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新的化學(xué)實體和它們用于治療代謝障礙的方法

文檔序號:1090754閱讀:394來源:國知局
專利名稱:新的化學(xué)實體和它們用于治療代謝障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及治療阿爾茨海默氏病及其它與神經(jīng)元代謝降低有關(guān)的疾病包括帕金森氏癥、享廷頓舞蹈病和癲癇的治療劑領(lǐng)域。所述治療劑是酯化的糖類,它們中很多是新的化合物。
背景技術(shù)
阿爾茨海默氏病(AD)是漸進(jìn)性的神經(jīng)變性障礙,其主要影響老年人。有兩種形式的AD,早發(fā)性和晚發(fā)性。早發(fā)性AD是稀少的,發(fā)生在三十歲之前的敏感個體中,并且常常與一小組基因突變有關(guān)。晚發(fā)性或自發(fā)性AD是常見的,發(fā)生在七十多歲或八十多歲,并且是一種具有許多遺傳危險因素的多因素疾病。晚發(fā)性AD是超過65歲的人癡呆的主要原因。估計7-10%的超過65歲的美國人、和直到40%的大于80歲的美國人為AD所苦(McKhann等人,1984;Evans等人1989)。在疾病的早期,患者經(jīng)歷記憶和方向喪失。隨著疾病發(fā)展,其他的認(rèn)知功能變?nèi)?,直至患者完全無行為能力。已經(jīng)提出許多理論描述產(chǎn)生AD的一連串過程,然而,到本申請的時候,原因仍是未知的。目前,不存在對AD的有效的預(yù)防或治療。當(dāng)今出售的治療AD的僅有的藥物,Aricept,Cognex,Reminyl和Exelon是乙酰膽堿酯酶抑制劑。這些藥物沒有針對AD的基礎(chǔ)病理學(xué)。它們僅僅增強那些仍然具有功能的神經(jīng)細(xì)胞的有效性,并且只提供疾病癥狀的減輕。由于疾病繼續(xù)發(fā)展,這些治療的益處是輕微的。
代謝和阿爾茨海默氏病.到本申請?zhí)岢龅臅r候,AD的原因仍是未知的,然而大量證據(jù)已經(jīng)表明阿爾茨海默氏病與神經(jīng)元的代謝降低有關(guān)。在1984年,Blass和Zemcov認(rèn)為AD由膽堿能神經(jīng)元子群中的代謝率降低引起。然而,現(xiàn)在已經(jīng)清楚AD不局限于膽堿能系統(tǒng),而是涉及許多種遞質(zhì)系統(tǒng)和若干離散的腦區(qū)域。正電子發(fā)射層析X射線照相法已經(jīng)顯示在AD患者的腦的不良的葡萄糖利用,這種受干擾的代謝可以在癡呆發(fā)生的臨床征象之前被良好地檢測(Reiman等人,1996;Messier和Gagnon,1996;Hoyer,1998)。另外,某些細(xì)胞群,例如在AD腦中皮層的抑生長素細(xì)胞更小,并且已經(jīng)具有減小的高爾基體;兩者表明代謝活性降低(綜述見Swaab等人1998)??到∪藢Ρ華D患者的大腦代謝率的測定,證明在AD患者中葡萄糖代謝作用減少了20-40%(Hoyer,1992)。在AD患者中,葡萄糖代謝作用降低導(dǎo)致極其低水平的ATP。此外,發(fā)現(xiàn)代謝降低的嚴(yán)重度與老年斑密度相關(guān)(Meier-Ruge,等人1994)。
另外,在AD患者中,胰島素信號的分子組分和葡萄糖利用受到削弱。在成人腦中,葡萄糖被輸送穿過血腦屏障并且被用作主要的燃料來源。與高水平的葡萄糖利用一致,較好地以胰島素和IGF的受體供給哺乳動物腦,特別是皮層和海馬區(qū)域,其對于學(xué)習(xí)和記憶是重要的(Frolich等人,1998)。在被確診患有AD的患者中,在許多腦區(qū)域觀察到胰島素受體的密度增加,然而通常與胰島素受體有關(guān)的酪氨酸激酶活性的水平降低了,兩者均相對于年齡匹配的對照組(Frolich等人,1998)。受體密度增加表示受體水平的向上調(diào)節(jié),以補償受體活性的降低。已知胰島素受體的活化作用刺激磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)。在AD患者中PI3K活性降低(Jolles等人,1992;Zubenko等人,1999)。此外,發(fā)現(xiàn)腦主要的葡萄糖運載蛋白GLUT1和GLUT3的密度是年齡匹配的對照組的50%(Simpson和Davies,1994)。在AD中,紊亂的葡萄糖代謝作用已經(jīng)導(dǎo)致一種提議AD可能是腦胰島素耐受性的一種形式,類似于II型糖尿病(Hoyer,1998)。胰島素受體活性的抑制可以通過在腦室內(nèi)注入鏈脲菌素在大鼠腦外源性誘發(fā),鏈脲菌素是一種已知的胰島素受體抑制劑。這些動物產(chǎn)生了學(xué)習(xí)和記憶上的漸進(jìn)性的缺陷(Lannert和Hoyer,1998)。當(dāng)在AD患者的腦中葡萄糖利用削弱時,使用酮體、beta-羥基丁酸酯和乙酰乙酸酯可以不受影響(Ogawa等人,1996)。
AD中神經(jīng)元代謝的降低原因仍然是未知的。然而,衰老可以加重AD中葡萄糖代謝作用的降低。在老年人中,葡萄糖吸收的胰島素刺激作用削弱,導(dǎo)致胰島素作用減小并提高了胰島素耐受性(綜述見Finch和Cohen,1997)。例如,在加載葡萄糖之后,在超過65歲的受試者中,平均血漿葡萄糖比更年輕的患者高10-30%。因此,AD的遺傳危險性因素可以導(dǎo)致腦中神經(jīng)元代謝輕微地?fù)p害。僅當(dāng)葡萄糖代謝作用變?nèi)鯐r,隨后這些缺陷在生命中將會變得非常明顯,從而導(dǎo)致AD的發(fā)展。由于葡萄糖利用的缺陷被限制在AD的腦,肝臟沒有動用脂肪酸(見下面的腦代謝部分)。沒有酮體用作能量源,AD患者腦的神經(jīng)元慢慢地餓死。
補償AD患者的大腦代謝率降低的嘗試已經(jīng)得到了一些成功。用高劑量的葡萄糖和胰島素治療AD患者,提高了認(rèn)知記錄(Craft等人,1996)。然而,由于胰島素是一種多肽,并且必須被輸送穿過血腦屏障,將其遞送到腦是復(fù)雜的。因此,胰島素被全身給予。血流中大劑量的胰島素可以導(dǎo)致血胰島素增多,其在其它組織中將會引起紊亂。這些缺點使這類治療困難,并普遍伴隨并發(fā)癥。因此,仍然需要可以提高患有阿爾茨海默氏病患者的大腦代謝率并隨后提高認(rèn)知能力的藥劑。
腦代謝。腦具有很高的代謝率。例如,在安靜狀態(tài)它使用總耗氧量的20%。腦的神經(jīng)元需要大量的ATP,用于通常的細(xì)胞功能,保持電位,合成神經(jīng)遞質(zhì)和突觸的重制。現(xiàn)行的模型認(rèn)為在正常生理條件下,成年人腦的神經(jīng)元完全依賴葡萄糖提供能量。由于神經(jīng)元沒有糖原存儲,腦依靠從血液連續(xù)供應(yīng)葡萄糖以用于正常的功能。因此,葡萄糖遞送到腦的突然中斷導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷。然而,如果葡萄糖水平逐漸地下降,例如在節(jié)制飲食期間,神經(jīng)元將會開始代謝酮體來代替葡萄糖,并且將沒有神經(jīng)元損傷發(fā)生。
神經(jīng)元的支持細(xì)胞,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,其代謝更加多種多樣,并可以代謝許多底物,特別地,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能夠利用用于細(xì)胞呼吸的脂肪酸。腦的神經(jīng)元不能高效地氧化脂肪酸,因此依賴其它細(xì)胞,例如肝細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞來氧化脂肪酸和制備酮體。酮體是由脂肪酸的不完全氧化產(chǎn)生的,并且當(dāng)葡萄糖水平低時,用來分配能量遍及身體。在正常的西方飲食中,碳水化合物豐富,胰島素水平高并且脂肪酸不被用作燃料,因此血液酮體水平極低,脂肪被存儲并且未被使用?,F(xiàn)行的模型提示只有在特別狀態(tài)期間,例如新生兒的發(fā)育期和饑餓期間,腦使用酮體用作燃料。脂肪酸的部分氧化產(chǎn)生D-3-羥基丁酸(D-β-羥基丁酸)和乙酰乙酸,其與丙酮一起被統(tǒng)稱為酮體。新生的哺乳動物依賴于乳汁來發(fā)育。乳汁中主要的碳源是脂肪(碳水化合物構(gòu)成少于12%的乳汁的含熱量)。氧化乳汁中的脂肪酸,產(chǎn)生酮體,其然后擴(kuò)散入血液中以提供發(fā)育的能量源。大量的研究已經(jīng)表明,在發(fā)育中的哺乳動物新生腦的優(yōu)選用于呼吸的基質(zhì)是酮體。與此觀察結(jié)果一致的是,生物化學(xué)發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元都有高效的酮體代謝的能力(綜述見Edmond,1992)。然而只有星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠?qū)⒅舅岣咝а趸癁橥w。
身體通常產(chǎn)生少量的酮體。然而,因為它們被快速使用,血液中的酮體濃度極低。在低碳水化合物的飲食條件下、在節(jié)制飲食期間和在糖尿病患者中,血液酮體濃度升高。在低碳水化合物飲食的條件下,血糖水平低,并且不刺激胰腺胰島素分泌。當(dāng)葡萄糖有限時,這引發(fā)了氧化脂肪酸用作燃料來源。類似地,在節(jié)制飲食或饑餓期間,快速耗盡肝糖原儲備,并以酮體的形式動用脂肪。由于低碳水化合物飲食和節(jié)制飲食都沒有導(dǎo)致血糖水平的快速下降,身體有時間來提高血液酮水平。血液中酮體的升高提供給腦代用燃料源,并且沒有細(xì)胞損傷發(fā)生。由于腦具有這種高能量需要,肝臟氧化大量的脂肪酸,直至身體變得真正地充滿酮體。因此,當(dāng)不足的酮體源與不良的葡萄糖使用相結(jié)合時,產(chǎn)生對神經(jīng)元的嚴(yán)重?fù)p害。由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能夠使用大量基質(zhì),它們對葡萄糖代謝作用的缺陷比神經(jīng)元更不敏感。這與AD中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞沒有衰退和死亡的觀察結(jié)果一致(Mattson,1998)。
正如在代謝和阿爾茨海默氏病部分中所討論的,在AD中,腦神經(jīng)元不能利用葡萄糖并開始饑餓而死。由于缺陷限于腦,而周邊的葡萄糖代謝作用是正常的,身體沒有增加酮體的生產(chǎn),因此腦神經(jīng)元慢慢地餓死。因此,還有需要用于顯現(xiàn)出葡萄糖代謝作用受到損害的腦細(xì)胞的能量源。葡萄糖代謝作用受到損害是AD的標(biāo)志;因此代用能量源的給予將證實有益于那些AD患者。
享廷頓舞蹈病享廷頓舞蹈病(HD)是一種家族性的神經(jīng)變性障礙,有1/10,000的個體患病。它以常染色體的顯性方式遺傳,并以舞蹈樣運動、麻痹性癡呆和認(rèn)知下降為特征。該疾病是由于在編碼區(qū)內(nèi)含有可變增加的(擴(kuò)大的)CAG重復(fù)的基因而產(chǎn)生的。重復(fù)的大小范圍在所有的疾病中都是相似的,未受影響的個體具有小于30個CAG重復(fù),而受影響的患者通常具有大于40個重復(fù)。該障礙通常從中年開始發(fā)病,在30到50歲之間,但在某些情況下可以在一生中開始很早,或非常晚。遺傳的CAG重復(fù)大小與疾病發(fā)病的嚴(yán)重度和年齡有關(guān)。在所表達(dá)的蛋白中CAG的三聯(lián)體重復(fù)產(chǎn)生多谷氨酰胺域。癥狀是漸進(jìn)的,并且典型地在發(fā)病之后10到20年發(fā)生死亡,幾乎常常因為運動障礙的繼發(fā)性并發(fā)癥。
突變基因產(chǎn)生享延頓蛋白,其功能是未知的。享延頓蛋白的多谷氨酰胺區(qū)域與一種關(guān)鍵的糖解酶-甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)相互作用。正常的谷氨酰胺與GAPDH結(jié)合并不引起酶的損害,但突變享廷頓蛋白的結(jié)合卻抑制了酶。人們相信,提供給腦細(xì)胞的能量的缺乏,是由于享廷頓蛋白與GAPDH的相互影響,部分地導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)和大腦皮層中的神經(jīng)元損傷。線粒體機(jī)能障礙同樣也涉及了HD。
至少四種其它的疾病由擴(kuò)大的CAG重復(fù)所引起,并由此也可能涉及有缺陷的葡萄糖代謝作用。這些包括脊髓延髓肌肉萎縮,齒狀核紅核蒼白球丘腦小體萎縮(DRPLA),脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)類型1,和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)類型3。
帕金森氏癥帕金森氏癥(PD)在很大程度上被認(rèn)為是腦中的突觸前的多巴胺能神經(jīng)元的退化的結(jié)果,伴隨著釋放的神經(jīng)傳遞介質(zhì)多巴胺的量隨后減少。多巴胺釋放不充分,因此導(dǎo)致PD的隨意肌肉控制失調(diào)癥狀的發(fā)病。
過去使用多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶結(jié)合抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥、抗膽堿能藥和組胺H1-拮抗劑治療PD的運動機(jī)能障礙癥狀。令人遺憾的是,主要的病理活動,黑質(zhì)中細(xì)胞的退化,不能通過這種治療而得到幫助。疾病繼續(xù)發(fā)展,并且常常在某一時間段之后,多巴胺替換治療將失去其效果。除運動機(jī)能障礙之外,然而,PD也是以神經(jīng)精神病學(xué)的障礙或癥狀為特征。這些包括冷漠-無表情,抑郁癥,和癡呆。據(jù)報道具有癡呆的PD患者,對于標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴治療響應(yīng)更不好。而且,這些治療對于神經(jīng)精神病學(xué)的癥狀具有很少或沒有益處。認(rèn)為神經(jīng)元代謝的削弱是PD的成因。
癲癇癲癇,有時稱為癲癇發(fā)作障礙,是由于腦電功能的暫時改變而產(chǎn)生的一種慢性的醫(yī)學(xué)病癥,導(dǎo)致影響意識、運動或感覺的癲癇發(fā)作。在因癲癇而被治療的孩子中,具有使用模仿饑餓的產(chǎn)酮飲食長期經(jīng)歷。該飲食是醫(yī)學(xué)治療,并且應(yīng)該在醫(yī)師和/或營養(yǎng)學(xué)家的細(xì)致監(jiān)督下使用。該飲食精心地控制熱量供給,并要求兒童只進(jìn)食已包括在計算中的飲食以提供90%的每日熱量如脂肪。然而,這種飲食通常不適合于成人,由于(1)由于將這些飲食中的長鏈三甘油酯作為主要脂肪并入到膽固醇中,而對循環(huán)系統(tǒng)造成不利影響,以及血脂質(zhì)過多的影響;(2)由于低碳水化合物飲食的不引起食欲的性質(zhì),造成患者不良的依從性。
因此仍需要可用于削弱代謝的疾病的治療劑。
同時待決的美國專利申請Ser.10/152,147,2002年5月20日申請,題為“Use of Medium Chain Trigylcerides for the Treatment andPrevention of Alzheimer′s Disease and Other Diseases Resultingfrom Reduced Neuronal Metabolism II”,和Ser.No.09/845,741,2001年5月1日申請,題為“Use of Medium Chain Trigylcerides for theTreatment and Prevention of Alzheimer′s Disease and OtherDiseases Resulting from Reduced Neuronal Metabolism”,描述了治療或預(yù)防阿爾茨海默類型的癡呆、或其它由神經(jīng)元代謝降低所引起的認(rèn)知功能喪失的方法,包括給予需要的患者有效量的中鏈甘油三酯。這兩個申請證明,中鏈甘油三酯(MCT)和它們相關(guān)的脂肪酸適用作AD患者及其它由神經(jīng)元代謝降低引起的疾病和病癥的治療和預(yù)防方法。該申請顯示,攝取MCTs導(dǎo)致血液酮體水平的增加,從而給饑餓的腦神經(jīng)元提供能量,由此恢復(fù)神經(jīng)元的代謝。
本發(fā)明提供了治療劑,它們中的許多是新的化合物,象MCTs,攝取后將導(dǎo)致血液酮體水平的增加并恢復(fù)神經(jīng)元的代謝。在其它申請中,例如在化妝品申請(WO 00/61079)和作為糧食中的賦形劑(WO 91/15963)中,以前已經(jīng)使用過類似于本文中描述的那些化合物,但不是治療應(yīng)用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種下式化合物 化合物1其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物。在一個實施方案中,所述化合物既沒有在Takada等人,1991、也沒有在Jandacek & Webb,1978中作出描述。在一個實施方案中,R1包括C8脂肪酸殘基。在另一個實施方案中,化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
化合物2或 化合物3本發(fā)明也提供了下式的化合物 化合物4,其中R2各自獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6。在一個實施方案中,所述化合物既沒有在Takada等人,1991、也沒有在Jandacek & Webb,1978中描述。在一個實施方案中,R2是酯化至糖的乙酰乙酸或酯化至糖的β-羥基丁酸。在另一個實施方案中,β-羥基丁酸R2基團(tuán)與乙酰乙酸R2基團(tuán)的比例為大約3∶2至4∶1,優(yōu)選3∶1的比例。在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了第一種化合物和第二種化合物的混合物,其中第一種化合物R2基團(tuán)是β-羥基丁酸;第二種化合物R2基團(tuán)是乙酰乙酸,其中第一種化合物和第二種化合物以3∶2至4∶1的比例存在,優(yōu)選3∶1的比例。
本發(fā)明也提供了一種藥物組合物,包括三羧酸循環(huán)中間體和下式的化合物; 或 如上所述。在一個實施方案中,三羧酸循環(huán)中間體選自檸檬酸,烏頭酸,異檸檬酸,α-酮戊二酸,琥珀酸,富馬酸,蘋果酸,草酰乙酸,和其混合物。
在另一個實施方案中,本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,包括三羧酸循環(huán)中間體的前體和下式的化合物 或 如上所述。在一些實施方案中,三羧酸循環(huán)中間體的前體是一種化合物,當(dāng)給予人時,其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成三羧酸循環(huán)中間體。在其它實施方案中,前體選自2-酮-4-羥基丙醇,2,4-二羥基丁醇,2-酮-4-羥基丁醇,2,4-二羥基丁酸,2-酮-4-羥基丁酸,天冬氨酸,單-和二-烷基草酰乙酸,丙酮酸和葡糖-6-磷酸。
在另一個實施方案中,本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,包括酮體或酮體的代謝性前體和下式的化合物 或 如上所述。在一個實施方案中,酮體或代謝性前體選自β-羥基丁酸,乙酰乙酸,β-羥基丁酸或乙酰乙酸的代謝性前體,和其混合物。在其它實施方案中,代謝性前體是聚合物或低聚物的生理學(xué)可接受的鹽或酯,其中在每種情況下,選擇亞單位重復(fù)的數(shù)目,這樣在給予人或動物時,聚合物或低聚物易于代謝,以提供血液中提高的酮體水平。在更進(jìn)一步實施方案中,用于治療或營養(yǎng)的代謝性前體選自
化合物5, 化合物6,和 化合物7,其中n是0至1,000的整數(shù),m是1或更大的整數(shù),其與一或多種陽離子的絡(luò)合物,或其鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物,包括代謝性助劑和一種化合物,該化合物選自所述式的化合物和下式的化合物 或 如上所述。在一個實施方案中,助劑選自維生素,礦物質(zhì),抗氧化劑,增加能量的化合物和其混合物。在另一個實施方案中,增加能量的化合物選自輔酶CoQ-10,肌酸,L-肉堿,n-乙?;?肉堿,L-肉堿衍生物,和其混合物。在其它實施方案中,維生素選自抗壞血酸,生物素,鈣三醇,鈷胺素,葉酸,煙酸,泛酸,吡哆醇,視黃醇,視黃素(視黃醛),視黃酸,核黃素,硫胺素,α-生育酚,葉綠甲基萘醌,多異戊烯甲萘醌,吡哆醇衍生物,泛酸,和其混合物。在還是其它的實施方案中,無機(jī)物選自鈣,鎂,鈉,鉀,鋅,銅,鋁,鉻,釩,硒,磷,錳,鐵,氟,鈷,鉬,碘和其混合物。在還是其它的實施方案中,抗氧化劑選自抗壞血酸,α-生育酚和其混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物,包括選自下列的治療劑乙酰膽堿酯酶抑制劑,乙酰膽堿合成調(diào)節(jié)劑,乙酰膽堿貯存調(diào)節(jié)劑,乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑,消炎藥,雌激素或雌激素衍生物,胰島素敏化劑,β-淀粉狀蛋白斑除去劑(包括疫苗),β-淀粉狀蛋白斑形成抑制劑,γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑,丙酮酸脫氫酶復(fù)合物調(diào)節(jié)劑,α-酮戊二酸脫氫酸復(fù)合物調(diào)節(jié)劑,神經(jīng)營養(yǎng)生長因子(例如,BDNF),神經(jīng)酰胺或神經(jīng)酰胺類似物,和NMDA谷氨酸酯受體拮抗劑;和下式的化合物 或 如上所述。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,包括至少一種誘發(fā)脂肪酸使用的治療劑和下式的化合物 或 如上所述。在一個實施方案中,誘發(fā)脂肪酸使用的治療劑選自PPAR-γ激動劑,他汀類藥物和貝特類(fibrate)藥物。在進(jìn)一步的實施方案中,PPAR-γ激動劑選自阿斯匹林,布洛芬,酮洛芬和萘普生和噻唑啉二酮藥物。在更進(jìn)一步實施方案中,他汀類藥物是Lipitor或Zocor。在更進(jìn)一步實施方案中,貝特類藥物選自苯扎貝特,環(huán)丙貝特,非諾貝特和吉非貝齊。在更進(jìn)一步實施方案中,治療劑是咖啡因和麻黃。
本發(fā)明還提供了一種提高酮體水平的方法,包括給予下式的化合物
或 如上所述。
本發(fā)明還提供了一種提高患有阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知能力的方法,包括給予下式的化合物 或 如上所述。在一些實施方案中,認(rèn)知能力的提高是通過選自下列的試驗測定的ADAS-cog,MMSE,Stroop Color Word Interference Task,Logical Memory subtest of the Wechsler Memory Scale-III,Clinician′s Dementia Rating,和Clinician′s Interview BasedImpression of Change。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種提高患有阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知能力的方法,包括提高所述患者中的酮體水平,所述的提高是通過給予下式的化合物實現(xiàn)的 或 如上所述。在一些實施方案中,認(rèn)知能力的提高是通過選自下列的試驗測定的ADAS-cog,MMSE,Stroop Color Word Interference Task,Logical Memory subtest of the Wechsler Memory Scale-III,Clinician′s Dementia Rating,and Clinician′s Interview BasedImpression of Change。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療或預(yù)防阿爾茨海默類型的癡呆、或其它由神經(jīng)元代謝降低所引起的認(rèn)知功能喪失的方法,包括給予有效量的選自下式化合物的化合物 或 如上所述。對在一些實施方案中,以大約0.01g/kg/天至大約10g/kg/天的劑量給予所述化合物。
附圖的簡要說明

圖1顯示了三羧酸循環(huán)的圖解,當(dāng)其在細(xì)胞中發(fā)生時。
附圖2顯示了對用中鏈甘油三酯治療的apoE4+和apoE4-患者的認(rèn)知行為的治療效果。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及適合于給予人類和動物的酯化的糖化合物和組合物,其尤其具有下列性質(zhì)(i)提高心效率,特別是利用葡萄糖的效率,(ii)提供能量源,特別是在糖尿病和胰島素抗藥性狀態(tài)下,和(iii)治療由腦細(xì)胞損害所引起的障礙,特別是由延緩或預(yù)防與記憶相關(guān)的腦區(qū)域的腦損傷所引起的障礙,例如在阿爾茨海默病和類似的病癥中發(fā)現(xiàn)的腦損傷。
如背景部分所述,腦神經(jīng)元可以使用葡萄糖和酮體用于呼吸。阿爾茨海默氏病患者的神經(jīng)元在葡萄糖代謝作用方面的缺陷已被文獻(xiàn)充分證明的缺陷,并且阿爾茨海默氏病已知的遺傳危險性因素是與脂類和膽固醇輸送有關(guān)的,這提示在甘油三酯利用方面的缺陷,其可能是對阿爾茨海默氏病敏感的原因。因此本發(fā)明的目的是提供新的化學(xué)實體,當(dāng)攝取時,其將導(dǎo)致血液酮體水平增加,并從而為饑餓的腦神經(jīng)元提供能量。另外,在享廷頓舞蹈病、帕金森氏癥和癲癇及其它有關(guān)神經(jīng)變性的疾病例如韋-科病和可能精神分裂癥中的神經(jīng)元代謝的缺陷,將會得益于由提供腦細(xì)胞能量源的治療劑衍生的高血液酮水平。本文中使用的“高血液酮水平”是指至少約0.1mM的水平。更優(yōu)選,高血液酮水平是指在0.1至50mM范圍內(nèi)的水平,更優(yōu)選在0.2-20mM范圍內(nèi),更優(yōu)選在0.3-5mM范圍內(nèi),且更優(yōu)選在0.5-2mM范圍內(nèi)。
本發(fā)明的酯化的糖類化合物,將以增加血液酮體至治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病發(fā)生所需要水平的所需要劑量給予。酮體是通過組織中的脂肪酸的氧化產(chǎn)生的,所述組織能夠進(jìn)行這種氧化。脂肪酸氧化的主要器官是肝臟。在正常生理條件下,酮體被快速地使用和從血液中清除。在一些病癥條件下,例如饑餓或低碳水化合物飲食,酮體被過量產(chǎn)生并在血流中積聚。模仿增加氧化脂肪酸作用的化合物,將提高酮體濃度至一定水平,以給代謝受到損害的神經(jīng)元細(xì)胞提供代用能量源。由于這種化合物的效果得自于它們增加脂肪酸利用和提高血液酮體濃度的能力,它們?nèi)Q于本發(fā)明的實施方案。
模仿脂肪酸增加氧化的結(jié)果并將會提高酮體濃度的化合物,包括但不局限于酮體,D-β-羥基丁酸和乙酰乙酸(aceotoacetate),和這些的代謝性前體。本文中使用的術(shù)語代謝性前體,是指包括1,3丁烷二醇,乙酰乙?;駾-β-羥基丁酸部分例如乙酰乙?;?1-1,3-丁烷二醇,乙酰乙酰基-D-β-羥基丁酸(hydroxylbutyate)和乙酰乙?;视偷幕衔?。還預(yù)計了任何這樣的化合物與一元、二元或三元醇化合物的酯。代謝性前體還包括D-β-羥基丁酸的聚酯,和D-β-羥基丁酸的乙酰乙酸(acetoaoacetate)酯。D-β-羥基丁酸的聚酯,包括設(shè)計易被人類或動物消化和/或代謝的這種聚合物的低聚物。這些優(yōu)選2至100個重復(fù)長度,典型地2至20個重復(fù)長度,最方便地3至10個重復(fù)長度。可用作酮體前體的聚D-β-羥基丁酸或末端氧化的聚-D-β-羥基丁酸的例子如下 化合物5,和 化合物6在每種情況下選擇n,以便在給予人類或動物體時聚合物或低聚物容易代謝,以提供增加的血液酮體水平。n的優(yōu)選值是0至1,000的整數(shù),更優(yōu)選0至200,還更優(yōu)選1至50,最優(yōu)選1至20,特別方便地是從3至5。陽離子和典型的生理學(xué)鹽的例子如本文中所描述,并且另外包括鈉、鉀、鎂、鈣,每個都通過生理學(xué)的相反離子平衡形成鹽復(fù)合物,L-賴氨酸、L-精氨酸、甲基葡糖胺及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的物質(zhì)。這種代謝性前體的制備和使用詳細(xì)描述在Veech,WO98/41201和Veech,WO 00/15216中,將其每個的全部引入本文中作為參考。
因此,本發(fā)明針對以下式酯化的糖類化合物 化合物1,其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物。對于p,例如,如果A是呋喃果糖或吡喃型葡萄糖,那么p是5。如果A是纖維二糖或麥芽糖,那么n是8。
不受理論束縛,人們相信酯鍵將容易地體內(nèi)水解,以提供短鏈脂肪酸,其將會全部地代謝為酮體。
本文中使用的糖,是指一組分子量相對低的水溶性碳水化合物。簡單的糖被稱為單糖。更復(fù)雜的糖包括的連接在一起的兩個到十個單糖二糖含有兩個單糖,三糖含有三個單糖,等等。糖包括但不局限于L-和D-異構(gòu)體和α-和β-型,如果合適的話,包括單糖例如葡萄糖、果糖、甘露糖、鏈霉糖,醛糖包括單醛糖(aldomonose),二醛糖(aldodiose),丙醛糖,丁醛糖,戊醛糖,己醛糖,庚醛糖,辛醛糖,壬醛糖,和癸醛糖,酮糖包括酮單糖,酮二糖,酮丙糖,酮丁糖,戊酮糖,己酮糖,庚酮糖,辛酮糖,壬酮糖,和癸酮糖,艾杜糖,半乳糖,阿洛糖,阿糖,古洛糖,巖藻糖,單糖,glycosulose,赤蘚糖,蘇糖,核糖,木糖,來蘇糖,阿卓糖,艾杜糖,塔羅糖,赤蘚酮糖,核酮糖,碳霉糖,木酮糖,阿洛酮糖,山梨糖,塔格糖,酸,葡糖二酸,葡糖酸,葡糖醛酸,甘油醛,吡喃型葡萄糖,呋喃型葡萄糖,醛型葡萄糖(aldehydoglucose),阿拉伯呋喃糖,半乳糖醛酸,manuronicacid,葡糖胺,軟骨糖胺和神經(jīng)氨酸,二糖例如蔗糖,麥芽糖,纖維二糖,乳糖,毒毛旋花二糖,和海藻糖,和三糖例如麥芽三糖,棉子糖,纖維三糖或三聚甘露糖。
本文中使用的酯化,是指在糖羥基(-OH)基團(tuán)和脂肪酸或其它酸的酸部分(COO-)之間的鍵合,形成典型的酯鍵(ROOR′)。
以前已經(jīng)描述過這些化合物中的某些化合物。Takada等人,1991描述了纖維二糖八(正-烷羧酸酯)的制備和熱性質(zhì)。Jandacek & Webb,1978描述了純的蔗糖八酯的制備和物理特性。Takada等人,1991和Jandacek & Webb,1978甚至都沒有更進(jìn)一步地提出這些化合物可用于治療目的。實際上,兩篇文章都沒有指明這些化合物的任何可能的用途。在Takada等人,1991中描述的化合物,和Jandacek & Webb,1978中描述的化合物,都不被具體地從本發(fā)明中排除。
化合物1的優(yōu)選實施方案包括但不局限于α-D-吡喃型葡萄糖戊辛酸酯 化合物2β-D-果糖戊辛酸酯
化合物3和麥芽糖辛酸酯 化合物8本發(fā)明還針對以下式的酯化糖類化合物 化合物4其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6。由于分子的特點,其中R2是分子的酮體前體,這種化合物將提供增加的酮體水平。另外,當(dāng)R2是必需脂肪酸,即亞油酸或花生四烯酸,該化合物具有提供該必需脂肪酸的額外的優(yōu)點。
優(yōu)選的式化合物4包括但不局限于其中R2是酯化至糖的乙酰乙酸或酯化至糖的β-羥基丁酸的化合物;其中R2是酯化至糖的乙酰乙酸或酯化至糖的β-羥基丁酸的化合物,并且其中β-羥基丁酸R2基團(tuán)與乙酰乙酸R2基團(tuán)的比例是大約3∶2至4∶1,優(yōu)選3∶1的比例,因為不是所有的糖都具有許多游離羥基,使3∶1的比例成為可能。例如,對于其中A是呋喃果糖的化合物,β-羥基丁酸與乙酰乙酸R2基團(tuán)的比例可以是4∶1或3∶2?;蛘撸渲蠥是呋喃果糖且其中R2是β-羥基丁酸的化合物;以及其中A是呋喃果糖且其中R2是乙酰乙酸的化合物的混合物,可以以3∶1的比例制備。
另一個優(yōu)選的化合物包括 化合物9,其中三個R3是辛酸的酯,第四個R3是乙酰乙酸的酯,其中三個R4是辛酸的酯,第四個R4是乙酰乙酸的酯。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療或預(yù)防阿爾茨海默類型的癡呆、或其它由神經(jīng)元代謝降低所引起的認(rèn)知功能喪失的方法,包括將有效量的式化合物1和/或化合物4的酯化糖化合物給予需要其的患者。通常,有效量是有效(1)減輕試圖治療的疾病的癥狀或(2)引起與治療試圖治療的疾病有關(guān)的藥理學(xué)改變的量。對于阿爾茨海默氏病,有效量包括對于下列有效果的量增加認(rèn)知評分;延緩癡呆的進(jìn)展;或增加受影響患者的預(yù)期壽命。
本發(fā)明的酯化糖化合物可以通過任何本領(lǐng)域已知的方法來制備,包括Takada等人,1991和Jandacek & Webb,1978的方法。
在一個優(yōu)選實施方案中,方法包括使用其中R1是含有八個碳主鏈的脂肪酸的化合物1。
在另一個優(yōu)選實施方案中,本發(fā)明包括共同給予化合物1和/或化合物4和L-肉堿或L-肉堿的衍生物。當(dāng)MCTs與L-肉堿聯(lián)用時,已經(jīng)注意到MCFA氧化有略微提高(Odle,1997)。由此在本發(fā)明中,化合物1和/或化合物4與L-肉堿以增加所述化合物1和/或化合物4的利用所要求的劑量聯(lián)用。L-肉堿和化合物1和/或化合物4的劑量將根據(jù)宿主的狀況、遞送方法及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素而改變,并且具有足夠的數(shù)量來提高血液酮水平至治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病所要求的程度。在本發(fā)明中可以使用的L-肉堿的衍生物包括但不局限于癸酰肉堿,己酰肉堿,己?;鈮A,月桂酰肉堿,辛酰肉堿,硬脂?;鈮A,豆蔻酰肉堿,乙?;?L-肉堿,O-乙?;?L-肉堿,和棕櫚?;?L-肉堿。
治療劑的治療有效量可以是足夠?qū)е滤枰目拱V呆結(jié)果的任何量或劑量,并且部分地取決于病癥的嚴(yán)重度和階段、患者的尺寸和狀況、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員容易了解的其它因素??梢砸詥蝿┝拷o予劑量,或以若干劑量給予,例如在幾個星期的時間內(nèi)分開給予。
在一個實施方案中,口服給予化合物1和/或化合物4。在另一個實施方案中,靜脈內(nèi)給予化合物1和/或化合物4。MCT的口服和靜脈注射MCT溶液的制備對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的,并由此為本發(fā)明的酯化糖化合物的給予和制備提供指導(dǎo)。
本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防阿爾茨海默類型的癡呆或其它由神經(jīng)元代謝降低所引起的認(rèn)知功能喪失的治療劑,包括中鏈甘油三酯。在一個優(yōu)選實施方案中,治療劑是以組合物的方便給予的制劑形式提供的,包括摻合到各種容器中的劑量單元。優(yōu)選給予有效量的酯化糖的劑量,以便產(chǎn)生足夠增加患有AD或其它神經(jīng)元代謝降低狀態(tài)的患者的認(rèn)知能力的酮體濃度。例如,對于酮體,D-β-羥基丁酸,希望血液水平升至約0.1-50mM(通過尿排泄測定,在約5mg/dL至約160mg/dL范圍內(nèi)),更優(yōu)選升至約0.2-20mM,更優(yōu)選升至約0.3-5mM,更優(yōu)選升至約0.5-2mM,盡管根據(jù)例如制劑和宿主,將必需發(fā)生各種改變。本發(fā)明的酯化糖的有效劑量對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。在一個實施方案中,酯化糖劑量在0.05g/kg/天至10g/kg/天酯化糖的范圍內(nèi)。更優(yōu)選,劑量在0.25g/kg/天至5g 酯化糖/kg/天的范圍內(nèi)。更優(yōu)選,劑量將在酯化糖的0.5g/kg/天至2g/kg/天的范圍內(nèi)。方便的單位劑量容器和/或制劑除了其它的以外包括片劑,膠囊,糖錠,錠劑,硬糖果,營養(yǎng)條,營養(yǎng)飲料,計量噴霧劑,霜劑,和栓劑。組合物可以與藥學(xué)可接受的賦形劑例如明膠、油和/或其它藥學(xué)活性劑相結(jié)合。例如,組合物可以有利地混合和/或用于與其它不同于目標(biāo)化合物的治療或預(yù)防藥劑的聯(lián)用藥中。在許多情況下,與目標(biāo)組合物聯(lián)合給予,增加這種藥劑的效果。例如,化合物可以有利地與抗氧化劑、增加葡萄糖利用效率的化合物和其混合物聯(lián)合使用(見例如Goodman等人1996)。
在一個優(yōu)選實施方案中,本發(fā)明提供了一種包括本發(fā)明的酯化糖和肉堿的混合物的制劑,以提供增加的血液酮水平。這種制劑的性質(zhì)將取決于給予的持續(xù)時間和途徑。這種制劑將在0.05g/kg/天至10g/kg/天酯化糖和0.05mg/kg/天至10mg/kg/天肉堿或其衍生物的范圍內(nèi)。在一個實施方案中,酯化糖劑量在0.05g/kg/天至10g/kg/天的范圍內(nèi)。更優(yōu)選,劑量在0.25g/kg/天至5g/kg/天的酯化糖的范圍內(nèi)。更優(yōu)選,劑量在0.5g/kg/天至2g/kg/天的酯化糖的范圍內(nèi)。在一些實施方案中,肉堿或肉堿衍生物劑量在0.05g/kg/天至10g/kg/天的范圍內(nèi)。更優(yōu)選,肉堿或肉堿衍生物劑量在0.1g/kg/天至5g/kg/天范圍內(nèi)。更優(yōu)選,肉堿或肉堿衍生物劑量在0.5g/kg/天至1g/kg/天范圍內(nèi)。根據(jù)例如制劑和/或宿主,將必需發(fā)生變化。
在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了治療的化合物或化合物的混合物,組合物和劑量,劑量受患者的基因型、特別是載脂蛋白E基因的等位基因的影響。在共同待定的美國專利申請Ser.No.10/152,147,2002年5月20日申請、題為″Use of Medium Chain Trigylcerides forthe Treatment and Prevention of Alzheimer′s Disease and OtherDiseases Resulting from Reduced Neuronal Metabolism II,″的實施例3中,公開了當(dāng)增加的酮體水平是用MCT誘導(dǎo)的時,非E4載體比由具有E4等位基因的那些表現(xiàn)得更好。同樣,具有E4等位基因的那些具有更高的禁食酮體水平,并且水平在兩個小時的時間間隔內(nèi)不斷升高。因此,E4載體可能要求更高的酮水平或需要增加利用所提供的酮體能力的藥劑。因此,一個優(yōu)選實施方案由與增加脂肪、MCT或酮體利用的藥劑聯(lián)用的一定劑量本發(fā)明的酯化糖組成。增加脂肪酸利用的藥劑的例子可以選自,但不局限于,非甾族消炎藥(NSAIDs),他汀類藥物(例如Lipitor和Zocor)和貝特類。NSAIDs的例子包括阿斯匹林,布洛芬(Advil,Nuprin及其它),酮洛芬(Orudis KT,Actron),和萘普生(Aleve)。
NSAIDs部分地,起PPAR-γ激動劑的作用。提高PPAR-γ活性增加與脂肪酸代謝例如FATP有關(guān)的基因表達(dá)(綜述見Gelman,F(xiàn)ruchart等人1999))。因此,本發(fā)明的酯化糖與PPAR-γ激動劑的聯(lián)用,將證明有益于神經(jīng)元代謝降低的個體。在一個優(yōu)選實施方案中,PPAR-γ激動劑是NSAID。
他汀類是具有多向性效應(yīng)的一類藥物,被最好表征的是抑制酶3-羥基-3-甲基戊二酰CoA還原酶,這是在膽固醇合成中的關(guān)鍵速率步驟。他汀類同樣具有其它生理作用例如血管舒張,抗血栓形成,抗氧化,抗增殖,消炎和斑穩(wěn)定化的性質(zhì)。另外,他汀類通過提高脂蛋白脂肪酶的水平,引起循環(huán)的富含甘油三酯的脂蛋白降低,同時還降低載脂蛋白C-III(脂蛋白脂肪酶抑制劑)(Schoonjans,Peinado-Onsurbe等人1999)。因此,給予他汀類導(dǎo)致脂肪酸利用提高,其可以與本發(fā)明的酯化糖的給予協(xié)同起使用。這應(yīng)該特別顯示出有益于ApoE4載體。本發(fā)明的一個實施方案將是由他汀類和本發(fā)明的酯化糖組成的聯(lián)合治療。
貝特類例如苯扎貝特、環(huán)丙貝特、非諾貝特和吉非貝齊,是一類脂質(zhì)降低藥物。它們起PPAR-α激動劑的作用和類似于他汀類,他汀類增加脂蛋白脂肪酶、apoAI和apoAII轉(zhuǎn)錄,并降低apoCIII的水平(Staels,Dallongeville等人1998)。當(dāng)起這種作用時,它們對于血漿中的富含甘油三酯的脂蛋白的水平具有主要影響,據(jù)推測通過增加周邊組織利用脂肪酸。因此,本發(fā)明公開了貝特類單獨或與本發(fā)明的酯化糖聯(lián)用,將證實有益于患有神經(jīng)元代謝降低的患者例如患有阿爾茨海默氏病的患者。
咖啡因和麻黃生物堿通常是以非處方藥飲食增補劑使用。麻黃生物堿通常由植物源例如麻黃(草麻黃)獲得??Х纫蚝吐辄S的聯(lián)用刺激脂肪的利用。麻黃生物堿在結(jié)構(gòu)上類似于腎上腺素和活化細(xì)胞表面上的β-腎上腺素能受體。這些腎上腺素能(adenergic)受體通過環(huán)AMP(cAMP)發(fā)信號以增加脂肪酸的利用。cAMP通常被磷酸二酯酶活性而降解。咖啡因的功能之一是抑制磷酸二酯酶活性,并從而增加cAMP介導(dǎo)的信號發(fā)出。因此咖啡因增強麻黃生物堿的活性。因此,本發(fā)明公開了麻黃生物堿單獨可以提供神經(jīng)元代謝降低病癥的治療或預(yù)防。另外,公開了麻黃生物堿在與咖啡因的組合可以提供神經(jīng)元代謝降低的病癥的治療或預(yù)防。因此,公開了本發(fā)明的酯化糖與麻黃、或本發(fā)明的酯化糖與咖啡因、或本發(fā)明的酯化糖、麻黃生物堿和咖啡因一起,可以提供神經(jīng)元代謝降低的病癥的治療或預(yù)防。
酮體被神經(jīng)元用作乙酰輔酶A源。在Krebs循環(huán)或檸檬酸循環(huán)(三羧酸循環(huán))中,乙酰輔酶A與草酰乙酸結(jié)合,形成檸檬酸。神經(jīng)元具有乙酰輔酶A源以及三羧酸循環(huán)中間體、以保持高效的能量代謝是重要的。然而,對于合成反應(yīng),神經(jīng)元失去三羧酸循環(huán)中間體,例如形成谷氨酸。神經(jīng)元還缺乏丙酮酸羧化酶和蘋果酸脫氫酶,因此它們不能從丙酮酸補充三羧酸循環(huán)中間體(Hertz,Yu等人2000)。因此,本發(fā)明公開了酮體與三羧酸循環(huán)中間體源的聯(lián)用將有益于神經(jīng)元代謝降低的病癥。三羧酸循環(huán)中間體選自檸檬酸,烏頭酸,異檸檬酸,α-酮戊二酸,琥珀酸,富馬酸,蘋果酸,草酰乙酸,和其混合物。本發(fā)明的一個實施方案是三羧酸循環(huán)中間體與本發(fā)明的酯化糖在制劑中的組合,以增加TCA的效率。
三羧酸循環(huán)中間體的另一個源是在身體之內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿人嵫h(huán)中間體的化合物(TCA中間體前體)。這類化合物的例子是2-酮-4-羥基丙醇,2,4-二羥基丁醇,2-酮-4-羥基丁醇,2,4-二羥基丁酸,2-酮-4-羥丁酸,天冬氨酸以及單-和二-烷基草酰乙酸酯,丙酮酸和葡糖-6-磷酸。因此,本發(fā)明公開了TCA中間體前體與酮體的聯(lián)用,將對治療和預(yù)防由代謝降低引起的疾病有好處。同樣,本發(fā)明公開了本發(fā)明的酯化糖與TCA中間體前體相結(jié)合,將對治療和預(yù)防由代謝降低引起的疾病有好處。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了三羧酸循環(huán)中間體與乙酰輔酶A的另外的源可以有利地與酮體療法相結(jié)合。三羧酸循環(huán)中間體與乙酰輔酶A的源包括單-和二-糖以及不同鏈長和結(jié)構(gòu)的甘油三酯。
進(jìn)一步的益處可以源自于包括代謝性助劑的藥物組合物的制劑。代謝性助劑包括維生素,礦物質(zhì),抗氧化劑及其它相關(guān)化合物。這類化合物可以選自包括,但不局限于下述物質(zhì)的清單抗壞血酸,生物素,鈣三醇,鈷胺素,葉酸,煙酸,泛酸,吡哆醇,視黃醇,視黃素(視黃醛),視黃酸,核黃素,硫胺素,α-生育酚,葉綠甲基萘醌,多異戊烯甲萘醌,鈣,鎂,鈉,鋁,鋅,鉀,鉻,釩,硒,磷,錳,鐵,氟,銅,鈷,鉬,碘。因此,從代謝性助劑、增加酮體水平的化合物和三羧酸循環(huán)中間體中選擇的組分的聯(lián)用,將證明對治療和預(yù)防與代謝降低有關(guān)的疾病包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、享廷頓舞蹈病和癲癇有好處。
對于癲癇,現(xiàn)有技術(shù)提供了產(chǎn)酮飲食的說明,在產(chǎn)酮飲食中,脂肪很高而碳水化合物是有限的??傊@種飲食的原理是攝入大量的脂肪,不論長鏈或是中鏈的甘油三酯,在高度組織的飲食環(huán)境中可以增加血液酮水平,其中碳水化合物含量不存在或被限制。認(rèn)為碳水化合物和胰島素的限制可以預(yù)防脂肪組織的再酯化。與現(xiàn)有技術(shù)相反,本發(fā)明提供并要求保護(hù)給予在產(chǎn)酮食物的范圍(context)外可以增加血液酮水平的化合物。
盡管已經(jīng)知曉了產(chǎn)酮飲食幾十年,但似乎沒有任何現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)或建議中鏈甘油三酯治療或其它酮體前體在產(chǎn)酮飲食的代謝性強制外用來治療阿爾茨海默氏病或其它認(rèn)知障礙。
其他的代謝性助劑包括能量增加化合物,例如輔酶CoQ-10,肌酸,L-肉堿,n-乙?;?肉堿,L-肉堿衍生物,和其混合物。這些化合物通過各種方法增加能量產(chǎn)生。肉堿將會增加脂肪酸的代謝。CoQ 10在線粒體內(nèi)的電子運輸期間起電子載體作用。因此,加入這種化合物與MCT,將會增加代謝效率,特別是在被營養(yǎng)奪去的個體中。
給予MCT,特別是由C6和C8脂肪酸殘基組成的甘油三酯,即使同時耗盡大量碳水化合物,也會導(dǎo)致酮體水平升高(綜述見(Odle1997))。由于不要求小心地監(jiān)測所進(jìn)食物、且依從性更簡單得多,本申請人的方法的優(yōu)點是清楚的。
進(jìn)一步的益處可以源自于藥物組合物的制劑,藥物組合物包括本發(fā)明的酯化糖及其它用于治療阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、享廷頓舞蹈病或癲癇的治療劑。這樣的治療劑包括乙酰膽堿酯酶抑制劑,乙酰膽堿合成調(diào)節(jié)劑,乙酰膽堿貯存調(diào)節(jié)劑,乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑,消炎藥,雌激素或雌激素衍生物,胰島素敏化劑,β-淀粉狀蛋白斑除去藥劑(包括疫苗),β-淀粉狀蛋白斑形成抑制劑,γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑,丙酮酸脫氫酶復(fù)合物調(diào)節(jié)劑,神經(jīng)營養(yǎng)生長因子(例如,BDNF),神經(jīng)酰胺或神經(jīng)酰胺類似物,和/或NMDA谷氨酸受體拮抗劑,對于這樣的治療的綜述見(Selkoe 2001;Bullock 2002))。雖然這種治療還在試驗階段,但這是本發(fā)明的新見解,即如本文所描述,所述治療有利地與增加脂肪酸/酮體利用相結(jié)合。
酮體還可以在正常胰島素信號路徑失調(diào),和在由于代謝性原因心臟液壓工作效率降低的條件下對于胰島素耐受性的治療提供治療方法。已經(jīng)建議使用酮體具有與使用胰島素本身相比的巨大的優(yōu)點。血糖的異常升高不僅出現(xiàn)在胰島素缺乏和非胰島素依賴型糖尿病中,而且出現(xiàn)在各種其它疾病中。糖尿病的高血糖是由不能代謝和過量產(chǎn)生葡萄糖所引起。兩種類型的糖尿病都可以用飲食治療;I型糖尿病通??偸且罅硗獾囊葝u素,而非胰島素依賴型糖尿病,II型糖尿病,例如老年期發(fā)病的糖尿病,可以用飲食和體重減輕來治療,盡管胰島素逐漸地被用來控制高血糖?,F(xiàn)已提出用酮體補充II型糖尿病將會更好的控制血糖,由此預(yù)防在眼和腎臟方面的血管變化,這種變化出現(xiàn)在糖尿病20年之后,并且是糖尿病患者發(fā)病和致死的主要原因。由此,為了治療胰島素抗藥性狀態(tài),本發(fā)明提供了治療人類或動物的方法,包括給予人類本發(fā)明的酯化糖。本文中的胰島素抗藥性狀態(tài)被包括糖尿病的形式,特別是對于胰島素不完全響應(yīng)的那些。
優(yōu)點由上面的說明可見,本發(fā)明治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病明顯具有許多優(yōu)點(a)關(guān)于AD的現(xiàn)有技術(shù)在很大程度上集中在預(yù)防和廓清淀粉狀蛋白沉積。AD中這些淀粉狀蛋白沉積的作用仍然處于爭論中,并且僅可能是其它病理學(xué)的標(biāo)志。本發(fā)明提供了治療和預(yù)防AD的新途徑,基于減輕與AD有關(guān)的神經(jīng)元代謝的降低,而不是針對淀粉狀蛋白累積的方面。
(b)AD的現(xiàn)行治療僅僅是治標(biāo)的,不能解決與AD有關(guān)的神經(jīng)元代謝的降低。攝取新的酮體前體作為營養(yǎng)增補劑或治療劑,是為葡萄糖代謝作用受到損害的神經(jīng)元細(xì)胞提供作為代謝性底物的酮體的一種簡單方法。
(c)酮體的水平可以通過可商業(yè)購買的產(chǎn)品(例如,Ketostix,Bayer,Inc.)在尿或血液中很容易地測定。
因此,讀者將明白,使用本發(fā)明的酯化糖作為阿爾茨海默氏病(AD)的治療和預(yù)防法,提供了一種減輕與AD有關(guān)的神經(jīng)元代謝降低的新的方法。使用這些化合物將會導(dǎo)致血酮過多,其將提供與神經(jīng)元代謝降低有關(guān)的疾病例如AD、ALS、帕金森氏癥和享廷頓舞蹈病的神經(jīng)元代謝的增加,這是本發(fā)明的新的和重要的見解。盡管上面的說明書包括許多特殊性,不應(yīng)該將這些理解為限制本發(fā)明的范圍,但僅僅作為提供本發(fā)明的一些給出的優(yōu)選實施方案的例證說明。例如,當(dāng)與胰島素敏化劑例如硫酸氧釩、甲基吡啶酸鉻和維生素E相結(jié)合時,補充本發(fā)明的酯化糖可證實是更有效的。這樣的藥劑可以起到增加在受到損害的神經(jīng)元中的葡萄糖利用的作用,并與血酮過多協(xié)同工作。在另一個實施例中,本發(fā)明的酯化糖可以與增加脂肪酸利用速率的化合物例如L-肉堿和其衍生物聯(lián)用。這樣的化合物的混合物可以協(xié)同地增加循環(huán)酮體的水平。
由此本發(fā)明的范圍應(yīng)該通過附加的權(quán)利要求和它們的合法等同物來確定。
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權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物,并且其中所述化合物沒有在Takada等人,1991中、也沒有在Jandacek & Webb,1978中被描述過。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1包括C8脂肪酸殘基。
3.權(quán)利要求1的化合物,具有下面的結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1的化合物,具有下面的結(jié)構(gòu)
5.下式的化合物 其中R2各自獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6,并且其中所述化合物沒有在Takada等人,1991中、也沒有在Jandacek & Webb,1978中描述過。
6.權(quán)利要求5的化合物,其中R2是酯化至糖的乙酰乙酸或酯化至糖的β-羥基丁酸。
7.權(quán)利要求6的化合物,其中β-羥基丁酸R2基團(tuán)與乙酰乙酸R2基團(tuán)的比例為3∶2至4∶1。
8.權(quán)利要求7的化合物,其中β-羥基丁酸R2基團(tuán)與乙酰乙酸R2基團(tuán)的比例為3∶1。
9.權(quán)利要求6的第一種化合物和權(quán)利要求6的第二種化合物的混合物,其中第一種化合物R2基團(tuán)是β-羥基丁酸;第二種化合物R2基團(tuán)是乙酰乙酸,其中第一種化合物與第二種化合物以3∶2至4∶1的比例存在。
10.權(quán)利要求9的化合物,其中第一種化合物和第二種化合物以3∶1的比例存在。
11.一種藥物組合物,包括三羧酸循環(huán)中間體和選自下式化合物的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6。
12.按照權(quán)利要求11的藥物組合物,其中三羧酸循環(huán)中間體選自檸檬酸,烏頭酸,異檸檬酸,α-酮戊二酸,琥珀酸,富馬酸,蘋果酸,草酰乙酸,和其混合物。
13.按照權(quán)利要求12的藥物組合物,其中三羧酸循環(huán)中間體的前體是當(dāng)給予人或動物時,在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化形成三羧酸循環(huán)中間體的化合物。
14.按照權(quán)利要求12的藥物組合物,其中所述前體選自2-酮-4-羥基丙醇,2,4-二羥基丁醇,2-酮-4-羥基丁醇,2,4-二羥基丁酸,2-酮-4-羥基丁酸,天冬氨酸,單-和二-烷基草酰乙酸,丙酮酸,和葡萄糖-6-磷酸。
15.一種藥物組合物,包括酮體或酮體的代謝性前體和選自下式化合物的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6。
16.按照權(quán)利要求15的藥物組合物,其中所述酮體選自β-羥基丁酸,乙酰乙酸,β-羥基丁酸或乙酰乙酸的代謝性前體,和其混合物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物,其中所述代謝性前體是聚合物或低聚物的生理學(xué)可接受的鹽或酯,其中在每種情況下,選擇亞單位重復(fù)的數(shù)目,這樣在給予人或動物時,聚合物或低聚物易被代謝,提供血液中升高的酮體水平。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物,其中所述代謝性前體選自 和 其中n是0至1,000的整數(shù),m是1或更大的整數(shù),其與一種或多種陽離子的絡(luò)合物,或其鹽,用于治療或營養(yǎng)。
19.一種藥物組合物,包括代謝性助劑和選自下式化合物的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物,其中所述助劑選自維生素,礦物質(zhì),抗氧化劑,增加能量的化合物,和其混合物。
21.按照權(quán)利要求20的藥物組合物,其中所述增加能量的化合物選自輔酶CoQ-10,肌酸,L-肉堿,n-乙?;?肉堿,L-肉堿衍生物,和其混合物。
22.按照權(quán)利要求20的藥物組合物,其中所述維生素選自抗壞血酸,生物素,鈣三醇,鈷胺素,葉酸,煙酸,泛酸,吡哆醇,視黃醇,視黃素(視黃醛),視黃酸,核黃素,硫胺素,α-生育酚,葉綠甲基萘醌,多異戊烯甲萘醌,吡哆醇衍生物,泛酸,和其混合物。
23.按照權(quán)利要求20的藥物組合物,其中所述礦物質(zhì)選自鈣,鎂,鈉,鉀,鋅,銅,鋁,鉻,釩,硒,磷,錳,鐵,氟,鈷,鉬,碘和其混合物。
24.按照權(quán)利要求21的藥物組合物,其中所述抗氧化劑選自抗壞血酸,α-生育酚和其混合物。
25.一種藥物組合物,包括選自下列的治療劑乙酰膽堿酯酶抑制劑,乙酰膽堿合成調(diào)節(jié)劑,乙酰膽堿貯存調(diào)節(jié)劑,乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑,消炎藥,雌激素或雌激素衍生物,胰島素敏化劑,β-淀粉狀蛋白斑除去劑(包括疫苗),β-淀粉狀蛋白斑形成抑制劑,γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑,丙酮酸脫氫酶復(fù)合物調(diào)節(jié)劑,α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物調(diào)節(jié)劑,神經(jīng)營養(yǎng)生長因子(例如,BDNF),神經(jīng)酰胺或神經(jīng)酰胺類似物,和NMDA谷氨酸受體拮抗劑;和選自下式化合物的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2各自獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6。
26.一種藥物組合物,包括至少一種可誘導(dǎo)脂肪酸利用的治療劑和選自下式化合物的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物,其中所述誘導(dǎo)脂肪酸利用的治療劑選自PPAR-γ激動劑,他汀類藥物和貝特類藥物。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物,其中所述PPAR-γ激動劑選自阿斯匹林,布洛芬,酮洛芬和萘普生和噻唑啉二酮藥物。
29.權(quán)利要求27的藥物組合物,其中所述他汀類藥物是Lipitor或Zocor。
30.權(quán)利要求27的藥物組合物,其中所述貝特類藥物選自苯扎貝特,環(huán)丙貝特,非諾貝特和吉非貝齊。
31.權(quán)利要求27的藥物組合物,其中所述治療劑是咖啡因和麻黃。
32.一種提高酮體水平的方法,包括將選自下式化合物的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6,給予需要這種化合物的患者。
33.一種提高患有阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知能力的方法,包括將選自下式化合物的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6,給予需要其的患者。
34.按照權(quán)利要求33的方法,其中所述認(rèn)知能力的提高是通過選自下列的試驗測定的ADAS-cog,MMSE,Stroop Color WordInterference Task,Logical Memory subtest of wherein WechslerMemory Scale-III,Clinician′s Dementia Rating,和Clinician′s InterviewBased Impression of Change。
35.一種提高患有阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知能力的方法,包括提高所述患者中的酮體水平,所述的提高是通過給予選自下式化合物的化合物實現(xiàn)的 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6。
36.按照權(quán)利要求35的方法,其中所述認(rèn)知能力的提高是通過選自下列的試驗測定的ADAS-cog,MMSE,Stroop Color WordInterference Task,Logical Memory subtest of wherein WechslerMemory Scale-III,Clinician′s Dementia Rating,和Clinician′s InterviewBased Impression of Change。
37.一種治療或預(yù)防阿爾茨海默類型的癡呆或其它由神經(jīng)元代謝降低所引起的認(rèn)知功能喪失的方法,包括將有效量的選自下式化合物的化合物 其中A代表糖部分,p是在糖部分A上的游離羥基的數(shù)目,和R1獨立地選自酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),酯化至糖的在碳主鏈中具有5-12個碳的不飽和脂肪酸殘基(C5-C12脂肪酸),和上述任一項的衍生物;和下式的化合物 其中R2獨立地選自R1,酯化至糖的必需脂肪酸,酯化至糖的β-羥基丁酸,酯化至糖的乙酰乙酸,酯化至糖的化合物5,和酯化至糖的化合物6,給予需要其的患者。
38.權(quán)利要求37的方法,其中以大約0.01g/kg/天至大約10g/kg/天的劑量給予所述化合物。
全文摘要
描述了用于治療或預(yù)防阿爾茨海默類型的老年性癡呆、或由于神經(jīng)元代謝降低而引起并導(dǎo)致認(rèn)知功能衰減的其它狀況發(fā)生的方法和組合物。在一個優(yōu)選實施方案中,給予所述患者一定水平的新的酯化糖類化合物,產(chǎn)生認(rèn)知能力的改善。
文檔編號A61K31/205GK1756554SQ200480006113
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者S·T·漢德森, S·奧恩多夫, L·S·梅爾文 申請人:艾克塞拉公司
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