
本發(fā)明還公開了治療神經(jīng)退行性疾病的方法，其包括
鑒別患有神經(jīng)退行性疾病的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑；由此減輕多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙。
在一些實施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病為帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小腦萎縮、圖雷特氏(Tourette’s)綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Friedrich’s Ataxia)、麥查多-約瑟夫家族病(Machado-Joseph’s disease)、Lewy Body(向心性圓形小體)癡呆癥、肌張力異常、進(jìn)行性核上性麻痹或額顳癡呆癥。在一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2A受體。在另一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2C受體。在一些實施方案中，所述反向激動劑與5HT2A受體或5HT2C受體結(jié)合。在一些實施方案中，所述反向激動劑為式(I)化合物。一個實施方案還包括將多巴胺能藥劑與所述式(I)化合物組合給藥。在一些實施方案中，所述藥劑增加多巴胺能活性，并選自左旋多巴(SINAMETTM，SINAMETCRTM)、溴隱亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黃堿(EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、馬吲哚(SANOREXTM)、d，1-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫達(dá)非尼(PROVIGILTM)及羅匹尼羅(REQUIPTM)。
本發(fā)明還公開了治療與多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙的方法，包括鑒別患有多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑；由此減輕多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙。
在一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2A受體。在另一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2C受體。在一些實施方案中，所述反向激動劑與5HT2A受體和5HT2C受體結(jié)合。在一個實施方案中，所述反向激動劑為式(I)化合物。一些實施方案中還包括將抗-運動障礙藥劑與式(I)化合物組合給藥。在一些實施方案中，所述抗運動障礙藥劑選自巴氯芬(LioresalTM)、肉毒桿菌毒素(BotoxTM)、氯硝西泮(KlonopinTM)和地西泮(ValiumTM)。在一些實施方案中，所述患者患有神經(jīng)退行性疾病，選自帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小腦萎縮、圖雷特氏綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、麥查多-約瑟夫家族病、Lewy Body癡呆癥、肌張力異常、進(jìn)行性核上性麻痹及額顳癡呆癥。
本發(fā)明還公開了用于治療與多巴胺能治療相關(guān)的肌張力異常、肌陣攣或震顫的方法，其包括鑒別患有多巴胺能治療相關(guān)的肌張力異常、肌陣攣或震顫的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑；由此減輕多巴胺能治療相關(guān)的肌張力異常、痙攣或震顫。
在一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2A受體。在另一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2C受體。在一些實施方案中，所述反向激動劑與5HT2A受體和5HT2C受體結(jié)合。在一個實施方案中，所述反向激動劑為式(I)化合物。一些實施方案還包括抗肌張力異常、抗肌陣攣或抗震顫藥劑與式(I)化合物的組合。在一些實施方案中，所述抗肌張力異常、抗肌陣攣或抗震顫藥劑選自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒桿菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)和地西泮(VALIUMTM)。
本發(fā)明還公開了用于治療與多巴胺能治療相關(guān)的精神病的方法，其包括，鑒別患有多巴胺能治療相關(guān)的精神病的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑；由此減輕多巴胺能治療相關(guān)的精神病癥狀。
在一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2A受體。在另一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2C受體。在一些實施方案中，所述反向激動劑與5HT2A受體和5HT2C受體結(jié)合。在一個實施方案中，所述反向激動劑為式(I)化合物。一些實施方案還包括抗精神病藥劑與式(I)化合物的組合。在一些實施方案中，所述抗精神病藥劑選自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、嗎茚酮(MOBANTM)、硫利達(dá)嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齊特)、硫雜蒽類(fluphenthixol)、取代的苯酰胺類(舒必利)、舍吲哚(sertindole)、氨磺必利(amisulpride)、利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑，及上述的活性代謝物(N-去甲氯氮平(N-desmethylcozapine)、N-去甲奧氮平(desmethylolanzapine)、9-OH-利培酮))。在一些實施方案中，所述患者患有神經(jīng)退行性疾病，選自帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小腦萎縮、圖雷特氏綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Friedrich’s Ataxia)、麥查多-約瑟夫家族病、Lewy Body癡呆癥、肌張力異常、進(jìn)行性核上性麻痹和額顳癡呆癥。
本發(fā)明還公開了用于治療神經(jīng)精神疾病的方法，其包括鑒別患有神經(jīng)精神疾病的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑。
在一些實施方案中，所述神經(jīng)精神疾病選自精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、躁狂癥、癡呆癥相關(guān)的行為紊亂，以及精神病性抑郁癥。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2A受體。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體為5HT2C受體。在一些實施方案中，所述反向激動劑與5HT2A受體和5HT2C受體結(jié)合。在一個實施方案中，所述反向激動劑為式(I)化合物。一些實施方案還包括將抗精神病藥劑與所述反向激動劑組合給藥，所述抗精神病藥劑選自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、嗎茚酮(MOBANTM)、硫利達(dá)嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齊特)、硫雜蒽類(fluphenthixol)、取代的苯酰胺類(舒必利)、舍吲哚、氨磺必利(amisulpride)、利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑，及上述的活性代謝物(N-去甲氯氮平、N-去甲奧氮平、9-OH-利培酮)。
本發(fā)明還公開了具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物
本發(fā)明還公開了抑制單胺受體活性的方法，包括將有效抑制所述單胺受體活性的劑量的式(I)化合物與所述單胺受體或含有所述單胺受體的系統(tǒng)接觸。在一些實施方案中，所述單胺受體為五羥色胺受體。在一個實施方案中，所述五羥色胺受體為5-HT2A亞類。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于血細(xì)胞或血小板。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體是突變的或修飾的。在一些實施方案中，所述活性為信號活性。在一些實施方案中，所述活性是組成性的。在一些實施方案中，所述活性與五羥色胺受體活化有關(guān)。
本發(fā)明還公開了抑制單胺受體活性的方法，包括將有效抑制所述單胺受體活化作用的劑量的式(I)化合物與所述單胺受體或含有所述單胺受體的系統(tǒng)接觸。在一些實施方案中，所述活化作用是由激動劑引起的。在一些實施方案中，所述激動劑為外源性的。在一些實施方案中，所述激動劑為內(nèi)源性的。在一些實施方案中，所述活化作用是組成性的。在一些實施方案中，所述單胺受體為五羥色胺受體。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體為5-HT2A亞類。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于血細(xì)胞或血小板。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體是被突變或被修飾的。
本發(fā)明還公開了治療與單胺受體相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括給予需要這種治療的個體治療有效劑量的式(I)化合物。在一些實施方案中，所述疾病狀態(tài)選自精神分裂癥、精神病、偏頭痛、高血壓、血栓形成、血管痙攣、缺血、抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙和食欲障礙。在一些實施方案中，所述疾病狀態(tài)與單胺受體功能障礙有關(guān)。在一些實施方案中，所述疾病狀態(tài)與單胺受體的活化作用有關(guān)。在一些實施方案中，所述疾病狀態(tài)與單胺受體的活性增加有關(guān)。在一些實施方案中，所述單胺受體為五羥色胺受體。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體為5-HT2A亞類。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體位于血細(xì)胞或血小板。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體是突變的或修飾的。
本發(fā)明還公開了治療精神分裂癥的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效劑量的式(I)化合物。
本發(fā)明還公開了治療偏頭痛的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效劑量的式(I)化合物。
本發(fā)明還公開了治療精神病的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效劑量的式(I)化合物。
本發(fā)明還公開了鑒別使個體傾向于對式(I)化合物有反應(yīng)的遺傳多態(tài)性的方法，包括給予個體治療有效劑量的所述化合物；檢測所述個體對所述化合物的反應(yīng)，由此鑒別與單胺受體相關(guān)的疾病狀態(tài)得到緩解的反應(yīng)性個體；并鑒別所述反應(yīng)性個體的遺傳多態(tài)性，其中所述遺傳多態(tài)性使個體傾向于對所述化合物產(chǎn)生反應(yīng)。在一些實施方案中，所述緩解的疾病狀態(tài)與所述單胺能受體的5-HT類或5-HT2A亞類有關(guān)。
本發(fā)明還公開了鑒別適合用權(quán)利要求48所述的化合物治療的個體的方法，其包括測定個體中多態(tài)性的存在，其中所述多態(tài)性使所述個體傾向于對所述化合物有反應(yīng)，且其中所述多態(tài)性的存在提示所述個體適合用式(I)化合物來治療。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明定義為了目前公開的目的，以下的定義應(yīng)以其完整的形式用于定義技術(shù)術(shù)語，并應(yīng)以其完整的形式用于定義所述權(quán)利要求的保護(hù)內(nèi)容的組合范圍。
“組成性活性”定義為受體的升高的基礎(chǔ)活性，該活性不依賴于激動劑的存在。受體的組成性活性可利用多種不同方法來檢測，包括細(xì)胞(例如膜)的制備(參見例如，Barr & Manning，J.Biol.Chem.27232979-87(1997))，純化的含有或沒有相關(guān)的磷脂囊泡中的G蛋白的再生受體(Cerione et al.，Biochemistry 234519-25(1984))以及功能細(xì)胞分析(美國專利申請第60/103,317號)或本領(lǐng)域公知的其它方法。
“激動劑”定義為當(dāng)其與受體接觸時增加所述受體基礎(chǔ)活性的化合物。
“拮抗劑”定義為與激動劑或反向激動劑競爭以結(jié)合受體的化合物，因此阻斷激動劑或反向激動劑對受體的作用。然而，拮抗劑(也稱“天然”拮抗劑)對組成性受體活性沒有作用。
“反向激動劑”定義為降低受體的基礎(chǔ)活性(即由所述受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo))的化合物。這種化合物也稱為負(fù)性拮抗劑。反向激動劑為受體的配體，其使所述受體處于與無任何配體存在時的基礎(chǔ)狀態(tài)相比相對非活化的狀態(tài)。因此，雖然拮抗劑能夠抑制激動劑的活性，而反向激動劑則是能夠在沒有激動劑存在下改變所述受體構(gòu)象的配體。反向激動劑的概念已由Bond等在Nature 374272(1995)中進(jìn)行了探討。更特別地，Bond等認(rèn)為非配體化的β2-腎上腺受體(adrenoceptor)在非活化構(gòu)象與自發(fā)活化構(gòu)象間存在平衡。激動劑能夠穩(wěn)定受體的活化構(gòu)象。相反，據(jù)信反向激動劑能夠穩(wěn)定非活化的受體構(gòu)象。因此，拮抗劑通過抑制激動劑來表現(xiàn)其活性，而反向激動劑通過抑制未配體化受體向活化構(gòu)象的自發(fā)性轉(zhuǎn)變，在沒有激動劑存在時另外表現(xiàn)出活性。
所述“5-HT2A受體”定義為具有與人五羥色胺受體亞型活性相對應(yīng)的活性的受體，其分子克隆和藥理學(xué)特征詳見Saltzman et al.，Biochem.Biophys.Res Comm 1811469-78；及Julius et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87928-932所述。
術(shù)語“個體”指作為治療、觀察或試驗對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
“選擇性的”定義為化合物的特性，其中足以使特定受體型、亞型、類或亞類產(chǎn)生所需反應(yīng)的化合物劑量對其它受體類型的活性的作用顯著減少，或者基本沒有或沒有作用。例如，選擇性化合物對所期望受體的作用比其它受體類型的作用至少高10倍。在一些情況下，選擇性化合物對所期望受體活性的作用比對其它受體類型的作用高至少20倍、或至少50倍、或至少100倍、或至少1000倍、或至少10,000倍、或至少100,000倍。對于反向激動劑，“選擇性”或“選擇性的”理解為本發(fā)明化合物的特性，其中有效劑量的化合物反向激動所述的5-HT2A受體，并由此降低其活性，但對其它的、相關(guān)或非相關(guān)受體具有很小或沒有反向激動或拮抗活性。特別是，在一個實施方案中，意外地發(fā)現(xiàn)能夠強(qiáng)烈或完全抑制所述5-HT2A受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的濃度的化合物不與其它的五羥色胺受體(5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6和7)發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用。在一個實施方案中，所述化合物對其它的諸如多巴胺能、組胺能、腎上腺素能和毒蕈堿性(muscarinic)受體的單胺結(jié)合受體也具有選擇性。對5-HT2A受體具有高度選擇性的化合物對精神病、精神分裂癥或類似的神經(jīng)精神病癥的治療具有有益的作用，而不發(fā)生至今為止用于此目的藥物相關(guān)的不良作用。
本發(fā)明所述的一些實施方案涉及五羥色胺2A或2C受體反向激動劑，包括治療由通常用于治療神經(jīng)退行性疾病的多巴胺能藥劑相關(guān)治療引起的或加劇的某些副作用。例如，本發(fā)明公開的化合物能夠降低與帕金森氏病(神經(jīng)退行性疾病)的多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙和精神病。根據(jù)一個實施方案，提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲化合物一個實施方案涉及含有式(I)化合物和藥物可接受的載體的組合物。所述的組合物還含有諸如用于治療運動障礙、肌張力異?；蚓癫〉钠渌衔?。
根據(jù)一個實施方案，所述的化合物N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲的酒石酸鹽是有效的、選擇性的口服生物可利用的5-HT2A受體反向激動劑。所述式(1)化合物還具有較低的5-HT2C受體反向激動劑活性并對剩余單胺能受體亞型缺乏內(nèi)在活性。也許最明顯地，所述式(I)化合物缺乏對多巴胺受體亞型的活性(參見美國專利申請第09/800,096號)。所述式(I)化合物的廣泛的行為藥理學(xué)特性支持了所述化合物在帕金森氏病和相關(guān)的人神經(jīng)退行性疾病中的用途，所述行為藥理學(xué)特性包括抗精神病和抗運動障礙藥物作用的臨床前模型。
帕金森氏病(PD)是常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。目前的評估表明，美國有接近900,000個體患有PD，并隨美國人群年齡的增加其流行程度也增加。多巴胺受體激動劑被用于減輕諸如運動障礙的PD的癥狀。然而，在一段時間長期應(yīng)用這些多巴胺能藥劑分別會在30％至80％的患者中引起神經(jīng)精神病(精神病)和棘手的運動(運動障礙)副作用。
抗精神病和多巴胺受體拮抗劑在改善這些副作用中有效果。然而，許多這些化合物顯著地惡化了產(chǎn)生低多巴胺能狀態(tài)后的PD患者的運動功能。生化和藥理學(xué)資料支持如下假設(shè)，五羥色胺能神經(jīng)傳遞作用的增強(qiáng)可與這些患者的運動障礙和精神病的發(fā)展具有病理生理關(guān)聯(lián)。然而沒有被此理論所限制，選擇了本發(fā)明所公開的化合物來探討五羥色胺能活性與和多巴胺能治療相關(guān)的負(fù)性副作用之間的關(guān)系。
L-多巴為用于治療PD的典型的多巴胺能化合物。已經(jīng)證明，L-多巴能夠增加嚙齒動物腦中的中樞五羥色胺釋放、周轉(zhuǎn)和代謝物濃度。除其多巴胺受體激動劑特性外，許多體外的藥理學(xué)分析表明，直接作用的多巴胺受體激動劑如培高利特(pergolide)還對五羥色胺2A(5-HT2A)和2C(5-HT2C)受體具有強(qiáng)力的激動劑活性。
在一個實施方案中，本發(fā)明公開的化合物能夠用于治療多種由多巴胺能治療引起的副作用。例如，所公開的化合物也用于治療由其它治療藥劑如L-多巴的副作用引起的或加劇的運動障礙或精神病。在一個實施方案中，所述化合物優(yōu)選用于治療與L-多巴治療相關(guān)的運動障礙或精神病。
所述化合物可用于治療已有的運動障礙或精神病，或者可用于預(yù)防模式，例如當(dāng)認(rèn)為有必要啟動L-多巴治療時以及擔(dān)心發(fā)生運動障礙或精神病時。
所述化合物可作為單一療法用于治療運動障礙或精神病，或作為藥物的輔助劑來預(yù)防或治療由所述藥物引起的運動障礙或精神病副作用，或可選擇地所述化合物可與其它也用于降低運動障礙的化合物組合使用。
在一些實施方案中，本發(fā)明所述化合物能夠組方到組合物中用于對需要其的患者進(jìn)行給藥。依據(jù)所述組合物的使用方式，適合的組合物能夠采取多種不同的形式。例如，所述組合物可為粉劑、片劑、膠囊、液體、油膏、霜劑、凝膠劑、水凝膠、氣霧劑、噴霧劑、微膠囊、脂質(zhì)體、或其它任何藥物可接受的形式。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員很容易理解用于與本發(fā)明所公開的化合物結(jié)合使用的適合載體應(yīng)是所述組合物的受者非常耐受的。所述載體也應(yīng)使所述化合物容易地釋放到適合的靶受體上。例如，本領(lǐng)域所述技術(shù)人員會參考Ansel等所著的Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，Lippincott Williams & Wilkins Publishers；7th ed.(1999)或類似的文獻(xiàn)來作為這種制劑的指導(dǎo)。
本發(fā)明的組合物可用于多種途徑。例如在所公開的化合物能夠組方到可口服吸收的片劑、膠囊或液體形式的組合物中的情況下，可能需要系統(tǒng)給藥?？蛇x擇地，所述化合物可通過注射到血流中進(jìn)行給藥。注射可以是靜脈內(nèi)(大藥丸(bolus)或灌輸)或皮下(大藥丸或灌輸)。所公開的化合物也能夠通過腦內(nèi)、腦室內(nèi)或鞘膜內(nèi)傳輸?shù)姆绞竭M(jìn)行中樞給藥。
所述化合物也可與緩釋裝置一起使用。這種裝置可例如插入皮膚下，而所述化合物可在幾周或幾個月內(nèi)釋放。這種裝置特別適用于患有長期運動障礙的患者，諸如用連續(xù)L-多巴治療來進(jìn)行PD治療的患者。當(dāng)所用化合物正常情況下需要頻繁給藥時(例如頻繁注射)，所述裝置具有特別的優(yōu)勢。
很容易理解，通過生物活性和生物利用度可確定所需化合物的劑量，其還依賴于給藥方式、所用化合物的生理生化特性以及所述化合物是以單獨治療還是以組合治療的方式使用。給藥的次數(shù)也受上述因素的影響，特別是受所述藥物在所治療的個體內(nèi)的半衰期的影響。
本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)理解，可以通過已知方法來確定組合物的特定制劑和具體的治療方案(例如所述化合物的日劑量藥劑給藥次數(shù))。這種通常在制藥工業(yè)中采用的方法包括在體實驗和臨床試驗。
通常，本發(fā)明所公開的方法中可使用日劑量為0.01μg/kg體重至1.0g/kg體重的五羥色胺2A/2C受體反向激動劑。在一個實施方案中，所述日劑量為0.01mg/kg體重至100mg/kg體重，或此公開范圍中的任何毫克或半毫克量，例如，1.5，2，2.5等等。
日劑量可以單次給藥(例如，用于口服使用的日片劑或作為單次日注射)?？蛇x擇地，根據(jù)與個體患者相關(guān)的所述藥物的動力學(xué)，所用化合物在一天當(dāng)中可能需要兩次或更多次地給藥?？蛇x擇地，可使用緩慢釋放的裝置對患者提供理想的劑量，而不需重復(fù)劑量給藥。
生化證據(jù)目前對PD的藥理學(xué)干預(yù)的基礎(chǔ)仍停留在以L-多巴為基礎(chǔ)的治療。L-多巴可容易地通過血腦屏障，而被神經(jīng)元攝取，并借助多巴胺能神經(jīng)元中的L-芳香酸脫羧酶(LAAD)活性發(fā)生快速酶催化轉(zhuǎn)化為多巴胺。利用度和從這些神經(jīng)元中釋放的多巴胺的增加可明顯導(dǎo)致多巴胺能傳遞的增加，并對逆轉(zhuǎn)PD中觀察到的低多巴胺能狀態(tài)的運動作用表現(xiàn)出臨床作用。然而，對于多巴胺能系統(tǒng)，L-多巴缺乏特異性，并且LAAD在腦中廣泛表達(dá)。大鼠腦中的早期生化觀察表明，L-多巴基本上降低了中樞五羥色胺能儲備，并增加了5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的原則五羥色胺代謝物的濃度(1)。組織化學(xué)方法已經(jīng)證明，L-多巴能夠積累在五羥色胺能神經(jīng)元中，并且神經(jīng)遞質(zhì)釋放實驗證明，L-多巴顯著地增加多巴胺和五羥色胺的釋放，其中五羥色胺的釋放依賴于LAAD活性，且選擇性地破壞多巴胺能神經(jīng)元不能去除該物質(zhì)(2，3)。這些觀察表明，對PD患者進(jìn)行L-多巴的給藥可導(dǎo)致中樞五羥色胺釋放的顯著上升，加強(qiáng)五羥色胺能的神經(jīng)傳遞。最后，對發(fā)展為精神病的PD患者進(jìn)行生化分析，當(dāng)與未發(fā)展為神經(jīng)精神紊亂的匹配組比較時，發(fā)現(xiàn)患有精神病的患者在多處皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)中，最突出的是在包括紅核的不同中腦核中，五羥色胺和5-HIAA水平顯著升高(4)。
五羥色胺或5-羥色胺(5-HT)在哺乳動物機(jī)體的機(jī)能行使中具有重要作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，其參與諸如睡眠、進(jìn)食、運動、疼痛感知、學(xué)習(xí)與記憶、性行為、體溫與血壓控制的多種行為和反應(yīng)。在脊柱中，五羥色胺在傳入外周痛覺感受器的控制系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.1503-15，(1994))。心血管、造血以及胃腸系統(tǒng)的外周功能中也有5-HT參與。發(fā)現(xiàn)5-HT能夠介導(dǎo)包括血管和非血管平滑肌收縮和血小板聚集的多種收縮、分泌以及電生理作用(Fuller，Biology of Serotonergic Transmission，1982；Botillin，Serotonin In Mental Abnormalities 1316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受體亞型(也稱為亞類)廣泛但分散地在人腦，包括多種皮質(zhì)、邊緣和前腦區(qū)域中表達(dá)，估計其參與較高級的認(rèn)知和情感功能的調(diào)節(jié)。該受體亞型也在成熟的血小板中表達(dá)，其中其部分介導(dǎo)血小板的聚集，這是血管血栓形成過程中的啟始步驟之一。
知道了五羥色胺在體內(nèi)的廣泛分布，就很容易理解為什么對影響五羥色胺能系統(tǒng)的藥物如此關(guān)注(Gershon，et at，The Periplaeral Actions of5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena，et at，J. CardiovascularPharmacol.15Supp.7(1990))。五羥色胺受體為跨膜蛋白的人基因大家族成員，其作為細(xì)胞內(nèi)信息傳遞的換能器(transducer)發(fā)揮功能。它們存在于包括神經(jīng)元和血小板在內(nèi)的多種細(xì)胞的表面，其中，通過其內(nèi)源性配體五羥色胺或外源性給予的藥物來活化，它們改變構(gòu)象并隨后與細(xì)胞信號的下游調(diào)節(jié)劑發(fā)生相互作用。包括5-HT2A亞類的多種這些受體為G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，其通過活化鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)產(chǎn)生信號，導(dǎo)致諸如環(huán)AMP、磷酸肌醇和甘油二酯的第二信使分子的產(chǎn)生或抑制。這些第二信使分子隨后調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)酶的功能，這些酶包括激酶和離子通道，其最終影響細(xì)胞的興奮性和功能。
至少15種遺傳不同的5-HT受體亞型已經(jīng)被鑒定，并歸類于七個家族(5-HT1-7)之一。每一種亞型表現(xiàn)獨特的分布、對不同配體的優(yōu)先選擇、以及功能關(guān)聯(lián)性。五羥色胺可以是多種類型的病理狀態(tài)的重要因素，該病理狀態(tài)例如某些精神病癥(抑郁癥、攻擊性(aggressiveness)、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫性障礙、精神病、精神分裂癥、自殺傾向)、某些神經(jīng)退行性病癥(阿耳茨海默病型癡呆癥、帕金森氏綜合癥、亨廷頓氏舞蹈病)、厭食癥、易餓病、與酒精中毒相關(guān)的病癥，腦血管意外及偏頭痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21106S-115S(1999)；Barnes & Sharp，Neuropharmacology，381083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，1435(1990))。最近的證據(jù)強(qiáng)烈地表明5-HT2受體亞型參與了諸如高血壓、血栓形成、偏頭痛、血管痙攣、缺血、抑郁癥、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙和食欲障礙的醫(yī)學(xué)狀態(tài)的病因?qū)W。
精神分裂癥是特殊的破壞性的神經(jīng)精神病癥，其影響了約1％的人群。據(jù)估計由其診斷、治療、以及受該疾病影響的個體所喪失的社會生產(chǎn)力導(dǎo)致的總財政支出超過美國國民生產(chǎn)總值(GNP)的2％。目前的治療主要包括利用所謂的抗精神病藥進(jìn)行藥物治療?？咕癫∷幬镌诟纳脐栃园Y狀(例如，幻覺和妄想)中是有效的，但通常不能改善陰性癥狀(例如，社會和情感退縮、情感淡漠及言語貧乏)。
目前，可開出九種主要類別的抗精神病藥處方來治療精神病癥狀。然而由于其副作用范圍，這些化合物的使用是有限的。幾乎全部“典型的”或較老代的化合物對人的運動功能有顯著的副作用。這些“錐體束外”副作用，因其對人運動系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用而得名，可以是急性(例如，張力障礙反應(yīng)，已知可能威脅生命但少見的神經(jīng)阻止劑惡性癥狀(neuroleptic malignant syndrome))和慢性的(例如，靜坐不能、震顫和遲法性運動障礙)。因此藥物的開發(fā)已經(jīng)集中在較新的“非典型的”沒有這些副作用的藥劑上。
已經(jīng)證明抗精神病藥能夠與大量的中樞單胺能神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用，該受體包括多巴胺能、五羥色胺能、腎上腺能、毒蕈堿性和組胺能受體。似乎不同的受體亞型介導(dǎo)了這些藥物的治療作用和副作用。這些受體亞型間的高度的遺傳和藥理學(xué)同源性阻礙了亞型選擇性化合物的開發(fā)，以及任何特定受體亞型的正?；虿±砩碜饔玫拇_定。因此，需要開發(fā)對單胺能神經(jīng)遞質(zhì)受體中單獨的受體類別和亞類具有選擇性的藥物。
占主導(dǎo)的有關(guān)抗精神病藥作用機(jī)制的理論涉及多巴胺D2受體的拮抗作用。然而，這種多巴胺D2受體的拮抗作用也介導(dǎo)了錐體束外的副作用。5-HT2A拮抗作用是具有抗精神病作用的藥物的另一分子機(jī)制，可能通過對經(jīng)過五羥色胺能系統(tǒng)的升高或夸大的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的拮抗作用來實現(xiàn)。因此，5-HT2A拮抗劑是較好的用于治療精神病而沒有錐體束外副作用的候選藥物。
通常，這些受體可能以靜止?fàn)顟B(tài)存在，除非被激動劑(活化受體的藥物)的結(jié)合所活化。因此應(yīng)理解，包括五羥色胺受體在內(nèi)的多種(如果不是大多數(shù))的GPCR單胺受體，在沒有其內(nèi)源性激動劑的存在下能夠以部分活化的狀態(tài)存在。這種增加的基礎(chǔ)活性(組成性活性)可以被稱為反向激動劑的化合物抑制。激動劑和反向激動劑均對受體具有內(nèi)在活性，其中它們自身就能夠分別活化或失活這些分子。相反，常規(guī)的或中性的拮抗劑與激動劑和反向激動劑競爭來結(jié)合所述受體，但不具有內(nèi)在的抑制升高的基礎(chǔ)或組成性受體反應(yīng)的能力。
將受體選擇和擴(kuò)增技術(shù)(美國專利第5,707,798號，1998；Chem.Abstr.128111548(1998)及其引文)用于五羥色胺受體5-HT2亞類的研究，我們揭示了5-HT2A受體功能的一個重要方面。R-SAT為受體功能表型分析，其涉及哺乳動物成纖維細(xì)胞中受體異源性表達(dá)。利用這種技術(shù)，我們能夠證明天然的5-HT2A受體具有顯著的組成性的或激動劑非依賴性的受體活性(美國專利申請系列號60/103,317)。此外，通過直接檢測大量的對神經(jīng)精神疾病具有已知的臨床活性的中樞作用藥物化合物，我們確定具有抗精神病效果的化合物均具有共同的分子特性。發(fā)現(xiàn)幾乎所有這些精神病醫(yī)生用來治療精神病的化合物都是有效的5-HT2A反向激動劑。這種單受體亞型上的獨特的臨床-藥理學(xué)相關(guān)性是令人矚目的證據(jù)，即5-HT2A受體反向激動作用是對人的抗精神病作用的分子機(jī)制。
大量的抗精神病化合物的詳細(xì)的藥理學(xué)特征表明，它們對多種相關(guān)受體亞型具有廣泛的活性。這些化合物的大多數(shù)對多種單胺能受體亞型，包括五羥色胺能、多巴胺能、腎上腺素能、毒蕈堿性和組胺能受體表現(xiàn)出激動劑、競爭拮抗劑或反向激動劑的作用。這種廣泛的活性似乎與這些化合物的鎮(zhèn)靜、低血壓和運動副作用有關(guān)。因此開發(fā)選擇性的5-HT2A受體反向激動劑是非常有利的，該反向激動劑對其它單胺受體亞型特別是多巴胺D2受體幾乎沒有或沒有活性。這種化合物可用于人類疾病的治療(例如，作為抗精神病藥物)，并可避免與非選擇性受體相互作用有關(guān)的不良副作用。
式(I)化合物對單胺受體，特別是五羥色胺受體有活性。在一個實施方案中，所述化合物作為5-HT2A受體的反向激動劑發(fā)揮作用。因此，在瞬時表達(dá)所述受體的人表型的細(xì)胞上進(jìn)行的實驗表明，式(I)化合物在沒有其它的配體作用于所述受體的情況下減弱了該受體的信號。因此，發(fā)現(xiàn)該化合物對這種受體具有內(nèi)在活性，并能夠減弱由5-HT2A受體表現(xiàn)的基礎(chǔ)的、非激動劑刺激的、組成性信號反應(yīng)。所述式(I)化合物為反向激動劑的觀察結(jié)果還表明，所述化合物具有拮抗5-HT2A受體活化作用的能力，該活化作用是由內(nèi)源性激動劑或外源性合成激動劑配體介導(dǎo)的。
在一個實施方案中，相對于五羥色胺(5-HT)受體家族的其它亞型以及其它受體特別是諸如多巴胺受體的單胺能G蛋白偶聯(lián)受體，所述式(I)化合物對所述五羥色胺受體的5-HT2A亞型表現(xiàn)出相對較高的選擇性程度。
所述式(I)化合物因此可用于治療或改善與特別是5-HT2A受體的功能不全，尤其是活性水平升高有關(guān)的疾病狀態(tài)，而不管這種功能不全是否與受體刺激或表型偏差水平不當(dāng)有關(guān)。
以往有人曾經(jīng)假設(shè)，某些神經(jīng)精神病學(xué)疾病可能由單胺受體組成性活性水平的改變引起。通過用合成的反向激動劑接觸相關(guān)的受體可改變這種組成性活性。通過直接檢測大量的對神經(jīng)精神疾病具有已知臨床活性的中樞作用藥物化合物，我們確定具有抗精神病效果的化合物均具有共同的分子特性。發(fā)現(xiàn)幾乎所有這些精神病醫(yī)生用來治療精神病的化合物均為有效的5-HT2A反向激動劑。這種關(guān)聯(lián)性是非常有力的證據(jù)，即5-HT2A受體反向激動是人類中抗精神病效果的分子機(jī)制。
我們實驗室的大量的抗精神病化合物的詳細(xì)的藥理學(xué)特征表明，它們對多種相關(guān)受體亞型具有廣泛的活性。這些化合物的大多數(shù)對多種單胺能受體亞型，包括五羥色胺能、多巴胺能、腎上腺素能、毒蕈堿性和組胺能受體表現(xiàn)出激動劑、競爭拮抗劑或反向激動劑的作用。這種廣泛的活性似乎與這些化合物的鎮(zhèn)靜、低血壓和運動副作用有關(guān)。在一個實施方案中，所述式(I)化合物具有例如新的抗精神病藥物的作用，但與現(xiàn)有的化合物比較，具有較少的副作用。
在一個實施方案中，提供了抑制單胺受體活性的方法。該方法包括用有效劑量的式(I)化合物接觸單胺受體或含有所述單胺受體的系統(tǒng)。根據(jù)一個實施方案，所述單胺受體為五羥色胺受體。在一個實施方案中，所述化合物對5-HT2A受體亞類具有選擇性。在另一實施方案中，所述化合物對其它類型的受體幾乎沒有或基本沒有活性，所述其它類型受體包括其它的五羥色胺能受體尤其是諸如多巴胺能受體的單胺能G蛋白偶聯(lián)受體。
含有所述單胺受體的系統(tǒng)可以是例如諸如哺乳動物、非人靈長類動物或人的個體。所述受體可位于中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)、血細(xì)胞或血小板。
所述系統(tǒng)也可以是在體或離體實驗?zāi)Ｐ?，例如表達(dá)單胺受體的細(xì)胞培養(yǎng)模型系統(tǒng)，該系統(tǒng)的含有單胺受體的無細(xì)胞提取物或純化的受體。
此系統(tǒng)的非限制性例子為表達(dá)所述受體的組織培養(yǎng)細(xì)胞或其提取物或細(xì)胞裂解產(chǎn)物。可用于本發(fā)明方法的細(xì)胞包括任何能夠通過單胺受體特別是5-HT2A受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或者通過此受體的內(nèi)源性表達(dá)(例如，某些類型的神經(jīng)元細(xì)胞系，例如，天然表達(dá)5-HT2A受體的細(xì)胞系)或用含有這種受體基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞后的表達(dá)來進(jìn)行的。由于低級生物通常缺乏適合本發(fā)明目的的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，因此這類細(xì)胞通常是哺乳動物細(xì)胞(或其它的真核細(xì)胞，例如昆蟲細(xì)胞或爪蟾卵)。適合細(xì)胞的例子包括小鼠成纖維細(xì)胞系NIH 3T3(ATCC CRL 1658)，其通過刺激生長回應(yīng)轉(zhuǎn)染的5-HT2A受體；RAT1細(xì)胞(Pace et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 887031-35(1991))；及垂體細(xì)胞(Vallar et al.，Nature 330556-58(1987)。其它用于本發(fā)明方法的哺乳動物細(xì)胞包括HEK 293細(xì)胞、CHO細(xì)胞和COS細(xì)胞。
一個實施方案提供抑制天然、突變或修飾的單胺受體活性的方法。也提供實施該方法的試劑盒。在一個實施方案中，所述受體的活性是信號活性。在另一實施方案中，所述受體的活性是所述受體的組成性基礎(chǔ)活性。
在一個實施方案中，所述受體的活性是反應(yīng)，例如對諸如5-HT的內(nèi)源性激動劑或諸如藥物或其它合成配體的外源性激動劑的信號反應(yīng)。所述式(I)化合物可通過反向激動或拮抗所述受體來發(fā)揮作用。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物為對5-HT2A受體具有選擇性的反向激動劑，且所述化合物對其它五羥色胺能或其它單胺能受體如多巴胺能受體幾乎沒有或基本沒有活性，。
在另一實施方案中，提供抑制單胺受體活化作用的方法，包括用式(I)化合物接觸單胺受體、或含有所述單胺受體的系統(tǒng)。所述受體的活化作用可由外源性或內(nèi)源性激動劑引起，或者可以是與天然、突變或修飾的受體相關(guān)的組成性活化作用。所述受體可以是純化的或存在于離體或在體系統(tǒng)中。所述受體還可存在于非人或人個體的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)、血細(xì)胞或血小板中。還提供了實施該方法的試劑盒。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物對5-HT類五羥色胺受體如五羥色胺受體的5-HT2A亞類有選擇性。在另一實施方案中，所述化合物幾乎沒有或基本沒有抗多巴胺能活性。
一個實施方案提供了治療與單胺受體相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括給藥需要這種治療的哺乳動物有效劑量的式(I)化合物。一個實施方案提供了治療或減輕與天然以及突變或修飾形式的中樞五羥色胺受體特別是這種受體的5-HT類的功能或刺激不當(dāng)有關(guān)的疾病狀態(tài)，包括對需要這種治療的宿主給予有效劑量的式(I)的選擇性反向激動劑。還提供了實施該方法的試劑盒。
在一個實施方案中，所述受體為5-HT2A亞類。在一個實施方案中，所述疾病狀態(tài)與五羥色胺受體功能障礙有關(guān)。在另一個實施方案中，所述疾病狀態(tài)與五羥色胺受體的活化有關(guān)，例如，不適當(dāng)?shù)纳呋蚪M成性活化、升高的五羥色胺能活性，以及與與這種病理損害第二細(xì)胞功能有關(guān)的疾病狀態(tài)。
利用式(I)化合物進(jìn)行治療的疾病的例子包括但不限于神經(jīng)精神疾病例如精神分裂癥，和相關(guān)的原發(fā)性精神病、焦慮癥、睡眠障礙、食欲障礙、諸如重抑郁癥、雙相型精神障礙及具有精神病特征的抑郁癥的情感障礙、及圖雷特綜合癥、藥物誘導(dǎo)的精神病、繼發(fā)于諸如阿耳茨海默氏病或亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)退行性疾病的精神病。預(yù)期所述式(I)化合物可特別用于治療精神分裂癥，該化合物是對多巴胺能受體幾乎沒有或沒有活性的具有特別選擇性的5-HT2A反向激動劑。利用式(I)化合物的治療方法也可用于治療偏頭痛、血管痙攣、高血壓、血栓形成疾病狀態(tài)包括心急梗死、血栓形成或缺血性中風(fēng)、原發(fā)和血栓性血小板減少性紫癇以及外周血管疾病。
本發(fā)明的另一實施方案還提供治療或減輕與功能不適當(dāng)、功能障礙、或天然以及突變或其它修飾形式的中樞或外周單胺受體的刺激有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，這種方法包括對需要此治療的宿主給藥有效劑量的式(I)化合物。在一個實施方案中，所述單胺受體為外周神經(jīng)系統(tǒng)、血液或血小板中的五羥色胺受體。在一些實施方案中，所述五羥色胺受體為5-HT2A亞類受體。在其它的實施方案中，所述疾病狀態(tài)與五羥色胺受體活性或活化上升有關(guān)。還提供了實施此方法的試劑盒。
一些實施方案還涉及預(yù)測藥物的領(lǐng)域，其中將藥物基因組學(xué)用于預(yù)后(預(yù)測)的目的。藥物基因組學(xué)用來處理由于變化的藥物分布以及在作用個體中的異常反應(yīng)造成的對藥物反應(yīng)的臨床顯著的遺傳變異。參見例如Eichelbaum，Clin Exp Pharmacol.Physiol.23983-985(1996)，and Linder，Clin. Chem.43254-66(1997)。一般來說，兩種類型的藥物遺傳狀態(tài)是不同的作為改變藥物對機(jī)體作用方式的單一因子來傳遞的遺傳狀態(tài)(改變的藥物作用)，以及作為改變機(jī)體對藥物作用方式的單一因子來傳遞的遺傳狀態(tài)(改變的藥物代謝)。這些藥物遺傳狀態(tài)可作為天然發(fā)生的多態(tài)性而發(fā)生。
一種鑒定預(yù)測藥物反應(yīng)的基因的藥物基因組學(xué)途徑，即所謂的“基因組寬度關(guān)系”主要依賴于由已知的基因相關(guān)標(biāo)志組成的人基因組的高分辨率圖譜(例如，由人類基因組中60,000-100,000多態(tài)性或可變位點組成的“雙等位”基因標(biāo)志圖，其中每一種具有兩個變體)組成。這種高分辨遺傳圖譜可以與參加臨床II/III期藥物實驗的具有統(tǒng)計學(xué)顯著數(shù)量的患者的基因組圖比較，來鑒定與特異觀察的藥物反應(yīng)或副作用有關(guān)的標(biāo)志。可選擇地，這種高分辨圖譜可產(chǎn)生自人基因組種的幾千萬已知單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的組合。本發(fā)明所用的“SNP”是發(fā)生在DNA鏈中單核苷酸堿基上的常見改變。例如，SNP可以在每1,000個DNA堿基中發(fā)生一次。SNP可能參與了疾病過程；然而，絕大部分與疾病無關(guān)。如果給出基于這種SNP發(fā)生的遺傳圖譜，依據(jù)其個體基因組中的特定SNP方式，可對個體進(jìn)行遺傳分類。這種方式中，考慮到可能共同存在于這種遺傳相似的個體中的特征，可以對遺傳相似的個體定制治療方案。
可選擇地，稱為“候選基因途徑”的方法可用來鑒定預(yù)測藥物反應(yīng)的基因。根據(jù)此方法，如果編碼藥物靶標(biāo)的基因是已知的(例如，本發(fā)明的蛋白或受體)，在人群中可以相當(dāng)容易地鑒定這些基因的所有共同變體，并且可以鑒定一種基因形式還是另一種基因形式與特定藥物的反應(yīng)有關(guān)。
可選擇地，“基因表達(dá)譜”的方法可用來鑒定預(yù)測藥物反應(yīng)的基因。例如，給藥(例如本發(fā)明的分子或調(diào)節(jié)劑)動物的基因表達(dá)能夠給出與毒性有關(guān)的基因途徑是否已經(jīng)開啟的指示。
產(chǎn)生自上述藥物基因組學(xué)途徑的多于一種的信息可用來確定用于個體的預(yù)防性和治療性治療的適合的劑量和治療方案。將這種知識用于制定藥物劑量和藥物選擇，可以避免用本發(fā)明的分子或調(diào)節(jié)劑治療個體時產(chǎn)生不良反應(yīng)或治療的失敗，并由此增強(qiáng)治療或預(yù)防的效果，所述調(diào)節(jié)劑例如由本發(fā)明所述的示例性篩選分析法之一鑒定的調(diào)節(jié)劑。如前所述，這種途徑也可用來鑒定新的候選受體或適合其它在體和離體藥理學(xué)表征的其它基因。
據(jù)此，一個實施方案提供了方法和試劑盒用于鑒定使個體傾向于對所述式(I)化合物起反應(yīng)的遺傳多態(tài)性。所述方法包括給予個體有效劑量的所述化合物；鑒定與單胺受體有關(guān)的疾病狀態(tài)改善的反應(yīng)性個體；及鑒定所述反應(yīng)性個體中的遺傳多態(tài)性，其中所述遺傳多態(tài)性使個體傾向于對所述化合物產(chǎn)生反應(yīng)。預(yù)期該方法可用于預(yù)測對所述化合物的治療作用有反應(yīng)的個體，并且也可用來預(yù)測可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)的個體。這種途徑可用來鑒定例如，可導(dǎo)致組成性活化的五羥色胺受體的多態(tài)性，并因此用于反向激動劑治療。此外，此方法也可以用于鑒定導(dǎo)致藥物代謝改變的多態(tài)性，其可導(dǎo)致機(jī)體中毒性副產(chǎn)物的產(chǎn)生。這種機(jī)制參與了非典型的抗精神病藥氯氮平的罕見的但可能威脅生命的副作用。
在相關(guān)的實施方案中，提供了鑒定適合用式(I)化合物進(jìn)行治療的個體的方法。根據(jù)此方法，檢測了使個體傾向于對所述化合物起反應(yīng)的多態(tài)性的存在，所述多態(tài)性的存在提示所述個體適合于治療。還提供了實施該方法的試劑盒。
所述式(I)化合物優(yōu)選顯示對5-HT2A受體的反向激動劑活性。這種活性通過配體減弱或消除此受體的組成性信號活性的能力來定義。本發(fā)明所述的選擇性應(yīng)理解為本發(fā)明化合物的特性，其有效地反向激動所述的5-HT2A受體并由此降低其活性的有效劑量的化合物對其它、相關(guān)或不相關(guān)的受體幾乎沒有或沒有反向激動或拮抗活性。特別是意外發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)烈或完全抑制5-HT2A受體信號的濃度的所述式(I)化合物不與其它的五羥色胺受體(5-HT 1A，1B，1D，1E，1F，2B，2C，4A，6和7)發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用。在一個實施方案中，所述化合物對其它諸如多巴胺能、組胺能、腎上腺素能和毒蕈堿性受體的單胺結(jié)合受體也具有選擇性。
本發(fā)明的一個實施方案涉及減輕或治療疾病狀態(tài)的方法，其中通過對需要此治療的個體給予治療有效劑量的式(I)化合物，單胺受體活性、特別是5-HT2A五羥色胺能受體活性的調(diào)節(jié)具有有益的作用。例如不適當(dāng)?shù)奈辶u色胺能受體刺激或活化可產(chǎn)生這種疾病或狀態(tài)。預(yù)期通過使用對特定五羥色胺受體亞型，特別是5-HT2A具有選擇性的化合物，可以基本避免在抗精神病藥中觀察到的諸如錐體束外作用的不良副作用問題。
本發(fā)明所用術(shù)語“治療有效劑量”指使組織、系統(tǒng)、動物或人表現(xiàn)出研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床工作者所追求的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物試劑的劑量，所述反應(yīng)包括所治療疾病的癥狀的緩解、改善或減輕，或者預(yù)防或減慢所述疾病的進(jìn)展或所述癥狀的加重。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物可以單一的日劑量給藥，或總的日劑量可以分開的劑量來給藥，例如每日兩次、三次或四次。此外，所述式(I)化合物通過局部使用適合的鼻內(nèi)載體可以鼻內(nèi)給藥，利用本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的透皮貼片形式進(jìn)行透皮給藥，通過植入泵給藥，或其它任何適合的方式給藥。例如，以透皮傳輸系統(tǒng)的形式給藥，則理所當(dāng)然地，在劑量方案的全程給藥劑量是連續(xù)的而不是間斷的。
依據(jù)多種因素來選擇利用式(I)化合物的劑量方案，所述因素包括患者的類型、種族、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀態(tài)；所欲治療的疾病的嚴(yán)重程度；給藥途徑；所述患者的肝腎功能；以及所使用的具體化合物。本領(lǐng)域所屬的醫(yī)生或獸醫(yī)能夠容易地確定和開出預(yù)防、應(yīng)對或阻止所治療疾病或病癥的進(jìn)展的有效劑量的所述藥物。
對于口服給藥，含有所述式(I)化合物的組合物優(yōu)選以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0或50.0mg的活性成分的片劑形式提供，用于欲治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。在一個實施方案中，單位劑量含有約0.001mg至約50mg的活性成分。在另一實施方案中，單位劑量含有約1mg至約10mg的活性成分。
所述式(I)化合物可以通過常規(guī)試驗確定的適合劑量單獨使用，從而對單胺能受體特別是5-HT2A五羥色胺能受體亞型取得理想的藥理學(xué)作用，而同時最小化任何潛在的毒性或非需要的作用。此外在一些情況下，能夠改進(jìn)所述化合物作用的其它藥劑的共給藥和相繼給藥也是需要的。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物可與其它的治療藥劑組合。其它的治療藥劑包括左旋多巴(SINEMETTM，SINEMET-CRTM、溴隱亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黃堿(EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、馬吲哚(SANOREXTM)、d，1-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫達(dá)非尼(PROVIGILTM)、羅匹尼羅(REQUIPTM)、抗運動障礙藥劑、抗肌張力異常、抗肌陣攣、抗震顫藥劑、或抗精神病藥劑。在一些實施方案中，所述抗運動障礙藥劑選自巴氯芬(LioresalTM)、肉毒桿菌毒素(BotoxTM)、氯硝西泮(KlonopinTM)或地西泮(ValiumTM)。在一些實施方案中，所述抗肌張力異常、抗肌陣攣或抗震顫藥劑選自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒桿菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)或地西泮(VALIUMTM)。在一些實施方案中，所述抗精神病藥劑選自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、嗎茚酮(MOBANTM)、硫利噠嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齊特)、硫雜蒽類、取代的苯酰胺類(舒必利)、舍吲哚、氨磺必利、利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑或其活性代謝物(N-去甲氯氮平、N-去甲奧氮平、9-OH-利培酮)。
利用重組受體亞型，如果可能優(yōu)選人受體的亞型，通過一些不同的分析方法可以證明所述式(I)化合物對特定五羥色胺能受體亞型的藥理學(xué)特性和選擇性，例如常規(guī)的第二信使或結(jié)合分析。特別便利的功能分析系統(tǒng)是美國專利第5,707,798號公開的受體選擇和擴(kuò)增分析，該專利描述了利用轉(zhuǎn)染了如編碼不同五羥色胺能亞型的受體DNA的細(xì)胞能在所述受體的配體存在下進(jìn)行擴(kuò)增的能力來篩選生物活性化合物。以該細(xì)胞表達(dá)的標(biāo)志物水平的增加來檢測細(xì)胞的擴(kuò)增。
神經(jīng)精神病病癥的治療在一個實施方案中，所述式(I)化合物和相關(guān)的五羥色胺2A和/或2C受體反向激動劑單獨或與其它抗精神病藥組合，特別是與具有多巴胺拮抗劑特性的藥物組合，用來治療多種人神經(jīng)精神疾病包括精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、躁狂癥以及精神病抑郁癥。特別是，當(dāng)單獨或與其它抗精神病藥聯(lián)合使用時，所述式(I)化合物和相關(guān)的五羥色胺2A/2C受體反向激動劑能夠改善精神病癥狀(被外部力量控制的感覺、聽到、看到、聞到或感覺到不存在的事物、幻覺、異常信念、妄想)、陰性癥狀(包括疲勞感的正常行為的缺失、集中力缺失以及動力與能量的缺乏)以及精神病患者的認(rèn)知功能。這些藥劑也能降低與使用現(xiàn)有的抗精神病藥有關(guān)的副作用，并能減少實現(xiàn)抗精神病效果的所需現(xiàn)有藥劑的劑量。特別是，所述式(I)化合物和相關(guān)的化合物單獨或與現(xiàn)有的抗精神病藥組合能夠用于控制所有這些疾病狀態(tài)中存在的行為和神經(jīng)精神表現(xiàn)。在一些實施方案中，使用包括式(I)化合物和現(xiàn)有抗精神病試劑的藥物組合物。
精神病相關(guān)的神經(jīng)精神病癥影響較大比例的人群。在包括精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、躁狂癥、精神病抑郁癥的不同病癥中，精神病以顯性癥狀出現(xiàn)。目前的治療選擇首先涉及使用稱為抗精神病藥的一類藥物的藥物治療?？咕癫∷幵诟纳七@些病癥的陽性癥狀學(xué)中是有效的，然而它們經(jīng)常不能改善陰性癥狀或認(rèn)知癥狀還可能使其加重。使用抗精神病藥經(jīng)常出現(xiàn)明顯的治療限制性副作用。
早自上世紀(jì)五十年代，已經(jīng)開始臨床使用具有抗精神病特性的藥物。不考慮其病因?qū)W，抗精神病藥廣泛地用于治療精神病癥狀。然而，由于其副作用特點，這些化合物的臨床使用受到限制。幾乎所有“典型”的或第一代化合物對人的運動功能都有明顯的不良反應(yīng)。這些“錐體束外”副作用由于對人運動系統(tǒng)的作用而得名，其可以是急性或慢性的。急性作用包括張力障礙反應(yīng)，以及可能威脅生命但很少有癥狀的相互影響因素；神經(jīng)阻滯劑惡性綜合癥。慢性副作用包括靜坐不能、震顫以及遲發(fā)性運動障礙。很大程度上是由于這些致殘的副作用，抗精神病藥的開發(fā)已經(jīng)集中在新的“非典型”的藥劑(氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、arapiprazole)上，其能夠減少誘導(dǎo)不良運動作用的傾向。但是，這些新的“非典型”抗精神病藥具有其它的限制性副作用，包括誘導(dǎo)患者中的心血管異常、極端鎮(zhèn)靜、病態(tài)肥胖癥、II型糖尿病、血惡液質(zhì)以及胰腺炎。
雖然介導(dǎo)抗精神病藥作用的準(zhǔn)確的分子機(jī)制仍未闡明，但通過離體和在體方法已經(jīng)證明抗精神病藥與大量的中樞單胺能神經(jīng)遞質(zhì)受體發(fā)生相互作用，該受體包括多巴胺能、五羥色胺能、腎上腺素能、毒蕈堿性及組胺能受體。似乎這些藥物的治療與不良反應(yīng)是獨立的并由不同的受體亞型來介導(dǎo)。
目前認(rèn)為，抗精神病藥通過阻斷多巴胺D2受體來減輕這些病癥中的陽性癥狀。其根據(jù)是觀察到這些所有的抗精神病藥對離體的該受體具有合理的親和性，并且其阻斷D2受體的效能和其減少這些病癥的陽性癥狀的能力之間存在相互聯(lián)系。然而，似乎多巴胺D2受體的拮抗作用也介導(dǎo)了致殘的錐體束外副作用。
除此外，這些藥物作為一類表現(xiàn)出的唯一的一致的受體相互作用是5-HT2A受體的反向激動作用，表明這些受體的反向激動作用是可替代的解釋其抗精神病作用的分子機(jī)制。許多關(guān)于五羥色胺能系統(tǒng)和5-HT2A受體的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床觀察，特別是美國專利第6,358,698號支持了這一理論。
然而，幾乎所有的已知抗精神病藥劑在其作用機(jī)制中缺乏特異性。除對多巴胺D2受體和5-HT2A受體具有活性外，這類藥物作為一類與關(guān)鍵神經(jīng)元蛋白具有多種藥理學(xué)相關(guān)的相互作用，該神經(jīng)元蛋白包括宿主細(xì)胞表面受體、離子通道以及再攝取轉(zhuǎn)運劑。這種藥物靶標(biāo)的特異性的缺乏似乎可導(dǎo)致多種與使用現(xiàn)有抗精神病藥劑有關(guān)的不良反應(yīng)。
這些觀察強(qiáng)調(diào)了開發(fā)新的治療方案的必要性，該治療方案不僅對這些具體的致殘癥狀有效，而且在這些特定患者中具有耐受性。通過改進(jìn)新的治療試劑與藥物靶標(biāo)的相互作用選擇性可以實現(xiàn)這一目的。特別是，需要開發(fā)沒有已知的與現(xiàn)有藥劑有關(guān)的缺陷并具有新的作用機(jī)制的藥劑。此外，改進(jìn)的選擇性可避免已知的與非療效靶標(biāo)外(off-target)受體相互作用有關(guān)的副作用。例如多種抗精神病藥與H1受體有高度親和作用。H1拮抗作用與鎮(zhèn)靜狀態(tài)有關(guān)。此外，其它的抗精神病藥與α受體有親和作用。α-1受體的拮抗作用與靜態(tài)平衡位(orthostasis)有關(guān)?？赏ㄟ^聯(lián)合兩種或更多種試劑來實現(xiàn)治療效果與安全性的改善，其中每一種試劑都具有選擇性靶標(biāo)相互作用從而實現(xiàn)附加的或協(xié)同的作用。特別是，通過將與D2受體特異作用作為拮抗劑的一種藥物與和5-HT2A/2C受體特異作用作為拮抗劑或反向激動劑的諸如式(I)化合物的其它藥物聯(lián)合，可以避免現(xiàn)有抗精神病藥的多種靶標(biāo)外作用。
在一個實施方案中，五羥色胺2A和/或2C受體反向激動劑用來治療多種人神經(jīng)精神疾病，該疾病包括精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、躁狂癥、與癡呆癥有關(guān)的行為紊亂、精神病性抑郁癥。例如，本發(fā)明所公開的化合物對患有特定神經(jīng)精神疾病的患者具有減輕陽性癥狀、改善陰性癥狀以及增強(qiáng)認(rèn)知功能的作用。
抗精神病藥和多巴胺受體拮抗劑在緩解精神分裂癥和相關(guān)疾病的陽性癥狀方面有作用。然而，多種這些化合物顯著地?fù)p傷運動功能并加重患者的陰性癥狀，或不能治療患者的這些癥狀或其它癥狀。生化或藥理學(xué)資料支持這樣的假說，即五羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)的作用增強(qiáng)在這些不需要的作用的發(fā)展中具有重要的病理生理學(xué)意義，以及五羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)的反向阻斷可減輕與抗精神病藥治療有關(guān)的副作用。然而并不受此理論的限制，選擇所述式(I)化合物來揭示五羥色胺能活性與抗精神病藥治療有關(guān)的限制作用之間的關(guān)系。
氟哌啶醇是典型的抗精神病藥，具有作為D2受體拮抗劑的特異性。此化合物通常用來治療與精神分裂癥急性惡化有關(guān)的陽性癥狀。然而，此化合物的使用伴有多種不需要的運動副作用，這些副作用包括靜坐不能、帕金森氏病、遲發(fā)運動障礙以及神經(jīng)阻止劑惡性癥狀。該化合物也不能改變或者會惡化患者的陰性癥狀和認(rèn)知功能。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物能夠用來治療產(chǎn)生自抗精神病藥物治療的多種副作用。例如，所述式(I)化合物可用來治療諸如氟哌啶醇的其它抗精神病藥劑的運動副作用。在一個實施方案中，所述式(I)化合物用來治療與氟哌啶醇治療有關(guān)的運動副作用。
在一個實施方案中，當(dāng)例如有必要啟動氟哌啶醇治療并且擔(dān)心可能發(fā)生運動缺損時，所述式(I)化合物可預(yù)防性使用。
在一些實施方案中，所述式(I)化合物可作為單一治療或者作為預(yù)防或治療由藥物引起的抗精神病藥副作用的藥物佐劑來治療精神病?？蛇x擇地，所述式(I)化合物可以與其它化合物組合的形式給出，所述其它化合物也可減輕抗精神病藥的副作用。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物可用來治療包括精神分裂癥的某些神經(jīng)精神疾病的陰性癥狀，其可作為單一治療或者作為用來治療這些疾病的陽性癥狀的藥物的佐劑。
在一些實施方案中，所述式(I)化合物也可作為單一治療或者作為用于治療這些疾病陽性癥狀的藥物的佐劑，來改善包括精神分裂癥在內(nèi)的某些神經(jīng)精神疾病的認(rèn)知功能，。制備方法可通過以下的方法或這些方法的變體來合成所述的式(I)化合物。修改所述方法學(xué)的方式除其它外包括溫度、溶劑、反應(yīng)試劑等等的修改。
如以下所示，合成的第一步為在乙酸、NaBH3CN及甲醇的存在下制備式(II)化合物 利用溶于二甲基甲酰胺(DMF)中的異丁基溴和碳酸鉀在約80℃下處理式(III)化合物來合成式(IV)化合物 通過在甲醇/水中與氫氧化鉀反應(yīng)可將所述式(IV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?V)化合物
將式(V)化合物與溶于四氫呋喃(THF)的二苯基膦酰疊氮化物(diphenylphosphonyl azide(DPPA))和質(zhì)子海綿(proton sponge)加熱回流來產(chǎn)生式(VI)化合物 最終，在二氯甲烷中使式(II)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(I)化合物
在乙醇中，通過與L-(+)-酒石酸混和產(chǎn)生式(I)化合物的酒石酸鹽 實施例以下的實施例是非限制性的，并為示例性地說明本發(fā)明公開的某些實施例1-激動劑研究利用直接作用的多巴胺激動劑可控制帕金森氏病。這類化合物的例子包括培高利特、溴隱亭、普拉克索和羅匹尼羅(ropinirole)。因其對位于紋狀體和前腦區(qū)域的多巴胺D2、D3和D4受體具有激動劑活性，因此預(yù)計這些藥物是有效的。這種活性可補償作為PD特征的前腦多巴胺能神經(jīng)分布的進(jìn)行性缺失。然而，這些藥物對這些多巴胺能受體并不是特異的，并對包括5HT2A和5HT2C受體的其它受體也具有強(qiáng)力的激動劑活性。利用體外功能分析進(jìn)行生理學(xué)預(yù)測，如以下所示培高利特、麥角乙脲(Lisuride)、和溴隱亭對人5HT2A受體顯示出激動劑活性，其與對人D2受體觀察到的活性相當(dāng)(圖1A和1B，及表1)。
利用R-SAT分析，研究了一般的多巴胺能化合物對多巴胺和五羥色胺受體型的活性(參見美國專利第5,912,132號和第5,955,281號)。如圖1所示，數(shù)據(jù)以百分比激動劑反應(yīng)對藥物濃度作圖，該百分比是以完全激動劑(100％)作為參考檢測的。所用的對D2受體的參考完全激動劑為喹吡羅(quinpirole)，而五羥色胺用作5HT2A受體的激動劑。檢測的化合物包括多巴胺(實心方塊)、喹吡羅(實心圓)、麥角乙脲(實心三角)、溴隱亭(實心菱形)、五羥色胺(空心方)以及培高利特(實心倒三角)。測定了使用多巴胺D2受體的代表性劑量反應(yīng)曲線的效能，如圖1A所示；(培高利特-0.21nM、多巴胺-8.0nM、麥角乙脲-0.023nM、喹吡羅-3.3nM、溴隱亭-0.43nM、以及五羥色胺-無反應(yīng))。圖1B所示為對五羥色胺5-HT2A受體的化合物效能；(多巴胺-無反應(yīng)、喹吡羅-174nM、麥角乙脲-0.028M、溴隱亭-2.7nM、五羥色胺-33nM、以及培高利特-0.22nM)。
因在臨床上給予這些藥物是為實現(xiàn)D2受體的占有，這些數(shù)據(jù)說明，當(dāng)以治療劑量對PD患者給藥時，在體直接作用于多巴胺的激動劑也表現(xiàn)為5HT2A受體激動劑。
表1用于PD的多巴胺能藥劑的五羥色胺受體激動劑活性
數(shù)據(jù)來自R-SAT分析。如所示，所有化合物展示完全的(＞75％)相對激動劑效力。數(shù)據(jù)以三至八個獨立測定的-Log(EC50)值+/-標(biāo)準(zhǔn)差表示。在這些研究中，使用5HT2C受體的VGV亞型和D2受體的短型。NA表示沒有活性，而NT表示沒有檢測。
這些抗帕金森氏病藥劑對人5HT2A/C受體的激動劑活性對人幻覺和精神病的產(chǎn)生和治療有特別的關(guān)系。某些天然和合成化學(xué)物質(zhì)可誘導(dǎo)人的幻覺狀態(tài)，這引發(fā)了對這些幻覺或擬精神病藥物作用機(jī)制的詳細(xì)研究。這些研究已經(jīng)揭示了這類藥物與其誘導(dǎo)正常健康人個體的幻覺特別是視覺幻覺有關(guān)的分子活性。致幻劑(Hallucinogen)分為兩種不同的化學(xué)類別，苯乙醇胺和取代的色胺，兩者均與五羥色胺存在結(jié)構(gòu)上的關(guān)聯(lián)。許多利用放射性配體結(jié)合技術(shù)以及功能性藥理學(xué)分析的在體研究重復(fù)地證明這些藥物是潛在的5HT2A和5HT2C受體激動劑(5)。在最近的在體研究中，將致幻劑MDMA(Ecstasy)對正常的志愿者給藥，隨后評價臨床反應(yīng)，以及利用功能神經(jīng)成像技術(shù)對腦活化進(jìn)行解剖學(xué)檢測，結(jié)果證明抗精神病藥以及酮色林(ketanserin)化合物能夠阻斷致幻劑的心理測量學(xué)和藥理學(xué)活性(6，7)。這些藥物具有共同的分子特性，5HT2A受體的反向激動作用。
實施例2-反向激動劑研究一旦治療誘導(dǎo)的運動和神經(jīng)精神癥狀在PD患者中發(fā)展，有很少可行的治療策略來控制這些紊亂。治療策略因這兩類癥狀而不同，但一種具有統(tǒng)一的臨床效果而耐受性較差的途徑包括使用抗精神病藥劑。已知抗精神病藥對多巴胺受體的多巴胺D2亞類具有高親和性，并對這些受體具有天然的拮抗作用，這成為這些藥物對人精神病治療效果的基礎(chǔ)。除多巴胺D2受體拮抗作用以外，這些試劑對多種其它的單胺能受體亞型還具有較廣范的其它強(qiáng)力的以及藥理學(xué)相關(guān)的活性，所述其它單胺能受體亞型包括五羥色胺、腎上腺素能、毒蕈堿性和組胺能受體。在這些其它的分子作用中，對5HT2A受體作用進(jìn)行了特別的研究。通過放射性配體結(jié)合技術(shù)(8)的應(yīng)用，證明了抗精神病藥對包括五羥色胺2受體的多種受體亞型具有高親和性。用于說明上述現(xiàn)象的方法學(xué)不能定義抗精神病藥與給定受體間的相互作用的特性。例如，所述方法不能區(qū)分藥物具有陽性(激動劑)還是陰性(反向激動劑)的內(nèi)在活性，或其是否缺乏作為天然拮抗劑的內(nèi)在活性和功能。最近，利用功能分析對這類藥物進(jìn)行了特征分析，該功能分析可以區(qū)分藥物-靶標(biāo)間相互作用的機(jī)制特性(9)。
這種方法揭示了抗精神病藥作用的一些新的方面(參見美國專利第6,358,698號)。已證明，這些藥物是一類對D2受體具有天然拮抗劑活性的藥物。重要的是，已發(fā)現(xiàn)幾乎所有抗精神病藥，除取代的苯甲酰胺之外，對5HT2A受體具有強(qiáng)力的陰性內(nèi)在活性(反向激動作用)。這些研究鑒定對5HT2A受體的反向激動劑活性為抗精神病藥物作用的關(guān)鍵分子成分，并表明選擇性5HT2A受體反向激動劑化合物可具有抗精神病作用，甚至在沒有D2受體活性的情況下。
以氟哌啶醇為例，因為嚴(yán)重地惡化其運動狀態(tài)，沒有一種較老類型的抗精神病藥能夠?qū)D患者給藥。最近開發(fā)的非典型試劑，也就是誘導(dǎo)運動副作用的傾向降低(但明顯地不能去除)的試劑，提示這些試劑有可能用于PD患者來控制運動障礙以及幻覺。然而，這些試劑的大多數(shù)在繼發(fā)運動功能惡化的PD患者中不能耐受(10)。在這些非典型試劑中，只有一種即氯氮平，顯示出治療PD患者中這些治療誘導(dǎo)的不良副作用的效果，而不導(dǎo)致運動損傷。如果這樣，對氯氮平的體外分子特征的深入理解，可以為設(shè)計解決這些適應(yīng)癥的治療困難的新試劑提供關(guān)鍵性的揭示。
從治療誘導(dǎo)的精神病的研究中得出了氯氮平在PD患者中耐受的證明。兩種較好設(shè)計的安慰劑對照，雙盲試驗證明氯氮平在25-35mg/天劑量范圍下對精神病PD患者是有效的，且不會惡化帕金森氏病(11，12)。類似地，兩種氯氮平對L-多巴和阿撲嗎啡(apomorphine)誘導(dǎo)的運動障礙的標(biāo)簽公開研究(open label study)也證明，低劑量的氯氮平以50-100mg/天對這些患者給藥時是耐受且有效的(13，14)。用于這些PD患者中的劑量與用于治療難治性精神分裂癥的典型劑量范圍600-900mg/天相比低很多。與這種低的給藥劑量相當(dāng)?shù)氖牵诨加芯癫〉腜D患者中氯氮平的血漿水平為4.5至16.1ng/ml(15)。這與難治性精神分裂癥患者的治療反應(yīng)相關(guān)的≥950ng/ml的平均血清水平相比是非常低的。
可以理解，低劑量的氯氮平給藥，以及以此劑量獲得的對應(yīng)血漿水平遠(yuǎn)低于占據(jù)D2受體所需的水平，提供了理解為什么這些劑量對于這些患者中的運動損傷是耐受的的機(jī)制。(對精神分裂癥患者的正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(Positron emission tomography，PET)研究定義了氯氮平的穩(wěn)定狀態(tài)的血漿濃度，其是產(chǎn)生較高的紋狀體多巴胺D2受體占據(jù)是必需的)。這些數(shù)據(jù)說明對運動障礙和精神病的作用是這種藥物的一種或多種非D2受體靶標(biāo)介導(dǎo)的。因通過體外藥理學(xué)分析測定的受體作用的等級順序重復(fù)地表明是體內(nèi)受體活性的可靠預(yù)測依據(jù)，預(yù)示氯氮平對其顯示出比對D2受體更高的效力的受體位點能夠潛在地介導(dǎo)其在這種適應(yīng)癥中的臨床作用。已經(jīng)鑒定了氯氮平對30種已知的單胺能受體亞型的詳細(xì)功能，只有5個位點比多巴胺D2受體、組胺H1、毒蕈堿性m1和m4、以及五羥色胺2A、2B和6受體有更高的親和性。表2報告了通過生理學(xué)預(yù)測體外R-SAT分析測定的氯氮平對這些單胺受體靶標(biāo)中的一些靶標(biāo)的絕對和相對的效力。這些數(shù)據(jù)表明，對PD患者中觀察到的氯氮平臨床劑量以及血清水平，有兩種受體位點組胺和5HT2A受體被優(yōu)先占據(jù)。
相反，50mg/天的氯氮平達(dá)到的血漿濃度能夠?qū)е缕べ|(zhì)5HT2A受體的完全占據(jù)，并且對接受精神病治療的PD患者中觀察到的血漿水平的推斷表明在此劑量5HT2A受體也幾乎全部占據(jù)(16)。而與陰性內(nèi)在活性有關(guān)的5HT2A受體的中樞占據(jù)，可介導(dǎo)在這些狀態(tài)中的效果；已知組胺H1受體中樞占據(jù)能夠引起鎮(zhèn)靜，一種在大多數(shù)用低劑量氯氮平治療的PD患者中所觀察到的作用。這些數(shù)據(jù)結(jié)合起來表明，在此臨床情況下氯氮平主要作為5HT2A受體反向激動劑發(fā)揮作用。
表2.氯氮平對單胺受體的拮抗劑和反向激動劑作用
數(shù)據(jù)來自(9)，并對于確定為競爭拮抗劑的D2受體以Ki值報告，對于確定為反向激動劑的其它受體以EC50值報告，以3至8個獨立的測定的納摩爾單位(nanomolar)+/-標(biāo)準(zhǔn)差表示。
行為藥理學(xué)證據(jù)所述化合物的酒石酸鹽N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲(式(I)化合物)是有效的選擇性的口服生物可利用的5HT2A受體反向激動劑。所述式(1)化合物還具有較少的5-HT2C受體反向激動劑作用，而缺乏對其余的單胺能受體亞型的內(nèi)在活性。也許最顯著的是，所述式(I)化合物缺乏對多巴胺受體亞型的活性(參見美國專利申請第09/800,096號)。這種試劑的廣泛的行為藥理學(xué)特性，包括抗精神病和抗動力藥物作用的臨床前模型支持所述式(I)化合物在帕金森氏病以及相關(guān)的人神經(jīng)退行性疾病中的治療用途。
實施例3-動物研究為確定潛在的體內(nèi)抗精神病活性，我們在預(yù)測人體中的這種效果的動物模型中對式(I)化合物進(jìn)行了研究。式(I)化合物減弱由非競爭性N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑MK-801(地佐環(huán)平，dizocilpine)誘導(dǎo)的機(jī)能亢進(jìn)，并且最小有效劑量為1mg/kg s.c.(圖2A)和10mg/kg p.o.(圖2B)。所述式(I)化合物在3mg/kg和更高的s.c.劑量(圖2A)，以及10-100mg/kg的口服劑量(圖2B)也可減輕自發(fā)性運動。如圖2A與2B所示，星號表示與各自的載體對照比較具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義(p＜0.05)。MK-801的抑制作用是大多數(shù)非典型抗精神病試劑共有的特征，且在i.p.給藥后，所述式(I)化合物在1mg/kg時能減弱MK-801的機(jī)能亢進(jìn)，方式類似于非典型抗精神病藥氯氮平。
實施例4-靈長類動物研究為確定潛在的體內(nèi)抗運動障礙的活性，我們在用于預(yù)測對人的這種效果的動物模型中對式(I)化合物進(jìn)行了研究。利用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫嘧啶(MPTP)誘導(dǎo)猴子的帕金森氏病，并伴隨用L-多巴的延長給藥誘導(dǎo)嚴(yán)重的運動障礙。當(dāng)將式(I)s.c.給藥于運動障礙的靈長類時，發(fā)現(xiàn)該化合物以劑量依賴的方式顯著地減少L-多巴誘導(dǎo)的運動障礙，其通過評價可觀察到的運動障礙的運動減少占在安慰劑注射動物中出現(xiàn)的那些運動障礙的百分比來測定(圖3)。
實施例5-帕金森氏病的5HT2A/C五羥色胺拮抗劑治療此實施例證明在帕金森氏病患者中用式(I)化合物阻斷5HT2A/C受體能夠減少左旋多巴相關(guān)的左旋多巴運動障礙以及運動反應(yīng)波動。此外，證明式(I)化合物在有效劑量下是安全和耐受的，并加強(qiáng)左旋多巴對帕金森氏癥狀的有益效果。
在雙盲、安慰劑對照的持續(xù)約5周的研究中，將所述式(I)化合物對一組21例帕金森氏病患者口服給藥。使用非平衡的平行組劑量提高設(shè)計，包括啟動的起始安慰劑、隨后是式(I)化合物或安慰劑的隨機(jī)(活性)的階段。每天一次給藥式(I)化合物共4周，每周一次提高劑量。每次劑量提高的第一天進(jìn)行評價。
以門診患者為基礎(chǔ)進(jìn)行此研究。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的實驗治療學(xué)分科(Experimental Therapeutics Branch，ETB)范例進(jìn)行所述式(I)化合物對左旋多巴的運動反應(yīng)的作用研究，其為了最大化數(shù)據(jù)獲得的可靠性以及允許確定抗帕金森氏效果的半衰期，采用多巴胺擬態(tài)(dopaminomimetics)的穩(wěn)定狀態(tài)灌輸。
參加此研究的患者具有特定的特征。所包括的患者在30至80歲。研究特征性臨床病史和神經(jīng)學(xué)發(fā)現(xiàn)所述患者被診斷為自發(fā)性帕金森氏病。所述患者表現(xiàn)出左旋多巴相關(guān)運動反應(yīng)并發(fā)癥的相對晚期的疾病癥狀，包括峰劑量運動障礙以及wearing-off波動。
對于最初的終點(primary endpoint)計算所述樣本量統(tǒng)一的帕金森氏病等級量表(UPDRS)第III部分運動測驗(motor examination)。17個的樣本量提供80％的能力(power)來測定預(yù)計的差異，40％降低，與1的標(biāo)準(zhǔn)作用大小比較，利用0.05為顯著性差異的雙尾t檢驗(two-tailed t-test)。這能夠估計式(I)化合物與金剛烷胺的作用(如以往ETB研究所觀察到的)相比的抗運動障礙作用，以及式(I)化合物的線性劑量反應(yīng)。在此2期研究中，我們接受了0.05顯著性水平的兩側(cè)α(two-sided alpha)。四例患者加入到安慰劑組中，總計21例個體參加了此研究。
當(dāng)所有的阻止藥物撤出至少4周后，患者立即進(jìn)入研究的左旋多巴灌輸?shù)膬?yōu)選速率測定(劑量發(fā)現(xiàn))研究部分。如果該患者已經(jīng)在過去的3個月內(nèi)有優(yōu)選的左旋多巴靜脈內(nèi)劑量率(dosing rate)，這些劑量可用于此研究中。
左旋多巴的靜脈內(nèi)灌輸在病房內(nèi)進(jìn)行。在進(jìn)行所有灌輸?shù)那耙惶焱砩?，撤掉患者通常使用的抗帕金森氏藥?上午12點左旋多巴，下午6點多巴胺激動劑)。在確定理想速率的第一和第二天，左旋多巴灌輸前實施兩種基線UPDRS等級評定。起初，對于每一個體，小心滴定所述的“理想”左旋多巴灌輸速率以確定實現(xiàn)穩(wěn)定的“on”(表現(xiàn))狀態(tài)所需的最小劑量，該狀態(tài)以帕金森氏病癥狀以及輕度但可評估的運動障礙的“理想”的減輕(與患者的通?！皁n”狀態(tài)比較)為特征。運動障礙的嚴(yán)重性與每一患者通常進(jìn)行的治療方案相似。通過內(nèi)在的靜脈內(nèi)導(dǎo)管進(jìn)行左旋多巴的給藥。左旋多巴的最初灌輸速率不超過80mg/小時。后續(xù)的灌輸速率可逐級增加直到發(fā)現(xiàn)理想的速率，最高達(dá)2mg/kg/小時。
左旋多巴的灌輸通常持續(xù)高達(dá)8小時，可連續(xù)不間斷的進(jìn)行幾天或隔幾天重復(fù)來獲得可靠的運動功能的評價。在左旋多巴的靜脈給藥之前至少1小時，開始口服給予外周脫羧酶抑制劑卡比多巴(carbidopa)(50mg，每3小時給藥)直到左旋多巴作用消失。在發(fā)現(xiàn)左旋多巴灌輸?shù)淖畛酢袄硐搿彼俾屎?，均以預(yù)設(shè)定的“理想速率”來進(jìn)行所有后續(xù)的左旋多巴灌輸。因在此國家，靜脈內(nèi)左旋多巴制劑沒有銷售，因此在ETB IND 22,663下進(jìn)行給藥。
根據(jù)表3確定患者的給藥劑量表3
通過此劑量提高方案對患者進(jìn)行給藥直到第5周或直到達(dá)到最大的耐受劑量。
在研究的全過程，在住院患者給藥期間每周對患者的藥物安全性和耐受性進(jìn)行評價，而對門診患者在治療兩周后進(jìn)行隨訪。對于每一住院患者給藥期間，患者均在醫(yī)生和護(hù)士的密切醫(yī)學(xué)監(jiān)控之下。如果在治療期間，醫(yī)生確定患者不能耐受任何給藥的劑量，那么就會考慮該患者達(dá)到了最大的耐受劑量并且不需要接受任何增加劑量的式(I)化合物。在研究期間鼓勵病人與研究者接觸并報告任何不良感受。
患者在醫(yī)院接受觀察，并且在全部副作用消失之前不能離開。在研究期間進(jìn)行的安全性評價包括不良感受、監(jiān)控生命信號、標(biāo)準(zhǔn)的安全性監(jiān)控以及心臟監(jiān)控。
患者組II中的個體顯示出降低的左旋多巴相關(guān)運動障礙和運動反應(yīng)波動?；颊呓MII中的個體對任何給藥劑量的式(I)化合物均耐受。所述式(I)化合物的治療也增強(qiáng)了左旋多巴對帕金森氏病癥狀的有益作用。
實施例6-R-SAT分析將所述功能受體分析受體選擇與擴(kuò)增技術(shù)(R-SAT)用于研究作為5HT2A受體反向激動劑的式(I)化合物的活性。所述式(I)化合物對5HT2A受體表現(xiàn)出高的效力(9.1的pIC50)和高的有效性(98％)。
實施例7-抗精神病活性研究為確定體內(nèi)的抗精神病活性，我們在用于預(yù)測對人的陽性癥狀的這種效果的動物模型中對式(I)化合物進(jìn)行了研究(圖4)。如圖4所示，ACP代表式(1)化合物。當(dāng)對小鼠以10.0mg/kg P.O.劑量和更低劑量單獨給藥時，所述式(I)化合物不能減輕由3.0mg/kg I.P.的間接多巴胺激動劑d-安非他明(amphetamine)誘導(dǎo)的機(jī)能亢進(jìn)。如所預(yù)計的，氟哌啶醇劑量依賴地減輕安非他明的機(jī)能亢進(jìn)，且在0.1mg/kg，s.c.觀察到最小的顯著作用。當(dāng)以10.0mg/kg P.O.劑量的式(I)化合物聯(lián)合多種s.c.劑量的氟哌啶醇進(jìn)行給藥時，最低的氟哌啶醇顯著劑量降低到0.03mg/kg。利用此聯(lián)合給藥，安非他明機(jī)能亢進(jìn)被完全逆轉(zhuǎn)。因此，當(dāng)與非活性劑量的氟哌啶醇聯(lián)合時，所述式(I)化合物的非活性劑量會產(chǎn)生安非他明機(jī)能亢進(jìn)的完全逆轉(zhuǎn)。這提示當(dāng)與式(I)化合物聯(lián)合使用時，氟哌啶醇的抗精神病活性可顯著增強(qiáng)。同等重要的是，當(dāng)式(I)化合物與氟哌啶醇聯(lián)合給藥時，在不降低其療效的情況下，氟哌啶醇的劑量也降低了。這將有望改善氟哌啶醇在神經(jīng)精神疾病臨床治療中使用時的安全性界限。
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權(quán)利要求
1.包括式(I)化合物和藥物可接受的載體的組合物，該式(I)化合物為
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，還包括其它的治療藥劑。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述其它的治療藥劑選自左旋多巴(SINEMETTM，SINEMET-CRTM)、溴隱亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黃堿(EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、馬吲哚(SANOREXTM)、d，l-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫達(dá)非尼(PROVIGILTM)及羅匹尼羅(REQUIPTM)。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述其它的治療藥劑是抗運動障礙藥劑。
5.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述其它的治療藥劑是抗運動障礙藥劑，其選自巴氯芬(LioresalTM)、肉毒桿菌毒素(BotoxTM)、氯硝西泮(KlonopinTM)及地西泮(ValiumTM)。
6.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述其它的治療藥劑為抗肌張力異常、抗肌肉陣攣或抗震顫藥劑，其選自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒桿菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)及地西泮(VALIUMTM)。
7.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述其它的治療藥劑是具有多巴胺能受體拮抗作用的抗精神病藥劑。
8.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述其它治療藥劑是抗精神病藥劑，其選自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、嗎茚酮(MOBANTM)、硫利達(dá)嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齊特)、硫雜蒽類(fluphenthixol)、取代的苯酰胺類(舒必利)、舍吲哚、氨磺必利、利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑，及上述的活性代謝物(N-去甲氯氮平、N-去甲奧氮平、9-OH-利培酮))。
9.治療神經(jīng)退行性疾病的方法，其包括鑒別患有神經(jīng)退行性疾病的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑；由此減輕多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小腦萎縮、圖雷特氏綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、麥查多-約瑟夫家族病、Lewy Body癡呆癥、肌張力異常、進(jìn)行性核上性麻痹和額顳癡呆癥。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2A受體。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2C受體。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述反向激動劑與5HT2A受體或5HT2C受體結(jié)合。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述反向激動劑為式(I)化合物。
15.如權(quán)利要求9所述的方法，還包括多巴胺能藥劑與所述式(I)化合物的組合給藥。
16.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述藥劑增加多巴胺能的活性并選自左旋多巴、SINAMETTM、SINAMETCRTM、溴隱亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黃堿(EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、馬吲哚(SANOREXTM)、d，l-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫達(dá)非尼(PROVIGILTM)及羅匹尼羅(REQUIPTM)。
17.治療與多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙的方法，其包括鑒別患有多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑；由此減輕多巴胺能治療相關(guān)的運動障礙。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2A受體。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2C受體。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述反向激動劑與5HT2A受體和5HT2C受體結(jié)合。
21.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述反向激動劑為式(I)化合物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，還包括抗運動障礙藥劑與所述式(I)化合物的組合給藥。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述抗運動障礙藥劑選自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒桿菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)及地西泮(VALIUMTM)。
24.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述患者患有神經(jīng)退行性疾病，該疾病選自帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小腦萎縮、圖雷特氏綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、麥查多-約瑟夫家族病、Lewy Body癡呆癥、肌張力異常、進(jìn)行性核上性麻痹和額顳癡呆癥。
25.治療多巴胺能治療相關(guān)的肌張力異常、肌陣攣或震顫的方法，其包括鑒別患有多巴胺能治療相關(guān)的肌張力異常、肌陣攣或震顫的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑；由此減輕多巴胺能治療相關(guān)的肌張力異常、肌陣攣或震顫。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2A受體。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2C受體。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述反向激動劑與5HT2A受體和5HT2C受體結(jié)合。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述反向激動劑為式(I)化合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，還包括抗肌張力異常、抗肌陣攣或抗震顫藥劑與所述式(I)化合物的組合。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述抗肌張力異常、抗肌陣攣或抗震顫藥劑選自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒桿菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)及地西泮(VALIUMTM)。
32.治療多巴胺能治療相關(guān)的精神病的方法，其包括鑒別患有多巴胺能治療相關(guān)的精神病的患者；給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑；由此減輕多巴胺能治療相關(guān)的精神病癥狀。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2A受體。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2C受體。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述反向激動劑與5HT2A受體和5HT2C受體結(jié)合。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述反向激動劑為式(I)化合物。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，還包括抗精神病藥劑與所述式(I)化合物的組合。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述抗精神病藥劑選自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、嗎茚酮(MOBANTM)、硫利達(dá)嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齊特)、硫雜蒽類(fluphenthixol)、取代的苯酰胺類(舒必利)、舍吲哚、氨磺必利、利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑，及上述的活性代謝物(N-二苯甲氯氮平、N-二苯甲奧氮平、9-OH-利培酮)。
39.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述患者患有神經(jīng)退行性疾病，該疾病選自帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小腦萎縮、圖雷特氏綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、麥查多-約瑟夫家族病、Lewy Body癡呆癥、肌張力異常、進(jìn)行性核上性麻痹和額顳癡呆癥。
40.治療神經(jīng)精神疾病的方法，其包括鑒別患有神經(jīng)精神疾病的患者；及給予所述患者有效劑量的選擇性五羥色胺受體反向激動劑。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述神經(jīng)精神疾病選自精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、躁狂癥、癡呆癥相關(guān)的行為紊亂及精神病性抑郁癥。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2A受體。
43.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5HT2C受體。
44.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述反向激動劑與5HT2A受體和5HT2C受體結(jié)合。
45.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述反向激動劑為式(I)化合物。
46.如權(quán)利要求40所述的方法，還包括抗精神病藥劑與所述反向激動劑的組合給藥，所述抗精神病藥劑選自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、嗎茚酮(MOBANTM)、硫利達(dá)嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齊特)、硫雜蒽類(fluphenthixol)、取代的苯酰胺類(舒必利)、舍吲哚、氨磺必利、利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑，及上述的活性代謝物(N-去甲氯氮平、N-去甲奧氮平、9-OH-利培酮)。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述反向激動劑為式(I)化合物。
48.具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物
49.抑制單胺受體活性的方法，其包括將有效抑制所述單胺受體活性的劑量的式(I)化合物與所述單胺受體或含有所述單胺受體的系統(tǒng)接觸。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述單胺受體為五羥色胺受體。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5-HT2A亞類。
52.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
53.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)。
54.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于血細(xì)胞或血小板。
55.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述五羥色胺受體是突變或修飾的。
56.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述活性為信號活性。
57.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述活性是組成性的。
58.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述活性與五羥色胺受體活化有關(guān)。
59.抑制單胺受體活化的方法，其包括將有效抑制所述單胺受體活化的劑量的式(I)化合物與所述單胺受體或含有所述單胺受體的系統(tǒng)接觸。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述活化是由激動劑引起的。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述激動劑是外源性的。
62.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述激動劑是內(nèi)源性的。
63.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述活化是組成性的。
64.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述單胺受體為五羥色胺受體。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5-HT2A亞類。
66.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
67.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)。
68.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于血細(xì)胞或血小板。
69.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述五羥色胺受體是被突變或被修飾的。
70.治療與單胺受體相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，其包括給予需要這種治療的個體治療有效劑量的式(I)化合物。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)選自精神分裂癥、精神病、偏頭痛、高血壓、血栓形成、血管痙攣、缺血、抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙和食欲障礙。
72.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)與單胺受體功能障礙有關(guān)。
73.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)與單胺受體的活化有關(guān)。
74.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)與單胺受體的活性增加有關(guān)。
75.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述單胺受體為五羥色胺受體。
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述五羥色胺受體為5-HT2A亞類。
77.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
78.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)。
79.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述五羥色胺受體位于血細(xì)胞或血小板。
80.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述五羥色胺受體是被突變或被修飾的。
81.治療精神分裂癥的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效劑量的式(I)化合物。
82.治療偏頭痛的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效劑量的式(I)化合物。
83.治療精神病的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效劑量的式(I)化合物。
84.鑒別使個體傾向于對式(I)化合物有反應(yīng)的遺傳多態(tài)性的方法，其包括給予個體治療有效劑量的所述化合物；檢測所述個體對所述化合物的反應(yīng)，由此鑒別具有緩解的與單胺受體相關(guān)疾病狀態(tài)的反應(yīng)性個體；及鑒別所述反應(yīng)性個體的遺傳多態(tài)性，其中所述遺傳多態(tài)性使個體傾向于對所述化合物產(chǎn)生反應(yīng)。
85.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述緩解的疾病狀態(tài)與單胺能受體的5-HT類或5-HT2A亞類有關(guān)。
86.鑒別個體適合用權(quán)利要求48所述的化合物治療的方法，其包括檢測個體中多態(tài)性的存在，其中所述多態(tài)性使所述個體傾向于對所述化合物有反應(yīng)，且其中所述多態(tài)性的存在提示所述個體適合用式(I)化合物來治療。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物，一種新的選擇性5HT2A/2C受體反向激動劑，行為藥理學(xué)數(shù)據(jù)證明其在體內(nèi)對于精神病和運動障礙模型是有效的。這包括對逆轉(zhuǎn)MK－801誘導(dǎo)的運動行為的活性，表明此化合物能夠有效地抗精神病，并對運動障礙的MPTP靈長類模型的活性，表明其作為抗運動障礙藥劑是有效的。這些數(shù)據(jù)支持如下假說，即5HT2A/2C受體反向激動作用對人具有抗精神病和抗運動障礙作用，并提示式(I)化合物以及相關(guān)試劑作為新的帕金森氏病、相關(guān)人類神經(jīng)退行性疾病以及精神病治療方法的用途。
文檔編號A61K31/445GK1816524SQ200480004479
公開日2006年8月9日 申請日期2004年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月16日
發(fā)明者大衛(wèi)·M·韋納, 羅伯特·E·戴維斯, 馬克·R·布倫 申請人:阿卡蒂亞藥品公司