專利名稱：使用激光共振均質(zhì)化的增強(qiáng)的生物利用率的制作方法
背景本發(fā)明涉及新的食用氨基酸和營養(yǎng)產(chǎn)品以及增強(qiáng)的藥物產(chǎn)品，和生產(chǎn)所述產(chǎn)品的方法。更具體地，本發(fā)明涉及這樣的產(chǎn)品和方法，其中該方法的產(chǎn)品具有有利地改造的生物活性反應(yīng)特征并且所述用于生產(chǎn)所述產(chǎn)品的方法是通過將其曝露于特定振幅調(diào)制和構(gòu)成的激光處理。這些方法改變了化合物中鍵的結(jié)構(gòu)和分子形狀，并因而改變了反應(yīng)特征，這樣某種優(yōu)選的生物學(xué)反應(yīng)可以得以增強(qiáng)而在另外的情況中較不優(yōu)選的反應(yīng)至少在攝入或施用后開始的一段時間內(nèi)可以受到壓制，這樣就能更精確地調(diào)整所述產(chǎn)品傳遞想要的治療或營養(yǎng)效果。
身體或身體中的特定器官通過各種復(fù)雜的方式利用營養(yǎng)物。這些生物學(xué)過程通常發(fā)生在受酶調(diào)節(jié)的反應(yīng)中。給定的營養(yǎng)物或化合物的功效依賴于以想要的形式被身體整合的相對容易程度。對于本公開內(nèi)容的目的，這種整合的容易程度稱為“生物利用率”。因而，要理解的是，根據(jù)討論的上下文，提及增加的生物利用率指的是被身體利用的化合物的量、或所述化合物被利用的速度或效率。
此外，提高了的生物利用率也可以是指改善化合物被吸收的方式。換句話說，具有減少刺激或降低有害效應(yīng)的營養(yǎng)物或藥劑的吸收就是提高了生物利用率，即使吸收的所述化合物的實際量可能沒有增加。
從Strachan PCT/GB00/03280可知以亞飛秒時間產(chǎn)生的電磁(EM)波相長干涉的稀疏波節(jié)可被設(shè)計來克服許多對穿過有機(jī)或其它分子介質(zhì)的散射途徑的限制，以遠(yuǎn)比普通激光EM激發(fā)更加有效地選擇性地激發(fā)特定分子共振。
一般地，激光EM激發(fā)在通過散射介質(zhì)時傾向于快速衰減成非特異性熱效應(yīng)。相反地，在稀疏相長波節(jié)光束(sparse constructive nodebeam)中EM輻射的偏振作用(polarization)和場結(jié)構(gòu)可保持充分穩(wěn)定，這樣分子的極性和疏水區(qū)域差異性地從這些稀疏相長波節(jié)吸收激光能量，主要通過分子聲共振以影響結(jié)構(gòu)鍵量，從而改變分子形狀并因而改變化學(xué)反應(yīng)性。
通過如Strachan EP865618A1中描述的光學(xué)設(shè)備產(chǎn)生和調(diào)制稀疏相長波節(jié)。具體地，讓激光束通過第一個衍射光柵、折射元件和第二個衍射光柵，這樣光束基本上就被消除了。
折射元件允許在激光源的波長出現(xiàn)小部分變化時出現(xiàn)抵償(cancellation)現(xiàn)象，而不是在單個關(guān)鍵波長上出現(xiàn)抵償現(xiàn)象。這意味著將產(chǎn)生復(fù)雜的Fresnel/Fraunhoffer區(qū)，其由作為孔徑函數(shù)的高頻和低頻的拍頻決定。
因而，在從孔徑以選擇的方向通過抵償元件(cancellationelement)的高頻和低頻波之間將產(chǎn)生相對稀疏的相長干涉區(qū)。在激光中激光波長或波長的相對振輻的部分改變導(dǎo)致這些波節(jié)位置的快速平移。實際上通過簡單的相對小的低頻振輻調(diào)制，連續(xù)光束被轉(zhuǎn)化成一串極其短暫持續(xù)時間的脈沖，通常是亞飛秒持續(xù)時間。
Strachan(PCT/GB00/03280)還描述了相長波節(jié)光束陣列用于促進(jìn)蛋白質(zhì)的折疊以及使折疊步驟排序的用途，其類似于伴侶蛋白效應(yīng)。此外，在干燥狀況下可能具有異質(zhì)形式的氨基酸結(jié)構(gòu)可被均質(zhì)化成更加自相一致(self-consistent)的形式以選擇性地改變所述結(jié)構(gòu)的生物反應(yīng)性。
特別地，均質(zhì)化可使代謝利用更加顯著有效，這歸因于由于減少的晶體形式范圍造成的更簡單的酶調(diào)節(jié)的反應(yīng)。當(dāng)所產(chǎn)生的形式通常更具極性時，這尤其如此，比平常相對更快地增加想要的產(chǎn)物的產(chǎn)量，并因而減少所述底物的非特異性降解。
Strachan進(jìn)一步描述了通過將光束調(diào)制在結(jié)構(gòu)的共振頻率上以促進(jìn)在手性化合物(以及通過邏輯推導(dǎo)至差向異構(gòu)體)中產(chǎn)生想要的“手性”結(jié)構(gòu)的能力，其既可以提高想要的旋光度的產(chǎn)量也可以減少較不想要的旋光度的產(chǎn)量。通過將旋光成份應(yīng)用于偏振狀態(tài)的光束可進(jìn)一步提高這最后的效應(yīng)。
發(fā)明簡述盡管Strachan教導(dǎo)了改造各種組合物結(jié)構(gòu)是可能的，但其主要集中在細(xì)胞粘附、整合蛋白和細(xì)胞凋亡上。然而，本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)Strachan討論的方法對氨基酸、植物營養(yǎng)物、營養(yǎng)物和食物、藥劑和其它生物活性物質(zhì)的修飾是非常有利的，而不管其應(yīng)用方法如何，以對所述物質(zhì)的生物利用率和/或身體與這些物質(zhì)起反應(yīng)的方式進(jìn)行改變。
在基礎(chǔ)水平上，本發(fā)明涉及使用Strachan教導(dǎo)的關(guān)于分子激發(fā)技術(shù)的方法。具體地，將一束光以這樣的方式穿過生物活性物質(zhì)以使共振引起分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。這可以是分子的折疊、促進(jìn)或抑制立體異構(gòu)分子的某種“手性”，或僅僅改變所述分子的分子大小(moleculardimensions)。然而通過選擇性地控制所述分子，可以對所述分子的生物學(xué)利用率和/或生理學(xué)反應(yīng)進(jìn)行顯著改變。
在缺少標(biāo)準(zhǔn)具或其它光線狹窄裝置的情況下，氣體激光器固有的光譜線變化足以提供將稀疏相長波節(jié)穿過混合物所需的部分頻移(fractional frequency shift)。在無水狀況應(yīng)用的情況下，激光的偏振面將確定晶體形成或扭曲的主軸。要指出的是圓偏振激光將傾向于有利于一種立體異構(gòu)體的結(jié)晶而不傾向另一種。通過在與所述分子或晶體中給定的鍵或鍵群共振的頻率上調(diào)制激光振幅可提供對最終分子形態(tài)的進(jìn)一步控制。
在缺少特定振幅調(diào)制的情況下，由激光譜線不穩(wěn)定性產(chǎn)生的相長波節(jié)橫穿所導(dǎo)致的調(diào)制將傾向于對碳-氫鍵和碳-氧鍵和氫-氧鍵進(jìn)行熱激發(fā)和擴(kuò)散并使平面和環(huán)形碳鍵處于低能狀態(tài)。這將具有“干燥”所述晶形的傾向，因為其有助于減少分子中的水分含量。
很大程度由于該效應(yīng)的結(jié)果，在分子中傾向于至少暫時激增的雜散(stray)的氫鍵。當(dāng)然，所述分子的干燥狀態(tài)(甚至在溶液中)將產(chǎn)生較少受疏水節(jié)束縛的晶形，并且在缺少該力的情況下外圍鍵的激光激發(fā)和熱振動將傾向于有利于所述分子更扁平的形態(tài)。因而，盡管氨基酸化合物和異構(gòu)體通常傾向于根據(jù)鍵合水的分布或多或少隨機(jī)地結(jié)晶自溶液中的各種種子晶體，在激光的激發(fā)下，絕大部分晶形將呈現(xiàn)所述分子所允許的最扁平的形態(tài)。因而整個隨機(jī)分子構(gòu)型“混合物”將傾向于變得高度均質(zhì)。
盡管這個方法似乎最好在最初的結(jié)晶過程中應(yīng)用，但在實踐中，這樣做不是必需的，因為激光直接激發(fā)水鍵并因此能有效地在無水狀態(tài)中“蒸發(fā)，，鍵合水以及在溶液形式中改變鍵的形成。當(dāng)所述調(diào)制頻率低于3MHz但高于100KHz時，除了所述水鍵效應(yīng)外，來自EM波自身的分子不對稱加熱和場力在任何情況下將誘導(dǎo)更為扁平的狀態(tài)。
通過使用特定的調(diào)制頻率和波節(jié)穿越速度可誘導(dǎo)特定的分子形式；然而，本專利主要涉及激光聲共振的整體效應(yīng)和其在控制營養(yǎng)增補(bǔ)劑和藥物的生理學(xué)效應(yīng)上的應(yīng)用。
在這方面，想要的生理學(xué)和藥物學(xué)效應(yīng)領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員可能會考慮哪些氨基酸或生物活性物質(zhì)是他所希望優(yōu)選地或暫時先于其它混合物組份被代謝的，并且相應(yīng)地通過所公開的方法調(diào)節(jié)所述化合物的代謝吸收。
本發(fā)明涉及根據(jù)公開的方法處理的特定化合物，以增加或改變整個混合物的代謝速率。這會產(chǎn)生所述測量的晶體學(xué)效應(yīng)?？梢詮南旅娴纳餃y定結(jié)果和臨床試驗中推斷所產(chǎn)生的生理學(xué)效應(yīng)。
如果所述化合物保持在中性pH并暴露于25-35℃的背景溫度中，則提高了激光激發(fā)的效率。至關(guān)重要的是所述激光激發(fā)的平均功率要非常的低，其能量不能使底物整體的溫度升高超過1度/摩爾/秒，否則完全隨機(jī)的熱效應(yīng)將會占據(jù)主導(dǎo)地位，限制激光的共振和場效應(yīng)。
Strachan教導(dǎo)的光學(xué)儀器中的稀疏相長波節(jié)作為光子背景中相長干涉的快速平移島發(fā)生，其可通過處于激光波長頻帶中心頻率的光子相消干涉高度地自我抵償。作為激光波長頻帶中的最高頻率和最低頻率之間的差異產(chǎn)生的拍頻產(chǎn)生了空間定位非常精確的相長波節(jié)。下一個光子束到達(dá)與前面穿越光子束共振的空間位置相同。所產(chǎn)生的共振相長波節(jié)序列行為如同其是一系列在空間和時間上被高度自干涉波居間介質(zhì)分隔的超短脈沖。在其平移穿過分子結(jié)構(gòu)時，這些有效的脈沖波節(jié)持續(xù)時間可以短至亞飛秒。
所述稀疏相長波節(jié)對各分子的激發(fā)或“撞擊”被限定為來自所述波節(jié)的光子吸收或因聲共振被激發(fā)振蕩的分子的再發(fā)射。光子的吸收或再發(fā)射(transmission)用數(shù)學(xué)術(shù)語描述為Dirac，一種作為基本上無限高和無限窄的尖峰的脈沖。為了在共振頻率上使任何結(jié)構(gòu)產(chǎn)生振蕩，必需使用等于或高于其固有頻率的頻率激發(fā)它，因而所述條件任何光子吸收和發(fā)射所滿足。
分子從具有高概率光子吸收的相長波節(jié)進(jìn)入到大得多的具有極低概率光子吸收的相消波節(jié)干涉空間(intervening space)意味著所述分子將有很高概率釋放光子，即在干涉時間里降低一個或更多個其原子的電子軌道。因為分子將對光子吸收和釋放都起反應(yīng)，在所述分子主鏈上產(chǎn)生聲振動，所以理想地的是提供正好在這個頻率上的相長波節(jié)。
然而，雖然這是種理想狀況，但任何提供的頻率基本上低于主鏈共振頻率但仍比分子共振衰減時間快的相長波節(jié)將在對所述分子傳遞扁平或伸長效應(yīng)方面優(yōu)于連續(xù)波激光激發(fā)。傳遞理想頻率是最好的，但在剛好高于這個頻率的情況下，也可能在所述相長波節(jié)和底物耦合的聲能量之間產(chǎn)生干涉，所述干涉將把激發(fā)降為連續(xù)波激光效應(yīng)或基本熱學(xué)熱量。
作為傳遞給定分子主鏈準(zhǔn)確的共振頻率的另一選擇，在許多情況下傳遞低調(diào)頻脈沖序列的“撞擊和震鈴振蕩”效應(yīng)可能會更好，所述低調(diào)頻足以引起快速波節(jié)平移和避免在試圖傳遞可能會遞降成完全隨機(jī)熱效應(yīng)的精確調(diào)諧波中引起的潛在頻率過調(diào)量。
在普通均質(zhì)化方法的情況下，試劑的不均一性可能足以產(chǎn)生起反作用的純波高Q傳遞，這樣在許多情況下傳遞低于所述分子主鏈的共振頻率但仍比所述分子衰減時間快的脈沖序列頻率比試圖匹配所述分子主鏈的共振頻率給出更優(yōu)的結(jié)果。
在想要得到更多特殊分子效應(yīng)的選擇的情況下，第一步可能是一般的分子均質(zhì)化，接著將相長波節(jié)頻率調(diào)諧到主鏈共振頻率或其它特定的分子內(nèi)共振頻率。
可調(diào)諧稀疏相長波節(jié)頻率，其可通過使用寬或更窄的頻帶Strachan光學(xué)干涉板、使用具有更寬或更窄的發(fā)射譜線的主激光、調(diào)節(jié)干涉板的孔徑或角度、使用更高或更低頻率的激光，或通過電子振幅調(diào)制調(diào)制主激光或?qū)⒐馐ㄟ^聲學(xué)-光學(xué)晶體調(diào)制系統(tǒng)來進(jìn)行調(diào)諧。
可以獲得更高的頻率調(diào)制，其可通過更寬頻帶的干涉板、使用具有更寬波長發(fā)射譜線的激光、使用更高頻率的激光，或在其穿過Strachan光學(xué)干涉儀器前使用更高頻率的主光束調(diào)制來獲得。
可以確定通過給定點的稀疏相長波節(jié)的躍遷，其可通過拍頻的各種相位疊加與拍頻調(diào)制的復(fù)雜相互作用來確定，通過激光的中心頻率和偏落于Stranchan光學(xué)儀器的干涉頻帶旁的所述激光發(fā)射譜線更高和更低界限的相對振幅和位置的變化來進(jìn)行所述拍頻的調(diào)制。
甚至當(dāng)相長干涉波節(jié)正以非常高的速度在空間中平移過固定點時，激光的調(diào)制可以是相當(dāng)慢的。甚至在沒有激光的調(diào)制的情況下，所述更高或更低界限的拍頻仍可以產(chǎn)生運動的而不是靜止的相長波型。如果當(dāng)調(diào)制頻率為零而相長波節(jié)躍遷頻率可以是非零的任何值時，其將遵循波節(jié)躍遷頻率總體上高于調(diào)制頻率。
總是涉及幾種頻率激光頻率，所述激光頻率是未被抵償?shù)母哂诟缮娴謨旑l率的頻率和低于所述抵償頻率的頻率，那些作為和與作為差的拍頻以及相對于相移速度的相長波節(jié)的空間間隔，所述最后者依賴于涉及的孔徑和頻率。
還有當(dāng)原子吸收或釋放光子時電子殼層躍遷的吸收“脈沖”，所述吸收脈沖相對于其它頻率可以被認(rèn)為是無限的。
所述稀疏相長波節(jié)光束與常規(guī)連續(xù)波激光在其與分子結(jié)構(gòu)的相互作用上是顯著不同的。當(dāng)分子從常規(guī)連續(xù)波激光吸收光子時，受激原子傾向于保持受激發(fā)狀態(tài)讓電子留在受激殼層中，因為在缺少相消波節(jié)的情況下所述原子總是受到光子的轟擊。處于激發(fā)狀態(tài)的原子逐漸開始反射進(jìn)一步的光子。由于原子不能從連續(xù)光束中吸收更多的光子，所以其既不會更進(jìn)一步受激發(fā)也不能有效地發(fā)射光子因為只要所述電子殼層試圖降到較低的能量就會有另外來自光束的光子撞擊，這樣所述分子結(jié)構(gòu)就不會受到聲學(xué)上的激發(fā)。
然而在稀疏相長波節(jié)光束的情況下，原子吸收光子并且當(dāng)所述分子重新分配吸收的動力學(xué)能量時其產(chǎn)生較小的振鈴振蕩。光子吸收沿著主鏈向分子的另一端傳送脈沖波，所述脈沖波接著又反射回起始端，于是所述吸收過程，順著主鏈傳播到相對的末端，并且反射回起始端固有地傾向于以所述主鏈的固有頻率發(fā)生，所述頻率由所述分子的形狀、大小和組成決定。如果隨后的相消波節(jié)持續(xù)時間足夠長，那么當(dāng)動力學(xué)能量聲學(xué)信號沿著主鏈反射時，其將釋放光子。所述釋放的動力學(xué)能量將再一次沿著主鏈分配。
在理想調(diào)諧的稀疏相長波節(jié)光束的情況下，當(dāng)所述動力學(xué)聲波碰撞到所述分子的末端并且反射到起始端時，新的相長波節(jié)將到達(dá)所述分子并且再一次激發(fā)基態(tài)原子到更高的殼層。在這種具有所描述的稀疏相長波節(jié)的共振情況下，即將到達(dá)的光子的“激波”與早先吸收和釋放的光子的激波振鈴振蕩同相(位)。于是所述分子的總體動力學(xué)能量的增加量現(xiàn)在是如果用普通連續(xù)波激光激發(fā)時產(chǎn)生的2倍。
如上重復(fù)所述方法并且依賴于所述分子的阻尼損耗，所述動力學(xué)能量將從起因于這兩個因素到起因于成千上萬個因素，所述阻尼損耗取決于鍵的結(jié)構(gòu)。因而所述分子的動力學(xué)能量或溫度相對于其當(dāng)?shù)丨h(huán)境有顯著上升。
如果所述相長波節(jié)靠得太近，那么如所描述的共振形成將由于缺少足夠的弛豫時間供光子再發(fā)射而受到抑制。同樣通過分子存在的介質(zhì)(如果在溶液中是水和如果所述分子是以粉末的形式存在則是固體)耦合分子到分子的聲能量傾向于干擾上面描述的單純共振。過多或過密的聲耦合傾向于具有與處于過密狀態(tài)的稀疏波節(jié)的相同效應(yīng)并且結(jié)果可能是所述分子在理想的共振頻率上喪失了吸收和釋放光子的能力從而降低了放大所述分子凈動力學(xué)能量的能力。
在將能量傳輸?shù)教幱诩ぐl(fā)的分子方面稀疏相長波節(jié)效應(yīng)和常規(guī)連續(xù)波激光之間有重大不同。如果將分子沐浴在給定波長的連續(xù)波光中，所有能夠吸收光子的原子將吸收光子并且將具有受激電子。氫鍵將暫時被破壞；一旦這種情況發(fā)生，熱力學(xué)效應(yīng)將使大批分子以更大的振幅振蕩但對單個分子只有隨機(jī)作用力。
相反地在稀疏相長波節(jié)輻射的情況下，所述單個分子極少會因吸收所有可能的光子而飽和，但卻有時間吸收和釋放光子并且傾向于以主鏈的共振頻率進(jìn)行之。因而在稀疏相長波節(jié)模式中與主鏈交換的能量要高于連續(xù)波激光模式，而此外所述分子在高度極性化EM場狀態(tài)受到激發(fā)，所述度極性化EM場狀態(tài)是不可能存在于高度散射的連續(xù)波模式中的。
通過稀疏相長波節(jié)激光激勵的激發(fā)是由光子的吸收和釋放引起的，所述吸收和釋放被當(dāng)作無限頻率的脈沖，正如鈴舌撞擊鈴的碰撞對于鈴的振鈴振蕩頻率是無窮的。同時所述分子通過這些吸收和釋放被激發(fā)，其也處在來自通常對于所述受激分子來說是非常強(qiáng)大的電磁波的電場和磁場的壓力。
例如，L-精氨酸和甜菜堿分子只有幾個納米長，但在激發(fā)實驗中激光波長已有670納米長。所述效果可以認(rèn)為與在磁鐵端部輕拍薄片上的鐵屑效果相似。如果你不拍打薄片鐵屑就會粘在薄片上。當(dāng)薄片被拍打時鐵屑會短暫地自由移動。在沒有磁場的情況下，其僅是隨機(jī)分散，但在磁場存在的情況下其將沿著磁力線排列起來。
類似地當(dāng)用稀疏相長波節(jié)輻射時，吸收和釋放光子代表拍打薄片，而激光頻率波長的EM場代表磁力的總體磁力線。
通過這個方法使所述分子經(jīng)受給定極性的EM波的非常長波長的場效應(yīng)，所述場效應(yīng)傾向于在所述分子中的一個或更多個原子從所述波節(jié)中吸收單個光子的同時沿場拉伸所述分子。這保證所述分子將以其固有頻率進(jìn)行振鈴振蕩并且傾向于沿著場的方向定向。
當(dāng)想要得到更特殊的效應(yīng)而不僅是簡單的低頻展平和伸長效應(yīng)的“撞擊和振鈴振蕩”，對給定的分子應(yīng)用特殊的鍵共振頻率。這是以高得多的頻率并且在所述分子中產(chǎn)生非常特殊的改變，而不是由更低頻率和更稀疏波節(jié)引起的普通均質(zhì)化效應(yīng)。這些改變可以從斷裂特定分子鍵(可能著眼于介導(dǎo)切割片段整合到另一個分子中)到促使分子的特定末端在聚合過程中優(yōu)選地鍵合。
對于甜菜堿分子，在顆粒暴露的理想條件下獲得普通分子均質(zhì)化效應(yīng)的激光輻射估計劑量已估算為快至3秒/摩樂/兆瓦的應(yīng)用的激光能量。更小的顆粒尺寸和分散性或氣體懸浮顆粒將使所述方法更有效。在劑量為30秒/千克/兆瓦時，對甜菜堿使用處理的摩爾比例給出了近似均質(zhì)化效應(yīng)的最快速率。
對于更大的分子所述每摩爾每兆瓦處理的持續(xù)時間將會更長，但這將大致按照分子量比例增加，所以每千克最快有效處理持續(xù)時間將大致保持相同。只要應(yīng)用的輻射總的低于或遠(yuǎn)低于會引起處理樣品整體溫度(bulk temperature)升高的輻射超過1攝氏度/摩爾/秒，那么長于所需要的處理持續(xù)時間將既不會進(jìn)一步增加所述效應(yīng)也不可能衰減(degrade)成單純的熱效應(yīng)。
為了實踐的目的，為增加達(dá)到最大均質(zhì)化效應(yīng)的趨勢，稀疏相長波節(jié)激光輻射的處理劑量變化范圍通常是從.03到.05千克/分鐘/兆瓦。
將稀疏波節(jié)激光EM輻射與常規(guī)設(shè)計的連續(xù)波激光進(jìn)行比較和對照，表現(xiàn)出幾個本質(zhì)差異。如Strachan PCT/GB00/03280中所指出的，穿過強(qiáng)散射介質(zhì)如人皮膚的常規(guī)激光EM的可見波長甚至在最具穿透性波長上的穿透深度通常小于5mm。相比之下，由于大量減少了散射，稀疏相長波節(jié)的脈沖序列可以具有有效一致連續(xù)穿透60mm皮膚的能力并且甚至具有更大的穿透其它組織的能力。
對于組合物理療法例如光動力學(xué)療法(PDT)，應(yīng)用稀疏相長波節(jié)激光輻射可大大擴(kuò)展這種物理療法目前達(dá)到的范圍，所述光動力學(xué)療法是將光敏化合物如苯并卟啉衍生物效應(yīng)與光子的應(yīng)用結(jié)合起來以產(chǎn)生光氧化反應(yīng)導(dǎo)致消除病變組織。
為了實踐的目的，例如在治療惡性腫瘤中光動力學(xué)療法被限制應(yīng)用在呼吸或消化道內(nèi)的內(nèi)向可見病灶、或其它皮膚表面或用光纖傳輸?shù)募す釫M信號能直接到達(dá)的區(qū)域。更深的有效一致信號穿透能力使廣泛的惡性腫瘤病灶和其它PDT敏感狀況通過使用這種通常有效并且容易忍受的物理療法得到治療。
常規(guī)激光通常產(chǎn)生等比例的相長和相消波節(jié)，表現(xiàn)出小比例的總的輸出能量，通常大大低于1％的輸出能量。甚至常規(guī)激光EM的調(diào)制光束在下一個光子進(jìn)入前不具有充足的弛豫持續(xù)時間以允許有效地每個循環(huán)釋放所吸收的光子。相反地，在稀疏相長波節(jié)光束中，相消波節(jié)在來自所述光學(xué)儀器的發(fā)射中是高度占優(yōu)的和高度組織的。
當(dāng)原子吸收來自常規(guī)激光光束中的光子時，所述原子將開始高度反射額外的光子直至吸收的光子被發(fā)射。因為缺少足夠的相消波節(jié)以允許在下一束光子到來被吸收之前將足夠的能量從所述原子運走，因而所述原子傾向于保持在激發(fā)和反射狀態(tài)。
相反，當(dāng)用稀疏相長波節(jié)激光EM輻射時，各原子在與分子主鏈共振處受激。相消波節(jié)的干涉穿越(intervening traverse)伴隨著光子發(fā)射允許衰減至基態(tài)。然后當(dāng)下一個光子到來時，所述原子已準(zhǔn)備好吸收下一個來自相長波節(jié)的光子以維持和放大所述共振效應(yīng)。
由分子吸收來自常規(guī)激光輻射的光子引起的高水平表面反射率在受輻射的表面產(chǎn)生強(qiáng)烈的光子散射。所有的光在光束進(jìn)入穿過吸收性介質(zhì)的起始處散射并形成激光羽。表面只有閃光，隨后進(jìn)行散射，阻礙潛在的共振效應(yīng)。
相反，在稀疏相長波節(jié)光束中，相長波節(jié)極少而相消波節(jié)占主體。相長波節(jié)間的空間允許分子內(nèi)共振和分子間調(diào)諧。不同于明亮的連續(xù)波光束，所述稀疏相長波節(jié)效應(yīng)通過介質(zhì)傳播，于是所述效應(yīng)較少發(fā)生散射，允許更深的穿透和更大程度的分子共振激發(fā)。
盡管具有短脈沖持續(xù)時間的脈沖常規(guī)激光可克服某些連續(xù)波激光對共振激發(fā)的限制，但在脈沖波中缺少占主體的相消波節(jié)仍將傾向于導(dǎo)致高度的表面散射。具有相消波節(jié)弛豫相的超短相長波節(jié)將傾向于在聲共振和一致穿透深度方面增強(qiáng)稀疏相長波節(jié)對普通脈沖激光束的特性。
如果將脈沖光束通過Strachan干涉光學(xué)儀器以使脈沖自身塑造成稀疏相長波節(jié)，那么常規(guī)脈沖激光在激發(fā)分子共振方面的表現(xiàn)將期望得到改善。
在受輻射的分子的每個共振周期內(nèi)，常規(guī)連續(xù)波激光輻射具有很高的超過一次撞擊分子的概率。相反，使用稀疏相長波節(jié)激光輻射，在激發(fā)周期內(nèi)原子被另一個光子撞擊的概率低，但每個周期一次的概率高。
通過類比，考慮幾個鐘排成一排。在連續(xù)波激光束中散射光子的泛濫壓制了第一個鐘的共振。相比之下，稀疏相長波節(jié)輻射激發(fā)了第一個鐘的振鈴振蕩共振，所述共振然后激發(fā)另一個鐘開始振鈴振蕩，將所述共振信號傳到受輻射的介質(zhì)的更深處。以這種方式稀疏相長波節(jié)可以激發(fā)分子內(nèi)和分子間共振。在稀疏相長波節(jié)中，光子到達(dá)目的分子的概率被調(diào)整到允許建立增加分子動力學(xué)能量的分子共振周期。
連續(xù)波激光輻射導(dǎo)致在吸收表面的熱能急劇增加，所述熱能從激發(fā)位點隨機(jī)地傳導(dǎo)。相反地，稀疏相長波節(jié)遞送更低的總體能量，但通過共振將這個能量遞送到十分明確的位置。每個分子保留的結(jié)構(gòu)能量可以比通過常規(guī)連續(xù)波激光激發(fā)遞送的大許多倍，增加了所述處理分子的反應(yīng)性。
連續(xù)波激光輻射在應(yīng)該處在波谷的時刻激發(fā)分子。這類似于連續(xù)地踢鐘擺，這會傳遞與鐘擺周期固有頻率異相位的脈沖。稀疏相長波節(jié)傳遞更少的能量，但提供與激發(fā)分子固有頻率同相位的脈沖。建立在所述分子主鏈結(jié)構(gòu)上的動力學(xué)能量將傾向于伸長和展平所述分子。
此外，這將傾向于從所述分子中除去鍵合水，導(dǎo)致更干燥的結(jié)構(gòu)，甚至在已經(jīng)是干燥粉末形式存在的分子中。氫鍵可能被重排，改變?nèi)芙舛纫蛩夭⑶覞撛诘馗淖円虼酥亟ǖ幕瘜W(xué)鍵的自由能。
總地說來，通過稀疏相長波節(jié)激光輻射激發(fā)的伸長和展平的形態(tài)有助于從分子到分子高度的均一性。因此而均質(zhì)化的所述分子傾向于比沒有用此方法均質(zhì)化的分子具有更低總體能量、更高電磁場力矩的構(gòu)型。
均一性、展平和伸長的形狀和高電磁場力矩有利于底物與酶或配基與受體位點的有效結(jié)合，特別是如果下一個反應(yīng)物分子與剛從所述酶上釋放出來的反應(yīng)物在形狀上高度相似時其與酶的結(jié)合。
常規(guī)連續(xù)波激光輻射具有較低的概率保持共振、激發(fā)每種物質(zhì)并在錯誤的時間傳遞光子。因此用一致的方式改變分子形狀方面效率較低。相反地，稀疏相長波節(jié)激光激發(fā)在激發(fā)分子的固有頻率和均質(zhì)化其形狀方面在本質(zhì)上是有效的。
化學(xué)和特別是酶催化的反應(yīng)是高度依賴形狀的。除了由于單獨的熱力學(xué)加熱(除了波長特異性光化學(xué)反應(yīng)以外)導(dǎo)致的速率加速外由常規(guī)連續(xù)激光輻射導(dǎo)致的分子形狀上相對隨機(jī)的效應(yīng)可能不會增加化學(xué)反應(yīng)效率。相反地，稀疏相長波節(jié)激光輻射可以對化學(xué)反應(yīng)提供更加巨大的控制。這可以通過均質(zhì)化底物或特異性地加熱在反應(yīng)過程中想要更加活化的鍵。
稀疏相長波節(jié)激發(fā)在加熱破壞一種反應(yīng)物同時又不損壞另一種反應(yīng)物的反應(yīng)中特別有利。稀疏相長波節(jié)輻射可以用于加熱耐熱性的底物同時讓溫度敏感的反應(yīng)物不受損傷。
對于化學(xué)反應(yīng)，特別是酶調(diào)節(jié)的反應(yīng)，所述均質(zhì)化方法可增加驅(qū)動反應(yīng)的化學(xué)勢、或勢差。所述化學(xué)勢取決于所述底物和產(chǎn)物分子的固有性質(zhì)和其濃度。如果反應(yīng)過程A+B＝C+D是可逆的，反應(yīng)的方向和速率依賴于A、B、C和D的性質(zhì)和各反應(yīng)物的有效數(shù)量。加入的A和B越多，形成的C和D越多，并且反之亦然；同樣，如果C或D在生成后即刻被移除，所述反應(yīng)就趨向右邊。
反應(yīng)物中的均一性相當(dāng)于增加的濃度，因為細(xì)胞的反應(yīng)表面可以更有規(guī)則并且因此更加緊湊，并且因為酶和與剛釋放出來的分子一致的分子的結(jié)合顯著快于與甚至在尺寸上輕微不同的分子的結(jié)合。
考慮到與酶調(diào)節(jié)的反應(yīng)相關(guān)的如上面所定義的化學(xué)勢，可以看到一個或更多反應(yīng)物均質(zhì)性的增加相當(dāng)于同時增加所述反應(yīng)物的有效濃度和降低了將反應(yīng)物和酶結(jié)合的第一步的能量，因為如果所述底物形狀是一致的，適配一個分子的酶事實上不需要能量去適配下一個分子，更不必說要求(letalone requiring)，如在高度不均一結(jié)晶的反應(yīng)物的情況下，用于調(diào)節(jié)給定反應(yīng)的廣泛(wider range)酶的制備。因為所述反應(yīng)物有效濃度的增加導(dǎo)致反應(yīng)物的勢能上升。
由于分子總體形狀的改變導(dǎo)致某些分子在某些鍵上的自由能發(fā)生改變。根據(jù)想要的產(chǎn)物，這可以幫助或阻礙給定產(chǎn)物的產(chǎn)生，但是增加分子到分子的鍵能和大小的相似性總是促進(jìn)在酶調(diào)節(jié)的反應(yīng)中產(chǎn)物的產(chǎn)生。各反應(yīng)的效率可以是微小的但總體效應(yīng)是充足的。
將反應(yīng)物提供給酶或受體的速率直接正比于反應(yīng)物或受體配基分子的自相似性。因而所述反應(yīng)物分子相互之間的自相似性越大，給定數(shù)量的反應(yīng)物或受體配基就能產(chǎn)生更多的產(chǎn)物或激發(fā)更多的有效受體效力。對于這些分子種類，用稀疏相長波節(jié)輻射的分子相互之間通常在形狀和大小、水的分布和位置以及以相對高的電磁場力矩存在方面具有高度相似性。
本發(fā)明一個具體的優(yōu)勢是對L-精氨酸干粉的均質(zhì)化作用可以在體外將所述干粉溶解成溶液后轉(zhuǎn)換成不同的效應(yīng)。因而，對所述干粉的處理導(dǎo)致所述分子的結(jié)構(gòu)變化，所述分子結(jié)構(gòu)變化改變對所述物質(zhì)的生物利用率和/或生理性反應(yīng)。反過來，這在物質(zhì)上改變了身體-和特別地哺乳動物身體對所述物質(zhì)的利用。所述物質(zhì)是充分穩(wěn)定的，甚至在所述物質(zhì)溶解于溶液后仍以保持分子激發(fā)的效應(yīng)，所述分子激發(fā)產(chǎn)生了增強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)。此外，所述方法對含有所述物質(zhì)的溶液的使用可產(chǎn)生相似的增強(qiáng)作用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，所述方法用于修飾來自L-精氨酸的一氧化氮的生理性產(chǎn)物。對于給定摩爾濃度的L-精氨酸，根據(jù)所使用的激光共振，在體外來自巨噬細(xì)胞的一氧化氮產(chǎn)量可以是統(tǒng)計學(xué)上顯著增加或降低的。因而，通過使用本發(fā)明，人們可以增加想要的副產(chǎn)品或減少不想要的副產(chǎn)品，所述副產(chǎn)品與營養(yǎng)物、藥物或其它體內(nèi)的生物活性物質(zhì)相關(guān)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，所述方法涉及增加L-精氨酸的勢能以擴(kuò)大廣泛的所報道的精氨酸衍生的一氧化氮(ADNO)的生理性益處。這些包括但不限于ADNO的具有最小生理性副作用的降低血的效應(yīng)；擴(kuò)張支氣管和改善肺動脈功能測試結(jié)果；在神經(jīng)組織中介導(dǎo)長期增強(qiáng)作用并因而提高記憶功能；通過血紅蛋白相關(guān)機(jī)制提高氧氣在組織中的運輸；降低LDL和全體膽固醇水平以及LDL氧化；促進(jìn)生長激素釋放和其抗老化益處的廣泛范圍；提高微血管血流和組織灌流；增強(qiáng)包括產(chǎn)生用于直接抗微生物和抗腫瘤效應(yīng)的一氧化氮“子彈“的ADNO免疫學(xué)作用，增加天然殺手細(xì)胞的活性，和提高細(xì)胞因子例如腫瘤環(huán)死因子α的產(chǎn)量。
此外，通過增加環(huán)腺苷單磷酸(cyclic-GMP)產(chǎn)量介導(dǎo)的所述ADNO效應(yīng)也可以得到增強(qiáng)；這些包括通過環(huán)GMP增強(qiáng)雄性性能力的ADNO效應(yīng)，和可能的雌性陰道潤滑，以及在男性和女性中增強(qiáng)的生殖敏感性。
仍然根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)降低用于ADNO產(chǎn)生的L-精氨酸的勢能可能在保存L-精氨酸的營養(yǎng)價值(nutritivebenefits)同時降低在選擇的環(huán)境下在易感個體中L-精氨酸補(bǔ)充物可能發(fā)生的有害效應(yīng)的風(fēng)險。這些狀況包括但不限于感染單純皰疹病毒的人，所述病毒在有L-精氨酸補(bǔ)充物存在時會增加爆發(fā)的風(fēng)險，和具有炎癥狀況的人，對于這些人補(bǔ)充的L-精氯酸可能會加重非特異性炎癥癥狀。特別地，降低單純皰疹病毒爆發(fā)可以是由于使用降低了勢能的L-精氨酸結(jié)合至少一克日常使用的氨基酸L-賴氨酸添加物造成的。
本發(fā)明另外的方面涉及通過激光共振改變疏水和親水作用的能力，如通過X射線晶體學(xué)所觀察到的。特別地，所述方法可用于開發(fā)新的L-精氨酸鹽酸鹽形式和其它在無水狀態(tài)和溶液中的分子結(jié)構(gòu)。
例如，所述公開的方法用于比較在沒有和有激光共振激發(fā)的條件下生長的L-精氨酸鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)。將L-精氨酸鹽酸鹽溶解在去離子水中然后在沒有和有激光激發(fā)的情況下在室溫下慢速蒸發(fā)進(jìn)行結(jié)晶。根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)解構(gòu)發(fā)現(xiàn)對照L-精氨酸鹽酸鹽具有與文獻(xiàn)中報道的L-精氨酸鹽酸鹽一水合物的典型特征，在晶格中每分子的L-精氨酸鹽酸鹽含有一分子的水。激光處理的L-精氨酸鹽酸鹽顯示顯著不同的晶體結(jié)構(gòu)，在晶格中的無水的L-精氨酸鹽酸鹽具有不同的晶胞特征和非常高水平一致伸長的含氮側(cè)鏈。
稀疏相長波節(jié)激光處理的L-精氨酸鹽酸鹽顯示可預(yù)測的高水平均質(zhì)化效應(yīng)和在所述分子結(jié)構(gòu)中鍵合水的減少。這個結(jié)果暗示著在無水狀態(tài)下和在溶液中能以想要的方式改造廣泛的分子結(jié)構(gòu)的能力。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述Strachan(或其它分子改造方法)方法可用于改變?nèi)康陌被岵ㄗV混合物的免疫學(xué)效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的這個方面，用激光處理高度免疫刺激劑氨基酸或氨基酸混合物。激光改變所述氨基酸的結(jié)構(gòu)以減少所述免疫刺激至沒有氨基酸時的基線水平。換句話說，改變所述氨基酸的結(jié)構(gòu)減少對氨基酸的負(fù)面免疫反應(yīng)。這樣的營養(yǎng)物改造形式對于具有差的氮平衡和免疫過分活躍例如自體免疫疾病、食物過敏和其它炎癥狀況如炎性腸疾病的人是非常想要的。因而，根據(jù)本發(fā)明的這個方面，一基本原理方法，提供將不再進(jìn)一步加重潛在的炎癥狀況的容易吸收和同化的營養(yǎng)物。
仍就根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，公開了改善了的施用食用核酸成份和食用核苷酸前體的方法。
在本發(fā)明一個方面的目前優(yōu)選的實施方案中，公開了不需腸道外施用但仍能提供比口部吸收更好的將核酸成份運輸?shù)浇M織中的方法。
代射整合研究表明口服施用的嘌呤和嘧啶受到腸道細(xì)菌和腸道上皮細(xì)胞明顯的降解作用?？诜┯玫泥奏わ@示在腸的襯里整合水平大約為5％而在肝中僅為3％?？诜盏泥堰矢鼜?qiáng)烈地被氧化以至于低于1％的嘌呤核苷酸被整合到肝的核酸庫中。
用放射性標(biāo)記的嘌呤研究顯示與口服吸收相比靜脈內(nèi)注射導(dǎo)致在某些代謝活躍組織中高得多整合水平，在垂體、胸腺、涎腺、甲狀腺、腎上腺和淋巴組織中IV口服的整合水平高達(dá)29-591。
近年來的證據(jù)表明盡管身體能從氨基酸和其它前體制造核酸堿基，但某些組織所擁有的合成能力水平低于最有利于組織保養(yǎng)、修復(fù)和再生的要求。對于淋巴組織尤其是這樣，特別是在逆境條件下。大量的研究已經(jīng)顯示增補(bǔ)核酸成份對提高細(xì)胞免疫力上具有顯著的免疫學(xué)益處。動物研究已顯示對系統(tǒng)性細(xì)菌和真菌感染以及惡性腫瘤的結(jié)果有顯著的改善。人體研究顯示了顯著提高的細(xì)胞免疫力和增強(qiáng)的腸的生長、成熟和修復(fù)。
為了克服口服吸收的限制，作為本發(fā)明一個方面的優(yōu)選的實施方案，本公開內(nèi)容提出通過口內(nèi)噴施制劑或通過直腸或陰道栓劑遞送核酸成份。吸收研究顯示用于口內(nèi)粘膜的營養(yǎng)物獲得高達(dá)90％的直接全身性吸收同時也克服了肝的最初通過的代謝的限制。這些成份包括一種或更多的下列形式激光處理的DNA和RNA核酸堿基、核苷和脫氧核苷、和核苷酸和脫氧核苷酸單磷酸、二磷酸和三磷酸。對核苷酸和脫氧核苷酸的激光處理可能至少暫時地產(chǎn)生更高能量更高生物活性的高能磷酸基團(tuán)。
這種制劑也可以包含一種或更多種激光均質(zhì)化的氨基酸，特別是那些已知為內(nèi)源性核酸堿基合成前體的氨基酸甘氨酸、L-谷氨酰胺、L-絲氨酸和L-天冬氨酸。這些制劑也可以包含一種或更多種激光處理的維生素、礦質(zhì)、痕量成份和其它支持核苷酸代謝的營養(yǎng)輔因子。這些用于增強(qiáng)核酸代謝的激光輻射制劑也可以通過靜脈內(nèi)提供或通過其它腸胃外注射途徑提供，例如皮下或肌內(nèi)提供。盡管相對于未處理核酸成分的吸收，改善了的通過口服攝取激光處理的核酸成份的吸收是可預(yù)期的，但顯著的腸粘膜降解仍保持相似。
仍舊根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述方法用于制造三甲基甘氨酸(TMG)的均質(zhì)化形式。TMG，也稱作甜菜堿，是一個在體內(nèi)參與許多基礎(chǔ)化學(xué)途徑的甲基基團(tuán)供體。
TMG來源于最簡單的氨基酸，甘氨酸，所述TMG具有取代氨基基團(tuán)的3個氫原子的3個甲基基團(tuán)。比較對照和激光處理的甜菜堿鹽酸鹽的X射線晶體學(xué)顯示了分子均質(zhì)化以及展平和伸長的分子形狀的預(yù)測效果。
盡管兩種樣品都是通過在室溫下慢速蒸發(fā)進(jìn)行結(jié)晶的，但是通過與對照樣品相比在激光處理過的樣品中具有顯著減少的晶體缺陷，這顯示了均質(zhì)化產(chǎn)生了更大的自相似的分子形狀。在對照晶體中增加的缺陷可以通過難以在晶格中一致適配的未處理化合物的更大范圍的形狀進(jìn)行預(yù)測。
相反地，從分子到分子的一致的展平和伸長的形狀允許更快地整合到統(tǒng)一的晶格中。X射線晶體學(xué)分析顯示清晰的對照和處理過的甜菜堿鹽酸鹽的三維形狀，并且與預(yù)測的形狀變化一致。
激光處理過的樣品特別地顯示出氨基甲基基團(tuán)的碳-氮鍵的展平和伸長，也表現(xiàn)較小程度的甲基基團(tuán)的碳-氫鍵以及羧基基團(tuán)的碳-氧鍵的的展平和伸長。這種展平的形狀將傾向于具有更高的場能和減少的鍵能，有利于更低能量的酶結(jié)合與更高能量的酶反應(yīng)性。
從目前的證據(jù)中可以理解這種活化狀態(tài)產(chǎn)生了在體內(nèi)促進(jìn)各種生物學(xué)過程的反應(yīng)性甲基基團(tuán)，并給身體提供了大量益處。
例如，已發(fā)現(xiàn)通過將甲基基團(tuán)從甜菜堿轉(zhuǎn)移到高胱氨上的甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化成氨基酸甲硫氨酸以降低同型半胱氨酸的血液水平，所述同型半胱氨酸是種與許多負(fù)面生理學(xué)狀況相關(guān)的物質(zhì)。
通過提供與在體內(nèi)的甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移途徑中充當(dāng)輔因子的營養(yǎng)物結(jié)合的活化甜菜堿，可以獲得顯著的同型半胱氨酸降低，因而限制了心臟病發(fā)作、中風(fēng)、癡呆、先兆子癇(pre-eclampsia)和某些惡性腫瘤，特別是上皮起源的，例如宮頸、結(jié)腸和可能地支氣管原發(fā)性腫瘤的風(fēng)險。
所述活化的甜菜堿和輔因子也可用于減輕焦慮、壓抑、敵對行為、妄想狂癥、軀體化障礙癥狀(身體疼痛和痛苦)，和強(qiáng)迫性癥狀程度(obsessive-compulsive symptom scales)。
根據(jù)本公開內(nèi)容，根據(jù)本發(fā)明的原理可以改變各種化學(xué)物質(zhì)是值得注意的。特別地，任何通過化學(xué)合成、純化或干燥的過程使得形狀可能被扭曲或變型的有機(jī)分子可以被均質(zhì)化成具有更加自相似和更高生物利用率的形狀構(gòu)型。
這個方法對于具有較少程度旋轉(zhuǎn)自由狀態(tài)的小分子或平面環(huán)形分子的有效性相對較低；但是可能采取大量基態(tài)構(gòu)型的具有長不飽和流動側(cè)鏈的分子，例如L-精氨酸，是很適合于均質(zhì)化并且通過這個方法重新塑形。
描述于本發(fā)明的增強(qiáng)的氨基酸和其它物質(zhì)可以干粉或溶液的形式通過幾種施用途徑進(jìn)行提供。這些途徑包括口內(nèi)噴濺、粘膜、口服攝取、腸進(jìn)食管、腸胃外通過各種途徑和局部性途徑施用。
附圖
簡述通過從下列提供的詳細(xì)描述結(jié)合伴隨的草圖來看，本發(fā)明的上述和其它目的、特點和優(yōu)勢將變得明顯，其中圖.1A表示對照辛伐他汀樣品Sim1A的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜；圖.1B表示顯示晶性增加的激光處理的辛伐他汀樣品Sim1B的XRPD圖譜；圖.2A表示顯示指示無定型物質(zhì)的更低強(qiáng)度反射的激光處理過的辛伐他汀樣品Sim2A的XRPD圖譜表；圖.2B表示顯示指示甚至更高無定型物質(zhì)的強(qiáng)度非常低的反射的激光處理的辛伐他汀樣品Sim2B的XRPD圖譜表。
圖.3A表示對照未處理的L-精氨酸鹽酸鹽一水化物的晶體的正面和側(cè)面的顯微照相圖譜；圖.3B表示激光處理的無水L-精氨酸鹽酸鹽的晶體的正面和側(cè)面的顯微照相圖譜；圖.3C表示激光處理的或改變的L-精氨酸鹽酸鹽的X射線晶體學(xué)結(jié)果；圖.4A表示基線α腦波一致性(coherence)的定量EEG(QEEG)研究；
圖.4B表示在攝取未處理的氨基酸后1小時的α腦波一致性(coherence)的QEEG研究；圖.4C表示在攝取激光處理的或改變的氨基酸后1小時的α腦波一致性(coherence)的QEEG研究；圖.5A表示對照甜菜堿鹽酸鹽和激光處理或改變的甜菜堿鹽酸鹽的晶體的側(cè)面顯微照相圖譜；圖.5B表示對照甜菜堿鹽酸鹽和激光處理或改變的甜菜堿鹽酸鹽的晶體的正面顯微照相圖譜；圖.5C表示對照甜菜堿鹽酸鹽的分子間氫鍵的X射線晶體學(xué)結(jié)果；圖.5D表示激光處理或改變的甜菜堿鹽酸鹽的分子間氫鍵的X射線晶體學(xué)結(jié)果；圖.5E表示對照甜菜堿鹽酸鹽(虛線表示)和激光處理或改變的甜菜堿鹽酸鹽(實線表示)的X射線晶體學(xué)結(jié)果，位于上部的圖顯示主鏈模型而位于下部的圖顯示球棍模型；圖.6A表示甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移代謝途徑的圖；圖.6B表示在用改造的甜菜堿處理后減少的同型半胱氨酸水平的圖表；圖.6C表示對照組(control group)的圖表；圖.6D表示在用中等升高的基線同型半胱氨酸水平(≥10)處理的亞組中作為處理量函數(shù)的減少的同型半胱氨酸的圖表；圖.6E表示作為處理量的函數(shù)的減少的焦慮癥的圖表；和圖.6F表示作為處理量函數(shù)的減少的軀體化障礙癥狀的圖表；圖.6G表示作為處理量函數(shù)的減少的強(qiáng)迫性癥狀的圖表；和圖.6H表示作為處理量函數(shù)的減少的抑郁癥的圖表；圖.6I表示作為處理量函數(shù)的減少的妄想狂癥狀的圖表；圖.6J表示作為處理量函數(shù)的減少的敵對行為的圖表；圖.6K表示作為處理量函數(shù)的減少的全局性嚴(yán)重指數(shù)的圖表。
發(fā)明詳述為了使本專業(yè)技術(shù)人員利用和使用本發(fā)明，現(xiàn)將討論本發(fā)明的各個方面。應(yīng)當(dāng)理解下列描述僅是作為本發(fā)明各方面原理的例子，并且不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為限定所附的權(quán)利要求。也要理解各實施方案可能沒有完成本發(fā)明的每一目標(biāo)，但提供了一個或更多個優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的方面。
實施例1通過應(yīng)用激光聲共振生產(chǎn)具有增加的結(jié)晶性的高度均一的辛伐他汀兩份各21mg的United States Pharmacopeia(USP)參照標(biāo)準(zhǔn)辛伐他汀(simvastatin)用于本研究。將各樣品溶解于200mg 100％的乙醇中并放入10×35mm的聚苯乙烯皮氏培養(yǎng)皿中。制備Sim1A作為未處理對照，并且Sim1B用調(diào)制的稀疏相長波節(jié)激光聲共振進(jìn)行處理，以通過使用X射線粉末衍射估量結(jié)晶性上的差異。
兩種樣品都通過在室溫下慢速蒸發(fā)進(jìn)行結(jié)晶。Sim1A作為對照并且對其不作另外的物理處理。用670nm二極管激光處理Sim1B，所述激光具有4.7mW的初始功率，通過光學(xué)元件共軛產(chǎn)生2.35mW功率水平。將所述激光束調(diào)制在10MHz并穿過溶液流體彎月面的中間直至樣品2完全結(jié)晶。然后將兩個樣品都送至參比實驗室(reference lab)進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)研究。
圖.1A顯示辛伐他汀的對照參照標(biāo)準(zhǔn)Sim1A的XRPD圖譜。圖.1B顯示激光聲共振處理過的Sim1B的XRPD圖譜。圖.1B中對應(yīng)的峰在幅度上比圖.1A中的大約70％。對于Sim1B反射波的更敏銳的分辨和顯著增加的幅度表明Sim1B具有更高度的結(jié)晶性。
基于熱動力學(xué)考慮，增加的結(jié)晶性與穩(wěn)定性增加的晶體形式相關(guān)。對于藥物和其它化合物貯存的目的，越是高度晶性的晶體形式越可能在更長時期內(nèi)維持其形式和特征，并因而傾向于具有顯著增長的保存期。
可能更重要的是，在貯存中轉(zhuǎn)換成不同晶體形式的風(fēng)險會得以降低，這樣的轉(zhuǎn)換可大大改變所述化合物在身體中的效應(yīng)。尤其對于已不處在最低自由能形式的亞穩(wěn)晶體形式，增加所述亞穩(wěn)形式的結(jié)晶性可降低最不想要的轉(zhuǎn)換成更穩(wěn)定形式的風(fēng)險，因為所述更穩(wěn)定形式的較差溶解度和低生物利用率所以通常要避免之。以可預(yù)知的方法增加維持亞穩(wěn)形式的可能性可對這些化合物提供巨大有利方面，所述化合物必需以亞穩(wěn)形式提供以具有有益于臨床的充分可溶性和生物利用率。
實施例2通過應(yīng)用激光聲共振生產(chǎn)部分無定型辛伐他汀兩份各21mg的United States Pharmacopeia(USP)參照標(biāo)準(zhǔn)辛伐他汀用作實施例1中所描述的研究的延伸。將各樣品溶解在200mg的100％的乙醇中并置于10×35mm的聚苯乙烯皮氏培養(yǎng)皿中。制備Sim2A和Sim2B，用調(diào)制的稀疏相長波節(jié)激光聲共振進(jìn)行處理，以使用X射線粉末衍射估量結(jié)晶性上的差異。
兩種樣品都通過在室溫下慢速蒸發(fā)進(jìn)行結(jié)晶。用458nm的泵送氬氣氣體激光處理Sim2A，所述激光具有2.1mW的初始功率，通過光學(xué)元件共軛產(chǎn)生1.05mW的功率水平。將所述激光束調(diào)制在6.4MHz并穿過溶液流體彎月面的中間直至樣品2A完全結(jié)晶。用每秒12次脈沖、平均脈沖振幅為5納秒內(nèi)2-5mJ/脈沖的Quantel Nd-YAG脈沖激光于467nm處理樣品Sim2B。將鏡片調(diào)整到最大消除狀態(tài)并且讓光束穿過溶液流體彎月面的中間直至樣品2B完全結(jié)晶。然后將兩個樣品都送至參比實驗室進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)研究。
圖.2A顯示Sim2A的XRPD圖譜。圖.2B顯示Sim2B的XRPD圖譜。Sim2A的XRPD圖譜顯示相對較低強(qiáng)度的反射，而Sim2B的XRPD圖譜展示非常低強(qiáng)度的反射。所述低強(qiáng)度反射歸因于無定型含量，Sim2B的圖譜暗示著具有比Sim2A甚至更高程度的無定型含量。
與Sim1A中度生長的晶體形式和Sim1B高度生長的晶體形式相比，只有輕微晶體生長的Sim2A和Sim2B以玻璃態(tài)外觀固化。在Sim2A和Sim2B中觀察到的玻璃狀外觀的程度與由XRPD表現(xiàn)的無定型含量的程度一致。
無定型物質(zhì)通常具有顯著高于同種物質(zhì)的晶體材料的自由能。由于其更高的能量狀態(tài)，其傾向于比其較低能量的晶體對應(yīng)物具有更高的溶解度和更快的溶解速率。在許多情況下，因為晶體形式的較低溶解度和生物利用率限制了臨床價值，所以選擇藥物組合物的無定型形式用于臨床應(yīng)用。甚至在辛伐他汀的情況下，加入大量的無定型物質(zhì)到組合物中可能增加吸收速率和生物利用率，導(dǎo)致在更低劑量有更大的效力。如果更低的劑量經(jīng)證明足以達(dá)到想要的臨床結(jié)果，可能的不利影響也可以減少。
相對于生產(chǎn)無定型形式所通常需要的遠(yuǎn)離平衡的極端條件，激光聲共振可以在室溫和常壓下產(chǎn)生這種形式，并不用劇烈地改變pH。極端條件的避免可以減少在更劇烈的條件下發(fā)生的所述化合物的降解以提高產(chǎn)物得率，并可能導(dǎo)致更穩(wěn)定的無定型形式。
通過調(diào)制稀疏相長波節(jié)的激光聲共振的應(yīng)用可提供可靠地產(chǎn)生無定型形式的化合物的方法，所述化合物用其它方法難以產(chǎn)生無定型形式。這可以挽救本可能有臨床用處但不具有足夠溶解度以被有效利用的化合物。對于其它化合物，產(chǎn)生穩(wěn)定的無定型物質(zhì)可增加生物利用率以提高臨床功效，減少劑量要求或減少不利作用的風(fēng)險。
實施例3通過激光處理增加精氨酸來源的一氧化氮產(chǎn)量化合物激光改造的應(yīng)用不僅增強(qiáng)了改造化合物自身的能力，也增強(qiáng)了改造由身體使用所述改造的化合物產(chǎn)生的副產(chǎn)品的能力。
例如，對4份每份為20克的L-精氨酸(Arg)樣品進(jìn)行測量，3份用激光處理和1份為未處理對照。Arg#1用Quantel Nd-YAG脈沖激光以2-5mJ/脈沖/5納秒的平均脈沖振幅在532nm處進(jìn)行處理，每秒12個脈沖。將光學(xué)儀器調(diào)節(jié)到最大消除，并且處理樣品30秒。Arg2#用458nm的泵送氬氣氣體激光(pumped argon gas laser)進(jìn)行處理，所述激光具有初始功率16.5mW，通過光學(xué)儀器調(diào)節(jié)到5.06mW的功率水平。Arg#3用670nm的初始功率為4.85mW經(jīng)光學(xué)元件調(diào)節(jié)為2.94mW功率水平的二級管激光進(jìn)行處理。Arg#4是不作處理的對照樣品。
位于Ithaca的Paracelsian(紐約)，是外界獨立的實驗室，進(jìn)行了下面的生物測定。將各精氨酸樣品加入到12孔鼠巨噬細(xì)胞中達(dá)到120mcg/ml的濃度。這是70Kg的人在攝取6克精氨酸后體內(nèi)的估量血清濃度，是在與廣泛生理學(xué)益處相關(guān)的眾多臨床研究中觀察到的水平。以1ng/ml向各孔中加入LPS并將細(xì)胞孵育24小時。在處理開始后24小時確定各孔上清中的亞硝酸鹽的濃度以作為一氧化氮產(chǎn)量的相對測量值。
所述結(jié)果按相對亞硝酸鹽產(chǎn)量的順序從最大到最小列出。第1欄是Arg#，第二欄是平均值加減在540nm的光密度測量值的標(biāo)準(zhǔn)差，為亞硝酸鹽濃度的測量值，和第三欄是根據(jù)光密度確定的以微克/ml表示的亞硝酸鹽相對產(chǎn)量。最后一欄顯示將最高產(chǎn)的Arg#3與其它樣品進(jìn)行比較的Students 1-Tailed T-測定的結(jié)果。
樣品ID 平均值O.D.±S.D亞硝酸鹽P值A(chǔ)rg#3.232±.010 12.0---Arg#4.224±.006 11.4.0216Arg#2.219±.008 10.8.0016Arg#1.215±.007 10.6.0001應(yīng)用于Ar g#3的激光調(diào)制導(dǎo)致該樣品在統(tǒng)計學(xué)上顯著地比對照未處理Arg#4產(chǎn)生更多的一氧化氮副產(chǎn)品。應(yīng)用于Arg#1和Arg#2的激光調(diào)制導(dǎo)致其在統(tǒng)計學(xué)上顯著地比對照未處理Arg#4產(chǎn)生更少的一氧化氮副產(chǎn)品并且高度統(tǒng)計學(xué)上顯著地低于激光活化的Arg#3。
應(yīng)該非常重要地指出在體外或體內(nèi)提供的L精氨酸對一氧化氮產(chǎn)量的最大效應(yīng)可能是在遞送的最初30-60分鐘內(nèi)，因此24小時平衡時間(24hour equilibration survey)可能顯著地低估了激光處理的L精氨酸相對于對照形式的L精氨酸在一氧化氮產(chǎn)量差異幅度。
該實施例顯示依賴于所用的激光激發(fā)，可以顯著地增長或降低想要的代謝副產(chǎn)物。以很低而不會引起離子化或顯著熱降解的能量水平進(jìn)行實驗。最可能的是，分子形狀的變化調(diào)節(jié)酶-底物的適應(yīng)性和在想要的方向上的反應(yīng)速率，所述分子形狀的變化甚至在處于無水狀態(tài)的物質(zhì)進(jìn)入溶液后仍保持有效性。
實施例4通過激光共振激發(fā)對L-精氨酸氫氯化物進(jìn)行均質(zhì)化、延長和脫水在兩個各10×35mm的聚苯乙烯皮氏培養(yǎng)皿中對L-精氨酸氫氯化物進(jìn)行測量。將各樣品溶解在.50克的去離子水中。對照樣品通過在室溫下慢速蒸發(fā)24小時結(jié)晶。平均室溫大約26攝氏度。平均環(huán)境濕度約33％。
處理樣品在與上述實施例2中描述的Arg#1同樣的條件下結(jié)晶，另外加以532nm的脈沖調(diào)制能量。所述光束穿過容器中溶液彎月面中心。
選出來自對照和處理樣品的晶體以進(jìn)行進(jìn)一步研究。根據(jù)本領(lǐng)域最新標(biāo)準(zhǔn)，所有選擇的晶體都具有接近.5mm左右或更短的邊長。使用SMART X射線衍射分析儀來解析所述晶體結(jié)構(gòu)。
在對照和激光處理晶體之間存在高度顯著的差異。圖.3A顯示對照樣品的前面和側(cè)面觀上有些塊狀和不規(guī)則形態(tài)；而圖.3B顯示對于激光處理的L-精氨酸氫氯化物在可比較的觀面上更具一致的圓柱狀形態(tài)。對照L-精氨酸氫氯化物發(fā)現(xiàn)具有文獻(xiàn)中報道的一水化物晶體的典型晶胞特征。相反地，經(jīng)激光處理的晶體發(fā)現(xiàn)具有顯著不同的在晶格中不含水的晶胞，表明了一水化物到無水晶體的轉(zhuǎn)換。這是非常有意義的因為結(jié)晶是在常溫下從水中進(jìn)行的。如圖.3C顯示，也與預(yù)測的用稀疏相長波節(jié)激發(fā)主鏈共振的效果一致，在晶格中具有高水平均質(zhì)化的伸長的L-精氨酸結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明描述的方法具有被應(yīng)用到更廣泛的分子形式中以改造親水和疏水相互作用的相對強(qiáng)度的潛能。無水狀態(tài)的材料可經(jīng)預(yù)處理以上調(diào)或下調(diào)在想要方向上的特定反應(yīng)過程。使用該方法從溶液中生長的晶體可能有新的和想要的性質(zhì)。該方法還可應(yīng)用于溶液中以改變反應(yīng)的速率和產(chǎn)物比例。激光EM波稀疏相長波節(jié)通過介質(zhì)的更深的穿透能力可使該方法擴(kuò)展到廣泛的工業(yè)上的、體外的和體內(nèi)的應(yīng)用。
實施例5通過激光處理氨基酸全譜混合物以減少炎性細(xì)胞因子生成如下制備氨基酸混合物按下列比例測量和混合下列自由形式(free form)的氨基酸無水粉末L-半胱氨酸3.4克、L-?；撬?.8克、L-蘇氨酸27.0克、甘氨酸368.4克、L-谷氨酸堿67.6克、L-谷氨酰胺67.6克、L-賴氨酸單氫氯化物(monohydrochloride)67.6克、L-精氨酸60.8克、L-天冬氨酸13.6克、L-鳥氨酸單氫氯化物12.2克、L-組氨酸13.6克、L-亮氨酸60.8克、L-纈氨酸33.8克、L-甲硫氨酸33.8克、DL-苯丙氨酸129.0克、L-異亮氨酸40.6克、L-丙氨酸16.8克、L-脯氨酸13.6克、L-絲氨酸33.8克和L-瓜氨酸10.2克。
各20克這種混合物用作對照和激光處理的樣品。樣品1是對照，樣品2用670nm的二級管激光處理，所述激光具有初始功率4.85mW，經(jīng)光學(xué)元件調(diào)節(jié)到2.94mW的功率水平，并且樣品3用458nm的泵送氬氣氣體激光處理，所述激光具有初始功率16.5mW，經(jīng)光學(xué)元件調(diào)節(jié)到5.06mW的功率水平。對樣品2和3激光處理的持續(xù)時間各30秒。
獨立的外界實驗室，位于Ithaca的Paracelsian(紐約)，進(jìn)行了如下生物測定。將標(biāo)準(zhǔn)的Echinacea樣品單獨地或與20mg/ml的樣品1、2或3一起在鼠巨噬細(xì)胞的三倍孔(trip licate wells)組織培養(yǎng)介質(zhì)中孵育，經(jīng)Echinacea刺激后24小時，接著測定三倍ELISA孔中腫瘤壞死因子a(TNF-α)的產(chǎn)量。也以同樣的方式測定正對照和負(fù)對照，所述正對照具有以1ng/mL加入的脂多糖(LPS)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到鼠巨噬細(xì)胞的使用刺激了身體的免疫應(yīng)答。加入本草Echinacea提供了類似免疫系統(tǒng)受到刺激時產(chǎn)生的應(yīng)答。TNF-α的讀數(shù)是炎癥程度的很好標(biāo)志。因而引起巨噬細(xì)胞中的TNF-α顯著增加的物質(zhì)可預(yù)期使身體產(chǎn)生明顯的炎癥--特別是遭受自體免疫疾病例如炎性腸疾病以及其它生理學(xué)問題例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和食物過敏的身體。
結(jié)果如下樣品IDTNF-α±S.D.
負(fù)對照 215±13.7Echinacea正對照683±27.1LPS 1ng/mL對照 2863±185.7Echinacea+樣品11568±45.8Echinacea+樣品2850±57.6Echinacea+樣品3761±100.3使用Students 2-TaiLed T檢驗將Echinacea正對照與Echinacea加樣品1、2或3的結(jié)果進(jìn)行比較。樣品1的加入導(dǎo)致TNF-α高度顯著的增長，P＜.0001。在加入樣品2后，TNF-α產(chǎn)量的相對增加量不如前者大，但仍在統(tǒng)計學(xué)上顯著，P＜.03。樣品3的加入沒有顯著地增加TNF-α產(chǎn)量，P＝.31。因而激光處理樣品3減少了在對照樣品1中觀察到的TNF-α產(chǎn)量的急劇增加使其回到Echinacea單獨存在時的基線水平。
換句話說，所述負(fù)對照是正常人體免疫系統(tǒng)的指示。加入Echinacea提高了免疫應(yīng)答。脂多糖(LPS)的加入刺激了最大的免疫刺激，作為參照點。
樣品1即未改造的氨基酸的加入顯示出TNF-α產(chǎn)量的明顯增加。因而，具有自體免疫疾病、或其它炎性過程的人預(yù)計因攝入所述氨基酸而產(chǎn)生明顯的炎癥。
與樣品1相反，樣品2和樣品3如上述方法進(jìn)行改造。不僅所述樣品沒有產(chǎn)生如樣品1那樣很大可能的炎癥，TNF-α的增加也非常小。事實上，樣品3顯示確實沒有增加Echinacea正對照的炎癥。
那些了解營養(yǎng)品的人會意識到許多人難以忍受某些對健康所必需的營養(yǎng)物。上述氨基酸是主要的例子。通過使多種氨基酸接受激光處理，所述氨基酸的生物利用率將會大大增加。明顯地，如果一個具有自身免疫功能障礙或其它炎癥狀況的人對所述氨基酸不產(chǎn)生負(fù)面作用，那么可在沒有想要的副效應(yīng)的風(fēng)險下將相當(dāng)更多的氨基酸整合到人的飲食中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到炎癥并非總是壞事。有許多時候希望提高免疫學(xué)應(yīng)答。例如，增加炎癥/免疫學(xué)活性可用于抵抗腫瘤或其它不想要的病癥。通過改造激光處理的化學(xué)物質(zhì)，所述化學(xué)物質(zhì)能被改變，使得它們增強(qiáng)了免疫學(xué)應(yīng)答，而不是將其減到最小，如已經(jīng)通過相對于未處理對照來自激光處理的L精氨酸增加了巨噬細(xì)胞的一氧化氮產(chǎn)量得以證實，實施例6相對于未處理的氨基酸使用激光均質(zhì)化的氨基酸提高大腦一致性腦電圖(EEG)是將記錄電極放在大腦上測量腦中電活動的診斷研究。定量EEG，或腦譜圖，是測量功率以微伏表示的δ、θ、α和β頻率波段的腦波功率的詳細(xì)研究。此外，腦譜圖也測量一致性，所述一致性是指從一個區(qū)域到另一個區(qū)域的腦波相位是否具有和與紊亂的腦功能相對的健康功能一致的關(guān)系。
用于定量EEG的標(biāo)準(zhǔn)條件是在好的夜間睡眠后的早晨，避免使用咖啡因和其它興奮劑。將具有導(dǎo)電電極的帽子放在頭皮上這樣所述電極就會定位在特定區(qū)域的腦部區(qū)域上。受試者閉上眼睛休息平躺接受20-30分鐘的測量。如果進(jìn)行基線和干涉后測量，按照相同的流程進(jìn)行，將帽子保持原位以確保從測量到測量的過程中可靠的定位。閉上眼睛放松平躺有助于α波段以每秒8-12個周期顯著地增加，使得這個波段對研究解釋特別重要。用于下列研究的定量EEG設(shè)備測量腦上超過19個不同位置的輸出功率和一致性數(shù)據(jù)。
研究測試配方包括有助于增加精力、注意力和應(yīng)變能力的氨基酸混合物。兩種用于增加腦力和應(yīng)變能力的最重要的氨基酸是L-苯丙氨酸和L-酪氨酸，因為這是兒荼酚胺神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。在標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)途徑中L-苯丙氨酸羥基化變成L-酪氨酸，L-酪氨酸接著自身羥基化后形成L多巴。接著L-多巴脫羧酶可將L-多巴轉(zhuǎn)化成多巴胺；接著多巴胺的差異羥基化可產(chǎn)生去甲腎上腺素或腎上腺素，它們是其它主要的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有深遠(yuǎn)地或系統(tǒng)地刺激效應(yīng)的兒茶酚神經(jīng)遞質(zhì)。
所述研究制劑由下列按重量百分比的成份組成L-酪氨酸6.6％、L-苯丙氨酸3.3％、DL-苯丙氨酸2.2％、甘氨酸4.4％、L-精氨酸7.7％、L-鳥氨酸7.7％、L-賴氨酸3.3％、L-牛磺酸6.6％、L-谷胱苷肽9.9％、L-谷氨酰胺5.5％、L-谷氨酰胺4.4％、L-甲硫氨酸4.4％、L-胱氨酸7.7％、L-半胱氨酸3.3％、L-丙氨酸5.5％、L-蘇氨酸2.2％、L-纈氨酸6.6％、L-異亮氨酸4.4％、L-亮氨酸1.1％、L-組氨酸2.2％和L-天冬氨酸1.1％。裝入干凈的明膠囊，每個囊中放入750mg所述研究制劑。對照未處理膠囊不受進(jìn)一步的改造。用458nm的泵送氬氣體激光輻射激光處理膠囊，如實施例1中對Arg#3的處理。將處理膠囊慢速旋轉(zhuǎn)透過激光束，每個膠囊透射1分鐘。
受試者是兩位沒有已知醫(yī)學(xué)問題和沒有腦部受傷或神經(jīng)疾病病歷的年輕白人婦女。她們被選作代表年輕健康人的腦生理反應(yīng)的受試者。如所預(yù)期，基線定量EEGs顯示了在閉上眼睛處在放松狀態(tài)時所期望的占主導(dǎo)的α波。在采取了基線讀數(shù)后給每位受試者2粒未處理研究制劑的膠囊，總共每個受試者1.5克。允許吸收和同化所述制劑30分鐘，接著重復(fù)進(jìn)行定量EEG測量。在測量未處理研究制劑后，接著讓受試者服用2粒激光處理制劑，每個受試者總共1.5克。允許吸收和同化所述制劑30分鐘，接著再次重復(fù)進(jìn)行定量EEG測量。
下面的表顯示在α波段上的功率輸出值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)，所述值對應(yīng)于基線、未處理氨基酸和處理氨基酸。
平均值(微伏) 標(biāo)準(zhǔn)差基線8.339 4.876未處理氨基酸11.2842 6.7014處理氨基酸 11.9842 8.2596一般線性模型重復(fù)測量方差分析(GeneraL Linear ModeLrepeated measures anaLysis of variance)用來分析激光激發(fā)的氨基酸制劑對增強(qiáng)腦功率的效應(yīng)，比較了基線、攝入未處理氨基酸和攝入激光處理的氨基酸。多變量測試顯示相對基線腦功率方面有顯著增長，WiLks’Lambda(λ)＝.219，F(xiàn)(2，36)＝64.128，p≤.0001。Pairedtwo-tailed t檢驗分析顯示在攝入未處理和激光處理的氨基酸后相對于基線發(fā)現(xiàn)顯著增長的腦功率，兩個比較都是統(tǒng)計學(xué)上顯著的，P≤.0001。進(jìn)一步地，激光處理的氨基酸制劑比未處理制劑更顯著增強(qiáng)腦功率，t(37)＝-2.349，p＝.024。
此外，激光處理制劑的使用也顯示出比使用未處理氨基酸具有顯著更好的一致性結(jié)果。兩個受試者中的一個在攝入未處理氨基酸后其腦波一致性顯示明顯衰退的不利效應(yīng)，而在攝入激光處理的氨基酸后提高到比基線更好的狀態(tài)。圖4A顯示對該受試者基線一致性的研究，所述研究顯示在大腦的左后區(qū)域有單個腦波一致性異常。攝入未處理氨基酸制劑后，圖4B顯示廣泛的一致性異常發(fā)展。從在基線的單個缺陷，發(fā)展到11個區(qū)域的異常，所述區(qū)域顯示強(qiáng)烈的雙向地前后一致性缺陷，同時也具有一個大腦半球間一致性缺陷的區(qū)域。在攝入激光處理的氨基酸后，圖4C顯示所有一致性缺陷完全消退。激光處理氨基酸的使用不僅顯示了比未處理氨基酸顯著地增加了腦輸出功率的能力，也顯示了逆轉(zhuǎn)在使用未處理氨基酸時產(chǎn)生的異常腦波一致性的能力。在形狀和主鏈扭曲上的不均一性，特別對兒茶酚類神經(jīng)遞質(zhì)的前體，可能傾向于不一致的受體效應(yīng)和亞最優(yōu)的神經(jīng)生理反應(yīng)。
在L-酪氨酸的商業(yè)化生產(chǎn)中，所述分子受到的加熱和脫水過程，特別是將水分子從結(jié)構(gòu)中拉出時，可能導(dǎo)致主鏈上的苯酚環(huán)扭曲或其它分子形狀的扭曲。對于未處理的L-酪氨酸，那些對其兒荼酚神經(jīng)遞質(zhì)代謝物不能提供最優(yōu)受體適配的形狀可能是一致性異常發(fā)展的因素。激光處理的L-苯丙氨酸和L-酪氨酸構(gòu)型的均質(zhì)化是促進(jìn)正常腦一致性恢復(fù)的關(guān)鍵因素，同時也維持增長的腦能，所述正常腦一致性的恢復(fù)可通過提高神經(jīng)介質(zhì)的受體適配性發(fā)生。
同樣地，L-多巴在其商業(yè)化生產(chǎn)過程中經(jīng)受熱和脫水逆境。這些逆境也可以導(dǎo)致排列在主鏈上的酚環(huán)分子扭曲。廣泛地用作治療Parkinson’s疾病的藥物，在這種病癥中L-多巴提供底物以增加在缺乏多巴胺的特定腦區(qū)域(特別是黑質(zhì)和其它紋狀核)的多巴胺水平。L多巴通常與卡比多巴(carbidopa)一起服用，所述卡比多巴是腦外多巴脫羧酶抑制劑，這樣更高濃度的L-多巴可通過血腦屏障。
盡管L-多巴可幫助減輕Parkinson’s疾病的運動功能障礙，但其應(yīng)用經(jīng)常產(chǎn)生副作用例如惡心和焦燥。由于衰減效應(yīng)，經(jīng)常要求增大劑量，這樣也有助于增加副作用，這樣可能產(chǎn)生劑量限制。使用激光共振均質(zhì)化L-多巴可以產(chǎn)生可更加一致地提高想要的臨床效果的形狀，同時減輕副作用特征。給定劑量的激光處理的L-多巴可能將提供同樣或更好的臨床益處，可以減小不利效應(yīng)的趨勢并延緩劑量增加的要求。用于L-多巴激光處理的最初流程按照如上用于處理氨基酸制劑的實踐，按比例放大至適合于商業(yè)生產(chǎn)水平的更大體積的粉末遞送。
實施例7相對于未處理甜菜堿氫氯化物激光處理的甜菜堿氫氯化物中具有扁平和伸長的碳-氮、碳-氫和碳-氧鍵的晶體形式的量增加了根據(jù)本發(fā)明，稀疏相長波節(jié)激光輻射已被用于使甜菜堿氫氯化物分子共振形成均質(zhì)化的扁平的和伸長的形狀。通過相對于未處理對照在激光處理的甜菜堿氫氯化物大大改善了的晶體形成水平上觀察到均質(zhì)化效應(yīng)。相對于未處理分子，激光處理的甜菜堿氫氯化物的X射線晶體學(xué)顯示出在處理的分子中預(yù)測的扁平的和伸長的鍵。
通過將0.6克甜菜堿氫氯化物溶解在3.0克去離子水中然后將制備的溶液放在10×35mm皮氏培養(yǎng)皿中制備圖.5A、5B、5C、5D和5E顯示的對照和處理的甜菜堿氫氯化物樣品。通過在室溫緩慢增發(fā)而在開口容器中進(jìn)行結(jié)晶，該方法是晶體學(xué)領(lǐng)域中經(jīng)常使用的。用實驗室除濕劑將環(huán)境濕度保持于或低于30％。用670nm調(diào)制在10MHz的連續(xù)波二極管激光輻射處理的甜菜堿氫氯化物，所述激光的初始光束功率為2.7毫瓦，相位共軛到1.35毫瓦。在整個結(jié)晶過程中將5mm直徑的光束穿過所述處理溶液的流體彎月面中心。除了不用產(chǎn)生的稀疏相長波節(jié)的激光系統(tǒng)輻射外，在相同條件下制備對照未處理甜菜堿氫氯化物。
圖.5A和5B顯示對照甜菜堿氫氯化物的晶體形式與激光處理的甜菜堿氫氯化物晶體形式的質(zhì)量對比。用于已形成的晶體的總體幾何形狀的晶體學(xué)術(shù)語稱為晶體慣態(tài)(crystal habit)。在圖.5A和5B中左邊的對照晶體與右邊的處理晶體具有顯著不同的慣態(tài)。
5A放大的側(cè)面觀照片顯示對照和激光處理的甜菜堿氫氯化物之間的明顯差異。對照晶體具有大量的內(nèi)含缺陷、表面不規(guī)則和淺得多的深度。相反地，處理的晶體顯示出高水平的一致性、沒有缺陷、具有光滑的表面和更大的從前到后的深度。5B的前面觀顯示具有粗糙邊緣輪廓的對照晶體的波狀、不規(guī)則表面。相比之下，在右邊的激光處理的晶體顯示具有更光滑邊緣輪廓的光滑得多的表面。
這些圖形例證了均質(zhì)化方法。甜菜堿氫氯化物傾向于主鏈扭曲，導(dǎo)致在溶液中產(chǎn)生一系列形狀。既使用數(shù)小時的慢速蒸發(fā)，形狀差異阻止了在晶格中的有序排列，在晶格中導(dǎo)致空隙和不規(guī)則性。當(dāng)將輕微不同的形狀加入到晶體的生長區(qū)時，生長平面被扭曲導(dǎo)致晶體不規(guī)則。
相反地，在激光均質(zhì)化的影響下生長的甜菜堿氫氯化物獲得如此高的自相似性導(dǎo)致形成高度組織無粗糙缺陷的晶體。本可以有助于降低組織性的可能由低功率激光應(yīng)用造成的輕微介質(zhì)加熱(如果有)，也被稀疏相長波節(jié)效應(yīng)克服了。
應(yīng)該重要地指出，與通常工業(yè)上干燥大量產(chǎn)物的模式相比，通過慢速蒸發(fā)生產(chǎn)對照晶體已經(jīng)是非常溫和的方法。通常會使用更高的溫度，高達(dá)所述化合物熱降解的閾值。
這種強(qiáng)烈的條件會顯著地增加通過隨機(jī)熱運動和更強(qiáng)的脫水強(qiáng)度造成的分子結(jié)構(gòu)更普便和極端的扭曲的趨勢。稀疏相長波節(jié)激光輻射可用于無水粉末(如實施例1、3和4)或用于脫水過程中以均質(zhì)化分子形狀從而提高生物利用率。
使用由Siemens制造的SMART儀進(jìn)行X射線晶體學(xué)研究。圖.5C和5D分別顯示對照與激光處理的甜菜堿氫氯化物的分子間氫鍵。圖.5C顯示每分子未處理甜菜堿氫氯化物有4個分子間氫鍵。相比之下，圖.5D顯示每分子的處理甜菜堿氫氯化物只有3個分子間氫鍵。盡管這是晶體學(xué)的軟性質(zhì)，但減少氫鍵數(shù)目可增加溶解度；加快底物在溶液中溶解可促進(jìn)更快的分子吸收。
圖.5E顯示通過X射線晶體學(xué)對于對照和激光處理的甜菜堿氫氯化物的晶體解析(crystal solution)。所述晶體解析是指使用X射線衍射圖譜確定被分析的分子中所有原子的精確定位的方法。
在這兩個圖形中，虛線表示對照未處理甜菜堿氫氯化物的結(jié)構(gòu)，而實線表示激光處理的甜菜堿氫氯化物的結(jié)構(gòu)。上面的圖形表示主鏈模型展示而下面的圖形表示球棍模型展示。在兩個圖形中，處理的甜菜堿氫氯化物顯示預(yù)測的所述分子的扁平和伸長效應(yīng)。特別地，具有扁平和伸長的碳-氮鍵(甲基基團(tuán)的)、碳-氧鍵和扁平和伸長程度較低的碳-氫鍵。
均質(zhì)化和分子的扁平和伸長可通過至少三個基礎(chǔ)機(jī)制增加酶調(diào)節(jié)反應(yīng)的功效，從而增強(qiáng)了生物利用率。增加底物的均一性類似于增加底物的濃度，所述底物適合于對這種底物優(yōu)先選擇的酶的同種型。在任何酶調(diào)節(jié)的反應(yīng)中，增強(qiáng)的底物濃度將按比例增加反應(yīng)速度和產(chǎn)物生產(chǎn)。
其次最扁平的形狀將傾向于處于均一的最低能量狀態(tài)。在這種構(gòu)型中鍵強(qiáng)度最低，而場強(qiáng)最高。這是一個非?；钚缘臓顟B(tài)，因為所述底物作為整個分子行使作用。
此外，分子與分子之間的高度自相似性有助于酶的結(jié)合，因為酶與和剛釋放的分子一樣的分子的結(jié)合要遠(yuǎn)快于與甚至只是大小上輕微不同的分子的結(jié)合。這意味著反應(yīng)物可提供的速度直接正比于(乘上常數(shù))反應(yīng)物中所述分子的自相似性。因而在大小形狀和水中分布方面反應(yīng)物分子相互間相似度越高，則細(xì)胞將生產(chǎn)更多的產(chǎn)物。暴露于稀疏波節(jié)輻射的分子在水中分布和定位方面具有高度相似性，有助于具有最扁平低能的形狀，可能具有高電磁力矩，并且在各個維度具有極度自相似性。
制備于暴露或未暴露的甜菜堿氫氯化物的甜菜堿氫氯化物晶體明顯地顯示出這種效應(yīng)，因為小的單個差異積累起來成為在生長的晶體中可見的更大的宏觀差異。自相似性也減少了細(xì)胞生產(chǎn)大量酶以調(diào)節(jié)給定反應(yīng)的需求，如果給細(xì)胞提供具有廣泛變化形狀、高度不均一結(jié)晶的反應(yīng)物，這種需求是不能減少的。增加分子與分子間的鍵能和大小相似性通常有利于在酶調(diào)節(jié)的反應(yīng)中任何產(chǎn)物的生產(chǎn)，因而增加了生物利用率。
細(xì)胞制造產(chǎn)物的過程可以看成是加工過程，其中細(xì)胞在一端獲取原料而最終在另一端產(chǎn)生特定的產(chǎn)品。在基礎(chǔ)水平上的營養(yǎng)補(bǔ)充物的概念是利用原料生產(chǎn)給定的產(chǎn)品，所述原料否則需要在反應(yīng)之前從可獲得的食物中提取出來。因而營養(yǎng)補(bǔ)充物的原理就是減少給定產(chǎn)品的反應(yīng)復(fù)雜性并因此減少需要生產(chǎn)其的能量和時間。
增加所述營養(yǎng)補(bǔ)充物的均一性就是增強(qiáng)上述同一原理，進(jìn)一步減少反應(yīng)復(fù)雜性和增強(qiáng)生產(chǎn)想要產(chǎn)品的速度和功效，因而相對于非均質(zhì)化的營養(yǎng)物增加生物利用率。同樣如果使用激光均質(zhì)化的藥物而不是使用未處理的藥物，那么在體內(nèi)通過酶調(diào)節(jié)的反應(yīng)有助于增加想要的產(chǎn)品(例如從L-多巴中生產(chǎn)多巴胺)的藥物，也可以顯示增強(qiáng)的體內(nèi)生物利用率和減少潛在的副作用。
此外，設(shè)計用以增加受體活性(例如β-阻滯劑心得安)的藥物可顯示出相似的生物反應(yīng)性的形狀調(diào)節(jié)效應(yīng)。眾所周知受體-配基相適配是高度依賴形狀的。均質(zhì)化成高度自相似扁平的具有高電磁場力矩的形狀，其功能可類似于增加配基濃度以獲得想要的受體-配基效應(yīng)。這既可以允許更低劑量獲得類似的臨床益處，又可以在相似的劑量水平減少副作用。
實施例8激光處理的甜菜堿減少同型半胱氨酸并且改善臨床癥狀的臨床效應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)化預(yù)期的(randomized prospective)安慰劑控制的雙盲研究以確定激光處理的甜菜堿加上代謝輔因子對甲基化代謝和臨床癥狀的效應(yīng)。甲基化代謝是指轉(zhuǎn)移甲基基團(tuán)，所述甲基基團(tuán)是指含有鍵合三個氫原子的碳原子的簡單有機(jī)化學(xué)基團(tuán)(CH3)。
還知道作為單個碳原子轉(zhuǎn)移，在細(xì)胞生物學(xué)中甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移是其中最基礎(chǔ)和最重要的化學(xué)轉(zhuǎn)移。甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移涉及DNA的生產(chǎn)、細(xì)胞膜的修復(fù)和維持、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的合成和平衡以及許多其它改造蛋白、脂類和糖類形成其生物學(xué)上有用的構(gòu)型的過程。
甲基化代謝也密切地涉及DNA調(diào)控和生物鐘機(jī)制。由于甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移代謝廣泛的重要性，增強(qiáng)甲基代謝的治療藥物可期望具有用于改善整體代謝平衡和相關(guān)臨床狀況的重要潛能。
體內(nèi)甲基代謝整體性的重要指標(biāo)是同型半胱氨酸水平。血清同型半胱氨酸的升高表示一條或更多條主要甲基代謝途徑受到損傷。升高的同型半胱氨酸也是臨床相關(guān)的。已公開的流行病學(xué)資料顯示，同型半胱氨酸水平高于6.3時，其心血管疾病的相對風(fēng)險呈指數(shù)上升，如下面圖表顯示同型半胱氨酸水平＜6.3 6.310 15 20相對心臟病風(fēng)險 ＜11 249
此外，升高的同型半胱氨酸已與中風(fēng)、Alzheimer’s疾病、前驚厥(pre-eclampsia)、神經(jīng)管出生缺陷、胎兒流產(chǎn)(fetal loss)、人類敵對行為和惡性腫瘤發(fā)展的風(fēng)險增加相關(guān)。在同型半胱氨酸尿中(在這種代謝功能障礙中同型半胱氨酸可上升至數(shù)百)，加速老化、神經(jīng)疾病和動脈粥樣硬化甚至在早年階段可很快地迅速發(fā)展。
同型半胱氨酸在體內(nèi)作為甲硫氨酸代謝的副產(chǎn)品產(chǎn)生。體內(nèi)有三條主要途徑用以清除同型半胱氨酸，當(dāng)這些途徑發(fā)揮作用時可防止其升高到有害水平。
第一條途徑是轉(zhuǎn)磺基途徑，所述途徑使用維生素B6(吡哆醇)和鋅將同型半胱氨酸脫毒成半胱氨酸。甲硫氨酸和半胱氨酸是主要的含硫氨基酸，并且如果其代謝途徑完整，甲硫氨酸可以通過同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化成半胱氨酸。一些人不能磷酸化吡哆醇形成其活性狀態(tài)；在這些人中，必需給以吡哆醛-5’-磷酸以克服代謝障礙。
第二條同型半胱氨酸解毒途徑是使用維生素B12和葉酸以對同型半胱氨酸重新甲基化回到甲硫氨酸。眾所周知缺乏B12和葉酸會導(dǎo)致神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和血液學(xué)上的缺陷。擾亂甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移代謝會減弱DNA、神經(jīng)遞質(zhì)和髓磷脂的合成，可導(dǎo)致貧血癥、癡呆癥、精神疾病和外周神經(jīng)疾病。特別是葉酸缺乏已證明與結(jié)腸和子宮頸癌以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出生缺陷的風(fēng)險增加有關(guān)。該途徑的遺傳缺陷在某些群體中是普遍的，例如38％的法裔加拿大人是有關(guān)甲基四氫葉酸還原酶缺陷活性的雜合體。強(qiáng)烈的支持所述完整的甲基代謝途徑可顯著地減少這類先天代謝缺陷對健康的損害。
第三條清除高氨酸的途徑(可能是臨床上最有力的)，使用甜菜堿作為甲基基團(tuán)的供體。通過在肝和腎中發(fā)現(xiàn)的酶甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，將甲基基團(tuán)從甜菜堿中轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸上以將其轉(zhuǎn)化成必需氨基酸甲硫氨酸。甜菜堿本身是甘氨酸的衍生物，即甘氨酸將其三個氨基氫原子用三個甲基基團(tuán)取代；因而甜菜堿是甲基基團(tuán)豐富的甲基基團(tuán)供體，也稱作N，N，N-三甲基甘氨酸或簡稱為TMG。
由Morrsion等人在1953年進(jìn)行的雙盲臨床研究觀察到將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移因子施用給剛從第一次心肌梗死中活過來的受試者的效應(yīng)。接受治療的受試者每天接受9克高劑量的甜菜堿加上維生素B12(一種肝臟提取物)，和肌酸前體。一年后，給予安慰劑的受試者有25％的死亡率，而處理組中無死亡，在處理組中高度顯著地減少了死亡率。
具有同型半胱氨酸尿(最極端的甲基代謝紊亂的情景)的人，也顯示用維生素B6、B12和葉酸也可以降低同型半胱氨酸水平，但在臨床狀況上通常沒有顯著改善。相反地，加入高劑量的甜菜堿(通常每天6-9克)與泛灰色頭發(fā)的逆轉(zhuǎn)、改善心血管狀況和甚至神經(jīng)缺陷的逆轉(zhuǎn)有關(guān)。當(dāng)把甜菜堿加入到其食物療法中，具有同型半胱氨酸尿的婦女已能受孕和具有正常的妊娠和生產(chǎn)(term delivery)。
甜菜堿的攝入也與減少身體肥胖、增強(qiáng)肌肉質(zhì)量和增強(qiáng)運動行為有關(guān)。甜菜堿也在細(xì)胞內(nèi)滲透調(diào)節(jié)特別是在腎臟中起著作用。
甲硫氨酸的產(chǎn)生，特別是在肝臟，給甲基代謝其中一個最重要的過程提供了舞臺。通過SAMe合成酶的作用甲硫氨酸分子結(jié)合能量分子ATP(腺苷三磷酸)形成分子S-腺苷-甲硫氨酸(SAMe)。由此形成的SAMe在細(xì)胞代謝中是主要的甲基基團(tuán)供體，涉及數(shù)十種甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移反應(yīng)。
特別地，所有DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，即通過DNA甲基化調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄、老化和修復(fù)的酶，專門地使用SAMe作為DNA甲基基團(tuán)供體。此外，SAMe提供甲基基團(tuán)給蛋白、脂類和糖類以將其改造成其生物學(xué)活性構(gòu)型。為了最佳流動性和受體功能，膜脂特別需要甲基化。
從神經(jīng)學(xué)立場，SAMe為神經(jīng)遞質(zhì)合成和平衡提供甲基基團(tuán)，特別是5-羥色胺的合成，以及用于生產(chǎn)神經(jīng)的絕緣髓磷脂。
使用攝入的SAMe的雙盲臨床研究已顯示幾個治療益處。每天以1600mg的劑量，已觀察到可與三環(huán)抗抑郁藥相比的抗抑郁效果。與三環(huán)藥物對比，SAMe的抗抑郁效果在一個星期內(nèi)顯現(xiàn)，而使用三環(huán)藥物通常需要4-6周達(dá)到臨床效果。此外使用SAMe基本上沒有副作用，與使用三環(huán)藥物中觀察到的頻繁的抗膽堿能和心血管有害效應(yīng)形成對照。
其它報道的SAMe臨床益處包括減少疼痛和增強(qiáng)在骨關(guān)節(jié)炎中的功能、減少纖維素增生癥狀和改善心血管健康。也曾報道SAMe用于保護(hù)肝臟免受毒素侵害和提高肝臟修復(fù)，甚至肝硬化的修復(fù)。后面的效應(yīng)可能涉及SAMe在肝臟內(nèi)增強(qiáng)了甲基化，其是重要的解毒途徑。
一旦SAMe提供其甲基基團(tuán)，接著其變成S-腺苷-同型半胱氨酸(SAH)。一旦釋放腺苷基團(tuán)，同型半胱氨酸就是產(chǎn)生的副產(chǎn)品。圖.6A表示甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移途徑的概圖。盡管SAMe的施用與臨床益處相關(guān)，但其具有增加同型半胱氨酸負(fù)荷的潛在缺點。
更理想的最優(yōu)化甲基代謝的方法是增加內(nèi)源SAMe產(chǎn)量同時減少同型半胱氨酸水平，只要SAMe能被充分提高。甜菜堿的施用是用于升高SAMe同時減少同型半胱氨酸的強(qiáng)候選者，因為動物研究已顯示施以甜菜堿可升高肝臟SAMe水平達(dá)4倍。與甜菜堿導(dǎo)致肝臟SAMe水平上升一致，施以甜菜堿也已顯示保護(hù)肝臟免受毒素副作用，特別是保護(hù)肝臟免受酒精誘導(dǎo)的毒害。
為了支持甜菜堿的這個功能，具有嚴(yán)重同型半胱氨酸尿和主要神經(jīng)學(xué)缺陷的年輕婦女的研究例子顯示當(dāng)單獨加入甜菜堿但沒有施用維生素，神經(jīng)學(xué)缺陷會顯著消除；此外其腦脊髓流體SAMe水平從幾乎不能檢測上升到正常水平，在往其飲食中加入甜菜堿后也獲得了臨床改善。
作為引導(dǎo)測試(pilot test)，測量患有骨關(guān)節(jié)炎的女性受試者在服用SAMe時和接著服用甜菜堿制劑時的血液SAMe水平。所述受試者每天服用800mg SAMe，其可以提供中等程度的緩解膝部疼痛。以這個水平攝入SAMe三個月，其血液SAMe水平是4.9(對于該實驗正常范圍是4.2-8.2)。在這個時候，中斷服用SAMe并且其開始服用具有1克激光處理的甜菜堿加上激光處理的代謝輔因子的甲基化配方。甜菜堿和代謝輔因子與下面將要描述的雙盲臨床研究制劑中的比例相同。
一個月后，其血液SAMe水平已上升至6.2并且其右膝疼痛已幾乎完全消除。因而服用SAMe前體而不是SAMe本身導(dǎo)致顯著較高的血液SAMe水平并且具有更好的臨床反應(yīng)。特別地，提高SAMe同時降低同型半胱氨酸的雙重效應(yīng)可期望保持和提高DNA甲基化狀況，因為SAMe是DNA甲基化專門的甲基基團(tuán)供體。
已發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸的升高是DNA甲基化受損的最可靠標(biāo)志，而不是直接測量DNA甲基化狀態(tài)。升高的同型半胱氨酸也已與在血管內(nèi)皮細(xì)胞的端粒加速縮短有關(guān)。端粒是染色體的末端，在每次細(xì)胞分裂后將會縮短。當(dāng)端粒過分縮短時，所述細(xì)胞將會失去復(fù)制能力。因而同型半胱氨酸的升高與兩個基礎(chǔ)的DNA老化機(jī)制相關(guān)；因此降低同型半胱氨酸預(yù)期對支持生命延長有顯著效果。
出生時DNA甲基化的模式對各類細(xì)胞的功能完整性至關(guān)重要。甲基基團(tuán)被置于特定的胞嘧啶殘基上，通過阻止不合適于在那個細(xì)胞系中產(chǎn)生的基因的轉(zhuǎn)錄以分化各細(xì)胞類型的DNA表達(dá)。因此，特定胞嘧啶上的甲基基團(tuán)作為調(diào)控性阻斷物以防止對該細(xì)胞不合適的基因的表達(dá)。該機(jī)制，例如，阻止了大腦細(xì)胞制造肌肉蛋白和阻止肌肉細(xì)胞制造專屬大腦細(xì)胞的蛋白。因此每個細(xì)胞系具有其基因組中哪些殘基接受胞嘧啶甲基化的特定模式。
因此通過阻斷不適合于那個細(xì)胞系的基因產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄，這種甲基化模式充當(dāng)區(qū)分一個細(xì)胞系和另一個細(xì)胞系的指紋。胞嘧啶甲基化是確定人類基因組100,000個基因中的哪些將會在特定細(xì)胞系中表達(dá)的中心調(diào)節(jié)過程。
來自DNA甲基基團(tuán)的漸近丟失是其中一個最重要的關(guān)于細(xì)胞老化和DNA降解的時鐘機(jī)制。出生時，根據(jù)細(xì)胞的類型，胞嘧啶甲基化水平變化范圍是從2到6％的胞嘧啶殘基。在人和其它動物中最高水平的DNA甲基化通常在胸腺中觀察到，具有6％的胞嘧啶甲基化水平。當(dāng)甲基基團(tuán)從DNA上逐漸丟失時，轉(zhuǎn)錄和DNA調(diào)控的完整性減少。DNA可能開始轉(zhuǎn)錄對該細(xì)胞類型不合適的基因。癌基因可能丟失甲基化的抑制效應(yīng)并且處于活化的風(fēng)險，所述活化是可以增加腫瘤形成可能的改變。因而與減弱甲基化有關(guān)的細(xì)胞化學(xué)物質(zhì)增加了DNA鏈斷裂和突變的風(fēng)險。
至少部分由于與甲基化相關(guān)的DNA改變，丟失出生時20％的甲基基團(tuán)與某種惡性腫瘤風(fēng)險的顯著增加有關(guān)，特別是結(jié)腸和子宮頸?？紤]單個變量葉酸，相對于低葉酸水平的人，具有高葉酸水平的人已顯示患結(jié)腸或?qū)m頸癌的風(fēng)險要低近50％。
在40％DNA去甲基化水平上，對于人和其它哺乳動物種類，退行性死亡易于發(fā)生。在這個DNA去甲基化水平上，如果推廣到所有組織，信息完整性受到如此削弱以至所述生物體的存活不再受到支持。因此任何減慢、停止或逆轉(zhuǎn)甲基基團(tuán)從DNA上丟失的因子將有助于減緩、停止和甚至逆轉(zhuǎn)在DNA水平上的老化過程。
盡管全身50％DNA去甲基化水平一般不支持存活，在某些條件下這種水平的丟失可發(fā)生在某些組織中。特別地，已有報道50％DNA去甲基化選擇性地存在于自體免疫疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的淋巴細(xì)胞群體中。
在這些免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞中的DNA信息完整性的過度丟失可能是導(dǎo)致免疫系統(tǒng)將自身抗原當(dāng)成外來抗原識別并啟動破壞性炎癥過程對抗自身的疾病的核心。各種抗炎藥物主要是通過減少最終炎癥效果起作用而不是針對核心的信息和DNA缺陷。相反地，在受影響的免疫細(xì)胞中修正甲基化缺陷可幫助在信息失調(diào)的水平上醫(yī)治自身免疫狀況。
同型半胱氨酸的上升與加速DNA去甲基化和端?？s短有關(guān)，是在DNA水平上加速老化過程的標(biāo)志。任何想要獲得生命延長效果的程序必需要完全解決DNA甲基化、SAMe產(chǎn)生和同型半胱氨酸水平。
同型半胱氨酸的病理效應(yīng)擴(kuò)展到超出DNA加速去甲基化。同型半胱氨酸還是增加在血管疾病病原學(xué)中病理性膽固醇的重要因子。同型半胱氨酸和硫代內(nèi)酯(thiolactone)結(jié)合LDL膽固醇以促進(jìn)LDL氧化。
動物研究已顯示施用高劑量的未氧化膽固酵對血管很少有影響，但加入甚至痕量的氧化膽固酵會導(dǎo)致明顯的動脈粥樣硬化。同型半胱氨酸誘導(dǎo)LDL膽固醇氧化的作用可大大增加LDL膽固醇動脈粥樣硬化，甚至在LDL膽固醇被認(rèn)為是處在正常范圍內(nèi)水平時亦然。
此外，升高的同型半胱氨酸增加脂蛋白與血纖維蛋白的結(jié)合。升高的同型半胱氨酸也傾向于增加可溶性凝結(jié)因子形成血凝塊的性質(zhì)。這兩個因素都增加了血凝塊形成和堵塞血管的可能性，特別是在血管斑塊區(qū)域，這樣可導(dǎo)致心臟病、中風(fēng)或外周組織壞疽。
血管彈性的研究顯示同型半胱氨酸的水平高于正常生理水平越高，越能抑制一氧化氮從血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生。因為一氧化氮能擴(kuò)張血管，抑制一氧化氮會削弱在響應(yīng)要求更多血流需要時受影響的血管的擴(kuò)張能力。一氧化氮的對抗作用可易使血管發(fā)生痙攣、增加組織發(fā)生局缺血的可能或減少血流和充氧作用低于支持組織生存所需的水平。
通過這些多個機(jī)制，升高的同型半胱氨酸可加速動脈粥樣硬化、削弱需要充足血流時血管所必需的擴(kuò)張或增加血液凝塊形成的可能性。因為這些原因，對于過早性心臟病(年齡低于55)以及對于中風(fēng)和外周血管疾病，同型半胱氨酸可以是比升高的膽固醇更具大得多風(fēng)險的因子。已顯示升高的同型半胱氨酸增加過早性心臟病的相對風(fēng)險高達(dá)40倍，而增加的膽固醇所導(dǎo)致的相對風(fēng)險僅有大約4倍。
從惡性腫瘤方面來看，已發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸積累在惡性腫瘤細(xì)胞中并且干擾DNA和蛋白質(zhì)化學(xué)。對具有癌前期支氣管細(xì)胞學(xué)的吸煙者施用甲基化增強(qiáng)營養(yǎng)物顯示病灶明顯地減退至正常，而安慰劑對照組中的支氣管細(xì)胞學(xué)沒有改善。此外，施用甲基化增強(qiáng)因子也已顯示改善淋巴瘤的臨床進(jìn)程。
降低同型半胱氨酸水平和提高甲基代謝可具有廣泛的益處，包括抗老化效應(yīng)、減少心血管風(fēng)險和減少惡性腫瘤的風(fēng)險和緩和其進(jìn)程。提高SAMe也與減輕抑郁和骨關(guān)節(jié)炎癥狀、改善纖維素增生癥狀特征，和增強(qiáng)心臟和肝臟健康和功能有關(guān)。
進(jìn)行隨機(jī)化安慰劑對照雙盲預(yù)期臨床研究以估計激光處理的甜菜堿加上激光處理的輔因子對同型半胱氨酸水平和其它臨床和代謝特征的影響。將用于人臨床研究的綜合性協(xié)議書提交給在Washington的Olmpia的Western InstitutionaL Review Board(WIRB)，所述協(xié)議經(jīng)批準(zhǔn)用來按照可接受的指導(dǎo)進(jìn)行人臨床研究。
通過當(dāng)?shù)貓蠹埐几鎻娜A盛頓地區(qū)的Seattle和Olympia地區(qū)招募研究受試者。選擇40名年齡超過40歲的受試者參加實驗。選擇最小年齡40歲作為同型半胱氨酸水平易于升高的年齡，選擇預(yù)期具有至少中等水平同型半胱氨酸升高的研究組以觀察研究配劑對降低同型半胱氨酸水平的效應(yīng)。
所述研究配劑，經(jīng)設(shè)計和激光處理用于增強(qiáng)甲基化代謝，按所述的比例由下列成份組成甜菜堿(三甲基甘氨酸)2000mg、膽堿酒石酸氫鹽750mg、肌醇500mg、肌醇六煙酸375mg(煙酸、維生素B3的不令人臉紅的形式，按重量提供80％煙酸或300mg煙酸)、18.42％鎂氨基酸螯合物16 2.9mg(提供30mg鎂)、1％的氰鈷維生素100mg(提供1mg維生素B12)、吡哆醇?xì)渎然?5mg(維生素B6)、20.17％鋅螯合物24.8mg(提供5mg作為氨基酸螯合物的鋅)、氯化鈣37mg、硬脂酸鎂27mg、吡哆醇-5’-磷酸5mg(磷酸化形式的維生素B6)和葉酸1.6mg。按重量稱量這些成份并在商用混合儀中混合至一致稠度和分布。平衡至2克甜菜堿的所述配劑總重量是4.008克，將其裝入6個00尺寸的明膠帽中，每個裝668mg。
用稀疏相長波節(jié)激光以670nm的主要激光波長照射處理所述研究甲基化增強(qiáng)配劑。使用兩個分別具有初始功率4.6mW和3.0mW相位補(bǔ)償為2.3mW和1.5mW的GaAs二極管激光。這些激光進(jìn)一步電調(diào)節(jié)在10MHz。所述研究配劑放于透明塑料容器中，每個容器放2kg制劑。各容器用雙重激光輻射，讓每個容器在回轉(zhuǎn)儀中旋轉(zhuǎn)12分鐘。平均激光輻射劑量是.044kg/min/mW。
進(jìn)入研究后所有受試者隨機(jī)地分入治療或安慰劑組。將基線同型半胱氨酸水平按從高到低進(jìn)行分層，并且對于各范圍，三分之二的受試者隨機(jī)地接受用激光處理的甲基化配劑活性治療而三分之一接受安慰劑。
在開始研究前，所有受試者收到、閱讀和簽名為研究協(xié)議授以同意形式。所有受試者服用18個鈷藍(lán)色不透明明膠囊，所述膠囊使受試者不清楚他們收到的是安慰劑還是活性制劑。在研究的第一個月期間，處理組每天接受2克激光均質(zhì)化的甜菜堿加上按比例水平的激光處理的輔因子；裝入麥芽糖糊精580以平衡其膠囊的重量，所述麥芽糖糊精580是預(yù)期不會對甲基代謝有顯著影響的葡萄糖低glycemic糖類聚合物。
在研究的第二個月期間治療組每天接受4克激光均質(zhì)化的甜菜堿加上按比例水平的激光處理的輔因子；裝入麥芽糖糊精以平衡其膠囊的重量。在研究的第三個月期間，治療組每天接受6克激光均質(zhì)化的甜菜堿加上按比例水平的激光處理的輔因子；這個數(shù)量的配劑完全填滿了膠囊并且不需要外加麥芽糖糊精。在整個研究期間，在安慰劑組中所有服用的膠囊只用麥芽糖糊精填充。
所有受試者每天填寫標(biāo)明他們在每一天服用的膠囊數(shù)目的調(diào)查表。在每一天的調(diào)查表中受試者也記錄攝入的食物和飲料、鍛煉量、他們是否吸煙和吸多少以及他們的大致情緒、精力和睡眠質(zhì)量和睡眠時間。此外，還提供空間記錄任何癥狀益處、副作用或總體評價。
剛好在研究開始前和剛好結(jié)束研究時也進(jìn)行服用(intake)和研究完成調(diào)查。除了上面問到的總體飲食、鍛煉、健康(weLL being)和吸煙問題，這些調(diào)查也詢問關(guān)于任何已知的醫(yī)學(xué)問題、藥物使用、營養(yǎng)補(bǔ)充物攝取和任何酒精或咖啡因攝取的存在。
在基線上并且在每個星期研究后，所有受試者完成稱為SCL-90-R的臨床估測調(diào)查表。所述調(diào)查表由National Computer Systems，Inc(NCS)產(chǎn)生，SCL-90-R代表Symtom Checklist90-Revised。所述SCL-90-R是廣泛應(yīng)用的高度統(tǒng)計學(xué)上有效的90個問題的調(diào)查，其用于“幫助測量癥狀例如抑郁和焦慮改變的臨床特征”。其是篩選精神病理學(xué)癥狀和提供總體憂慮指數(shù)的簡短的多變量自我報告清單。NCS提供評分模板，所述模板提供受試者對每一個檢測的癥狀級別相對于總體人群的百分比分級。檢測級別測量包括焦慮、抑郁、理想性妄想狂(paranoid ideation)、強(qiáng)迫癥、軀體化(感知身體功能異常)和敵對行為級別，和總體嚴(yán)重指數(shù)，后者為對所有測量的癥狀的綜合指數(shù)。
在基線上，并且在所述研究的各月末，受試者向在華盛頓Olympia的St.Peters HospitaL臨床實驗室報告進(jìn)行放血。系列測量的血液檢測包括檢測具有差別白血細(xì)胞和血小板的全血計數(shù)、包括葡萄糖、電解質(zhì)、血液尿素氮(BUN)、肌酸酐、肝臟酶類的化學(xué)項目和包括甘油三酯、總膽固醇、LDL膽固醇和HDL膽固醇的脂類項目。也對同型半胱氨酸水平進(jìn)行描繪。此外，將血液樣品離心并且將紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血漿成份分開然后冷凍用于在獨立研究實驗室進(jìn)行的專門化研究，包括紅細(xì)胞SAMe和DNA甲基化水平。按照已確定的實驗方案收集樣品和運送。
對于所有測量方面，不超過10個受試者被排除出任何測量。從數(shù)據(jù)分析中排除受試者的主要原因是不能進(jìn)行一個或更多個血液檢測或完成表格、干擾分析的醫(yī)學(xué)或代謝狀況或其它管理上的原因。
由于該研究獲得了基線和三種不同劑量測量值，應(yīng)用了多測量值的自回歸統(tǒng)計學(xué)分析方法。因為該方法使用各受試者作為其自身的對照，因而統(tǒng)計學(xué)分析不要求正式對照組。在該研究中使用安慰劑對照組主要是在缺少研究配劑的情況下排除代謝測量上明顯的隨機(jī)波動。
在給定的每一個劑量上，甚至在最低劑量時同型半胱氨酸水平的降低是統(tǒng)計學(xué)顯著的，p＜.00001。在處理組中平均同型半胱氨酸水平從基線的9.1下降到使用研究配劑第一個月后的7.1，其中使用了2克激光均質(zhì)化的甜菜堿加上激光處理的輔因子。在治療組中的減少產(chǎn)生平均分別為6.8和6.1的同型半胱氨酸值，所述減少是在處理組接受第二和第三個月分別為4克和6克劑量的均質(zhì)化甜菜堿加上按比例增長水平的激光處理的輔因子時產(chǎn)生。在6.1時，其將處理組作為一個整體置于對同型半胱氨酸來說最低的心血管風(fēng)險水平，低于整個群體的風(fēng)險水平。
圖.6B顯示用對應(yīng)各劑量水平的統(tǒng)計學(xué)顯著值繪制的劑量反應(yīng)曲線。
安慰劑對照組始于與處理組統(tǒng)計學(xué)沒有顯著差異的同型半胱氨酸水平。在三個月所述研究過程中，同型半胱氨酸水平?jīng)]有顯著下降；如果有什么區(qū)別的話，就是在同型半胱氨酸水平上有微小的統(tǒng)計學(xué)上不顯著的增長。在三個月的研究中安慰劑對照組的平均同型半胱氨酸值圖表顯示于圖.6C。
因為更高程度的同型半胱氨酸升高與相應(yīng)更高的心血管和其它風(fēng)險相關(guān)，因而始于最高同型半胱氨酸水平的被治療受試者的亞組被分開單獨對劑量反應(yīng)效果進(jìn)行分析。
圖.6D顯示對那些基線同型半胱氨酸值至少是10的受試者的激光處理研究配劑的劑量反應(yīng)曲線。平均減少量在每個劑量水平上是統(tǒng)計學(xué)顯著的，甚至在最低的研究配劑水平上具有從13.2到9.3的30％降低。在第二和第三個月后，更高劑量進(jìn)一步降低同型半胱氨酸水平分別至平均8.3和7.3。最高比例的下降是一個受試者在服用研究配劑第二個月后從其基線同型半胱氨酸的15下降到5，或同型半胱氨酸幾乎下降了70％。這些結(jié)果表明激光均質(zhì)化的甲基化配劑對調(diào)節(jié)和降低高風(fēng)險的同型半胱氨酸升高特別有用。
研究配劑的使用也與焦慮級別的統(tǒng)計學(xué)上顯著降低有關(guān)。圖.6E顯示使用更高劑量的研究配劑導(dǎo)致更大的焦慮減少的線性劑量反應(yīng)曲線。相反地，在安慰劑組中焦慮級別沒有顯著降低。
圖.6F顯示軀體化癥狀(感受軀體壓抑、病痛和疼痛)級別高度顯著下降，所述下降在最低劑量水平時具有特別急劇的降低。
圖.6G顯示抑郁癥統(tǒng)計學(xué)上的顯著降低，在更高劑量水平下降增加。因為研究配劑預(yù)計會增加SAMe水平，圖.6F和6G顯示的結(jié)果與報道的使用SAMe的效果直接一致-即病痛和疼痛的減輕，無論是骨關(guān)節(jié)炎還是纖維素增生引起的，以及減輕抑郁。
圖.6H顯示在每一個劑量水平強(qiáng)迫癥癥狀的減輕是高度統(tǒng)計學(xué)顯著的。
圖.6I顯示隨著研究配劑劑量的增加妄想狂癥狀的減輕是顯著和線性的。
圖.6J顯示隨著使用激光均質(zhì)化的研究配劑敵對行為的減輕是統(tǒng)計學(xué)顯著的。近年研究已顯示升高的同型半胱氨酸與增加的人敵對行為的相關(guān)性。這是第一個干涉之一，不僅顯示同型半胱氨酸的減少而且顯示測量的敵對行為的相應(yīng)減少。
圖.6K顯示整體嚴(yán)重指數(shù)的劑量反應(yīng)曲線，所述整體嚴(yán)重指數(shù)是對所有癥狀和總體估計的嚴(yán)重級別的總測量。該指數(shù)顯示在所有劑量水平上，整體癥狀特征的減少是統(tǒng)計學(xué)上高度顯著的，在每一個劑量上增加，在最低劑量時具有特別明顯的相關(guān)反應(yīng)。
改進(jìn)基礎(chǔ)甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移生物化學(xué)，特別在細(xì)胞膜流動和功能水平、神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生和平衡(特別是5-羥色胺)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄后修飾、DNA合成和修復(fù)、內(nèi)皮血管保護(hù)和大量其它促進(jìn)(facilitated)途徑可望對細(xì)胞代謝和功能有廣泛的益處。
激光均質(zhì)化甲基化配劑的最佳使用可根據(jù)對同型半胱氨酸水平、SAMe水平、DNA甲基化測定、炎癥標(biāo)記或臨床狀況的改變的治療的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。對于臨床狀況良好的人，最好將所述制劑的劑量調(diào)整到維持與最低心血管風(fēng)險相關(guān)的同型半胱氨酸水平，處于或低于截止值6.3。
實施例9用激光處理的甲基化配劑改善的狼瘡作為減輕自體免疫疾病病理學(xué)模型的案例報道自體免疫疾病是一種免疫系統(tǒng)將自身抗原當(dāng)作外來抗原識別并啟動免疫炎癥攻擊自身組織的狀況。所述疾病過程的關(guān)鍵是免疫系統(tǒng)區(qū)分宿主組織與外來或入侵抗原的能力上的信息缺失。
在兩個最普遍的自體免疫疾病即狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，反復(fù)觀察到的現(xiàn)象是T淋巴細(xì)胞廣泛的DNA去甲基化。盡管淋巴細(xì)胞DNA去甲基化可能是繼發(fā)于炎癥反應(yīng)的現(xiàn)象，但DNA去甲基化過程可能通過削弱的調(diào)控DNA的控制機(jī)制在疾病病因?qū)W上起主要作用。近年的研究支持DNA去甲基化在疾病中作為病因?qū)W因子的假說，所述研究顯示用氨甲蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床改善與增加的DNA甲基化有關(guān)。
如果身體組織經(jīng)受總體40％的DNA去甲基化，退行性死亡會經(jīng)常發(fā)生。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和狼瘡中，觀察到T淋巴細(xì)胞高達(dá)50％的DNA去甲基化，暗示著選擇性針對這些免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)器細(xì)胞的加速退化過程。重新甲基化DNA的激進(jìn)治療可以不僅抑制繼發(fā)于免疫調(diào)控功能障礙的炎癥反應(yīng)，還可以幫助減輕和修正DNA水平上的根本的信息缺陷。
作為病人舉例，59歲白人婦女已經(jīng)遭受復(fù)發(fā)性狼瘡數(shù)年。在進(jìn)入實施例6的甲基化配劑研究時，她已經(jīng)經(jīng)歷幾個月的嚴(yán)重疾病復(fù)發(fā)。
其疾病特征在于在其手和腳上有精細(xì)柔軟的泡和潰爛損傷，使其難以在沒有嚴(yán)重疼痛的情況下行走或打開櫥柜門。她的皮膚蒼白，極其虛弱處于慢性低能狀態(tài)，并且已遭受嚴(yán)重的頭發(fā)脫落。她的鎮(zhèn)靜速率(sedimentation rate)，即系統(tǒng)炎癥的標(biāo)志，高度地提高到99，而正常水平是0-30。她只用PlaqueniL進(jìn)行治療，所述PlaqueniL對減輕其癥狀幾乎不起作用。她拒絕使用皮質(zhì)類固醇，由于其在之前的復(fù)發(fā)過程有嚴(yán)重的治療負(fù)作用。
所述受試者隨機(jī)地分到安慰劑對照組中并且3個月內(nèi)無任何狀況改善。在第二階段的研究中，她被安排每天服用6克激光處理的甜菜堿加上輔因子的高劑量的甲基化配劑。在開始服用活性配劑的1-2周內(nèi)，她開始出現(xiàn)臨床改善。
在第二階段3個月結(jié)束時，她報告在其手腳上90％的損傷已清除，她的精神萎靡和虛弱得到明顯改善。此時其鎮(zhèn)靜速率已降到58。在研究過程中她堅持服用同樣劑量的PlaqueniL，其在治療上僅有的改變在于在所述研究的第二個3個月階段中加入了所述活性甲基化配劑。
所述受試者繼續(xù)以更低劑量服用激光處理的甲基化配劑持續(xù)5個多月，激光處理的甜菜堿加上輔因子減少到1-2克。在這個時期她已完全消除所有臨床癥狀。在第五個月更低劑量治療結(jié)束時，她的鎮(zhèn)靜速率已降到非常低的正常值1，是她曾記錄過的最低水平。
其它在其狼瘡中的臨床標(biāo)志顯示顯著改善。治療前上升到3.4(正常0-1.5)的C-反應(yīng)性蛋白在治療過程結(jié)束時降到正常時的1.1。
補(bǔ)體C3和C4的治療前水平分別降低到84(正常94-192)和11.5(13.0-52.0)，表明活性炎癥過程消耗補(bǔ)體因子。通過第三個月的高劑量甲基化配劑，其水平已回到正常水平，C3和C4分別為98和13.2，表明自身免疫炎癥的減退?？闺p鏈DNA抗體是SLE的特異性標(biāo)志。升高到1∶40稀釋度(正常＜1∶10稀釋度)的治療前滴度在使用所述高劑量配劑的第一個月末基本上下降到正常的1∶10稀釋度。
她已經(jīng)完全清除了其手和腳上的損傷并且完全消除了所有其它臨床特征。其精力第一次返回到幾年中的最高水平。她的蒼白退去并且她的頭發(fā)茂盛地重新長出。
這時她中斷使用甲基化配劑并且感覺臨床良好達(dá)7個月。然而，在停用所述配劑7個月后重復(fù)鎮(zhèn)靜速率顯示其水平增加到103。在顯著的鎮(zhèn)靜速率上升的幾個星期里，她開始感到其手指疼痛并且在其手上早期皮膚損傷發(fā)作。在重新恢復(fù)高劑量激光處理的甲基化配劑的幾個星期內(nèi)，其早期復(fù)發(fā)的癥狀完全消除。繼續(xù)使用所述制劑，其鎮(zhèn)靜速率又返回到正常。
其經(jīng)歷與大量甲基化化學(xué)方面的研究一致，所述研究表明在停止遞送甲基化增強(qiáng)因子后，生化標(biāo)志迅速返回治療前水平?？傊?，為了獲得最好結(jié)果推薦長期堅持使用。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是廣泛的具有對自身抗原進(jìn)行免疫學(xué)攻擊的自身免疫狀況的主要例子。具有激光處理的甲基化配劑的強(qiáng)烈甲基化是對待任何形式的自體免疫疾病的合適治療方法，特別是對那些特征在于減少的淋巴細(xì)胞甲基化，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和狼瘡。這種治療方法具有非常高的治療指數(shù)并且可以幫助糾正根本的DNA調(diào)節(jié)缺陷而不僅僅是壓制由于炎癥過程引起的癥狀。
實施例10使用激光聲共振的潛在朊病毒滅活和其它蛋白形狀重建效應(yīng)朊病毒是一類獨特的蛋白質(zhì)感染因子，特別是以導(dǎo)致慢性神經(jīng)退化疾病而聞名。朊病毒與其它種類的遺傳因子不同在于其不需要DNA或RNA效應(yīng)器機(jī)制以產(chǎn)生病理學(xué)變化。曾觀察到朊病毒通過孔徑小到甚至連最小的病毒或細(xì)菌因子都不允許通過的顯微過濾器(microfilter)。其還能在通常有效地清除微生物病原體的溫度下抵抗滅菌作用。由于欺騙性的不依賴于核酸的生物學(xué)策略，還沒有發(fā)展出對付這些破壞性疾病狀況的治療方法。
最緊密地與朊病毒傳播相關(guān)的人綜合病癥是克-雅病。盡管稀有，克-雅病是在人類中最普通的海綿狀組織腦病，其特征在于腦組織中典型的空泡變化和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。曾報道疾病是通過注射從收集的人垂體提取物中制備的生長激素、角膜移植和移植污染的定向電極治療癲癇癥時傳播的。潛伏期通常具有從15-31個月的變化范圍。疾病平均持續(xù)時間從進(jìn)行性癡呆、肌陣攣和運動障礙(motor dysfunction)到死亡接近6個月。
如Prusiner所定義的，朊病毒質(zhì)是“可抵抗通過改變核酸的方法滅活的小蛋白質(zhì)感染顆?！?。也許這類疾病最特別的特征是所述病理學(xué)蛋白似乎是由宿主細(xì)胞基因組編碼的。編碼人朊病毒蛋白質(zhì)(PrP)的基因已經(jīng)定位在第20號染色體上。正常的基因產(chǎn)物PrPc似乎與病理學(xué)蛋白PrPsc具有相同的氨基酸序列。三維折疊上的差異將膜唾液酸糖蛋白的正常變種轉(zhuǎn)化成不正常同種型，所述不正常同種型蛋白可聚集成用電子顯微鏡可觀察到的病理學(xué)蛋白節(jié)。朊病毒聚集體可能是造成在這類疾病的腦組織中可見的淀粉狀蛋白斑和小纖維的原因。
伴侶蛋白是-類能幫助多肽塑造成其生物學(xué)活性三維構(gòu)象的效應(yīng)器蛋白。在朊病毒疾病中的分子伴侶蛋白活性功能異?？赡苁窃斐烧ｋ男蛄胁徽Ｕ郫B和聚集的原因。
應(yīng)用稀疏相長波節(jié)的“撞擊和振鈴振蕩”，同時用其與分子大小相比相對較大的EM場波使分子定向和塑造形狀可提供伴侶蛋白類似效果。所述稀疏相長波節(jié)和EM場可幫助指導(dǎo)肽序列的三維折疊，模仿在伴侶蛋白口袋中塑形的過程。因而稀疏相長波節(jié)輻射改變單個氨基酸形狀的能力可潛在地擴(kuò)展到氨基酸鏈以有利于想要的多肽折疊方式。
為了確定激光聲共振是否能有利于與PrP的病理性構(gòu)象相反的正常構(gòu)象，我們應(yīng)該對兩種形式進(jìn)行聲共振頻譜分析。如果優(yōu)選的與非優(yōu)選的形式的聲學(xué)頻譜不同，那么原則上將有可能通過應(yīng)用優(yōu)選形式的光譜頻率調(diào)制的稀疏相長波節(jié)激光輻射幫助形成想要的形式。既使這樣，需要用來將一種形式轉(zhuǎn)換到另一種形式的總能量可能正好高于在其它衰減損失占優(yōu)勢前通過其共振可獲得的能量。
用于確定應(yīng)用于復(fù)雜分子的聲共振頻譜的價格實惠的方法是使用具有超飽和二氧化碳?xì)馀莩珊艘栽谌芤褐行纬蓡吸c聲學(xué)發(fā)射器的聲致發(fā)光。聲致發(fā)光的主要例子是使用超聲波將小泡壓縮成極小的尺寸，導(dǎo)致溫度突然間急劇增加，有時在很小的空間內(nèi)達(dá)數(shù)千度。
在一些系統(tǒng)中這種溫度劇升(通常帶光)可用來直接驅(qū)動化學(xué)反應(yīng)；然而，在此處上下文中氣泡成核用于產(chǎn)生單點聲學(xué)發(fā)射器，所述聲學(xué)發(fā)射器可用于測量溶液中分子的聲學(xué)吸收頻譜。
例如如果將二氧化碳用“蘇打水流”溶解于水中，并且你在水中放入PVDF(聚次亞乙烯氟化物)制成的寬頻水聽器，將可以測得純水的聲學(xué)頻譜。將選擇的檢測分子溶解在水中將改變吸收頻譜。所述差異吸收頻譜將顯示檢測分子振蕩主模的頻率。此外，吸收譜線的窄度顯示溶液中所述化合物的均一性。
在通常使用的情況下，我們將選擇最大吸收譜線和將激光調(diào)制調(diào)諧到該頻率。這個主要的聲共振頻率可高效地傳遞到所述分子。在使用光子吸收和重發(fā)射的Dirac類似聲穿刺(spikes)的一般“撞擊和振鈴振蕩”效應(yīng)之外，這將提供額外的控制分子形狀的水平。
在簡單的均質(zhì)化實驗室實驗中，化合物干粉(或溶液)可分成兩批。一批可用選擇自先前CO2成核吸收頻譜分析的調(diào)制頻率進(jìn)行輻射。然后將該粉末加入CO2溶液中并將對照粉末加入到不同的CO2溶液中。然后對所述兩種溶液各自的吸收頻譜進(jìn)行測量。到均質(zhì)化已經(jīng)發(fā)生的程度，所述輻射樣品將顯示比對照樣品更窄的吸收頻譜。
象甜菜堿這樣的簡單化合物將顯示相對少數(shù)目的吸收譜線，而象纖粘連蛋白或葡糖淀粉酶這類的化合物將有數(shù)百條譜線。選擇用于輻射的各譜線在輻射后可望會變窄。
對于朊病毒例子，將正常和病理學(xué)朊病毒構(gòu)型溶解在分開的CO2溶液中并且測量這些溶液的吸收頻譜。接著可將相對于病理學(xué)朊病毒的在正常蛋白中可見的吸收峰重新用于所述病理學(xué)朊病毒溶液中以幫助正常形式的共振和構(gòu)型。所述頻率可用于激光聲共振的稀疏相長波節(jié)的光束調(diào)制。
相反地，病理學(xué)朊病毒的吸收峰可重新用于所述病理學(xué)形式的溶液中以使局部聲共振加熱到足以破壞總體結(jié)構(gòu)。這種強(qiáng)烈的局部加熱可簡單地使三維構(gòu)象變性或，如果靶向易感鍵，可使共價鍵斷裂。如果想要共振變性，那么主激光波長應(yīng)轉(zhuǎn)換到電磁頻譜的紫色-紫外端，而頻譜的遠(yuǎn)紅外-紅色端更適合于重構(gòu)策略。
將病理學(xué)朊病毒轉(zhuǎn)換成正常構(gòu)型或使結(jié)構(gòu)變性的能力具有作為快速低能滅菌方法的潛在作用，所述方法用于組織或進(jìn)行移植所需的儀器上。因為與普通常規(guī)激光EM輻射相比稀疏相長波節(jié)穿過組織的增強(qiáng)的穿透深度的原因，這種能量也可以直接應(yīng)用于體內(nèi)治療。為了更大的實驗室和臨床安全，可以對來自臨床樣品、組織和設(shè)備中的病理學(xué)朊病毒進(jìn)行清除。
如果進(jìn)一步發(fā)展，還可潛在地應(yīng)用于獸醫(yī)和動物管理上。導(dǎo)致海綿樣組織腦病的動物朊病毒疾病在患瘙瘁病的綿羊和山羊以及患瘋牛病的母牛中特別容易識別。應(yīng)用可包括治療或預(yù)防這種原本不可治療的疾病或給潛在感染或感染的組織或污染的儀器消毒。
從一般應(yīng)用觀點上看，使用聲致發(fā)光CO2成核吸收頻譜分析的方法可提供共振調(diào)制頻率以進(jìn)一步增強(qiáng)想要的均質(zhì)化效果。其它攝譜法也可以使用，但這種建議優(yōu)選的模式的優(yōu)點是其簡易和價格實惠。
用共振頻譜峰調(diào)制激光輻射稀疏相長波節(jié)可導(dǎo)致一般均質(zhì)化和扁平效應(yīng)之外進(jìn)一步的特異性結(jié)構(gòu)變化。這可能對增強(qiáng)想要的藥物學(xué)效果，特別是對靶向受體效應(yīng)的藥物尤其重要。這可以進(jìn)一步提高受體形狀的適配性，在給定的劑量上增加想要的治療作用，和減少非特異性劑量相關(guān)的和劑量無關(guān)的有害效應(yīng)。
這種進(jìn)一步的廣泛營養(yǎng)藥和藥物效應(yīng)的特異性靶向需要進(jìn)一步的體外、動物和臨床檢測以尋找適合于所需效應(yīng)的。用于這種效應(yīng)的主要候選者要能改變藥物的作用，所述藥物在酚類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的受體途徑中發(fā)揮作用。改變具有酚(羥基化的苯)環(huán)的分子的主鏈扭曲和總體扁平和分子形狀的能力可增強(qiáng)想要的功能和降低通常顯著的副作用。
事實上所有受體-配基和酶-底物介導(dǎo)系統(tǒng)都是高度形狀依賴性的。改變和均質(zhì)化配基或底物形狀的能力將加強(qiáng)形狀改變的效應(yīng)，增加或減少想要的系統(tǒng)反應(yīng)性。因而，可將廣泛的營養(yǎng)物、藥物或其它生物活性物改造以增強(qiáng)想要的生物學(xué)或生理學(xué)效應(yīng)。
可發(fā)現(xiàn)使用更高頻率蘭-紫到紫外主激光系統(tǒng)的特異性共振使特異性病理學(xué)因子變性。使用稀疏相長激光輻射調(diào)制可潛在滅活廣泛的致病因子。
特異性的共振系統(tǒng)可大大升高選擇的化學(xué)鍵的溫度，使其更活躍。一些共價鍵可能易于斷裂，導(dǎo)致特異性形狀和結(jié)構(gòu)的活性片段。這可以用于產(chǎn)生反應(yīng)序列或產(chǎn)生新的有益化合物，所述反應(yīng)序列原本在熱力學(xué)上不利于增加難以生成的結(jié)構(gòu)的產(chǎn)量。
因而稀疏相長波節(jié)共振激光輻射用途的潛在發(fā)展包括可能重新改變朊病毒形狀以使其不再致病；增強(qiáng)或甚至模仿天然的酶、受體和信號傳導(dǎo)系統(tǒng)；和改造廣泛的感染因子或毒素成份以降低其致病性或毒性。
實施例11激光處理的L-精氨酸降低血壓和膽固醇水平的臨床效果在完成所述研究第一階段后，實施例6中雙盲研究中的受試者被邀請參加Western IRB批準(zhǔn)的所述研究的第二階段。曾經(jīng)在安慰劑組中的受拭者被邀進(jìn)入激光處理的L-精氨酸配劑的劑量反應(yīng)研究。曾經(jīng)在活性治療組的受試者被邀請繼續(xù)高劑量甲基化配劑同時加入激光處理的L-精氨酸配劑的劑量反應(yīng)研究。
將各尺寸00膠囊的激光處理的L-精氨酸配劑混合以提供500mg均質(zhì)化L-精氨酸。此外，各膠囊包含下列激光處理的成份肌醇六煙酸25mg(80％摩爾比的煙酸，或20mg煙酸)、吡哆醇(維生素B6)2.5mg、18.42％鎂氨基酸螯合物54.3mg(提供10mg鎂)、20.17％鋅氨基酸螯合物4.1mg(提供.833mg鋅)和0.5％硒代甲硫氨酸2.33mg(提供11.67微克的螯合到甲硫氨酸上的硒)和泛酸鈣(維生素B5)11mg。
如下進(jìn)行精氨酸以及支持維生素和礦質(zhì)輔因子的激光均質(zhì)化。將每個干凈塑料容器稱重2kg的該配劑干粉放在回轉(zhuǎn)儀上，所述回轉(zhuǎn)儀通過三個軸旋轉(zhuǎn)所述樣品。將二個670nm具有初始功率為4.6mW和3.0mW的二級管激光共軛成分別為2.3mW和1.5mW的稀疏相長波節(jié)激光輻射。所述激光束也進(jìn)一步在10MHz處進(jìn)行電振幅調(diào)制。對每個容器處理的12分鐘期間平均激光劑量是.044kg/min/mW。
曾在所述研究第一階段的治療組中的受試者繼續(xù)以6克激光處理的甜菜堿加上激光均質(zhì)化的輔因子的劑量進(jìn)行，所述劑量是來自第一階段處理的甲基化配劑的日最高劑量。在第一個月期間，所述受試者每天服用9個膠囊的激光處理的精氨酸配劑，所述制劑提供4.5克的活性精氨酸加上成比例的處理的輔因子。在第二個月期間，日劑量增加到18個膠囊或9克激光處理的精氨酸。在第三個月期間，日劑量增加到每日27個膠囊，或13.5克，如GI管道所能忍受的。
來自所述研究第一階段的安慰劑組轉(zhuǎn)換成只服用激光處理的精氨酸配劑。在第二階段的1、2和3月中，每日精氨酸劑量分別為4.5克、9克和13.5克，用同樣比例的激光處理的輔因子作為對照組，所述對照組也服用處理的甲基化配劑。
三個受試者拒絕用活性精氨酸復(fù)合物，因為已知精氨酸易于引起皰疹單純病毒復(fù)發(fā)，或由于研究建議在患有自體免疫疾病的人中其要慎重使用。這些參加者中的一個是具有活性狼瘡的受試者，所述狼瘡的狀況描述于實施例7。給該組中所有受試者最高劑量的激光處理的研究甲基化配劑，6克處理的甜菜堿加上成比例的輔因子。
受試者繼續(xù)完成每天的描述于實施例6中的調(diào)查表，特別是記錄每天服用的各自膠囊以及匯報受到的益處和副作用。也進(jìn)行周SCL-90調(diào)查。在所述研究結(jié)束時受試者完成結(jié)束調(diào)查表和研究總節(jié)。
在基線和每月時，病人進(jìn)行下列抽血和分析甘油三酯和總的、LDL和HDL膽固醇水平，和為了在獨立研究實驗室進(jìn)一步研究的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血漿。此外，基線和每月時，在抽血時測量所述受試者血壓。為進(jìn)行所述研究的第二階段，由Wester IRB提供批準(zhǔn)的告知允諾表(approved informed consent form)。閱讀和簽署這些告知允諾表后，受試者開始所述研究的三個月的第二階段。在第二階段的整個過程中，服用激光均質(zhì)化L-精氨酸制劑的受試者在總膽固醇、LDL膽固醇和總膽固醇對HDL膽固醇的比例上顯示統(tǒng)計學(xué)顯著降低，這些測量值的顯著減少需要2-3個月的使用時間。此外收縮和舒張血壓也顯示統(tǒng)計學(xué)顯著降低，同樣需要2-3個月時間使用才達(dá)到顯著水平。甘油三酯水平也從平均140降到118，但這個降低沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著。
與所述研究第一階段推薦一致服用膠囊相反，在所述研究的第二階段服藥變化相當(dāng)大。不用劑量反應(yīng)曲線，所述結(jié)果更能表示一段時間內(nèi)對于整個組整體劑量服用的累積效應(yīng)。
基于來自每天匯報所服用膠囊的總和，第一個月中服用激光處理的L-精氨酸制劑的范圍是105-410個膠囊。平均服用量是210個膠囊或接近每天7.0個膠囊。在第二個月期間，服用范圍是126-513個膠囊，平均服用量為386個膠囊，或接近每天12.9個膠囊。在第三月期間，服用范圍是27-756個膠囊，平均服用量為436個膠囊，或接近每天14.5個膠囊。因而對于第一、第二和第三個月，平均每天服用激光均質(zhì)化的L-精氨酸分別為3.5克、6.5克和7.3克。
使用單重復(fù)測量方差分析(one-way repeated measuresanaLysis of variance)分析一段時間內(nèi)激光均質(zhì)化的L-精氨酸制劑對總膽固醇水平的效應(yīng)，所述分析限于29個基線總膽固醇超過180的受試者。所述多變量測定表明顯著膽固醇降低效應(yīng)，WiLks’λ＝.77，F(xiàn)(2，26)＝3.813，p＝.035。該效應(yīng)需要2個月才變明顯。
從基線到第二個月月末，29個中的18個，或62％的處理受試者顯示在總膽固醇上降低。在那些顯示降低的總膽固醇人中，61％具有10％或更多的降低，和18％顯示20％或更多的降低。下降32％的最高個體總膽固醇降低是從基線213降到處理水平的146。
使用單重復(fù)方差分析檢測一段時間內(nèi)激光均質(zhì)化的L-精氨酸制劑對LDL膽固醇水平的效應(yīng)。所述多變量檢測表明顯著的LDL膽固醇降低效應(yīng)，WiLks’λ＝.655，F(xiàn)(3，20)，p＝.034。進(jìn)一步的成對t-test分析揭示最顯著的LDL膽固醇降低發(fā)生在治療的第三個月后。所述平均基線水平上升到140并且在治療的第三個月后降低到128，在臨床上是重要的降低水平。
在26個具有基線膽固醇超過180的受試者中，61％在用激光均質(zhì)化的L-精氨酸治療三個月后顯示出LDL膽固醇的降低。在那些顯示降低的人中，75％的人降低10％或更多，和25％的人降低20％或更多。最大的個人降低是66％，從高度升高水平的223降到正常水平的75。
為了估量對HDL膽固醇的相對影響，用單重復(fù)測量方差分析估算總膽固醇對HDL膽固醇比例的應(yīng)變量。多變量方差分析顯示一段時間內(nèi)對減少該比例的顯著影響，WiLks’λ＝.691，F(xiàn)(3，21)，p＝.048。三個月治療后從平均基線比例的4.1下降到3.8，即7％的下降，63％的受試者顯示這個比例的下降。
用單重復(fù)測量方差分析估算一段時間內(nèi)以治療配劑為自變量的收縮血壓應(yīng)變量。發(fā)現(xiàn)一段時間內(nèi)收縮血壓呈統(tǒng)計學(xué)顯著的降低，WiLks’λ＝.715，F(xiàn)(3，26)＝3.477，p＝.03；也發(fā)現(xiàn)顯著的線性效應(yīng)，F(xiàn)(1，28)＝6.522，p＝.016。
對于整個組平均為131的收縮血壓在用激光均質(zhì)化的L-精氨酸治療三個月后下降到126，比較基線和三個月治療的成對t-test在p＝.004時統(tǒng)計學(xué)顯著。在具有140mmHg或更高的收縮高血壓的受試者的亞組中，10個中的9個，或90％顯示在研究配劑治療三個月后收縮血壓降低，所述降低在p＝.033時統(tǒng)計學(xué)顯著；在該組中治療前值變化范圍為140-208mmHg，所述值在治療后下降到123-160mmHg。在這些顯示下降的受試者中收縮血壓的下降范圍是2-48mmHg，平均下降19.4mmHg。
用單重復(fù)測量方差分析估算以三個月時期內(nèi)服用的激光均質(zhì)化的L-精氨酸配劑為自變量的舒張血壓應(yīng)變量。單變量方差分析顯示舒張血壓呈顯著的降低，F(xiàn)(3，26)＝4.014，p＝.01。觀察到在舒張血壓降低上有顯著的線性效應(yīng)，F(xiàn)(1，28)＝7.236，p＝.012。使用成對t-tests，從基線到2個月的治療(p＝.043)和從基線到三個月的治療(p＝.019)上觀察到了統(tǒng)計學(xué)顯著的降低。
在一個、二個和三個月時，基線為82的平均舒張血壓逐漸下降到分別為81、78和76。盡管只有5個受試者具有90mmHg或更高的舒張高血壓，80％顯示舒張血壓降低，在三個月治療后，治療前90-128mmHg的范圍下降到60-99mmHg。在那些顯示舒張高血壓下降的舒張高血壓患者中，下降范圍是9-40mmHg，平均舒張壓下降25.8mmHg。
具有低的正常收縮或舒張血壓的受試者沒有一個從正常血壓下降到低血壓水平。激光均質(zhì)化的L-精氨酸制劑發(fā)現(xiàn)完全沒有這類在其它抗高血壓治療法中普便和潛在的嚴(yán)重副作用。
在使用更高的激光處理的L-精氨酸劑量時，一些受試者產(chǎn)生腸胃副作用，特別是腹瀉。文獻(xiàn)指出在產(chǎn)生松散糞便之前通常每天可服用高達(dá)15克激光未處理的L-精氨酸。盡管一些受試者如果分開劑量服用能忍受13.5克激光處理的L-精氨酸，但偶爾有受試者在低至4.5克時產(chǎn)生松散糞便，普便說明L-精氨酸增強(qiáng)的能力。在所有情況中，將服用量減少到低于產(chǎn)生GI癥狀的個體閾值水平導(dǎo)致癥狀消除。
此外，當(dāng)服用激光處理的L-精氨酸配劑時，男性受性者報道了提高了的而非削弱的勃起功能。與許多引起陽萎的高血壓藥物相反，L-精氨酸補(bǔ)充物通常能增加性功能，甚至逆轉(zhuǎn)接受研究的相當(dāng)部分男性的陽萎。這是通過L-精氨酸衍生的一氧化氮產(chǎn)物的效應(yīng)產(chǎn)生的，所述一氧化氮在生殖器組織中刺激增加環(huán)-GMP，所述環(huán)-GMP是導(dǎo)致產(chǎn)生勃起反應(yīng)的血管舒張的特殊信號。
因而使用激光均質(zhì)化的L-精氨酸可有效地降低總的和LDL膽固醇，同時改善總膽固醇對HDL膽固醇的比例。其也可以安全有效地降低收縮和舒張血壓。副作用相對少和小，并且常常易于通過劑量減少而逆轉(zhuǎn)。
因而，通過用激光處理化合物以改變所述化合物的平均結(jié)構(gòu)，本發(fā)明能提高營養(yǎng)物、藥物和其它生物活性化合物在哺乳動物身體內(nèi)的生物利用率。通過增加所述化合物的吸收、降低炎癥或其它針對所述化合物的負(fù)反應(yīng)或增加在體內(nèi)生物學(xué)過程中所使用的功能基團(tuán)的利用率來獲得提高的生物利用率。此外，因為對所述化合物的處理可以在無水形式或溶液形式進(jìn)行，因而對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說可以相對容易地改變廣泛的營養(yǎng)物、藥物和其它化合物以增強(qiáng)在人和其它哺乳動物中的生物利用率。
因而此處公開了改進(jìn)的用于施用飲食用氨基酸、藥物和其它生物活性物質(zhì)的方法。本公開內(nèi)容公開了各種物質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到大量其它物質(zhì)可在本發(fā)明教導(dǎo)內(nèi)進(jìn)行改造而不背離其范圍和精神。所附權(quán)利要求將包括這類改造。
權(quán)利要求
1.用于治療焦慮癥的方法，包括通過將三甲基甘氨酸和輔因子接受激光輻射而制備改造的所述三甲基甘氨酸；和服用有效量的所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
2.權(quán)利要求1的用于治療焦慮癥的方法，其中所述方法包括每天消費至少2克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
3.權(quán)利要求1的用于治療焦慮癥的方法，其中所述方法包括每天消費至少4克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
4.權(quán)利要求1的用于治療焦慮癥的方法，其中所述方法包括每天消費至少6克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
5.權(quán)利要求1的用于治療焦慮癥的方法，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子，所述激光輻射具有在所述三甲基甘氨酸和輔因子的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的調(diào)幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
6.用于治療抑郁癥的方法，包括通過將三甲基甘氨酸和輔因子接受激光輻射而制備改造的所述三甲基甘氨酸和輔因子；和服用有效量的所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
7.權(quán)利要求6的用于治療抑郁癥的方法，其中所述方法包括每天消費至少2克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
8.權(quán)利要求6的用于治療抑郁癥的方法，其中所述方法包括每天消費至少4克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
9.權(quán)利要求6的用于治療抑郁癥的方法，其中所述方法包括每天消費至少6克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
10.權(quán)利要求6的用于治療抑郁癥的方法，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子，所述激光輻射具有在所述三甲基甘氨酸和輔因子的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的調(diào)幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
11.用于治療強(qiáng)迫癥癥狀的方法，包括通過將三甲基甘氨酸和輔因子接受激光輻射而制備改造的所述三甲基甘氨酸；和服用有效量的所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
12.權(quán)利要求11的用于治療強(qiáng)迫癥癥狀的方法，其中所述方法包括每天消費至少2克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
13.權(quán)利要求11的用于治療強(qiáng)迫癥癥狀的方法，其中所述方法包括每天消費至少4克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
14.權(quán)利要求11的用于治療強(qiáng)迫癥癥狀的方法，其中所述方法包括每天消費至少6克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
15.權(quán)利要求11的用于治療強(qiáng)迫癥癥狀的方法，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子，所述激光輻射具有在所述三甲基甘氨酸和輔因子的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的調(diào)幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
16.用于治療妄想狂的方法，包括通過將三甲基甘氨酸和輔因子接受激光輻射而制備改造的所述三甲基甘氨酸和輔因子；和服用有效量的所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
17.權(quán)利要求16的用于治療妄想狂的方法，其中所述方法包括每天消費至少2克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
18.權(quán)利要求16的用于治療妄想狂的方法，其中所述方法包括每天消費至少4克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
19.權(quán)利要求17的用于治療妄想狂的方法，其中所述方法包括每天消費至少6克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
20.權(quán)利要求16的用于治療妄想狂的方法，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子，所述激光輻射具有在所述三甲基甘氨酸和輔因子的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的調(diào)幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
21.用于治療敵對行為的方法，包括通過將三甲基甘氨酸和輔因子接受激光輻射而制備改造的所述三甲基甘氨酸；和服用有效量的所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
22.權(quán)利要求21的用于治療敵對行為的方法，其中所述方法包括每天消費至少2克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
23.權(quán)利要求21的用于治療敵對行為的方法，其中所述方法包括每天消費至少4克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
24.權(quán)利要求21的用于治療敵對行為的方法，其中所述方法包括每天消費至少6克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
25.權(quán)利要求21的用于治療敵對行為的方法，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子，所述激光輻射具有在所述三甲基甘氨酸和輔因子的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的調(diào)幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
26.用于治療感受軀體痛苦、疼和疼痛的方法，包括通過將三甲基甘氨酸和輔因子接受激光輻射而制備改造的所述三甲基甘氨酸和輔因子；和服用有效量的所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
27.權(quán)利要求26的用于治療感受軀體痛苦、疼和疼痛的方法，其中所述方法包括每天消費至少2克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
28.權(quán)利要求26的用于治療感受軀體痛苦、疼和疼痛的方法，其中所述方法包括每天消費至少4克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
29.權(quán)利要求26的用于治療感受軀體痛苦、疼和疼痛的方法，其中所述方法包括每天消費至少6克的改造的三甲基甘氨酸和輔因子。
30.權(quán)利要求26的用于治療感受軀體痛苦、疼和疼痛的方法，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的三甲基甘氨酸和輔因子，所述激光輻射具有在所述三甲基甘氨酸和輔因子的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的調(diào)幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
31.用于治療自身免疫功能障礙的方法，包括通過將甜菜堿和輔因子接受激光輻射而制備改造的所述甜菜堿和輔因子；和服用有效量的所述改造的甜菜堿和輔因子。
32.權(quán)利要求31的用于治療自身免疫功能障礙的方法，其中所述方法包括在2-3個月的引導(dǎo)期間每天消費至少6克的改造的甜菜堿加上輔因子，接著為每天1-2克所述激光處理的甜菜堿加上輔因子的維持劑量，根據(jù)臨床或生物化學(xué)反應(yīng)維持或調(diào)整。
33.權(quán)利要求31的用于治療自身免疫功能障礙的方法，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的甜菜堿加上輔因子，所述激光輻射具有在所述甜菜堿加上輔因子的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的調(diào)幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
34.用于改造氨基酸以減小對所述氨基酸的免疫反應(yīng)的方法，其將有利地在在炎癥、自身免疫和過敏病癥下提供系統(tǒng)的和組織的氨基酸，所述方法包括通過將所述氨基酸接受激光輻射以制備改造的氨基酸；和服用有效量的所述改造的氨基酸。
35.權(quán)利要求34的用于改造氨基酸以減小對所述氨基酸的免疫反應(yīng)的方法，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的氨基酸，所述激光輻射具有在所述氨基酸的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的放大的調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
36.用于改造氨基酸以減小炎癥的方法，其中通過減少響應(yīng)所述氨基酸的炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生來減小炎癥，其包括通過將所述氨基酸接受激光輻射以制備改造的氨基酸；和服用有效量的所述改造的氨基酸。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用于改造氨基酸以減小炎癥的方法，其中通過減少響應(yīng)所述氨基酸的炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生來減小炎癥，其中所述方法包括通過暴露于激光輻射形成所述改造的氨基酸，所述激光輻射具有在所述氨基酸的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
38.通過增加晶胞單位均一性或減少晶格中的缺陷或兩者來提高晶體形成的質(zhì)量的方法，所述方法包括選擇要結(jié)晶的分子種類；和在結(jié)晶過程中將所述分子種類接受激光輻射。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述方法包括在結(jié)晶過程期間將所選擇的分子種類接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述分子種類的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
40.用于改進(jìn)晶體質(zhì)量的方法，所述晶體已經(jīng)通過均質(zhì)化晶胞單位和/或?qū)⒕Ц裰械氖`水釋放出來而固化，所述方法包括選擇要均質(zhì)化和/或干燥的晶形；和將所述晶形接受激光輻射。
41.權(quán)利要求40的用于改進(jìn)晶體質(zhì)量的方法，其中所述方法包括將所述選擇的晶形接受激光輻射，所述激光輻射具有在所選晶形的分子種類的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
42.用于產(chǎn)生高度晶性和均一性的辛伐他汀的方法，包括將辛伐他汀溶解在溶劑中并且將所述辛伐他汀在結(jié)晶過程中接受激光輻射。
43.權(quán)利要求42的用于產(chǎn)生高度晶性和均一性的辛伐他汀的方法，其中所述方法包括將辛伐他汀溶解在溶劑中并且將所述辛伐他汀接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述辛伐他汀的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
44.用于產(chǎn)生無定型辛伐他汀的方法，包括將辛伐他汀溶解在溶劑中并且將所述辛伐他汀在結(jié)晶過程中接受激光輻射。
45.權(quán)利要求44的用于產(chǎn)生無定型辛伐他汀的方法，其中所述方法包括將辛伐他汀溶解在乙醇或其它溶濟(jì)中并且將所述辛伐他汀接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述辛伐他汀的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
46.用于改造酶、底物或配基的活性的方法，所述方法包括選擇要改造的酶、底物或配基；和將所述酶、底物或配基接受激光輻射以改造其結(jié)構(gòu)。
47.權(quán)利要求46的用于改造酶、底物或配基的活性的方法，其中所述方法包括選擇要改造的酶、底物或配基；和將所述酶、底物或配基接受激光輻射以改造其結(jié)構(gòu)，所述激光輻射具有在所述酶、底物或配基的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
48.用于增加激光電磁信號和能量穿過組織的穿透深度以增強(qiáng)光動力治療法的治療功效的深度和范圍的方法，該方法包括確定可能對光動力學(xué)治療起反應(yīng)的組織的病癥；和確定用于治療所述病癥的合適的光動力化合物、光活化激光波長和激光輻射劑量；和施用所述光動力化合物并允許充分的時間用于在所述要治療的組織中積累所述化合物；和通過內(nèi)窺鏡地、動脈內(nèi)地或其它適當(dāng)途徑借助外部光束對要治療的組織應(yīng)用足夠量的稀疏相長波節(jié)激光輻射，所述激光輻射具有在所述光動力化合物的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
49.均質(zhì)化、扁平化和減少芳香族氨基酸和L-多巴、和任何其它多巴胺能、兒茶酚胺能、或5-羥色胺能前體、化合物、或藥物的主鏈扭曲以增強(qiáng)改造的分子結(jié)構(gòu)的生物利用率的方法，所述方法包括選擇要改造的多巴胺能、兒茶酚胺能、或5-羥色胺能前體、化合物、或藥物；和用激光輻射處理所述多巴胺能、兒茶酚胺能、或5-羥色胺能前體、化合物、或藥物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述方法包括選擇要改造的多巴胺能、兒茶酚胺能、或5-羥色胺能前體、化合物、或藥物；和用激光輻射處理所述多巴胺能、兒茶酚胺能、或5-羥色胺能前體、化合物、或藥物，所述激光輻射具有在所述前體、化合物或藥物的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
51.均質(zhì)化、扁平化和減少營養(yǎng)物、藥物或其它生物活性物質(zhì)的主鏈彎曲的扭曲以增強(qiáng)所述改造的物質(zhì)的生物利用率的方法，所述方法包括選擇要改造的營養(yǎng)物、藥物或其它生物活性物質(zhì)；和用激光輻射處理所述營養(yǎng)物、藥物或其它生物活性物質(zhì)。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述方法包括選擇要改造的營養(yǎng)物、藥物或其它生物活性物質(zhì)；和用激光輻射處理所述營養(yǎng)物、藥物或其它生物活性物質(zhì)，所述激光輻射具有在所述營養(yǎng)物、藥物或其它生物活性物質(zhì)的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
53.增加核酸堿基、核苷或脫氧核苷、或者核苷酸或脫氧核苷酸單磷酸、二磷酸或三磷酸的生物利用率的方法，所述方法包括選擇核酸堿基、核苷或脫氧核苷、或者核苷酸或脫氧核苷酸單磷酸、二磷酸或三磷酸；和將所選擇的物質(zhì)接受激光輻射以改造其結(jié)構(gòu)。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述方法包括選擇要改造的核酸堿基、核苷或脫氧核苷、或者核苷酸或脫氧核苷酸單磷酸、二磷酸或三磷酸；和將所選擇的核酸堿基、核苷或脫氧核苷、或者核苷酸或脫氧核苷酸單磷酸、二磷酸或三磷酸接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述核酸堿基、核苷或脫氧核苷、或者核苷酸或脫氧核苷酸單磷酸、二磷酸或三磷酸的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
55.增加高能核苷酸或脫氧核苷酸磷酸的生物利用率的方法，所述方法包括選擇要改造的核苷酸或脫氧核苷酸；和將所述核苷酸或脫氧核苷酸接受激光輻射。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述方法包括選擇要改造的核苷酸或脫氧核苷酸；和將所述核苷酸或脫氧核苷酸接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述核苷酸或脫氧核苷酸的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
57.增加無論其是否已用權(quán)利要求128的激光處理改造的核酸堿基、核苷或脫氧核苷、或者核苷酸或脫氧核苷酸單磷酸、二磷酸或三磷酸的生物利用率的方法，所述方法包括制備具有濃度至少為血漿中濃度10倍的所述核酸堿基、核苷或核苷酸單磷酸、二磷酸或三磷酸的溶液；和將所述溶液施用于口腔或其它非腸道粘膜至少30秒進(jìn)行直接跨粘膜吸收，以克服發(fā)生在腸道粘膜上的核酸成份的劇烈降解。
58.用于放大或改造選擇的生物活性物質(zhì)的立體異構(gòu)體或差向異構(gòu)體的產(chǎn)量或純度的方法，所述方法包括選擇要放大或改造的立體異構(gòu)體；和將所述立體異構(gòu)體或差向異構(gòu)體接受旋轉(zhuǎn)偏振的激光光照，所述激光具有在所述立體異構(gòu)體或差向異構(gòu)體的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
59.重塑朊病毒或其它致病性蛋白形狀以減少其致病性的方法，所述方法包括選擇要重塑形狀的朊病毒或其它致病性蛋白；和將所述朊病毒或其它致病性蛋白接受激光輻射。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述方法包括選擇要重塑形狀的朊病毒或其它致病性蛋白；和將所述朊病毒或其它致病性蛋白接受激光輻射，所述激光具有在所述朊病毒或其它致病性蛋白的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述方法包括選擇要重塑形狀的朊病毒或其它致病性蛋白；和使用CO2成核光譜分析或其它光譜方法或數(shù)學(xué)模型借助聲致發(fā)光確定所述朊病毒或其它致病性蛋白和其非致病性對應(yīng)物的峰值吸收頻率；和將所述朊病毒或其它致病性蛋白接受激光輻射以重塑所述朊病或其它致病性蛋白的形狀以減少其致病性，所述激光輻射具有在正常蛋白、致病性蛋白或正常和致病性對應(yīng)蛋白之間差異圖譜的一個或更多個峰值吸收頻率的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
62.重塑致病性物質(zhì)或感染病原體的成份以減輕其致病性的方法，所述方法包括選擇要重塑形狀的致病性物質(zhì)或一個或更多個感染病原體的成份；和將所述致病性物質(zhì)或一個或多個所述感染性病原體的成份接受激光輻射。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述方法包括選擇要重塑形狀的致病性物質(zhì)或一個或更多個感染病原體的成份；和將所述致病性物質(zhì)或一個或多個所述感染性病原體的成份接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述致病性物質(zhì)或一個或更多個感染病原體的成份的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述方法包括選擇要重塑形狀的致病性物質(zhì)或一個或更多個感染病原體的成份；和用CO2成核吸收光譜分析或其它光譜方法或數(shù)學(xué)模型借助于聲致發(fā)光確定所述致病性物質(zhì)或一個或更多個感染病原體的成份的峰值吸收頻率；和將所述致病性物質(zhì)或一個或更多個感染病原體的成份接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述致病性物質(zhì)或一個或更多個感染病原體的成份的一個或更多個峰值吸收頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
65.一種方法，用于選擇性地活化所選擇分子的特定區(qū)域，以增加化學(xué)反應(yīng)中想要的產(chǎn)物的產(chǎn)量、為產(chǎn)生產(chǎn)物的新的反應(yīng)序列或產(chǎn)生具有特定分子形狀、特性和活性的新產(chǎn)物，所述方法包括選擇要改造的一個或更多個分子種類；和將所述分子種類接受激光輻射。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述方法包括選擇要改造的一個或更多個分子種類；和將所述分子種類接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述分子種類的一個或多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射被在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述方法包括選擇要改造的一個或更多個分子種類；和用CO2成核吸收光譜分析、其它的光譜方法或通過數(shù)學(xué)分子模型借助于聲致發(fā)光確定要改造的選擇的分子種類的特定區(qū)域的峰值吸收頻率；和將所述分子種類接受激光輻射，所述激光輻謝具有在所述分子種類的一個或多個峰值吸收頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
68.選擇性地活化分子種類或分子種類的特定區(qū)域以產(chǎn)生用于定性或定量檢測或分析的信號的方法，所述方法包括選擇要通過共振活化的特定分子種類或分子種類的特定區(qū)域；和將所述分子種類接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述分子種類的一個或更多個聲學(xué)振動頻率的共振頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述方法包括選擇要通過共振活化的特定分子種類或分子種類的特定區(qū)域；和用CO2成核吸收光譜分析、其它光譜方法或通過數(shù)學(xué)分子模型借助于聲致發(fā)光確定所述特定分子種類或分子種類的區(qū)域的峰值吸收頻率；和將所述分子種類接受激光輻射，所述激光輻射具有在所述分子種類的一個或更多峰值吸收頻率上的振幅調(diào)制，并且所述激光輻射在偏振和波型上進(jìn)行調(diào)制。
全文摘要
用于提高生物活性物質(zhì)生物利用率的方法包括將所述生物活性物質(zhì)接受激光輻射。所述激光輻射改變所述生物活性物質(zhì)從而改變在體內(nèi)與之相關(guān)的反應(yīng)。所述方法能降低與自體免疫疾病相關(guān)的炎癥、在體內(nèi)改變反應(yīng)副產(chǎn)品、增加分子形狀的均質(zhì)化和單一化和提高甲基化。所述提高的甲基化能用來降低同型半胱氨酸血液水平，和減少焦慮、抑郁、妄想狂、敵對行為、軀體化障礙(身體疼痛的感覺)和強(qiáng)迫癥癥狀。增強(qiáng)的來自L－精氨酸的一氧化氮可用來降低收縮和舒張血壓、降低總的和LDL膽固醇水平，以及提高總膽固醇對HDL膽固醇的比例。激光輻射稀疏相長波節(jié)的增強(qiáng)的穿透深度可增加光動力學(xué)治療應(yīng)用的范圍和增加廣泛的體外和體內(nèi)分子形狀和活性的改變。激光聲共振可用來增加晶體的均一性，或幫助產(chǎn)生新的或優(yōu)選的晶體形式。
文檔編號A61K31/01GK101090733SQ200480006475
公開日2007年12月19日 申請日期2004年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月10日
發(fā)明者托德·奧沃凱泰斯 申請人:托德·奧沃凱泰斯