專利名稱：治療早泄的組合物和方法
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背景技術(shù)：
早泄(PE)是男性性功能障礙中最常見的一種，美國(guó)男性多至30％患有該病。根據(jù)心理失調(diào)的診斷和統(tǒng)計(jì)指南(Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，fourth edition(DSM-IV，1994))，早泄的診斷標(biāo)準(zhǔn)是A.在進(jìn)入之前，之時(shí)或不久之后的微小性刺激導(dǎo)致經(jīng)常性、反復(fù)性早于愿望之前的射精。臨床醫(yī)生需考慮影響興奮期持續(xù)時(shí)間的多種因素，如年齡、性伙伴的新鮮感或狀態(tài)和最近性行為的頻率。B.明顯導(dǎo)致沮喪和倆人之間困難的行為。C.PE不單單是一種物質(zhì)(如藥物)的直接生理結(jié)果或通常的醫(yī)學(xué)病癥。美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)，心理失調(diào)的診斷和統(tǒng)計(jì)指南，第四版，Washington，DC美國(guó)精神病協(xié)會(huì)(1994)。
早于愿望之前的射精是指缺乏主動(dòng)控制的射精。在PE的一些定義中，缺乏主動(dòng)控制主要是指無(wú)法顧及進(jìn)入時(shí)間的長(zhǎng)短、動(dòng)作的次數(shù)多少或伙伴是否達(dá)到高潮。實(shí)際上，PE經(jīng)常被定義為，進(jìn)入后至射精的時(shí)間為1分鐘至7分鐘，盡管對(duì)于最少時(shí)間的定義還沒有統(tǒng)一。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，在對(duì)110名終身遭受PE的男性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，利用秒表進(jìn)行測(cè)時(shí)，其中90％的進(jìn)入陰道至射精的潛伏期(IELT)小于1分鐘，參見Waldinger，M.D.，The neurobiologicalapproach to premature ejaculation，J.Urol.，2002，1682359-2367。
最近神經(jīng)生理學(xué)研究提出射精反射包括兩種反射龜頭-迷走神經(jīng)反射，該反射促使精液到達(dá)后尿道(Shafik，A.，The mechanism of ejaculationtheglans-vasal and urethromuscular reflexes.Arch Androl.199841(2)71-8)。第一種反射由生殖感受器引發(fā)，然后通過(guò)陰部神經(jīng)到達(dá)骶骨索，最終到達(dá)緣葉和視丘下部。第二種反射是從尿道開始傳導(dǎo)到射精中心(片斷S2-4)。陰部副交感神經(jīng)的輸出管纖維將信號(hào)傳導(dǎo)到神經(jīng)中樞，這些信號(hào)導(dǎo)致神經(jīng)傳遞素的釋放，通過(guò)會(huì)陰肌肉的去極化翻譯成節(jié)奏性的收縮而導(dǎo)致射精。上述反射之一或全部的功能不良都會(huì)導(dǎo)致射精紊亂。
PE的一個(gè)理論假設(shè)是當(dāng)性興奮達(dá)到某一閾值或調(diào)整好的某一水平時(shí)，發(fā)生射精行為?；谠摷僭O(shè)，閾值較低的男性的IELT應(yīng)該較短。但，該假設(shè)沒有說(shuō)明閾值是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸相互作用而進(jìn)行的中樞性調(diào)整，還是通過(guò)外周神經(jīng)調(diào)整的傳入的感覺信號(hào)。二者都可以是治療靶點(diǎn)。
外用(topical)麻醉劑已被應(yīng)用于陰莖以阻斷體覺傳入神經(jīng)元的傳導(dǎo)。例如，在一個(gè)公開指導(dǎo)的非盲試驗(yàn)中，11名患有早泄的無(wú)器官性疾病或勃起障礙的健康已婚男性施用利多卡因-丙胺卡因霜。試驗(yàn)患者在性交前30分鐘涂上2.5gm的霜?jiǎng)缓笥冒踩滋咨详幥o。11名中有九名患者有明顯改進(jìn)(Berkovitch，等Efficacy of prilocaine-lidocaine cream in the treatment ofpremature ejaculation.J Urol.1995154(4)1360-1)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓或脊椎水平上的閾值設(shè)定機(jī)理(threshold settingmechanism)得出了幾種藥理學(xué)方法。很多都是5HT再攝取抑制劑。一種非選擇性5HT再攝取抑制劑三環(huán)結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥氯米帕明(chlomipramine)已被用于治療PE。幾種選擇性5HT再攝取抑制劑(SSRIs)也已被用于治療PE，包括氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)和舍曲林(sertaline)。但，5HT再攝取抑制劑通常具有不利的副作用。見McCullough，A.R. & Melman，″Ejaculatory Disorders，″pp.351-370 in Mulcahy，J.J.，ed.，Male Sexual FunctionA Guide to Clinical Management，Humana Press，Totowa，NJ，2001。
在很多患者中，PE與勃起功能障礙(ED)并存，這是影響治療選擇性的一個(gè)因素，但任何一個(gè)問題都沒有完全一致性。在一項(xiàng)研究中，87名PE患者被分為兩組原發(fā)PE組和用西地那非治療ED的PE組(Chia，S.，Managementof premature ejaculation--a comparison of treatment outcome in patients with andwithout erectile dysfunction.hit J Androl.200225(5)301-5)。兩組患者都在預(yù)定的性交時(shí)間前4個(gè)小時(shí)施用50mg舍曲林。用西地那非治療后的ED患者中的28名都患有PE。在治療前，PE和PE+ED組的射精潛伏期沒有顯著差別(分別為46和34.6秒)。但，采用舍曲林治療6個(gè)月后，兩組的射精潛伏期存在顯著差別(PE和PE+ED組分別為247.2和111.6秒)。該項(xiàng)研究表明選擇性5HT再攝取抑制劑(SSRIs)對(duì)于原發(fā)PE患者具有療效，與用西地那非治療ED的患者的療效不相同。在另一個(gè)以安慰劑為對(duì)照的雙盲交叉試驗(yàn)中，另一種SSRI，氟西汀對(duì)于早泄男性患者和/或勃起功能障礙的研究發(fā)現(xiàn)，PE+ED組的射精潛伏期明顯延長(zhǎng)(p＝0.03)，PE組和PE+ED組都有療效(p＝0.007)，而不僅僅是PE組，見Haensel，S.M.，等Fluoxetine and prematureejaculationa double-blind，crossover，placebo-controlled study.J ClinPsychopharmacol.199818(1)72-7。Chia，2002的研究報(bào)道ED患者可發(fā)展成PE，有其他報(bào)道長(zhǎng)期的PE患者不會(huì)發(fā)展成ED(Waldinger，2002，p.2364)。
前列腺素E1是前列腺酸，一種具有20個(gè)碳原子的脂質(zhì)酸的衍生物，，由下列通式表示 該物質(zhì)可購(gòu)得，如購(gòu)自Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.(匈牙利的布達(dá)佩斯)，其產(chǎn)品名稱為″Alprostadil USP，″；Phannacia & Upjohn，其產(chǎn)品名稱為″Caverject″。前列腺素E1與α-環(huán)糊精混合可以得到OnoPhannaceuticals(Japan)的產(chǎn)品alprostatil alfadex，以及Schwarz Pharrna(Germany)的注射形式產(chǎn)品″Edex″或″Viradex″。
在一種可商購(gòu)的產(chǎn)品形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)中，前列地爾(alprostadil)以小球形式施用，該小球借助敷藥器被沉積在尿道中，該敷藥器具有長(zhǎng)為3.2cm直徑為3.5mm的孔洞(Padma-Nathan，H.，等，N.Engl.J.Med.，3361-7(1997)，參見

圖1)。Padma-Nathan等對(duì)家庭治療群進(jìn)行了研究，32.7％的患者(給藥的占10.8％)接受MUSE@后抱怨陰莖疼痛，5.1％經(jīng)受輕微尿道損傷，有分別為3.3％和1.0％的患者接受安慰劑作對(duì)照。這些副作用的報(bào)導(dǎo)頻率在隨后的研究中各有不同有17-23.6％的患者給予MUSE后感到陰莖疼痛，有1.7％給予安慰劑作對(duì)照，4.8％的患者有輕微尿道出血(Peterson，C.A.，等，J.Urol.，1591523-1528(1998))。在一項(xiàng)對(duì)歐洲人種的研究中，31％MUSE的患者感覺陰莖疼痛或灼燒感，4.8％有輕微尿道出血，有2.9％有嚴(yán)重的睪丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.，9187-192(1997))。經(jīng)受MUSE治療的患者能夠產(chǎn)生至少足以進(jìn)行性交的勃起的比例是43％(Porst，1997)，65.9％(Padma-Nathan等，1997)和70.5％(Peterson等，1998)，不過(guò)公開的評(píng)論已暗示在后兩項(xiàng)研究中，患者響應(yīng)的比例在30-40％之間更合適(Benson，G.，J.Urol.，1591527-1528(1998)。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，尿道內(nèi)給予1mg卵磷脂脂質(zhì)體中的前列腺素E1，其存在于1ml的聚氧乙烯乙二醇中，比海綿腔體內(nèi)注射前列腺素E1的效果差(Englehardt，P.F.，等，British J.Urology，81441-444，1998)。沒有ED患者接受脂質(zhì)體制劑獲得完全的陰莖變硬，25名患者中只有6名達(dá)到足以進(jìn)入陰道的勃起。相反，海綿腔體內(nèi)注射前列腺素E1能夠?qū)е伦阋赃M(jìn)入陰道的勃起，或相同的25名患者中有23名陰莖完全變硬。作者提示前列腺素E1在尿道間的作用可能是由前列腺素E1擴(kuò)散而引起，首先被擴(kuò)散到海綿體分開部分，然后進(jìn)入海綿體內(nèi)。
最近，將包括至少一種促滲劑的外用PGE1組合物應(yīng)用于陰莖口內(nèi)(intrameatal或meatal)已顯示出是治療勃起功能障礙所采用的海綿體內(nèi)注射或尿道用栓劑的一種非侵入型替代法(見美國(guó)專利號(hào)6,323,241和美國(guó)已公布的專利2003/0220292，其內(nèi)容在此被全文引用)。陰莖口內(nèi)應(yīng)用是將藥物施用于陰莖頂端，并由此進(jìn)入舟狀窩內(nèi)。給藥時(shí)，須將陰莖豎起，并將陰莖口張開，將藥物滴入舟狀窩中而無(wú)需將藥物容器置入陰莖口內(nèi)。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種外用(topical)組合物，其包括外用(topical)麻醉劑；聚合物增稠劑，其選自剪切變稀的多糖膠和剪切變稀的聚丙烯酸聚合物；親脂性組分，其選自C1-C8脂肪醇、C2-C30脂肪酯、液態(tài)多元醇和這些物質(zhì)的混合物；水和緩沖體系，緩沖體系使組合物的pH為約3至約7.4，優(yōu)選為約3至約6.5。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括合適的血管活性前列腺素，其選自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3和這些物質(zhì)的混合物。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，血管活性前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E2、其藥學(xué)可接受的鹽、其低級(jí)烷基酯和這些物質(zhì)的混合物。更優(yōu)選地，血管活性前列腺素為PGE1。血管活性前列腺素的典型含量為約0.1mg至約0.5mg。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括促滲劑，其選自(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、其藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，外用麻醉劑為氨基酰胺局部麻醉劑，其選自利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、地布卡因(dibucaine)、普羅比卡因(propivacaine)、依替卡因(etidocaine)、妥卡尼(tocainide)、其藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，局部麻醉劑選自多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、達(dá)克羅寧(dyclonine)、其藥學(xué)可接受的鹽以及這些物質(zhì)的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，外用麻醉劑的含量為組合物重量的約0.01至約4wt％。在另一個(gè)實(shí)施方式中，外用麻醉劑的含量為組合物重量的約0.01至約10wt％。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療早泄的方法，其包括向陰莖口內(nèi)施用一種組合物，該組合物包括血管活性前列腺素、外用麻醉劑、促滲劑、選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物的聚合物、選自C1-C8脂肪醇、C2-C30脂肪酯、液態(tài)多元醇和這些物質(zhì)的混合物的親脂性組分、水和酸性緩沖體系。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，血管活性前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E2、其藥學(xué)可接受的鹽、其低級(jí)烷基酯和這些物質(zhì)的混合物。血管活性前列腺素的典型含量為約0.1mg至約0.5mg。
在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，外用麻醉劑為氨基酰胺局部麻醉劑，其選自利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、地布卡因(dibucaine)、普羅比卡因(propivacaine)、依替卡因(etidocaine)、妥卡尼(tocainide)、其藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，局部麻醉劑選自多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、達(dá)克羅寧(dyclonine)、其藥學(xué)可接受的鹽以及這些物質(zhì)的混合物。在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，外用麻醉劑包括達(dá)克羅寧(1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮)。尤其是，所包括的外用麻醉劑為組合物重量的約0.01至約10wt％。在其它實(shí)施方式中，外用麻醉劑的含量為組合物重量的約0.01至約4wt％。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，剪切變稀的多糖膠為半乳甘露聚糖膠或修飾的半乳甘露聚糖膠。優(yōu)選修飾的半乳甘露聚糖膠為修飾的瓜兒豆膠。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，促滲劑為2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其藥學(xué)可接受的鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，親脂性組分至少包括一種C8-C30脂肪酯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，親脂性組分包括至少一種甘油酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及這些物質(zhì)的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，親脂性組分至少包括一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物。通常，緩沖體系使組合物的pH值在約3至約7.4的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約3至約6.5。在某些實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、長(zhǎng)鏈醇、和甘油酯。適宜地，乳化劑至少包括一種甘油酯，其選自甘油一酸酯、甘油三酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及這些物質(zhì)的混合物。任選地，組合物進(jìn)一步包括芳香劑。在一些實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括多至約5％組合物重量的桃金娘烯醇(myrtenol)。適宜地，組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，多糖膠為剪切變稀的多糖膠，優(yōu)選為半乳甘露聚糖膠或修飾的半乳甘露聚糖膠。優(yōu)選修飾的半乳甘露聚糖膠為修飾的瓜兒豆膠。在一個(gè)實(shí)施方式中，促滲劑為2-(N，N-二甲氨基)一丙酸十二烷基酯或其藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，親脂性組分至少包括一種C8-C30脂肪酯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，親脂性組分包括至少一種甘油酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及這些物質(zhì)的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，親脂性組分至少包括一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物。通常，緩沖體系使組合物的pH值在約3至約7.4的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約3至約6.5。在某些實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括乳化劑，乳化劑選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、長(zhǎng)鏈醇和甘油酯。適宜地，乳化劑至少包括一種甘油酯，其選自甘油一酸酯、甘油三酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及這些物質(zhì)的混合物。任選地，組合物進(jìn)一步包括芳香劑。在一些實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括多至約5％組合物重量的桃金娘烯醇。適宜地，組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
發(fā)明詳述定義除非另有說(shuō)明，本申請(qǐng)，包括說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所使用的以下術(shù)語(yǔ)具有下述定義。必須要指出，本文說(shuō)明書以及權(quán)利要求中，如果沒有詳細(xì)指出例外，單數(shù)型的“一個(gè)”以及“該(這一)”也包含復(fù)數(shù)的內(nèi)容。
“陰莖口內(nèi)”或“陰莖口”是指將藥物用于陰莖頂端，并由此進(jìn)入舟狀窩內(nèi)。給藥時(shí)，須將陰莖豎起，并將陰莖口張開，在無(wú)需將藥物容器置入陰莖口內(nèi)的情況下將藥物滴入舟狀窩中。
“射精潛伏期延長(zhǎng)劑量”是指能有效延長(zhǎng)陰道內(nèi)射精潛伏期的時(shí)間至2分鐘的劑量。
除非特別說(shuō)明，“烷基”是指單鍵直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅含有碳原子和氫原子，具有1-20個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基、十四烷基、二十烷基等。
除非特別說(shuō)明，“低級(jí)烷基”是指單鍵直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅含有碳原子和氫原子，具有1-6個(gè)碳原子。低級(jí)烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、正己基等。
“低級(jí)烷氧基”是指-O-R，其中，R為如上定義的低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“鹵素”是指基團(tuán)氟、溴、氯和/或碘。
“任選”是指以下描述的情況或情形可能但不需要發(fā)生，以及包括發(fā)生的情況或情形以及沒有發(fā)生的情況和情形。例如，“任選的鍵”是指該鍵可以存在也可以不存在，該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
“藥學(xué)可接受的”是指在制備藥物組合物中可被利用的，即在生物上安全、無(wú)毒、合乎要求的，包括在獸藥上和人類藥物應(yīng)用上可接受的。
化合物的“藥學(xué)可接受的鹽”是指一種如上定義的藥學(xué)上可接受的鹽，其具有母體化合物的預(yù)期藥理活性。這種鹽包括1.與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸為如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、三氟醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、對(duì)氯苯磺酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)戊烷丙酸、乙磺酸、1，2-乙基二磺酸、甲酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、己酸、庚酸、鄰-(羥基苯甲?；?苯甲酸、羥基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羥基乙磺酸、乳酸、十二烷基硫酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、粘康酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基丙酸、內(nèi)酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三甲基乙酸等；或2.母體化合物中的一個(gè)酸性質(zhì)子被一種金屬離子取代所形成的鹽，所述金屬離子例如為堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿形成的配合物，可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇、甲胺、乙胺、羥乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羥乙胺、嗎啉、哌嗪和胍等。可接受的無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和肼。優(yōu)選的藥學(xué)可接受的鹽是與鹽酸、三氟醋酸形成的鹽。
“患者”是指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物?！安溉閯?dòng)物”是指哺乳綱的任何動(dòng)物，其包括但不限于人類、非人類靈長(zhǎng)目動(dòng)物，如黑猩猩以及其它猿類和猴類；畜牧動(dòng)物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物，如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳類的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語(yǔ)“患者”并不限定年齡或性別。
“治療有效量”是指當(dāng)給患者施用以治療某種疾病時(shí)，能足以治療該疾病的化合物的量?！爸委熡行Я俊币罁?jù)化合物、所治療疾病狀況、疾病的嚴(yán)重程度、患者年齡和健康狀況、給藥途徑和給藥形式、醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷準(zhǔn)確度等各因素所決定。
本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)作用”包括接受治療的患者獲得預(yù)期目的治療效果。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，藥理學(xué)作用是指接受治療的患者的血管痙攣癥狀得到防止、減輕或減小。例如，藥理學(xué)作用是指接受治療的患者的血管痙攣得到防止或減輕。
“病狀”是指任何疾病、癥狀、征兆或適應(yīng)癥。
疾狀的“治療”包括1.預(yù)防疾病，即，使可能發(fā)展成或傾向于發(fā)展成該疾病的臨床癥狀沒有得到發(fā)展，從而還沒有形成或表現(xiàn)出疾病的癥狀，2.抑制疾病，即，抑制疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或3.減輕疾病，即，使疾病或其臨床癥狀暫時(shí)或長(zhǎng)期得到減輕。
“前藥”是指化合物的藥理學(xué)非活性形式，其必須在體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)變成藥理學(xué)活性形式才產(chǎn)生所需的藥理學(xué)作用。給藥后，在生物體液或酶的參與下，藥理學(xué)非活性形式的化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成藥理學(xué)活性形式。盡管很多化合物最初在肝臟中進(jìn)行代謝，但其它組織和器官，尤其是肺也能不同程度地進(jìn)行代謝。前藥可改善生物利用度，使不良特性，如苦味得到掩蓋，可改善溶解度以適于靜脈內(nèi)使用或使化合物被運(yùn)送到特定靶位。本發(fā)明的化合物包括前藥形式。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物包括外用麻醉劑、血管活性前列腺素、剪切變稀的聚合物增稠劑、親脂性組分、水和緩沖體系，該緩沖體系使組合物的pH值為約3至約7.4，優(yōu)選為約3至約6.5。優(yōu)選的血管活性前列腺素選自前列腺素E1、其藥學(xué)可接受鹽、其低級(jí)烷基酯及這些物質(zhì)的混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括促滲劑，其選自(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、其藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，藥物組合物包括外用麻醉劑、剪切變稀的聚合物增稠劑、親脂性組分、水和緩沖體系，所述的親脂性組分，其選自選自C1-C8脂肪醇、C2-C30脂肪酯、液態(tài)多羥基化合物和這些物質(zhì)的混合物，所述的緩沖體系使組合物的pH為約3.0至約7.4。在某些實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括促滲劑，促滲劑選自(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、其藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括前列腺素E1和外用麻醉劑的半固體組合物對(duì)施用于緊鄰陰莖口的天然開闊區(qū)域中是有利的，導(dǎo)致有效治療早泄。
本發(fā)明適用的半固體組合物和促滲劑的詳細(xì)描述見美國(guó)專利6046244、6118020和6323241，將這些文獻(xiàn)的教導(dǎo)都引用于本申請(qǐng)中。
血管活性前列腺素是指作用同外周血管擴(kuò)張劑的前列腺素，包括天然的前列腺素，如PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3a；天然前列腺素的半合成或合成的衍生物，包括卡波前列素緩血酸胺、地諾前列素緩血酸胺、地諾前列酮、脂前列腺素(lipoprost)、吉美前列素、甲烯前列素(metenoprost)、硫前列酮和噻前列素。前列腺素E1和前列腺素E2是尤其優(yōu)選的用于本發(fā)明方法和組合物的血管活性前列腺素。
另外，兩種或多種血管活性劑的同時(shí)給藥是理想的，并且在某些情形下顯示出協(xié)同作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)哌唑嗪和前列腺素E1的組合在這點(diǎn)上是特別有益的。
適宜的非內(nèi)生性荷爾蒙血管擴(kuò)張劑包括但不限于硝化甘油、硝酸異山梨酯、丁四硝酯、硝酸戊酯、硝普酸鈉、嗎多明(molsidomine)、林西多明氯化水合物(linsidomine chlorhydrate)(″SIN-1″)和S-亞硝基-N-乙?；?d，l-青霉胺(″SNAP″)；氨基酸，例如L-精氨酸；長(zhǎng)效和短效α-阻斷劑，例如苯氧基苯沙明、雙卞胺(dibenamine)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、酚妥拉明、苯甲唑啉(tolazoline)、哌唑嗪(prazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、坦索羅辛(tamsulosin)和吲哚拉明(indoramin)；血管舒張的天然草藥組合物和其生物活性提取物，例如gosyajinki-gan，Satureja obovata，白花前胡(bai-hua qian-hu)，lipotab，saiboku-to，長(zhǎng)春乙酯(vinpocetine)，銀杏葉(Gingko biloba)，虎耳草(bacopa)，絞股藍(lán)七葉膽(Gynostemma pentaphyllum)，絞股藍(lán)總皂甙(gypenosides)，吳茱萸(Evocia rutaecarpa)，吳茱萸次堿(rutaecarpine)，去氫吳茱萸堿(dehydroevodiamine)，丹參(dan-shen)，丹參根(salviae miltiorrhizae radix)，柴胡(shosaikoto)，大棗(Zizyphi fructus)，人參以及它們的混合物(美國(guó)專利6,007,824)；麥角生物堿類，如麥角胺和麥角胺類似物，例如，乙酰二氫麥角胺(acetergamine)，巴西麥角林(brazergoline)，溴麥角脲(bromerguride)，氰麥角林(cianergoline)，德勒夠腈(delorgotrile)，地舒勒近(disulergine)，麥角新堿馬來(lái)酸鹽(ergonovine maleate)，麥角胺酒石酸鹽，乙舒麥角(etisulergine)，麥角腈(lergotrile)，麥角酸酰二乙胺，美舒麥堿(mesulergine)，甲麥角林(metergoline)，甲基麥角胺(metergotamine)，尼麥角林(nicergoline)，培高利特(pergolide)，普羅麥角(propisergide)，丙麥角脲(proterguride)和特麥角脲(terguride)；抗高血壓藥，如二氮嗪，肼苯噠嗪(hydralazine)和米諾地爾(minoxidil)；血管舒張劑，例如尼莫地平(nimodepine)，吡那地爾(pinacidil)，環(huán)扁桃酯，雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)和異克舒令(isoxsuprine)；鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine)；氟哌啶醇(haloperidol)；育亨賓(yohimbine)；氯哌三唑酮(trazodone)；天然存在的前列腺素，例如PGE1，PGA1，PGB1，PGF1α，19-羥基-PGA1，19-羥基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羥基-PGA2，19-羥基-PGB2，PGE3，PGF3α；天然前列腺素半合成的或合成的衍生物，包括碳前列緩血酸胺(carboprost tromethamine)，地諾前列緩血酸胺，地諾前列酮，脂前列腺素(lipoprost)，吉美前列素(gemeprost)，甲烯前列素，硫前列酮和噻前列素；和血管活性腸肽。
前列腺素E1是本領(lǐng)域所熟知的。對(duì)于其藥理活性、副作用和正常劑量范圍在不同的文獻(xiàn)中都有引用。例如，Plzysician′s Desk Reference，51 st Ed.(1997)，The Merck Index，12th Ed.，Merck & Co.，N.J.(1996)，和Martindale The ExtraPharmacopoeia，28th Ed.，London，The Pharmaceutical Press(1982)。前列腺素E1以及其它在此引用的化合物都包括其藥學(xué)可接受的衍生物以及其生理相容的鹽和酯。
本發(fā)明藥物組合物中血管活性前列腺素如前列腺素E1的含量是治療有效量，并根據(jù)具體血管活性前列腺素、所需劑量、劑型(如栓劑或外用藥劑)進(jìn)行必要的調(diào)整。本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)“前列腺素”通常指前列腺素游離酸和其藥學(xué)可接受的衍生物，例如包括PGE1、其藥學(xué)可接受衍生物，如PGE1和其藥學(xué)可接受鹽和低級(jí)烷基酯(術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)。組合物通常包含組合物總重量的0.001％-1％的血管活性的前列腺素，如前列腺素E1，尤其是0.05％-1％，優(yōu)選為0.1％-0.5％。
當(dāng)與血管活性前列腺素聯(lián)合使用時(shí)，哌嗪基喹唑啉抗高血壓藥，如哌唑嗪的使用量為每單位劑量約0.1mg至約2.0mg，該使用量依據(jù)具體哌嗪基喹唑啉抗高血壓藥的效力以及所使用血管活性的前列腺素的類型和劑量而定。血管活性前列腺素和哌嗪基喹唑啉的劑量和比例可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)進(jìn)行確定，而無(wú)需試驗(yàn)。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，外用組合物至少包括一種局部麻醉劑。適宜的局部麻醉劑包括適用于外用的麻醉劑，其包括，但不限于氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、鹽酸阿米卡因(amylocaine hydrochloride)、阿替卡因(articaine)、benoxinate、本坐卡因(benzocaine)、貝托卡因(betoxycaine)、苯柳胺酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、氨苯丁酯(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、丁胺卡因(butethamine)、butoxycaine、卡鐵卡因(carticaine)、鹽酸氯普魯卡因(chloroprocainehydrochloride)、古柯乙烯(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、環(huán)美卡因(cyclomethycaine)、鹽酸地布卡因(dibucaine hydrochloride)、二甲卡因(dimethocaine)、鹽酸地哌冬(diperodon hydrochloride)、達(dá)克羅寧(dyclonine)、ecgonidine、芽子堿(ecgonine)、氯乙烷、依替卡因(etidocaine)、β-優(yōu)卡因(eucaine)、尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(fomocaine)、鹽酸?？丝ㄒ?hexylcaine hydrochloride)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、對(duì)-氨基苯甲酸異丁酯、甲磺酸亮氨卡因(leucinocainemesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷、麥替卡因(myrtecaine)、納依卡因(naepaine)、奧他卡因(octacaine)、orthocaine、奧昔卡因(oxethazaine)、對(duì)乙氧卡因(parethoxycaine)、鹽酸非那卡因(phenacaine hydrochloride)、苯酚、皮珀羅卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙泮卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、鹽酸丙氧卡因(propoxycainehydrochloride)、假可卡因(pseudococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、水楊醇、鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、佐拉敏(zolamine)及這些物質(zhì)的混合物。
通常，有少數(shù)例外，局部麻醉劑含有親脂基團(tuán)(大多數(shù)為芳香結(jié)構(gòu))、中間鏈和親水基團(tuán)(通常為氨基)。局部麻醉劑可按照結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分為醇類和烷基醚類(如，氯丁醇、芐醇、saligenine和pistocaine)、胺、氨基醇、氨基烷醚(如，普莫卡因和dimethisoquine)、氨基酮類(如法立卡因(falicaine))、羧酸酯(如，苯坐卡因、普魯卡因和parophoxycaine)、羧酸酰胺(如，利多卡因和地布卡因)、氨基甲酸酯(如diperodone)以及脒和胍(如芬那卡因(phenacaine)和茴胍卡因(guanicaine))。參見Buchi，J.，and Perlia，X.，″Structure-ActivityRelations and Physico-Chemical Properties of Local Anesthetics.Part I.Relationsbetween Chemical Structure and Local Anesthetic Activity，″pp.39-130 inInt.Encycl.Pharm.Therapeut.，Local Anesthetics，Vol.I，Pergamon Press，NewYork，1971。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，局部麻醉劑分子結(jié)構(gòu)由叔胺與中間鏈取代的芳香環(huán)相連而構(gòu)成。在一些實(shí)施方式中，中間鏈包括一個(gè)羰基和一個(gè)或多個(gè)烷基。中間鏈可進(jìn)一步包含酯鍵或酰胺鍵。適宜的氨基酰胺局部麻醉劑包括利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、地布卡因、普羅比卡因(propivacaine)、依替卡因和妥卡尼。適宜的氨基酯局部麻醉劑包括普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因、異卡因(isocaine)、苯坐卡因和單卡因(monocaine)。在中間鏈既含有羰基又含有一個(gè)或多個(gè)烷基的實(shí)施方式中，優(yōu)選的局部麻醉劑為達(dá)克羅寧、1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基(piperidynyl))-1-丙酮。
優(yōu)選的局部麻醉劑是能維持適度麻醉時(shí)間的麻醉劑，更優(yōu)選地是具有長(zhǎng)時(shí)間麻醉效果的麻醉劑。例如，普魯卡因和氯普魯卡因的作用持續(xù)時(shí)間短。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因的作用時(shí)間適中。適宜的長(zhǎng)效局部麻醉劑包括羅哌卡因、丁卡因、布比卡因和依替卡因。
外用麻醉劑為組合物總重量的約0.01-約20wt％，優(yōu)選為約0.01-約10wt％。當(dāng)然，外用麻醉劑的適宜濃度隨具體麻醉劑和其他組分的不同而不同。例如，適宜濃度包括苯坐卡因?yàn)榧s1-約20wt％，地布卡因?yàn)榧s0.25-約2.5wt％，利多卡因?yàn)榧s0.01-約10wt％，丁卡因?yàn)榧s0.25-約1wt％。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包括約約2.5-約5wt％的利多卡因。在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包括約0.5-約1.0wt％的鹽酸達(dá)克羅寧。
如果只單獨(dú)起作用，前列腺素制劑所包括的大多數(shù)藥物都不能足夠滲透到皮膚中而達(dá)到其它給藥途徑所達(dá)到的藥物濃度水平。為了解決該問題，外用藥物制劑通常包含皮膚促滲劑。皮膚促滲劑也稱為促吸收劑、促進(jìn)劑、輔料、增溶劑、促吸附劑等。無(wú)論如何稱謂，該物質(zhì)是用于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的。理想的促滲劑不僅能增加藥物經(jīng)皮吸收而且不會(huì)刺激皮膚、使皮膚過(guò)敏或損傷皮膚。而且，理想的促滲劑在適用劑型(如，霜?jiǎng)┗蚰z劑)上不應(yīng)該對(duì)身體有副作用。
從促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的作用角度出發(fā)，對(duì)大量化合物進(jìn)行了評(píng)價(jià)。參見，如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach h.I.and Smith H.E.(eds.)，CRCPress，Inc.，Boca Raton，F(xiàn)L.(1995)，該文獻(xiàn)研究了各種皮膚促滲劑并進(jìn)行了試驗(yàn)測(cè)試，以及Büyüktimkin，N.，等，Chemical Means of Transdermal DrugPermeation Enhancement inTransdermal and Topical Drug Delivery Systems，Gosh，T.K.，等，(eds.)，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL.(1997)。前列腺素外用組合物適用的促滲劑在美國(guó)專利號(hào)為4,980,378、5,082,866和6,118,020中公開。利用這些促滲劑輸送前列腺素的外用組合物在美國(guó)專利號(hào)為6,046,244、6,323,241、6,414,028和6,489,207中公開。
本發(fā)明的外用組合物可以包括一種或多種促滲劑。本發(fā)明的優(yōu)選促滲劑為乙醇、丙二醇、甘油、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸異丙酯、月桂氮卓酮(AzoneTM)、二氧戊環(huán)(在美國(guó)專利號(hào)為4,861,764中有描述)、大環(huán)酮、HP-101、唑烷酮、可生物降解的促滲劑(在Wong等的美國(guó)專利號(hào)為4,980,378和5,082,866中有描述，如2-(N，N-二取代的氨基)鏈烷酸烷基酯(例如，N，N-二甲氨基異丙酸十二烷基酯(DDAIP))，N，N-二取代的氨基烷醇鏈烷酸酯)，及這些物質(zhì)混合物。促滲劑的含量足以促進(jìn)血管活性的前列腺素如前列腺素E1的滲透。具體含量根據(jù)所需釋放速率和具體前列腺素E1的劑型而不同。通常，滲透劑的含量為組合物總重量的約0.1至約20wt％，優(yōu)選為約0.5至約10wt％，更優(yōu)選為約0.25至約5wt％。
通常，適宜的促滲劑可以是上述所列物質(zhì)，也可以是亞砜、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性劑、萜、鏈烷酮(alkanones)、有機(jī)酸及這些物質(zhì)的混合物。參見Chattaraj，S.C.and Walker，R.B.，PenetraionEnhancer Classification，pp.5-20in Maibach，H.I.，and Smith，H E.，(eds.)，Percutaneous Penetration Enhancers.，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F(xiàn)L(1995)，以及Buyuktimkin，N.，等，Chemical Means of Transdermal Drug PermeationEnhancement，in Gosh，T.K.，等，(eds.)Transdermal and Topical Drug DeliverySystems，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL(1997)。適宜的亞砜包括二甲亞砜、癸基甲基亞砜及其混合物。適宜的醇包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、正癸醇、2-丁醇、2-戊醇、芐醇、辛醇、癸基醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、硬脂醇、油醇、亞油醇(linolyl alcohol)、亞麻醇(linolenyl alcohol)及這些物質(zhì)的混合物。適宜的脂肪酸包括戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、辛酸、異戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和異硬脂酸及這些物質(zhì)的混合物。
適宜的脂肪酸酯包括正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸辛基十二醇酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及這些物質(zhì)的混合物。適宜的多元醇包括1，3-丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、雙丙二醇、甘油、1，2-丙二醇、山梨醇、葡聚糖、丁二醇、戊二醇(pentanediol)、己三醇(hexanetriol)及這些物質(zhì)的混合物。
適宜的酰胺包括脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、環(huán)酰胺、環(huán)六亞甲基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺及這些物質(zhì)的混合物。適宜的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環(huán)己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油脂肪烷基吡咯烷酮、N-(2-羥甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的環(huán)酰胺包括1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(月桂氮卓酮，Azone)、1-香葉基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮雜環(huán)庚-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)己-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)戊-2，5-二酮、1-法呢基氮雜環(huán)戊-2-酮、及這些物質(zhì)的混合物。
適宜的表面活性劑包括陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑、膽汁和卵磷脂。適宜的陰離子表面活性劑包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉及這些物質(zhì)的混合物。適宜的陽(yáng)離子表面活性劑包括溴化十六烷基三甲基銨、溴化十四烷基三甲基胺、氯化芐烷銨、氯化十八烷基三甲基銨、氯化十六烷基吡啶、氯化十二烷基三甲基銨、氯化十六烷基三甲基銨、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的非離子表面活性劑包括α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括泊洛沙姆231、182和184、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的聚氧乙烯醚包括4-月桂醚(Brij 30TM)、(Brij 93TM)、(Brij 96TM)、20-油醚(Brij 99TM)、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、單棕櫚酸酯(Tween 40TM)、單硬脂酸酯(Tween60TM)和單油酸酯(Tween 80TM)、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的脂肪酸聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(8-oxyethylene stearate ester(Myrj 45TM))、(Myrj51TM)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 52TM)及這些物質(zhì)的混合物。適宜的膽汁鹽包括膽酸鈉、月桂膽酸鈉、羥基乙酸鈉、脫氧膽酸鈉及這些物質(zhì)的混合物。
適宜的萜類包括D-檸檬油精、α-蒎烯、β-enrene、a-松油醇、松油烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒酮、薄荷酮(piperitone)、孟酮(menthone)、薄荷醇、香葉醇、氧化環(huán)己烯、氧化檸檬油精、α-氧化蒎烯、氧化環(huán)戊烯、1，8-桉葉油素、依蘭油、茴香油、土荊芥油、桉葉油、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的鏈烷酮(alkanone)包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的有機(jī)酸包括檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、水楊酸酯(包括甲基、乙基和丙基二醇衍生物)、酒石酸、及這些物質(zhì)的混合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，促滲劑為2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯或其混合物。為便于參考，2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯和(N-取代的氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯可歸為一組，標(biāo)記為烷基(N-取代的氨基)酯。
適于本發(fā)明的2-(N-取代的氨基)鏈烷酸烷基酯如下式所示 其中n是約4-約18范圍內(nèi)的整數(shù)；R選自氫、C1-C7烷基、芐基和苯基；R1和R2選自氫和C1-C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基。
優(yōu)選的是(N，N-二取代的氨基)鏈烷酸烷基酯，如(N，N-二取代氨基)-乙酸的C4-C18烷基酯和(N，N-二取代氨基)-丙酸的C4-C18烷基酯和其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。具體的2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯包括2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)； 和2-(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)； 2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)得自Steroids，Ltd.(Chicago，IL)。此外，如Wong等的美國(guó)專利No.4,980,378中所描述的，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯可由更易得到的化合物合成，該文獻(xiàn)不同程度地列于此以作參考。如其介紹，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯易于經(jīng)兩步合成而制備。在第一步中，氯代乙酸長(zhǎng)鏈烷基酯通常在合適的溶劑(如氯仿)中，通過(guò)相應(yīng)的長(zhǎng)鏈烷醇與氯甲酸氯甲基酯等在存在合適的堿(如三乙胺)的條件下反應(yīng)制備。反應(yīng)描述如下
其中R，R3，R4和n如上定義。反應(yīng)溫度選自約1O℃至200℃或者回流溫度，優(yōu)選室溫?？墒褂萌軇?，也可不使用溶劑。如果使用溶劑，可以選擇寬范圍的有機(jī)溶劑。堿的選擇同樣不是很重要。優(yōu)選的堿包括叔胺，例如三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時(shí)間一般為約1小時(shí)至3天。
在第二步中，氯代乙酸長(zhǎng)鏈烷基酯與合適的胺根據(jù)如下路線縮合 其中n，R，R1，R2，R3和R4如前定義。過(guò)量的胺反應(yīng)物一般用作堿，反應(yīng)在合適的溶劑(如醚)中容易進(jìn)行。盡管溫度可以改變，但第二步優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常從約1小時(shí)至幾天?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的純化技術(shù)，很容易得到用于藥物化合物的酯。
適宜的(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯通過(guò)以下化學(xué)式表示 其中n是約5至約18范圍內(nèi)的整數(shù)；y是0至約5范圍內(nèi)的整數(shù)；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7選自氫、C1-C8烷基和C3-C8芳基；R8選自氫、羥基、C1-C8烷基和C3-C8芳基。(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯的制備及其作為促滲劑的應(yīng)用在已公布的PCT國(guó)際申請(qǐng)WO95/09590中公開，其在此被參考引用。
優(yōu)選的是(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，如C5-C18羧酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽。示例性具體的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇十二烷酸酯(DAIPD)； 1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇豆蔻酸酯(DAIPM)； 1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇油酸酯(DAIPO)； (N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯易于通過(guò)相應(yīng)的氨基鏈烷醇和月桂酰氯在三乙胺存在的條件下反應(yīng)制備。溶劑，例如氯仿是可有可無(wú)的，但是優(yōu)選有溶劑。例如在氯仿中在三乙胺存在的條件下，1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇可與月桂酰氯反應(yīng)生成1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD)。
促滲劑的含量足以促進(jìn)血管活性前列腺素如前列腺素E1的滲透。具體含量根據(jù)所需釋放速率和具體前列腺素E1的劑型而不同。通常，滲透劑的含量為組合物總重量的約0.1至約10wt％，優(yōu)選為約0.5至約10wt％。
此外，如果需要，也可添加其它已知的透皮促滲劑，例如，二甲亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-間甲苯酰胺(DEET)、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(AzoneTM，Nelson Research的注冊(cè)商標(biāo))、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、巰基乙酸鈣、噁唑烷酮、二氧戊環(huán)衍生物、月桂氮卓酮衍生物和大環(huán)類促進(jìn)劑，如大環(huán)酮。
天然的和修飾的多糖膠也是組合物的一種重要成份。適宜的代表性膠屬于天然的和修飾的半乳甘露聚糖膠類。半乳甘露聚糖膠是包括D-半乳糖和D-甘露糖單元的碳水化合物聚合物，或這類聚合物的其它衍生物。組合物中的半乳甘露聚糖種類很多，根據(jù)其來(lái)源而不同。半乳甘露聚糖膠特征為(1→4)連接為直鏈結(jié)構(gòu)的β-D-甘露吡喃糖單元。和主鏈發(fā)生(1→6)連接的單一成員α-D-甘露吡喃糖基(manopyranosyl)單元作為側(cè)鏈存在。半乳甘露聚糖膠包括瓜兒豆膠，其是在兩種豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和psoraloids)的種子胚乳研磨成粉而得，以及刺槐豆膠，其是在carobtree(ceratonia siliqua)的種子胚乳中發(fā)現(xiàn)的。適宜的修飾的多糖膠包括天然的或取代的多糖膠的醚，如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。取代的多糖膠的示例為甲基纖維素。
其它適宜的代表性膠包括瓜兒豆膠、角叉膠、達(dá)瓦樹膠(ghatti gum)、刺梧桐樹膠、鼠李聚糖膠(rhamsan gum)和黃原膠。本發(fā)明的組合物可以包括各種膠的混合物或膠和酸性聚合物的混合物。
膠，尤其是半乳甘露聚糖膠是熟知物質(zhì)。參見，例如，IndustrialGumsPolysaccharides & Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rd Ed.Academic Press(1992)and Davidson R.L.，Handbook of Water-SolubleGums & Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y(1980)。大多數(shù)的膠是可購(gòu)得的，其形式多種，通常是粉末狀，便于用在食品和外用組合物中。例如，刺槐豆膠的粉末可購(gòu)自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
當(dāng)組合物中添加多糖膠時(shí)，多糖膠的含量是組合物總重量的約0.1％-約5％，優(yōu)選為0.5％-3％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，多糖膠的含量為2.5wt％。示例的組合物在下述實(shí)施例中給出。
可選擇性添加的多糖膠是聚丙烯酸聚合物。通常的聚丙烯酸聚合物通常被稱作“卡波姆”(″carbomer″)?？ú肥桥c聚鏈烯基聚醚輕度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，可從B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)購(gòu)得，商品名稱為″CARBOPOLTM″。尤其優(yōu)選的卡波姆是被稱作″CARBOPOL 940″的物質(zhì)。
適用的其它聚丙烯酸聚合物是可購(gòu)得的名為″PemulenTM″(B.F.GoodrichCompany)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)的聚合物。PemulenTM聚合物是丙烯酸C10至C30烷基酯和一個(gè)或多個(gè)丙烯酸、甲基丙烯酸單體或者它們與蔗糖烯丙醚或季戊四醇烯丙醚交聯(lián)的簡(jiǎn)單酯的共聚物。POLYCARBOPHILTM促滲劑是丙烯酸與聯(lián)乙烯二醇的交聯(lián)物。
如果組合物中添加聚丙烯酸聚合物，則其含量占組合物總重量的約0.5％-約5wt％。
半固體組合物具有適宜的粘度從而使組合物存留在舟狀窩內(nèi)。半固體組合物能夠表現(xiàn)牛頓流變學(xué)特征或非牛頓流變學(xué)特征。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體組合物表現(xiàn)了非牛頓流變學(xué)特征，即表觀粘度由施加到組合物的剪切速率所決定。優(yōu)選的組合物具有“剪切變稀”的流變學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明所用“剪切變稀”是指隨著剪切速率的提高，表觀粘度(剪切應(yīng)力與剪切速率的比例)明顯降低，無(wú)論是表觀粘度的顯著降低不隨時(shí)間改變(假塑性)、隨時(shí)間改變(觸變性)，還是與屈服應(yīng)力相關(guān)，其中屈服應(yīng)力被定義為在流動(dòng)開始之前必須超越的應(yīng)力，(Bingham plastics and generalized Bingham plastics)。參見Harris，J.，& Wilkinson，W.L.，″Non-newtonian Fluid，″pp.856-858 inParker，S.P.，ed.，McGraw-Hill Encyclopedia of Physics，Second Edition，McGraw-Hill，New York，1993。組合物適宜的粘度范圍為約5,000厘泊(cps)至約20,000cps，優(yōu)選為約7,000厘泊(cps)至約13,000cps。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，血管活性前列腺素從藥物儲(chǔ)庫(kù)中釋放一段時(shí)間。應(yīng)該認(rèn)為，血管活性前列腺素從經(jīng)陰莖口施用的半固體組合物中一段時(shí)間的釋放是從藥物儲(chǔ)庫(kù)釋放的一種類型。在其它類型中，血管活性前列腺素可以從包括已置入其它部位的其它聚合物載體的組合物中釋放出來(lái)。
另一種重要的組分是親脂性組分。本發(fā)明的“親脂組分”是指既親脂又親水的物質(zhì)。藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解一個(gè)化合物的親脂性是利用分配系數(shù)與其它化合物相比較的常規(guī)定性方法而確定的。分配系數(shù)是國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)所定義的，其為在不同種類的體系(兩相)的平衡狀態(tài)時(shí)，物質(zhì)在兩相中的分配比值；在恒定溫度下，相同物質(zhì)分子在兩相中的濃度(或嚴(yán)格的說(shuō)是活性)的比值是常數(shù)。
C1-C8脂肪醇、C2-C30脂肪酯及其混合物可作為親脂性組分。示例的適宜醇為乙醇、正丙醇和異丙醇，適宜的脂為乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“脂肪醇”包括多元醇，如甘油、丙二醇和聚乙二醇。在一個(gè)實(shí)施方式中，醇和酯的混合物是優(yōu)選的，尤其是乙醇和月桂酸乙酯的混合物是優(yōu)選的。
在一些實(shí)施方式中，親脂性組分包括至少一種液態(tài)多元醇。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，液態(tài)的多元醇為聚乙二醇，其選自聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇600。當(dāng)包含聚乙二醇時(shí)，組合物中聚乙二醇的含量為組合物總重量的約1-約25wt％。優(yōu)選地，聚乙二醇為聚乙二醇400(PEG400)。聚乙二醇400的含量為組合物總重量的約1-約25wt％，優(yōu)選為約3-約20wt％。
在一個(gè)實(shí)施方式中，C2-C30脂肪酯及包括親脂性組分的混合物包括甘油的C8-C30脂肪酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及它們的混合物。適宜的脂肪酯包括飽和脂肪酸甘油酯、不飽和脂肪酸甘油酯及它們的混合物。適宜的飽和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸和二十四烷酸。適宜的不飽和脂肪酸包括油酸、亞麻油酸和亞麻酸。適宜的甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯，優(yōu)選為三豆蔻酸甘油酯。
所需親脂性組分的濃度依其它各因素而變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。適宜的親脂性組分的濃度占組合物總重量的0.5％-40％。優(yōu)選的外用組合物包含的親脂性成分的濃度占組合物總重量的7％-40％。
當(dāng)采用脂肪醇和脂肪酯的混合物時(shí)，醇的適宜含量為0.5％-10％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，醇的含量占組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯占2％-15％。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，醇的含量占組合物總重的0.5％-10％，而脂肪酯占0-10％。
親脂性組分的濃度依其它因素而改變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。優(yōu)選的外用組合物包含的親脂性組分占組合物總重量的7％-40％。當(dāng)采用脂肪醇和脂肪酯的混合物時(shí)，優(yōu)選的醇含量占組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯占2％-15％。
可選擇性加入的，但優(yōu)選是加入的組分是乳化劑。盡管不是關(guān)鍵因素，適宜的乳化劑通常的親水-親脂平衡常數(shù)大于10。蔗糖酯，具體為硬脂酸蔗糖酯，能夠作為組合物中的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是熟知的乳化劑，其能夠從各種商業(yè)途徑獲得。當(dāng)使用乳化劑時(shí)，硬脂酸蔗糖脂占組合物總重量的比例優(yōu)選為至多約2％。硬脂酸蔗糖酯乳化劑的優(yōu)選含量也可以用乳化劑與多糖膠的重量比例表示。優(yōu)選乳化劑與膠的比例為1-6，最優(yōu)選1-4，可以產(chǎn)生預(yù)期的半固體稠度和分層阻力。
也適用的其它乳化劑包括聚氧乙烯山梨醇酯、長(zhǎng)鏈醇，優(yōu)選為鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)以及脂肪酸甘油酯。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、單棕櫚酸酯(Tween 40TM)、單硬脂酸酯(Tween 60TM)和單油酸酯(Tween 80TM)及它們的混合物。優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
本發(fā)明包括酸性緩沖體系。酸性緩沖體系有助于維持或緩沖組合物的pH落在預(yù)期的范圍內(nèi)。本文使用的術(shù)語(yǔ)″緩沖體系″或″緩沖劑″指溶質(zhì)試劑或試劑，當(dāng)它們?nèi)苡谒芤簳r(shí)，能夠穩(wěn)定該溶液，使溶液中加入酸或堿時(shí)pH值(或者氫離子濃度或活度)不發(fā)生大的變化。阻止pH值離開上述范圍內(nèi)的起始緩沖pH值發(fā)生變化的上述溶質(zhì)試劑或試劑是公知的。盡管有許多其它合適的緩沖劑，但已經(jīng)證明了磷酸鉀一水合物對(duì)本發(fā)明的組合物具有有效的作用。
藥物組合物的最終pH值可以在生理相容的范圍內(nèi)變化。必要的是最終pH值不能刺激人的皮膚。在沒有違背這一限制條件下，可以選擇既促進(jìn)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性又能調(diào)節(jié)所需稠度的pH值。在一個(gè)實(shí)施方式中，優(yōu)選的pH值為約3.0-約7.4，更優(yōu)選為約3.0-約6.5，最優(yōu)選為約3.5-約6.0。
組合物的其余組成是水，而且是必須純化后的水。組合物包含的水占組合物總重量的約50％-約90％。水的具體含量要求不嚴(yán)，只要其能夠調(diào)節(jié)其它組成以獲得所需稠度和/或濃度。
前列腺素E1穩(wěn)定劑、著色劑、流變學(xué)改進(jìn)劑和防腐劑的添加量不能過(guò)度限制前列腺素E1的皮膚滲透性或?qū)λ璋牍腆w稠度不利。
半固體藥物組合物的預(yù)期劑型為霜?jiǎng)?、凝膠劑、軟膏劑、膠狀懸浮液及類似劑型，也包括但不限于適用于透皮貼劑及類似裝置的組合物。上述所列組成可以以能夠制備穩(wěn)定組合物的任何順序和方式進(jìn)行混合，以制得包括均勻分散于半固體制劑中的前列腺素E1的穩(wěn)定組合物。制備該組合物的一種可行方法包括將多糖膠(或聚丙烯酸聚合物)均勻分散于預(yù)先混合的水/緩沖液中，然后充分勻化(混合)所得混合物，該混合物為“部分A”。如果需要加入乳化劑，則在分散多糖膠之前將乳化劑加入到水/緩沖液中?？梢圆捎萌魏芜m宜的方法調(diào)節(jié)部分A的pH值以達(dá)到可使用的程度，例如，加入濃磷酸或氫氧化鈉的方法。
單獨(dú)地，在攪拌下，將前列腺素E1溶于親脂性組分中，該親脂性組分可以是多種醇、多種酯或醇與酯的混合物，然后，加入促滲劑。或者，當(dāng)親脂性組分包括醇和酯時(shí)，前列腺素E1在加入促滲劑之前可先溶于醇中，然后再加入酯。無(wú)論采取何種方法，得到的混合物都為“部分B”。最后步驟是在持續(xù)混合下，將部分B緩慢加入(如，逐滴加入)部分A中。
得到的外用組合物表現(xiàn)出沒有過(guò)量施用藥物而使前列腺素E1的滲透性和生物利用度得到改善，減少了皮膚傷害和相關(guān)的感染，增加了劑型的可選擇范圍。這些組合物可用前列腺素E1長(zhǎng)時(shí)間地治療外周血管疾病、男性陽(yáng)萎和其它疾病，而避免了低生物利用度和其它傳輸途徑相關(guān)的快速化學(xué)降解。前列腺素E1在用于患者皮膚的外用組合物中的應(yīng)用使得前列腺素E1能夠預(yù)先確定持續(xù)給藥量，避免了通過(guò)注射途徑的一次或多次給予較大劑量而產(chǎn)生的不良作用。通過(guò)維持持續(xù)的劑量速率，前列腺素E1在患者靶組織中的濃度能夠更好地被維持在最佳治療范圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包括占組合物總重量約0.01％-約5％的修飾的多糖膠；約0.001％-1％的前列腺素，其選自PGE1、其可藥用鹽、其低級(jí)烷基酯及它們的混合物；約0.5％-約10％的DDAIP或其鹽；約0.5％-約10％的低級(jí)醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇及它們的混合物；約0.5％-約10％的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯及它們的混合物；和酸性緩沖液。優(yōu)選的組合物也包括至多約2％的硬脂酸蔗糖酯。
組合物還任選地包括至多約5％乳化劑。優(yōu)選地，組合物包括至多約2％的乳化劑。適宜的乳化劑包括聚山梨醇酯，如Tweens、甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。優(yōu)選的乳化劑為三豆蔻酸甘油酯。
本發(fā)明的實(shí)施在下述實(shí)施例中描述。這些實(shí)施例意欲舉例說(shuō)明本發(fā)明而不是限制其保護(hù)范圍。組合物中不會(huì)負(fù)面影響前列腺素E1的作用的變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，這些變化也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。例如，其它著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、芳香劑、前列腺素E1穩(wěn)定劑及類似物質(zhì)的成份也可包括在組合物中，只要使所得組合物仍保持上述所需特性。當(dāng)添加防腐劑時(shí)，其加入量通常為約0.05％-約0.30％。適宜的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯類(甲基PABA)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯類(丙基PABA)和丁基羥基甲苯(BHT)。適宜的香精和芳香劑是本領(lǐng)域已知的；適宜的芳香劑為至多占組合物總重量的約5％的桃金娘烯醇，優(yōu)選為約2％的桃金娘烯醇。如果需要，本發(fā)明的組合物也可以包括少量，約0.01％-約4％重量比的外用麻醉劑。外用麻醉劑包括利多卡因、達(dá)克羅寧、地布卡因、及其可藥用鹽和混合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，外用麻醉劑為占組合物重量約0.5％的達(dá)克羅寧。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，外用麻醉劑為占組合物重量約2.5至約5wt％的利多卡因。
藥物制劑優(yōu)選以單位劑量形式存在。該形式的制劑被分成包含適量活性成份的單位劑量。單位劑量形式為包裝的制劑，含有具體量的藥物制劑的包裝為如硬塑料投放器或軟包裝。
本發(fā)明的另一方案是提供在一適宜容器中包含如上所述的治療早泄的組合物的產(chǎn)品，優(yōu)選的容器為如美國(guó)專利No.6,224,573中公開的容器，如投放器，以及標(biāo)簽說(shuō)明書?；蛘?，該容器可以是具有適宜大小孔的管，如尖端伸出的管、袋、包或可擠壓的瓶，這些容器可以以任何適宜材料制得，如硬塑料或軟塑料。
標(biāo)簽說(shuō)明書可以是小冊(cè)子、產(chǎn)品包裝上的標(biāo)簽或與該包裝有關(guān)的標(biāo)簽。
標(biāo)簽說(shuō)明書用于指導(dǎo)早泄患者在陰莖口給予本發(fā)明組合物，指導(dǎo)患者垂直握住陰莖、使陰莖口(meatus)張開并將組合物置入舟狀窩內(nèi)而不要將容器放入口內(nèi)，需在性交前約5-30分鐘時(shí)給藥。打印的標(biāo)簽說(shuō)明書是用于描述本發(fā)明的組合物用于治療早泄的方法。標(biāo)簽說(shuō)明書是本發(fā)明的一個(gè)重要方面，因?yàn)樵诮M合物被批準(zhǔn)任何用途之前，必須得到可靠的國(guó)家管理機(jī)構(gòu)如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)才可投入市場(chǎng)。部分步驟包括提供最終銷售的藥物組合物的標(biāo)簽。標(biāo)簽可以包括對(duì)組合物的定義和一些其它內(nèi)容，如臨床藥理、作用機(jī)理、藥物耐受、藥代動(dòng)力學(xué)、吸收、生物利用度、禁忌癥等，還提供必需劑量、給藥途徑和用途。因此，當(dāng)藥品通過(guò)市場(chǎng)到達(dá)患者手中，帶有投放器的組合物和治療說(shuō)明書的結(jié)合才是合理應(yīng)用藥物的重要環(huán)節(jié)。因此，治療說(shuō)明書根據(jù)前述治療方法而描述其用途。
舟狀窩提供了適于使用半固體藥物組合物并使藥物停留的天然開闊部分。當(dāng)將半固體藥物，如本發(fā)明的組合物，置于陰莖口中時(shí)，會(huì)很好地阻礙藥物從該部位、陰莖口和尿道的狹窄出口流出。流動(dòng)的被阻礙與通道橫截面積和長(zhǎng)度成比例。因此，適宜選擇的粘度的半固體藥物會(huì)處于窩內(nèi)，從而便于如血管擴(kuò)張劑的活性成份的吸收。組合物粘度的適宜范圍為約5,000cps-約20,000cps，優(yōu)選為約7,000cps-約13,000cps。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所選擇的組合物的粘度使施用的組合物的約90％-約99％保留在舟狀窩中達(dá)約30分鐘，優(yōu)選為約93％-約98％，最佳為超過(guò)98％的組合物能保留在舟狀窩中達(dá)約30分鐘。
單位劑量的活性成份含量范圍在0.01mg-1g，具體含量根據(jù)具體應(yīng)用和血管活性前列腺素的效力而定。例如，當(dāng)血管活性的前列腺素是前列腺素E1，其含量為約0.05mg-約0.8mg，優(yōu)選為約0.1mg-約0.5mg，而在另一個(gè)實(shí)施方式中，為約0.2mg-約0.3mg。如果需要，組合物也可包含其它相容性治療劑，如抗高血壓藥哌嗪基喹唑啉。
半固體血管活性前列腺素組合物應(yīng)在性交前約2-30分鐘，優(yōu)選性交前約10-20分鐘時(shí)用于陰莖的舟狀窩中。
除非特別說(shuō)明，每個(gè)組合物都是通過(guò)常規(guī)混合所述各種成份而制備的。
實(shí)施例1示例性組合物組合物A如下制備。通過(guò)在5份的乙醇中溶解0.4份的前列腺素E1(Alprostadil USP)而得到A部分。然后，將2.5份(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯與醇-前列腺素E1溶液相混合，隨后加入5份月桂酸乙酯。
B部分先從制備pH值為5.5的水/緩沖液開始。水/緩沖液通過(guò)將足量磷酸一氫鉀加入純水中得到0.1M溶液而制備得。用強(qiáng)堿溶液(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸(1N磷酸)將水/緩沖液的pH調(diào)節(jié)至5.5。緩沖液占總組合物的約80份。所有份都為重量份。
在緩沖液中加入0.5份的月桂酸乙酯。然后，將刺槐豆膠(以粉末形式)分散到緩沖液中，用攪拌器件攪勻。表1為成份列表。
所得組合物為適用于皮膚的易涂抹半固體物，不需要如貼片和粘合帶等支承裝置。組合物既均勻又不易分層。
表1外用前列腺素E1組合物
其余示例的組合物B-H，按照表1所列成份以相同的方法制備得。如上所述，在其它實(shí)施例中，如組合物H，組合物可包含修飾的多糖膠，適宜為修飾的半乳甘露聚糖膠，如修飾的瓜兒豆膠。也可以用聚丙烯酸聚合物代替多糖膠。
示例性組合物L(fēng)是一種適宜的組合物，其包括射精潛伏期延長(zhǎng)量的外用麻醉劑，在該實(shí)施例中為組合物總重量的2.5％的利多卡因。
實(shí)施例2含有利多卡因的組合物的安全性篩選研究根據(jù)選入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，選了8名患者進(jìn)行6周單盲試驗(yàn)。選入標(biāo)準(zhǔn)為男性，年齡20-55，具有穩(wěn)定的異性關(guān)系，每周不低于1次性交次數(shù)，有超過(guò)3個(gè)月的PE(早泄)病史，射精潛伏期小于2分鐘和/或性交后的性滿足率低于50％。排除標(biāo)準(zhǔn)為身體檢查出現(xiàn)不正常，包括生殖器檢查、血象或化驗(yàn)不正常、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果顯示肝臟和腎功能不正常、睪丸激素不正常、泌乳刺激素不正常、泌尿生殖器道感染，如前列腺炎、尿道炎或附睪炎，神經(jīng)失調(diào)或具明顯的心理障礙而需要精神病學(xué)上的治療以及服用了任何可能改變性行為的抗抑郁劑、酒精或藥物濫用者、低血壓或6個(gè)月內(nèi)患有心肌梗塞、心力衰竭或心絞痛者。
對(duì)患者共進(jìn)行4次訪問篩選調(diào)查(給藥前兩周)、調(diào)查1(開始給藥)、調(diào)查2(給藥后3周)、調(diào)查3(給藥后6周)。在前兩周內(nèi)，治療前對(duì)射精潛伏期時(shí)間(ELT)進(jìn)行測(cè)時(shí)(至少測(cè)兩次)。給每名患者兩種前列地爾(Alprostadil)霜?jiǎng)?，每種都含有1mg的前列腺素E1。每種霜?jiǎng)┒及?個(gè)劑量，每劑量含約0.3mg。告知患者在性交前5-20分鐘時(shí)將外用霜?jiǎng)┩康疥幥o頭(即陰莖口)。
基本功效的不同體現(xiàn)在用秒表測(cè)定的ELT。患者的滿意程度記錄在患者日記中。患者按照要求使用研究用藥物，被告知24小時(shí)內(nèi)不能使用超過(guò)一個(gè)劑量的約0.3mg，每周不能使用少于一個(gè)劑量。在研究結(jié)束時(shí)，研究人員根據(jù)射精潛伏期、性滿足率、全部功效評(píng)價(jià)和副作用記錄來(lái)分析藥物的效力和安全性。射精潛伏期延長(zhǎng)至2分鐘以上的被認(rèn)為是臨床上的有效。參與患者的整體數(shù)據(jù)見下表2。
表2總?cè)藛T數(shù)據(jù)
患者的PE史總結(jié)于表3中。
表3PE史
表4給出了每個(gè)患者的結(jié)果。原始和給藥后的平均ELT(±SE)分別為1.03±0.19和1.39±0.39分鐘(p＞0.05)。8名患者中的4名ELT沒有變化。只有一名患者，使用了霜?jiǎng)┖?，平均ELT超過(guò)2分鐘，從2分鐘改善為4分鐘。在研究起點(diǎn)至研究終點(diǎn)之間，身體的檢查結(jié)果沒有明顯變化。所有患者的副作用都小且無(wú)需藥物治療。在研究結(jié)束時(shí)，安全分析表明研究用的藥物在治療早泄中是安全的。少數(shù)患者的ELT沒有明顯延長(zhǎng)。
表4患者結(jié)果前列地爾的研究(0.3mg/劑)
實(shí)施例3含有前列地爾和利多卡因的組合物的臨床研究對(duì)44名患者進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究，其中43名患者完成了研究?？?cè)藛T數(shù)據(jù)見表5。
研究中采用單位劑量投放器。每次使用的投放器的含量為75mg霜?jiǎng)┲泻?.4％的前列地爾(300mcg)/利多卡因(2.5％)。兩次給藥的最小間隔為24個(gè)小時(shí)。患者每周用藥不少于兩次。
表5總?cè)藛T數(shù)據(jù)
前兩周，收集PE患者的原始射精潛伏期時(shí)間(ELT)(＞2次)。給所有患者最小的4個(gè)劑量霜?jiǎng)?。告知患者在性交?-20分鐘時(shí)將外用霜?jiǎng)┩康疥幥o頭(即陰莖口)。正如秒表所測(cè)，主要的功效變化是ELT。記錄患者和性伙伴的滿足程度。臨床功效基于患者的日記由醫(yī)生進(jìn)行評(píng)價(jià)。
患者各組的總數(shù)據(jù)見表6。
表6PE史總結(jié)
患者的PE史總結(jié)于表7中。
表7PE史
在前列地爾/利多卡因的霜?jiǎng)┲委熃M中，原始和給藥后的平均(±SE)ELT分別為0.89±0.08和3.12±0.36分鐘，凈增長(zhǎng)為2.23±0.36分鐘(p＜0.001)。參見表8，其中所示結(jié)果單位為秒。所有患者的ELT延長(zhǎng)至2分鐘以上的占53.5％(23/43)?；颊吆推湫曰锇檫_(dá)到性滿足的為72.1％(31/43)和67.4％(29/43)。研究人員評(píng)價(jià)的臨床療效為72.1％。所有副作用都輕微且通常是暫時(shí)的局部充血疼痛或發(fā)熱。
表8射精潛伏期(秒)
對(duì)患者性滿足率的治療效果9名患者(20.93％)為顯著改善，22名患者(51.16％)為改善，12名患者(27.91％)為沒有變化。對(duì)患者性伙伴的性滿足率的治療效果9名(20.93％)為顯著改善，20名(46.51％)為改善。
將總療效定義為射精潛伏期延長(zhǎng)≥2分鐘且性滿足率為顯著改善或改善。24名患者(24/43)滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，臨床有效率為55.8％。
醫(yī)生評(píng)價(jià)臨床療效為62.79％(27/43)。完成研究的43名患者中的31名表示該研究所用藥物改善了他們的早泄?fàn)顩r。
表9結(jié)果總結(jié)
實(shí)施例4含有達(dá)克羅寧的示例性組合物示例性組合物PDC1如下制備。通過(guò)在5份的乙醇中溶解0.4份的前列腺素E1(Alprostadil USP)而得到A部分。然后，將0.5份(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯.HCl與醇-前列腺素E1溶液相混合，隨后加入2.5份月桂酸乙酯和外用麻醉劑。
B部分先從制備pH值為5.5的水/緩沖液開始。水/緩沖液通過(guò)將足量磷酸一氫鉀加入純水中得到0.1M溶液而制備得。用強(qiáng)堿(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸(1N磷酸)將水/緩沖液的pH調(diào)節(jié)至5.5。緩沖液為總組合物的約81份?；蛘?，用磷酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)組合物的pH。加入適量的純化水。所有份數(shù)都是基于組合物總重的重量份。
在緩沖液中加入0.5份的月桂酸乙酯。然后，將預(yù)先水化的修飾的瓜兒豆膠(以粉末形式)分散到緩沖液中，用攪拌器件攪勻。表10為成份列表。
所得組合物為適用于皮膚的易涂抹半固體物，無(wú)須承載物如帖劑和粘附帶。組合物既均勻又不易分層。
表10外用含前列腺素E1和達(dá)克羅寧的組合物
其余示例的組合物按照表10所列成份以相同的方法制備得。此外，發(fā)現(xiàn)組合物在瓜兒豆膠和DDAIP HCl濃度低時(shí)也有療效，見表11。
表11前列腺素E1和達(dá)克羅寧的其它外用組合物
用磷酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)組合物的PH。加入適量的純化水。
實(shí)施例5達(dá)克羅寧組合物的臨床研究含PGE1和外用麻醉劑的外用組合物在治療早泄中的療效研究是采用雙盲、交叉和隨機(jī)性的臨床研究。根據(jù)患者的選入標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇了30名患者。在收集和評(píng)價(jià)患者一般數(shù)據(jù)和性功能數(shù)據(jù)的篩選準(zhǔn)備后，開始4周的雙盲試驗(yàn)研究。在研究中進(jìn)行兩次附加調(diào)查(給藥后的第2周末和第4周末)。研究人員根據(jù)秒表測(cè)出的射精潛伏期時(shí)間(ELT)的變化、患者和其性伙伴的性滿足率、副作用來(lái)評(píng)價(jià)藥物的效力和安全性。研究期間，每名患者使用8次前列地爾霜?jiǎng)?。臨床樣本由NexMed Pharmaceuticals(Zhong Shan)，Ltd.提供?；颊呤┯玫乃幬锔鶕?jù)使用需要包裝在投放器中。要求患者24小時(shí)內(nèi)不能使用超過(guò)一個(gè)劑量，每周使用不能少于一個(gè)劑量。在研究中患者不能進(jìn)行其它PE治療。對(duì)其它疾病的治療可以繼續(xù)。要求所有患者在患者日記中記錄性行為狀況。
對(duì)每名患者進(jìn)行共4次調(diào)查篩選調(diào)查(給藥前兩周)、調(diào)查1(開始給藥)、調(diào)查2(給藥后2周)、調(diào)查3(給藥后4周)。在前兩周內(nèi)，治療前對(duì)射精潛伏期時(shí)間(ELT)進(jìn)行測(cè)時(shí)(至少測(cè)兩次)。在調(diào)查1和調(diào)查2的兩次調(diào)查中分別給每名患者含有活性霜?jiǎng)┑母?個(gè)共8個(gè)投放器。施藥后患者應(yīng)返回匯報(bào)外用組合物治療PE的安全性和療效。一個(gè)半月后完成研究。
告知患者陰莖口用藥是指將藥物用在陰莖頭而進(jìn)入舟狀窩內(nèi)，垂直握住陰莖、使陰莖口張開并將藥物滴入舟狀窩內(nèi)而不要將容器放入口內(nèi)。
患者組一般特征描述見表12。
表12患者一般數(shù)據(jù)
研究組的各患者的特征見表13。所有患者的PE分為后天的和普通型。每名患者在治療前ELT都小于80秒，PE發(fā)生率為80-100％。
表13PE史
主要測(cè)量值是ELT，由患者用秒表測(cè)量。每次治療的延長(zhǎng)時(shí)間為治療前的ELT和治療后的ELT之差。各患者數(shù)據(jù)見表14。
表14ELT的延長(zhǎng)
結(jié)果總結(jié)于表15和16中。無(wú)論是基于治療后的ELT，還是基于根據(jù)治療前ELT所計(jì)算出的每名患者的延長(zhǎng)值，或是基于患者組的治療前的平均ELT(表15)，甚或是基于患者獲得ELT＞2分鐘的比值(表16)，各種治療療效等級(jí)相同。含有PGE1的組合物獲得的ELT延長(zhǎng)時(shí)間最長(zhǎng)，其中，包含達(dá)克羅寧以及PGE1的組合物的ELT延長(zhǎng)時(shí)間更長(zhǎng)。含局麻藥而不含PGE1的組合物(BLC3，PDC3和PDC6)比空白對(duì)照PDC5獲得更長(zhǎng)的ELT延長(zhǎng)時(shí)間。促滲劑DDAIP的存在使不含PGE1的1％達(dá)克羅寧組合物的療效略微增加，但在不含PGE1的5％達(dá)克羅寧組合物中也看到了相反作用。
表15ELT結(jié)果總結(jié)
表16結(jié)果治療后ELT＞2分鐘的患者比例給藥前的給藥后的ELT的延長(zhǎng) 治療后ELT＞2分鐘的患者比例
偏差分析(ANOVA)顯示治療組合物之間的偏差比組合物之間的偏差更顯著。見表17。
表17ANOVA結(jié)果
利用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)各種治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。分析結(jié)果見表18。
表18延長(zhǎng)(ELT)數(shù)據(jù)的t檢驗(yàn)分析總結(jié)
對(duì)ELT＞2分鐘的患者比例進(jìn)行Chi Square分析(表19)，得出療效等級(jí)相同。
表19對(duì)潛伏期(ELT)數(shù)據(jù)的Chi square分析總結(jié)
在研究結(jié)束時(shí)，根據(jù)射精潛伏期時(shí)間分析所研究藥物的療效和安全性。將首要療效定義為射精潛伏期時(shí)間達(dá)到2分鐘以上并同時(shí)顯著改善或者改善了性滿足率。其次療效分別通過(guò)射精潛伏期時(shí)間和性滿足率(改善或顯著改善)進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)束時(shí)，對(duì)30名有評(píng)價(jià)價(jià)值的患者進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)和安全分析。給藥后對(duì)患者性行為的其次療效(射精潛伏期、性滿足)以及首要療效的分析結(jié)果列于表20。
表20療效結(jié)果總結(jié)(患者百分比、根據(jù)首要療效劃分等級(jí))
所有患者都完成了該研究。共用藥240次。共有47次(19.6％)表現(xiàn)出副作用。所有副作用都與研究用的藥物有關(guān)。其中的45次(95.7％)為輕微程度作用，2次為中等程度。所有副作用都是暫時(shí)的。所有副作用都是陰莖、尿道或腺體疼痛。
測(cè)試組合物治療PE的首要療效從高到底是PDC1＞PDC4＞PDC2＞BLC3＞PCD3＞PDC6＞BLC2＞PDC5。
療效結(jié)果表明分別含PGE183％、70％和77％的PDC1、PDC2和PDC4比其它不含PGE1的組合物的療效明顯。含PGE1而不含麻醉劑的PDC4的療效為77％，說(shuō)明PGE1具有治療早泄的作用。
PDC5為空白對(duì)照組合物，其僅含DDAIP和霜?jiǎng)┑幕|(zhì)。PDC5治療早泄的療效最差。
對(duì)于只含外用麻醉劑為活性成分的組合物PDC3、PDC6、BLC2和BLC3，盡管這些組合物的首要療效比空白對(duì)照組合物PDC5的療效好，但比含有PGE1的組合物的療效差。透皮促滲劑DDAIP對(duì)含有外用麻醉劑而不含PGE1的外用組合物療效的影響依據(jù)所使用麻醉劑而變化。
含有0.5％達(dá)克羅寧和0.4％PGE1的組合物PDC1在本項(xiàng)研究中表現(xiàn)出最好的療效(83％)。含有1.0％達(dá)克羅寧和0.4％PGE2的組合物PDC2的療效其次，為70％。
實(shí)施例6 含有布比卡因的組合物的臨床研究進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰對(duì)照臨床研究。根據(jù)下述選入標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)選擇患者。90名患者滿足患者選入和排除標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)按比例分布在研究中。在研究結(jié)束時(shí)，對(duì)89名有評(píng)價(jià)價(jià)值的患者進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)和安全分析。
簽署告知同意書后完成篩選表。在收集和評(píng)價(jià)患者原始數(shù)據(jù)的篩選準(zhǔn)備中，給藥前至少紀(jì)錄4次原始數(shù)據(jù)，其包括射精潛伏期時(shí)間(ELT)和患者的滿足率。篩選后，患者開始4周的雙盲研究試驗(yàn)。在研究中進(jìn)行兩次附加調(diào)查(給藥后的第2周末和第4周末)。
表21給出了安慰劑組合物和測(cè)試組合物的組成成分，測(cè)試組合物包括組合物總重的0.4wt％前列腺素E1以及0.75wt％的鹽酸布比卡因。
表21安慰劑組合物與含前列腺素E1和鹽酸布比卡因的組合物
用磷酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)組合物的PH。加入適量的純化水。
安慰劑組和研究組的首要療效存在顯著差異。安慰劑組和研究組的ELT和患者伙伴的滿足率存在顯著差異。安慰劑組和研究組的滿足率沒有顯著差異。
主要療效包括用秒表測(cè)得的從進(jìn)入陰道至射精的射精潛伏期的時(shí)間、患者和他們的性伙伴的滿足率、渴望程度以及臨床療效，臨床療效的定義為射精潛伏期超過(guò)2分鐘且性滿足率比篩選時(shí)提高了20％以上。
根據(jù)選入/排除標(biāo)準(zhǔn)選擇具有至少3個(gè)月的早泄史的患者。共選擇了90名患者，分成各研究小組。在檢查身體時(shí)，90名患者都沒有發(fā)現(xiàn)有不正常現(xiàn)象。與1名患者失去聯(lián)系，但其它患者都沒有中斷研究。89名患者完成了本項(xiàng)研究?；颊呷藛T數(shù)據(jù)見表22。
表22患者人員基本數(shù)據(jù)
患者的PE治療史根據(jù)藥物治療和非藥物治療的分類進(jìn)行總結(jié)。90名中有18名(20％)接受過(guò)藥物治療，沒有患者接受過(guò)非藥物治療。
患者的非PE疾病史總結(jié)于表23中，其中列舉了患有最常見的5種疾病的患者數(shù)。
表23有非PE疾病史的患者
選入標(biāo)準(zhǔn)男性，年齡20-60，患有PE并影響其性生活；射精潛伏期小于2分鐘和/或性交后的性滿足率低于50％；具有穩(wěn)定的異性關(guān)系，每周至少性交1次。
排除標(biāo)準(zhǔn)身體檢查出現(xiàn)不正常，包括生殖器檢查、血象或化驗(yàn)不正常、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果顯示肝臟和腎功能不正常、睪丸激素不正常、泌乳刺激素不正常、泌尿生殖器道感染，如前列腺炎、尿道炎或附睪炎，神經(jīng)失調(diào)或具明顯的心理障礙而需要精神病學(xué)上的治療以及服用了任何可能改變性行為的抗抑郁劑、酒精或藥物濫用者、6個(gè)月內(nèi)患有低血壓、心肌梗塞、心力衰竭或心絞痛者。
對(duì)每名患者共進(jìn)行4次調(diào)查篩選調(diào)查(給藥前兩周)、調(diào)查1(開始給藥)、調(diào)查2(給藥后2周)、調(diào)查3(給藥后4周)。
在調(diào)查1和調(diào)查2的兩次調(diào)查中分別給每名患者含有活性霜?jiǎng)┑母?個(gè)共8個(gè)劑量。用藥后重復(fù)訪問以觀察外用組合物治療早泄的安全性和療效?；颊哧幥o口用藥。兩個(gè)月后完成研究。在研究中患者不能進(jìn)行其它PE治療。對(duì)其它疾病的治療可以繼續(xù)。要求所有患者在患者日記中記錄性行為狀況。
要求患者每次用藥間隔最小為24小時(shí)，每周用藥不能少于一次。研究結(jié)束后，患者將任何沒有使用的臨床物品送回到臨床試驗(yàn)點(diǎn)。
首要療效被定義為射精潛伏期時(shí)間延長(zhǎng)至不少于2分鐘并同時(shí)性滿足率改善了20％(用藥后的滿足被定義為性滿足獲得改善或顯著改善)。其次療效通過(guò)射精潛伏期時(shí)間(ELT)和性滿足率進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)還需要評(píng)價(jià)患者伙伴的性滿足率。臨床有效被認(rèn)為是射精潛伏期時(shí)間延長(zhǎng)到不少于2分鐘。臨床有效被認(rèn)為是性滿足率改善了20％。使用了至少4次藥物的患者才納入療效評(píng)價(jià)中。
表24射精潛伏期時(shí)間
接受安慰劑組合物(安慰劑組)和接受包括0.4wt％前列腺素E1以及0.75wt％的鹽酸布比卡因的測(cè)試組合物(研究組)的患者之間的ELT存在顯著差異。見表24。性滿足分析結(jié)果總結(jié)于表25中。
表25性滿足
A組(安慰劑組)和B組(研究組)患者之間的性滿足率沒有顯著差異。A組(安慰劑組)和B組(研究組)患者伙伴之間的性滿足率具有顯著差異。
首要療效結(jié)果見表26。A組(安慰劑組)和B組(研究組)之間的首要療效存在顯著差異。
表26療效測(cè)定
根據(jù)所有療效的測(cè)定分析，安慰劑組和研究組之間的首要療效、ELT以及患者伙伴的滿足率都存在顯著差異。安慰劑組和研究組之間的滿足率沒有顯著差異。
完成研究的89名患者中有29名(32.58％)表現(xiàn)出副作用，其中6名(20.00％)是安慰劑組，23名(38.98％)是研究組。經(jīng)研究人員確定，所有副作用都與研究用藥物相關(guān)。安慰劑組和研究組之間的副作用沒有顯著差異。所有副作用都是輕微和暫時(shí)的。副作用的平均持續(xù)時(shí)間為18.85分鐘。副作用持續(xù)的最長(zhǎng)時(shí)間為46.88分鐘。大多數(shù)副作用是陰莖、尿道或腺體疼痛和發(fā)癢。沒有發(fā)現(xiàn)其他副作用。副作用的總結(jié)見表27。
表27副作用
概括而言，對(duì)射精潛伏期時(shí)間、性滿足率的分析顯示了A組(安慰劑組)和B組(研究組)在治療早泄中存在顯著差異。施用研究用藥物后，A組的9名患者(30％)和B組的50名患者(84.75％)的ELT延長(zhǎng)至不低于2分鐘。兩組之間存在顯著差異(表25)。
施用研究用藥物后，A組(安慰劑組)的17名患者(56.67％)和B組(研究組)的45名患者(76.27％)性滿足率得到了不小于20％的改善，兩組之間存在顯著差異。A組(安慰劑組)的14名患者(46.67％)和B組(研究組)的46名患者(77.97％)的伙伴的性滿足率得到了不小于20％的改善，兩組之間存在顯著差異(表25)。
A組(安慰劑組)的7名患者(23.33％)和B組(研究組)的44名患者(74.58％)的ELT延長(zhǎng)至不小于2分鐘同時(shí)用藥后的性滿足率得到了不小于20％的改善。兩組之間存在顯著差異。
前述說(shuō)明只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求書所限定。任何不背離本發(fā)明范圍的變化和改變都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種外用組合物，其包括外用麻醉劑；聚合物增稠劑，其選自剪切變稀的多糖膠和剪切變稀的聚丙烯酸聚合物；親脂性成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、液態(tài)多元醇及它們的混合物；水；以及緩沖體系，該緩沖體系使所述組合物的pH值緩沖至約3-約7.4的范圍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括血管活性前列腺素，所述血管活性前列腺素選自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3及它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述血管活性前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E2、它們的藥學(xué)可接受鹽、它們的低級(jí)烷基酯以及上述物質(zhì)的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述血管活性前列腺素的含量為約0.1mg-約0.5mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述血管活性前列腺素的含量為約0.2mg-約0.3mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述外用麻醉劑為氨基酰胺局麻藥，其選自利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、地布卡因、普羅比卡因、依替卡因、妥卡尼、它們的藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述外用麻醉劑為局麻藥，其選自利多卡因、布比卡因、達(dá)克羅寧、它們的藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述外用麻醉劑占組合物總重的約0.01wt％-10wt％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述聚合物增稠劑為剪切變稀的聚丙烯酸聚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述剪切變稀的多糖膠為半乳甘露聚糖膠。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述半乳甘露聚糖膠為修飾的半乳甘露聚糖膠。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述修飾的半乳甘露聚糖膠為修飾的瓜兒豆膠。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括促滲劑，所述促滲劑選自(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、它們的可藥用鹽及上述物質(zhì)的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述促滲劑為2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其藥學(xué)可接受鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述親脂性成分包括至少一種甘油酯，其選自一甘油酯、二甘油酯、三甘油酯及它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述親脂性成分包括至少一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、長(zhǎng)鏈醇和甘油酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述乳化劑包括至少一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及它們的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步包括至多占組合物總重量約5％的桃金娘烯醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步包括芳香劑。
22.一種治療早泄的方法，包括將射精潛伏期延長(zhǎng)劑量的半固體組合物用于陰莖口這一步驟，所述半固體組合物包括外用麻醉劑；聚合物增稠劑，其選自剪切變稀的多糖膠和剪切變稀的聚丙烯酸聚合物；親脂性成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、液態(tài)多元醇及它們的混合物；水；以及緩沖體系，該緩沖體系使所述組合物的pH值緩沖至約3-約7.4的范圍。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括含量為約0.1mg-約0.5mg的血管活性前列腺素，所述血管活性前列腺素選自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3及它們的混合物。
24.權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述血管活性前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E2、它們的藥學(xué)可接受鹽、它們的低級(jí)烷基酯以及上述物質(zhì)的混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述血管活性前列腺素的含量為約0.2mg-約0.3mg。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述外用麻醉劑為氨基酰胺局麻藥，其選自利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、地布卡因、普羅比卡因、依替卡因、妥卡尼、它們的藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，外用麻醉劑為局麻藥，其選自利多卡因、布比卡因、達(dá)克羅寧、它們的藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述外用麻醉劑占組合物總重的約0.01wt％-約4wt％。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述聚合物增稠劑為剪切變稀的聚丙烯酸聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述聚合物為剪切變稀的多糖膠。
31.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述剪切變稀的多糖膠為半乳甘露聚糖膠。
32.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述剪切變稀的多糖膠為修飾的半乳甘露聚糖膠。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述修飾的半乳甘露聚糖膠為修飾的瓜兒豆膠。
34.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括促滲劑，所述促滲劑選自(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、它們的可藥用鹽及上述物質(zhì)的混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述促滲劑為2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其藥學(xué)可接受鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述親脂性成分包括至少一種C8-C30脂肪酯。
37.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述親脂性成分包括至少一種甘油酯，其選自一甘油酯、二甘油酯、三甘油酯及它們的混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述親脂性成分包括至少一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及它們的混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、長(zhǎng)鏈醇和甘油酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述乳化劑包括至少一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及它們的混合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包括至多占組合物總重量約5％的桃金娘烯醇。
42.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括芳香劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-21任意一項(xiàng)所述組合物在制備治療早泄的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療早泄的組合物和方法，其中所述組合物包括外用麻醉劑、剪切變稀的聚合物增稠劑、親脂性成分、水以及緩沖體系，所述親脂性成分選自C
文檔編號(hào)A61K31/00GK1761461SQ200480007057
公開日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者呂明啟, 王勤, 詹姆斯·L.·亞格, Y.·約瑟夫·莫 申請(qǐng)人:奈克斯麥德控股有限公司