專利名稱：抗氣脹藥和組胺h的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療胃腸道疾病的組合物和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及緩解與急腹痛相關(guān)的疼痛和/或不適的組合物和方法。其還涉及緩解與炎性腸病和感染性腹瀉相關(guān)的疼痛和/或不適的組合物和方法。
背景技術(shù)：
急腹痛是影響約百分之二十(20％)嬰兒的自限的發(fā)育性胃腸道疾病。雖然急腹痛的病因尚不完全清楚，醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為其癥狀遲緩(logy)可能和不成熟的消化系統(tǒng)、過(guò)敏反應(yīng)、母乳中的激素和喂養(yǎng)過(guò)度有關(guān)。急腹痛是以由胃氣脹、噯氣(gas)、痛性痙攣、反胃、腹瀉和胃腸道疼痛以及健康嬰兒的煩躁哭喊所致的前兆性嚴(yán)重腹痛發(fā)作為特征的綜合征。急腹痛發(fā)作傾向于在晚上變得嚴(yán)重，通常的撫慰手段如哺喂、愛(ài)撫或更換尿布不起作用。急腹痛對(duì)男孩與女孩、頭胎孩子和后來(lái)生的孩子的影響相同。其經(jīng)常首次出現(xiàn)在2-4周齡，可以持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)。
患急腹痛的嬰兒通常表現(xiàn)為更長(zhǎng)時(shí)間的哭喊并不能停息，從而使嬰兒和看護(hù)者都過(guò)于煩躁而緊張。嬰兒急腹痛認(rèn)為是父母針對(duì)生命第一周中的孩子尋求醫(yī)護(hù)的最常見(jiàn)的原因之一。雖然是良性和自限性過(guò)程，嬰兒急腹痛會(huì)對(duì)父母產(chǎn)生嚴(yán)重的精神、情緒和生理負(fù)擔(dān)。急腹痛會(huì)影響父母情結(jié)，導(dǎo)致婚姻緊張，引起不必要的住院治療，并且在一些不幸的情況下導(dǎo)致兒童濫用(Balan，A.J.，Management of infantile colic AmerPham Physician 1997；55235-241)。急腹痛患兒的母親可能會(huì)有殺嬰幻想(Levitsky，S.et al.，Infant colic syndrome-maternal fantasies of aggression and infanticide Clin Pediatr2000；39395-400)。此外，急腹痛并不是無(wú)痕跡地消退，患嬰兒急腹痛的一些兒童在其以后的生命中會(huì)遇到胃腸道問(wèn)題(Iacano，G.，et al.，Severe infantile colic and foodintolerancea long-term prospective study.J PediatrGastroenterol Nutr 1991；12332-5)。需要兒科醫(yī)生尋求對(duì)治療急腹痛有效的治療方法，為嬰兒和看護(hù)者減輕負(fù)擔(dān)。
目前不能治愈急腹痛。目前急腹痛的治療方案包括藥物法和/或非藥物法，前提是只要它們能稍微緩解癥狀。為父母提供的急腹痛的常用治療干預(yù)分為四類，包括飲食治療、物理治療、行為治療和藥物治療。
飲食控制包括對(duì)各種哺育技術(shù)的專業(yè)建議、或使用低變應(yīng)原的奶、大豆或無(wú)乳糖配方和較早添加固體食物(Lothe，L.，et al.cow′s milk formula as a cause of infantilecolica double-blind study.Pediatrics 1982；707-10；Forsyth BWC.Colic and the effectof changing formulasa double-blind multiple-crossover study.J Pediatr 1989；115，521-6；Treem，WR，et al.Evaluation of the effect of a fiber-enriched formula on infant colic.JPediatr1991；119695-701)。但是，大豆配方的使用或哺育技術(shù)的改變并非對(duì)各種情況的急腹痛都有效。對(duì)研究這些建議的數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)使用低變應(yīng)原配方如部分水解的或基于氨基酸的低變應(yīng)原配方只對(duì)約25％的嬰兒有效(Lucassen，PLBJ，et al.Infantile coliccrying time reduction with a whey hydrolysatea double-blind，randomizedplacebo-controlled trial.Pediatrics 2000；1061349-54；Estep，DC，et al.Treatment ofinfant colic with amino acid-based infant formulaa preliminary study.Acta Paediatr 2000；8922-7)。
治療急腹痛的物理治療策略包括物理變動(dòng)體位以緩解氣體生成/反胃、懷抱、包襁褓、施加腹部壓力或撫摩嬰兒。其他方法包括分散注意力以將嬰兒對(duì)急腹痛的注意力最小化，例如帶嬰兒乘車、使用乘車刺激器、搖籃或嬰兒秋千(Lipton EL.Swaddlingand child care practicehistorical，cultural and experimental observations.Pediatrics 1965；35521-67；Byrne JM，Horowitz FD.Rocking as a soothing interventionthe influence ofdirection and type ofmovement.Infant Behav Dev1981；4207-18)。另一種方法是播放能舒緩嬰兒的錄音帶。但是醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有證據(jù)表明這些方法并不起作用(Parkin PC，Schwartz CJ，Manuel BA.Randomized controlled trial of three interventions in themanagement of persistent crying of infancy.Pediatrics 1993；92(2)197-201)。這些策略最多只是在減輕急腹痛癥狀上是略微有效的。
行為干預(yù)來(lái)治療急腹痛的建議是可用的效果最不一致的治療方法。一些作者提倡增加感官刺激，而其他一些作者提倡減小這種刺激(Balon AJ.Management ofinfantile colic.Amer Pham Physician 1997；55235-242；Lucassen PLBJ，Assendelft WJJ，Gubbels JW，van Eijk TM，van Geldrop WJ，Effectiveness of treatments for infantile colicsystematic review.BMJ 1998；316(5)1563-9；和Carey WB，″Colic″-primary excessivecrying as an infant-environmental interaction.Pediatr Clin North Am 1984；31993-1005)。其他建議包括較早對(duì)哭喊作出反應(yīng)、或者讓嬰兒哭喊、提供撫慰物、進(jìn)行常規(guī)的哺育程序、使用眼神接觸或進(jìn)行互動(dòng)游戲。
治療急腹痛的藥物干預(yù)是使用處方藥和非處方藥。目前使用的處方藥包括顛茄堿和阿片制劑(止痛劑)，它們可以提供緩解，但充滿下列風(fēng)險(xiǎn)，包括錐體外癥狀、呼吸窘迫和便秘。例如，效果與阿托品類似的抗膽堿藥如莨菪堿(LEVISINETM，或GASTROSEDTM)和雙環(huán)胺擴(kuò)張瞳孔，增加心率，減少唾液生成，緩解胃腸道和尿道以及支氣管的痙攣。雖然抗膽堿藥是美國(guó)市場(chǎng)上一致表明能有效治療嬰兒急腹痛的僅有處方藥，不幸的是，高達(dá)5％的受治療嬰兒產(chǎn)生副作用，包括呼吸困難、呼吸暫停、癲癇、昏厥、窒息、昏迷和肌肉張力減退(Williams J，Watkin-Jones R.Dicyclomineworrying symptoms associated with its use in some small babies.BMJ 1984；288901；Myers JH，Moro-Sutherland D，Shook JE.Anticholinergic poisoning in colicky infantstreated with hyoscyamine sulfate.Am J Emerg Med.1997；15532-5)。此外，在服用二環(huán)胺的嬰兒中還報(bào)道有幾例死亡(Garriott JC，Rodriguez R，Norton LE.Two cases of deathinvolving dicyclomine in infants.Clinical Toxicol 1984；22(5)455-462)。
已經(jīng)報(bào)道能有效治療嬰兒急腹痛的非處方藥包括幾種鎮(zhèn)痛藥或安眠藥，包括超生理量(高劑量)苯海拉明(BENADRYL)、苯巴比妥、水合氯醛，甚至是酒精。但是，在患有呼吸疾病的兒童中可能會(huì)發(fā)生與幾種試劑相關(guān)的嚴(yán)重副作用，從而限制其在治療急腹痛中的廣泛應(yīng)用(Balon AJ.Management of infantile colic.Amer PhamPhysician 1997；55235-242；GurryD.Infantile colic.Australian Pham Phys 1994；23(3)337-34632)。
治療急腹痛的更安全非處方藥包括使用消泡凈或二甲基聚硅氧烷，減小腸氣泡大小的非吸收性非處方藥。消泡凈具有非常安全的效果，經(jīng)常被推薦使用，雖然幾項(xiàng)研究表明消泡凈對(duì)嬰兒急腹痛的效果沒(méi)有安慰劑好(Metcalf，TJ，et al.，Pediatrics 1994July；94(1)29-34.Sferra，TJ，et al.，Pediatr Clin North Am 1996 April；43(2)489-510.Danielson，B.et al.，Acta Paediatr Scand 1985 May；74(3)446-50.Colon，AR，et al.，AmFam Physician 1989 Dec；40(6)122-4.)。因此，如今對(duì)急腹痛的最常用治療方法只是等待嬰兒擺脫疾病。
因此，迫切需要可用來(lái)治療嬰兒和幼兒急腹痛的安全有效的藥理化合物和組合物以及非藥理技術(shù)。為了滿足這一需要，本發(fā)明的組合物和方法提供了能安全有效治療與嬰兒和幼兒急腹痛相關(guān)的多種癥狀的藥用組合物(PROMETHADRYL)。
炎性腸病(IBD)是涉及腸壁炎癥的一類疾病的概括性術(shù)語(yǔ)。慢性IBD通常分為兩大類節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。雖然這些疾病的部位和影響腸壁的方式有一些明顯差異，但是二者都導(dǎo)致腹痛和痛性痙攣，伴隨出現(xiàn)血液、粘液和膿液的頻繁、緊急、疏松的腸運(yùn)動(dòng)。二者的并發(fā)癥包括膿腫和感染、瘺(fitula)、痔瘡、腸壁穿孔、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙和體重減輕。IBD通常增加胃腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。另外，該疾病具有全身效應(yīng)，包括關(guān)節(jié)癥狀和疲勞。IBD可以是慢性的、復(fù)發(fā)性的且使人衰弱的疾病。許多IBD患者都面臨長(zhǎng)期使用具有明顯副作用的藥物(類固醇、免疫抑制藥物和水楊酸衍生物如柳氮磺胺吡啶和氨水楊酸)的可能性，其中所述的副作用例如經(jīng)常性的感染、貧血、易于擦傷和情緒波動(dòng)。因此，許多人都寧愿有疾病癥狀也不愿有這些副作用。研究(Munkholm，Gut 1994；35)表明受損的腸黏膜屏障功能障礙或損傷會(huì)引起各種疾病，IBD為其中一種。IBD和受損的腸道完整性之間的聯(lián)系是明顯的。因此，在IBD研究領(lǐng)域中，對(duì)腸細(xì)菌平衡和減小毒性的需要最令人關(guān)注。
由于超過(guò)400種已知的細(xì)菌物種寄生于人胃腸道中，它們的總體平衡大大影響腸生態(tài)和健康。已有研究表明細(xì)菌能夠產(chǎn)生毒素和抗毒素，改變藥物和食物的化學(xué)組成，產(chǎn)生并降解維生素，降解食物毒素，抑制某些病原體的生長(zhǎng)。來(lái)源于腸的產(chǎn)物還在增加系統(tǒng)免疫炎癥應(yīng)答中發(fā)揮作用(Alexander Ann Surg 1990；212(4))。患有實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的IBD的動(dòng)物研究(Pirzer Lancet 1991；338)支持寄生的細(xì)菌而非病原性毒素是IBD誘因的觀點(diǎn)。對(duì)活躍的節(jié)段性回腸炎患者的研究(Giaffer J Med Microbiol 1991；35)表現(xiàn)出與靜態(tài)疾病潰瘍性結(jié)腸炎或正常對(duì)照相比明顯不同的腸內(nèi)菌叢。在這些個(gè)體中，需氧細(xì)菌尤其是大腸桿菌和厭氧細(xì)菌脆弱擬桿菌(bacteriodes fragilis)和普通擬桿菌(bacteriodes vulgatus)的濃度增加。此外，在所有節(jié)段性回腸炎患者中，雙歧桿菌減少。
在另外(Gionchetti Gastroenterology 1998；114)的雙盲、安慰劑對(duì)照的研究中，40位潰瘍性結(jié)腸炎患者用特定的益生菌長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒雙岐桿菌、短雙岐桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、德氏乳酸桿菌、植物乳桿菌和嗜熱鏈球菌制劑或安慰劑治療。六(6)個(gè)月后，85％(17/20)的益生菌治療的患者后都沒(méi)有了癥狀，而100％(20)的安慰劑組復(fù)發(fā)。
因此，含有用于治療腸胃氣脹/胃氣脹的消泡凈、用于治療痛性痙攣/惡心癥狀的苯海拉明、用作纖維來(lái)源的阿拉伯半乳聚糖(larch burch)和用于有益細(xì)菌物種雙歧桿菌和乳桿菌的益生源物質(zhì)的產(chǎn)品PROMETHADRYL，加上益生菌復(fù)合物(PROMETHADRYLPLUS)將在IBD相關(guān)癥狀的治療有用。
感染性腹瀉是全球性的健康問(wèn)題。在許多發(fā)展中國(guó)家，腹瀉疾病仍是嬰兒和兒童死亡和疾病的誘因(Snyder Bull World Health Organ 1982；60，Ho JAMA 1988；260)。已經(jīng)使用許多益生菌預(yù)防腹瀉疾病，成功性各異。因此，使用選擇性益生菌物質(zhì)，加上有助于促進(jìn)有益細(xì)菌(雙歧桿菌和乳桿菌)益生源物質(zhì)如阿拉伯半乳聚糖或菊粉以及消泡凈(噯氣/胃氣脹)和苯海拉明(痛性痙攣/惡心)，產(chǎn)品PROMETHADRYLPLUS利于治療與感染性腹瀉(包括旅行者腹瀉)相關(guān)的癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于治療胃腸道疾病的組合物和方法，所述的胃腸道疾病包括但不限于酸消化不良、急腹痛、腹瀉、胃灼熱、腸易激綜合征、胸口作嘔、與前述病情相關(guān)的噯氣、胃潰瘍、食道、胃或十二指腸的消化器官潰瘍疾病、消化不良、腸胃氣脹、包括胃癌的未知原由的胃弱、包括淋巴瘤的浸潤(rùn)性胃病、節(jié)段性回腸炎、嗜酸性肉芽腫、肺結(jié)核、梅毒和類肉狀瘤病、腹部損傷、慢性胰腺炎、膽囊(bilary)疾病、Zollinger-Ellison綜合征、運(yùn)動(dòng)病、中耳炎和胃腸道的其他疾病及病癥。
本發(fā)明還提供了用于治療免疫疾病如糖尿病、癌癥和HIV的組合物和方法。一種或多種益生源物質(zhì)如落葉松阿拉伯半乳聚糖或菊粉的引入促進(jìn)免疫受抑制的個(gè)體(如糖尿病、癌癥和HIV患者)中免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)，減輕與炎性腸病(IBD)、腸炎性綜合征(IBS)相關(guān)的癥狀，減輕免疫相關(guān)的疾病如過(guò)敏和經(jīng)常的感染性腹瀉，增加中等鏈脂肪酸生成，并通過(guò)促進(jìn)益生源性胃腸道生態(tài)的形成增加葉酸(維生素)的合成。這在對(duì)受損的胃腸道健康表現(xiàn)出繼發(fā)性問(wèn)題的共存疾病患者中尤其有利。
通常，所述的藥物組合物包含有效量的至少一種抗氣脹藥、至少一種組胺H1受體拮抗劑和任選的一種或多種益生源如落葉松阿拉伯半乳聚糖或菊粉，和/或一種或多種益生菌；所述的方法包括在胃腸道疾病相關(guān)的疼痛和/或不適發(fā)生之時(shí)或之后，向需要治療的患者一起或大致一起施用至少一種抗氣脹藥、至少一種組胺H1受體拮抗劑和任選的一種或多種益生源如落葉松阿拉伯半乳聚糖或菊粉，和/或一種或多種益生菌。優(yōu)選的是，所述組合物和方法用于治療急腹痛、腸易激性綜合征、消化不良、胃弱和腸胃氣脹。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了緩解需要治療的患者中與急腹痛相關(guān)的疼痛和/或不適的組合物和方法。通常，藥物組合物包含有效量的至少一種抗氣脹藥和至少一種組胺H1受體拮抗劑和任選的一種或多種益生源和/或一種或多種益生菌；所述的方法包括在疼痛和/或不適發(fā)生之時(shí)或之后，向需要治療的患者一起或大致一起施用至少一種抗氣脹藥、至少一種組胺H1受體拮抗劑和任選的一種或多種益生源和/或一種或多種益生菌，包括緩解與急腹痛相關(guān)的、例如由胃氣脹、哭喊(crying)、噯氣(gas)、痛性痙攣、反胃、腹瀉，以及胃腸道疼痛引起的疼痛或不適。
本發(fā)明基于下列發(fā)現(xiàn)抗氣脹藥、組胺H1受體拮抗劑和任選的落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或一種或多種益生菌的組合可以有效地一起或大致一起施用，以增強(qiáng)對(duì)胃腸道疾病的治療，優(yōu)選包括緩解與急腹痛相關(guān)的、例如由胃氣脹、哭喊、噯氣、痛性痙攣、反胃、腹瀉，以及胃腸道疼痛引起的疼痛或不適。驚人的是，抗氣脹藥和組胺H1受體拮抗劑的組合提供比使用單獨(dú)任一特征更有效的結(jié)果。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，存在有用于治療急腹痛的包含消泡凈和苯海拉明的藥物組合物。優(yōu)選的是，該組合物包含落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或一種或多種益生菌。優(yōu)選的是，該組合物用于治療急腹痛，緩解與急腹痛相關(guān)的、例如由胃氣脹、哭喊、噯氣、痛性痙攣、反胃、腹瀉，以及胃腸道疼痛引起的疼痛或不適，并與藥學(xué)上可接受的載體、抗氣脹藥、競(jìng)爭(zhēng)性組胺H1受體拮抗劑和落葉松阿拉伯半乳聚糖。
更優(yōu)選的是，所述組合物包含能大致改變氣泡表面張力的有效量的抗氣脹藥。更優(yōu)選的是，組合物包含消泡凈作為抗氣脹藥。
還優(yōu)選的是，組合物包含至少一種能大致抑制呼吸道、血管和胃腸道平滑肌收縮的有效量的競(jìng)爭(zhēng)性組胺H1受體拮抗劑。優(yōu)選的是，組胺H1受體拮抗劑提供抗毒蕈堿活性(減輕GI痛性痙攣)和抗膽堿活性(減輕惡心并促進(jìn)鎮(zhèn)靜)。更優(yōu)選的是，組合物包含苯海拉明作為競(jìng)爭(zhēng)性組胺H1受體拮抗劑。
還優(yōu)選的是，組合物包含能增加胃腸道中免疫調(diào)節(jié)活性的量的一種或多種益生源。最優(yōu)選的是，組合物包含落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或菊粉。
還優(yōu)選的是，組合物包含能促進(jìn)健康腸生態(tài)和正常胃腸道功能的量的一種或多種益生菌。
優(yōu)選的是，治療急腹痛的藥物組合物為口服劑型，更優(yōu)選的是液體劑型，如懸浮液。
還優(yōu)選的是，組合物基本不含染料、醇、人工甜味劑如糖精和阿斯巴甜、人工香料和人工防腐劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，存在有治療急腹痛的方法，包括向需要治療的患者施用治療有效劑量的組合物，所述組合物包含至少一種抗氣脹藥、至少一種組胺H1受體拮抗劑和任選的一種或多種益生源如落葉松阿拉伯半乳聚糖或菊粉，和/或一種或多種益生菌。優(yōu)選的是，抗氣脹藥、組胺H1受體拮抗劑、益生源和益生菌根據(jù)急腹痛的治療進(jìn)行選擇。
通過(guò)所附的權(quán)利要求書中具體記載和/或該說(shuō)明書中支持的器械和組合，可以實(shí)現(xiàn)并實(shí)現(xiàn)至少一種上述方面/實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的其他方面/實(shí)施方案和相應(yīng)優(yōu)點(diǎn)將在下面的說(shuō)明書中部分提到，或通過(guò)實(shí)施或應(yīng)用本發(fā)明了解到?？梢岳斫獾氖乔懊娴囊话忝枋龊拖旅娴脑敿?xì)描述只是示例性和列舉性的，并不象權(quán)利要求書那樣限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
本說(shuō)明書中引用的所有專利、專利申請(qǐng)和文獻(xiàn)的整體內(nèi)容都通過(guò)引用并入本文。在不一致的情況下，以包括定義的本公開(kāi)內(nèi)容為準(zhǔn)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療胃腸道疾病如急腹痛的新型組合物和方法，包含至少一種抗氣脹藥和至少一種組胺H1受體拮抗劑與藥學(xué)上可接受載體混合。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療胃腸道疾病如急腹痛的新型組合物和方法，包含至少一種抗氣脹藥、至少一種組胺H1受體拮抗劑和一種或多種益生源如落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或菊粉與藥學(xué)上可接受載體混合。還優(yōu)選的是，組合物緩解例如由與胃腸道疾病具體是急腹痛相關(guān)的胃氣脹、哭喊、噯氣、痛性痙攣、反胃、腹瀉以及胃腸道疼痛引起的疼痛和/或不適。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗氣脹藥”指減小胃和腸道中胃腸脹氣的量的物質(zhì)。本發(fā)明考慮使用的非限制的示例性抗氣脹藥或其衍生物包括麥芽糊精和有機(jī)聚硅氧烷，如二甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷和消泡凈。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“急腹痛”是以例如由胃氣脹、噯氣、痛性痙攣、反胃、腹瀉和胃腸道疼痛以及健康嬰兒或幼兒的煩躁哭喊所致的前兆性嚴(yán)重腹痛發(fā)作為特征的綜合征。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“胃腸道疾病”指與各種胃腸道病和病癥相關(guān)的疼痛和癥狀，所述的胃腸道病和病癥包括下列疾病及病癥酸消化不良、急腹痛、腹瀉、胃灼熱、腸易激綜合征、胸口作嘔、與前述病情相關(guān)的噯氣、胃潰瘍、食道、胃或十二指腸的消化器官潰瘍疾病、消化不良、腸胃氣脹、包括胃癌的未知原由的胃弱、包括淋巴瘤的浸潤(rùn)性胃病、節(jié)段性回腸炎、嗜酸性肉芽腫、肺結(jié)核、梅毒和類肉狀瘤病，腹部損傷、慢性胰腺炎、膽囊(bilary)疾病、Zollinger-Ellison綜合征、運(yùn)動(dòng)病、中耳炎和胃腸道。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“組胺H1受體拮抗劑”指通過(guò)特異性阻斷H1組胺受體發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)?？菇M胺藥是能夠降低或防止組胺正常產(chǎn)生的多數(shù)生理效應(yīng)，包括抑制呼吸道、血管和胃腸道平滑肌收縮的可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性H1受體拮抗劑。本發(fā)明考慮使用的示例性組胺H1受體拮抗劑包括但不限于阿伐司汀、阿司咪唑、阿扎他定、azclastine、溴苯海拉明、溴苯那敏、西替利嗪、氯曲米通、氯馬斯汀(clematine)、賽庚啶、地洛他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、羥嗪、ketoffen、氯雷他定、去甲阿司咪唑、苯茚胺、吡拉明、替美斯汀、特非那定、曲吡那敏、曲普利定及其藥學(xué)上有效的衍生物和鹽。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“疼痛和/或不適”指與急性或潛在的身體紊亂(如疾病或損傷)相關(guān)的不愉快感覺(jué)或狀態(tài)。疼痛和/或不適的一些癥狀包括但不限于胃氣脹、哭喊、噯氣、痛性痙攣、反胃、反逆腹瀉和胃腸道疼痛。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體或佐劑”指能和本發(fā)明的抗氣脹藥、組胺H1受體拮抗劑和任選的落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或一種或多種益生菌一起施用于患者、并且當(dāng)以足以遞送治療量的本發(fā)明組合物的劑量施用時(shí)不破壞其藥理學(xué)活性且無(wú)毒的載體或佐劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿制備的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、亞鐵鹽、鋅鹽、二價(jià)錳鹽、鋁鹽、鐵鹽、三價(jià)錳鹽等。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、叔胺鹽和季胺鹽，取代胺，包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂，如三乙胺、三丙胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、N-乙基哌啶、哈胺青霉素、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、methylglycamine、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“益生源”指選擇性刺激結(jié)腸中特定細(xì)菌如乳桿菌或雙歧桿菌的生長(zhǎng)或活性或二者兼而有之的一系列非消化性食物增補(bǔ)劑。益生源的非限制性例子包括落葉松阿拉伯半乳聚糖、乳果糖、乳糖醇、寡糖和菊粉。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“益生菌“指有助于平衡人體內(nèi)尤其是胃腸道內(nèi)固有微生物水平以促進(jìn)健康腸生態(tài)和正常胃腸道功能的細(xì)菌。益生菌參與調(diào)節(jié)腸道功能，如黏膜分泌和利用、營(yíng)養(yǎng)吸收、胃腸道動(dòng)力和內(nèi)臟血流(Clin Nutr 1996；15)。益生菌還防止?jié)撛诘牟≡晕⑸锷L(zhǎng)過(guò)剩，刺激腸道免疫防御系統(tǒng)(Clin Nutr 1996；15)。非限制性示例性的益生菌例子包括雙歧桿菌物種，如雙歧雙歧桿菌(bifidobacterium bifidum)、短雙岐桿菌(bifidobacterium brevis)、長(zhǎng)雙歧桿菌(bifidobacterium longus)、嬰兒雙岐桿菌(bifidobacterium infantis)；乳桿菌物種，如嗜酸乳桿菌(actobacillusacidophilus)、雙歧雙歧桿菌(Lactobacillus bifidus)、短乳桿菌(Lactobacillus brevis)、保加利亞乳桿菌(Lactobacillus bulgaricus)、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、德氏乳桿菌(actobacillus delbruekii)、乳酸乳桿菌(Lactobacillus lactis)、植物乳桿菌(actobacillus plantarum)、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivaius)；糞腸球菌(Enterococcusfaecium)；布氏酵母菌(Saccharomyces Boulardii)和嗜熱鏈球菌(StreptococcusThermophilus)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“基本不含”指完全或幾乎沒(méi)有或缺少特定特征或化合物的狀態(tài)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“大致一起“指以分別的劑型向患者施用活性成分，使可以同時(shí)或在一段時(shí)間內(nèi)施用活性成分，從而使患者受益各劑型的集中效果。例如，活性成分可以一起服用，彼此間隔數(shù)秒至至少約30分鐘。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇抗氣脹藥二甲基硅油，以治療急腹痛，包括治療胃氣脹、哭喊、噯氣、痛性痙攣、反胃、腹瀉，以及與其相關(guān)的胃腸道疼痛。消泡凈描述為含式[-(CH3)3SiO-]n重復(fù)單元的完全甲基化線形硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所屬聚合物用式[-(CH3)3SiO-]的三甲基甲硅烷氧基(tremethylsiloxy)封端單元加以穩(wěn)定。消泡凈或二甲基聚硅氧烷有時(shí)還稱作聚硅氧烷或有機(jī)聚硅氧烷。不拘泥于理論，消泡凈通過(guò)疏散或防止胃腸道中環(huán)繞粘液的氣袋(gas pocket)形成來(lái)緩解腸胃氣脹的消泡劑。通常認(rèn)為消泡凈在胃和腸中其作用，以改變氣泡的表面張力，使它們?nèi)诤?，通過(guò)打嗝或通過(guò)腸胃脹氣更易于釋放。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇組胺H1受體拮抗劑以治療急腹痛，包括治療胃氣脹、哭喊、噯氣、痛性痙攣、反胃、腹瀉，以及與其相關(guān)的胃腸道疼痛。第一代非選擇性抗組胺藥苯海拉明非選擇性地和中樞和周圍H1受體結(jié)合，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜和CNS抑制。此外，由于其膽堿能(類阿片效應(yīng))作用，苯海拉明通過(guò)抑制膽堿能神經(jīng)支配的外分泌腺而具有干燥功能。其還具有抗嘔吐和抗毒蕈堿效應(yīng)，并減輕惡心、運(yùn)動(dòng)病和嘔吐。
上述抗氣脹藥和組胺H1受體拮抗劑化合物還可以和一種或多種益生源如落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或菊粉組合配制、施用或攝取。落葉松阿拉伯半乳聚糖是來(lái)源于落葉松樹(shù)(larix物種)木材的多糖粉末，包含約百分之九十八(98％)的阿拉伯半乳聚糖。落葉松阿拉伯半乳聚糖經(jīng)美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用作食物纖維的來(lái)源，一般認(rèn)為是供兒科和成人使用的安全有效的免疫刺激藥。落葉松阿拉伯半乳聚糖通常認(rèn)為是在宿主生物的腸中產(chǎn)生健康細(xì)菌從而刺激對(duì)宿主的臨床有益效果的物質(zhì)。健康的腸生態(tài)使免疫應(yīng)答增加，是防止感染和酵母、真菌和病原性細(xì)菌生長(zhǎng)過(guò)剩所必需的，所述的病原性細(xì)菌例如參與十二指腸潰瘍的幽門螺旋菌、參與中耳炎的鏈球菌和參與感染性腹瀉的梭菌。此外，落葉松阿拉伯半乳聚糖通過(guò)促進(jìn)負(fù)責(zé)維生素合成(如葉酸)的有益菌的生成和必需中等鏈脂肪酸生成來(lái)促進(jìn)正常的腸生態(tài)。
菊粉是多種食用植物物種中發(fā)現(xiàn)的天然存儲(chǔ)碳水化合物，所述的食用植物物種包括菊苣、朝鮮薊、韭、洋蔥、天門冬、小麥、大麥、黑麥、大蒜和香蕉。菊粉屬于果聚糖類別。果聚糖是具有一個(gè)或多個(gè)果糖基-果糖鍵的化合物。菊粉是幾乎完全或排他性的具有β(2-1)果糖基-果糖鍵的材料。在多數(shù)情況下，可以在果糖鏈的末端發(fā)現(xiàn)葡萄糖部分。和落葉松阿拉伯半乳聚糖一樣，菊粉通常認(rèn)為是用于在宿主的腸中產(chǎn)生健康細(xì)菌的物質(zhì)。當(dāng)被消化時(shí)，菊粉基本不改變地經(jīng)過(guò)消化系統(tǒng)，直至到達(dá)大腸，在此結(jié)腸微生物群將其發(fā)酵生成各種代謝終端產(chǎn)物。菊粉還可用作甜味劑。
抗氣脹藥和組胺H1受體拮抗劑化合物還可以和一種或多種益生菌組合配制、施用或攝取。益生菌通過(guò)定植于小腸并驅(qū)逐致病細(xì)菌而發(fā)揮作用，從而恢復(fù)腸菌類的平衡。一些益生菌還產(chǎn)生抑制病原性細(xì)菌的物質(zhì)，與病原性細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)，并刺激肌體自身的免疫系統(tǒng)。在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，雙歧桿菌占總腸內(nèi)細(xì)菌的90％以上，而在奶粉喂養(yǎng)的嬰兒中，雙歧桿菌不占優(yōu)勢(shì)(Microbiol Immunol 1984；28)。某些有益細(xì)菌株，包括乳桿菌和雙歧桿菌，似乎優(yōu)選依賴于阿拉伯半乳聚糖或其他益生源物質(zhì)來(lái)維持生存(J Food Microbiol 1994；24)。其他益生菌，如鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌和羅伊氏乳桿菌經(jīng)常稱作并認(rèn)為是“保護(hù)性”胃腸道細(xì)菌(Clin Nutr 1996；15)。
此外，藥學(xué)上可接受的載體或佐劑可以用在本發(fā)明的藥物組合物中。藥學(xué)上可接受的載體或佐劑的非限制性示例性的例子包括離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)，如α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或其他類似的聚合物遞送基質(zhì)或系統(tǒng)；血清蛋白，如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，如磷酸鹽；甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水；鹽；或電解質(zhì)，如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。環(huán)糊精，例如α-、β-和γ-環(huán)糊精或化學(xué)修飾的衍生物，如包括2-和3-羥丙基-β-環(huán)糊精的羥烷基環(huán)糊精或其他溶解的衍生物也可有利地用于增強(qiáng)本發(fā)明中治療有效的抗氣脹藥和組胺H1受體拮抗劑(有或沒(méi)有落葉松阿拉伯半乳聚糖)的遞送。
此外，本發(fā)明中治療有效的抗氣脹藥、組胺H1受體拮抗劑和落葉松阿拉伯半乳聚糖可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此存在消旋物和外消旋混合物、單對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單獨(dú)的非對(duì)映體。每個(gè)手性碳可以是R或S構(gòu)型。這些化合物的所有這些同分異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的藥物組合物例如可以方便地從商業(yè)來(lái)源的抗氣脹藥、組胺H1受體拮抗劑、落葉松阿拉伯半乳聚糖和益生菌制備，可以配制成液體、懸浮液或固體劑型或其組合。例如，藥物組合物可以配制成含抗氣脹藥和組胺H1受體拮抗劑和任選的落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或一種或多種益生菌的液體、懸浮液或固體劑型的單一單位劑量。同樣，本發(fā)明考慮配制單獨(dú)的成分劑型，以相同或不同的劑型大致一起施用或攝取各劑量，例如，以液體劑型服用抗氣脹藥，以懸浮液劑型服用落葉松阿拉伯半乳聚糖，以固體劑型服用組胺H1受體拮抗劑，或其組合，或分別以固體、液體或懸浮液的劑型服用或施用它們。優(yōu)選包含兩種或所有活性成分的單一單位劑量配制成液體劑型，如懸浮液。
但大致一起但是分別以相同或不同劑型施用或服用活性成分時(shí)，其施用或攝取的次序并不是關(guān)鍵的。換言之，例如，抗氣脹藥和組胺H1受體拮抗劑和任選的落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或一種或多種益生菌可以同時(shí)攝取，或者首先攝取抗氣脹藥，然后是組胺H1受體拮抗劑和落葉松阿拉伯半乳聚糖；或者首先攝取組胺H1受體拮抗劑，然后是落葉松阿拉伯半乳聚糖和抗氣脹藥；或者首先攝取落葉松阿拉伯半乳聚糖，然后是組胺H1受體拮抗劑和抗氣脹藥。優(yōu)選的是，在“急腹痛”行為發(fā)生之時(shí)或之后，根據(jù)需要將抗氣脹藥和組胺H1受體拮抗劑和任選的落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或菊粉和/或一種或多種益生菌配制成可以作為單一單位劑量同時(shí)攝取的懸浮混合物。
商業(yè)來(lái)源的抗氣脹藥的非限制性示例性的例子包括MYLICON，得自Ft.Washington，Pennsylvania的Johnson & Johnson-Merck Consumer Pharmaceuticals Co.；和得自GlaxoSmithKline的PHAZYME。
商業(yè)來(lái)源的組胺H1受體拮抗劑的非限制性示例性的例子BENADRYL，得自地址為235 East 42nd Street New York，NY10017，USA的Pfizer，Inc.。
有許多商業(yè)來(lái)源的益生源和益生菌增補(bǔ)劑。
可以理解的是，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體或佐劑與至少一種抗氣脹藥、至少一種組胺H1受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和任選的落葉松阿拉伯半乳聚糖組合。另外，本發(fā)明的制藥方法包括含有抗氣脹藥如消泡凈、組胺H1受體拮抗劑如苯海拉明和任選的落葉松阿拉伯半乳聚糖的協(xié)同組合物，其中活性成分以能緩解與胃腸道疾病如急腹痛相關(guān)的疼痛和/或不適的有效量存在。此外，活性成分的用藥極量基于受治療患者的體重和年齡。
通常已知具有安全兒科和成人效果的消泡凈以能基本改變氣泡表面張力的有效量施用。不拘泥于理論，認(rèn)為消泡凈對(duì)痛性痙攣和胃腸道動(dòng)力的減小防止與產(chǎn)氣相關(guān)的“湍流”。本發(fā)明用于治療急腹痛的組合物包含下列配方，其中抗氣脹藥的存在量為約40mg/ml-約120mg/ml。更優(yōu)選的是，抗氣脹藥的存在量約為67mg/ml。
在嬰兒急腹痛中，苯海拉明以明顯抑制嬰兒和幼兒中呼吸道、血管和胃腸道平滑肌收縮的基礎(chǔ)給藥方案施用。苯海拉明的這種基礎(chǔ)水平減小當(dāng)將高劑量苯海拉明施用于嬰兒和幼兒時(shí)觀察到的副作用。劑量足夠高，以刺激在減輕急腹痛癥狀(抗毒蕈堿)和適度鎮(zhèn)靜(抗氣脹藥)方面的所需應(yīng)答，但應(yīng)不至于影響支氣管氣道的氣道收縮，否則可能喪失呼吸。本發(fā)明中用于治療急腹痛的組合物包含下列配方，其中組胺H1受體拮抗劑與苯海拉明類似，存在量為約1mg/ml-約4.0mg/ml。更優(yōu)選的是，組胺H1受體拮抗劑的存在量約為2.0mg/ml。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道具有安全兒科和成人效果的益生源以能夠增加胃腸道中免疫調(diào)節(jié)活性的有效量施用。本發(fā)明中用于治療急腹痛的組合物任選地包含一種或多種益生源，如落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或菊粉，其存在量為約25mg/ml-約500mg/ml。更優(yōu)選的是，一種或多種益生源的存在量約為250mg/ml。
已知具有安全兒科和成人效果的一種或多種益生菌以能促進(jìn)健康腸生態(tài)和使胃腸功能正常化的有效量施用。本發(fā)明中用于治療急腹痛的組合物任選地包含一種或多中益生菌，其存在量為約三百萬(wàn)(3,000,000)-約三百億(30,000,000,000)菌落形成單位(CFU)，或約25億-50億活細(xì)胞/劑量或約200億活細(xì)胞/天。更優(yōu)選的是，一種或多種益生菌的存在量約為三十億(3,000,000,000)CFU，即約為100mg/ml。
另人驚奇的是，消泡凈和苯海拉明的組合物對(duì)治療急腹痛的效果優(yōu)于單獨(dú)的消泡凈或苯海拉明。還驚人地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明使用較少的苯海拉明達(dá)到了有效結(jié)果，并還減小了與單獨(dú)使用苯海拉明的安全隱患。
根據(jù)目前對(duì)消泡凈的兒科推薦用法，治療急腹痛的方法包括施用和/或攝取抗氣脹藥如消泡凈的劑量為每劑量約40mg/0.6ml-約80mg/1.2ml。更優(yōu)選的是，抗氣脹藥如消泡凈施用和/或攝取的量為約40mg/0.6ml，每天三(3)次至六(6)次。最優(yōu)選的是，抗氣脹藥如消泡凈施用和/或攝取的量為約40mg/0.6ml，每天四(4)次，約間隔四(4)小時(shí)至六(6)小時(shí)。
治療急腹痛的方法包括基于目前對(duì)苯海拉明的兒科使用準(zhǔn)則，組胺H1受體拮抗劑的日劑量對(duì)于10kg以上的兒童為約5mg/kg/天-約150mg/m2/天。由于需要進(jìn)行急腹痛治療的多數(shù)兒童都低于該用藥準(zhǔn)則(即低于10kg或22Ib)，本發(fā)明中組胺H1受體拮抗劑的量較低，治療有用劑量約為1.25mg/kg/天。更優(yōu)選的是，組胺H1受體拮抗劑和苯海拉明類似，施用和/或攝取的量為約1.25mg/0.6ml-約2.5mg/1.2ml，每天三(3)次至六(6)次。最優(yōu)選的是，組胺H1受體拮抗劑如苯海拉明施用和/或攝取的量為約1.25mg/0.6ml(即約1.25mg/kg/天或約0.5mg/Ib)，每天四(4)次，約間隔四(4)小時(shí)至六(6)小時(shí)。
治療急腹痛的方法任選地包括益生源如落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或菊粉的量為每劑量約125mg/0.6ml-約250g/1.2ml。更優(yōu)選的是，落葉松阿拉伯半乳聚糖施用和/或攝取的量為約125g/0.6ml，每天三(3)次至六(6)次。最優(yōu)選的是，落葉松阿拉伯半乳聚糖施用和/或攝取的量為約125g/0.6ml，每天四(4)次，約間隔四(4)小時(shí)至六(6)小時(shí)。落葉松阿拉伯半乳聚糖在目前所有的用藥策略中都認(rèn)為是安全的。
治療急腹痛的方法還任選地包括益生菌的量為每劑量約3mg/0.6ml-約9mg/0.6ml。更優(yōu)選的是，一種或多種益生菌施用和/或攝取的量為約6mg/0.6ml，每天三(3)次至六(6)次。最優(yōu)選的是，每天四(4)次，約間隔四(4)小時(shí)至六(6)小時(shí)。最優(yōu)選的是，一種或多種益生菌使用和/或攝取的量為約25億活細(xì)胞/0.6ml-約50億活細(xì)胞/1.2ml，每天三(3)次至六(6)次。最優(yōu)選的是，每天四(4)次，約間隔四(4)小時(shí)至六(6)小時(shí)。
此外，治療嬰兒急腹痛和兒童與成人胃腸疾病的方法和組合物包括基于受治療患者的體重和年齡施用/攝取活性成分抗氣脹藥如消泡凈、組胺H1受體拮抗劑如苯海拉明，和任選的一種或多種益生源如落葉松阿拉伯半乳聚糖和/或菊粉，和/或一種或多種益生菌(mg/kg/天)?；谒帉W(xué)領(lǐng)域中的公知方法，如RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，20th Ed.2000 Mack Publishing和Martindale-The CompleteDrug Reference，33rd Ed.1999，Pharmaceutical Press，執(zhí)業(yè)醫(yī)師將知道施用多少活性成分。例如，根據(jù)個(gè)體的體型和體重，消泡凈存在和施用/攝取的量為約40mg/ml-約120mg/ml；苯海拉明存在量為1mg/ml-約5mg/ml；一種或多種益生源的存在量為約250mg/ml-約1000mg/ml；一種或多種益生菌的存在量為約5mg/ml-約1000mg/ml。
藥物組合物可以是適于口服的形式，例如片劑、錠劑、水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可以根據(jù)制造藥物組合物的領(lǐng)域中公知的方法制備用于口服的組合物，這種組合物可以包含一種或多種試劑，例如甜味劑、增香劑、著色劑等，以提供藥學(xué)上精致而美味的制劑。
片劑含有活性成分和適于制造片劑的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒和崩解劑，例如褐藻酸、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、玉米淀粉；或粘結(jié)劑，例如阿拉伯樹(shù)膠、明膠或淀粉，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸。片劑可以不加包覆，或通過(guò)公知技術(shù)加以包覆，以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。片劑是可咀嚼的或不可咀嚼的，通過(guò)制藥領(lǐng)域中的公知技術(shù)設(shè)計(jì)重量、效力和硬度。
用于口服的配方還可以是硬明膠膠囊，其中活性成分和惰性稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或者是軟明膠膠囊，其中活性成分和合適的油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
用于口服的配方還可以是錠劑，其中活性成分混合到硬糖組合物中。合適的硬糖組合物可以從各種高度濃縮的、包含玉米糖漿作為第二必要成分的蔗糖溶液來(lái)制備。其他公知的硬糖組合物可以使用蔗糖以外經(jīng)良好測(cè)試的任意合適甜味賦形劑。
含水懸浮液包含活性成分與適合制造含水懸浮液的賦形劑的混合物。這些賦形劑或其組合可以是合適的懸浮劑，例如藻酸鹽、羧甲基纖維素、羧基聚甲烯、角叉菜膠、膠體二氧化硅、玉米淀粉、可流動(dòng)淀粉、明膠、瓜爾膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃耆膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、甲基纖維素、微晶纖維素、果膠、聚乙二醇800、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉或黃原膠；分散或濕化劑可以是任意合適的天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯和脂肪酸的縮聚產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯和長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮聚產(chǎn)物，例如heptadecaethyleneoxycetanol，或氧化乙烯和衍生自脂肪酸與己糖醇的部分酯的縮聚產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯和衍生自脂肪酸與己糖醇及酸酐的部分酯的縮聚產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，或水。含水懸浮液還可以含有一種或多種合適的防腐劑，例如苯甲酸乙酯或苯甲酸正丙酯、對(duì)羥基苯甲酸酯，一種或多種合適的著色劑，一種或多種合適的增香劑，如肉桂、巧克力、水果香料(機(jī)櫻桃、葡萄、橙、草莓等)、薄荷醇、薄荷、香草和其兩種或多種的組合，一種或多種合適的甜味劑，如環(huán)己氨基磺酸鈣、右旋糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、甘油、麥芽糖、甘露糖、核糖、部分水解的淀粉固體、部分水解的玉米糖漿固體、環(huán)己氨基磺酸鈉、山梨醇(sorbital)、菊粉、蔗糖素、蔗糖、木糖醇或木糖，和一種或多種合適的著色劑。
適合通過(guò)加入水制備含水懸浮液的可分散粉末和顆粒提供與分散或濕化劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。合適的分散或濕化劑和懸浮劑可以是上面已經(jīng)提到那些。也可以存在其他合適的賦形劑，例如甜味劑、增香劑和著色劑。
糖漿和酏劑可以用合適的甜味劑來(lái)配制，所述的甜味劑例如是甘油、山梨糖醇、菊粉、蔗糖或木糖中的一種或多種。這種配方還可以含有合適的緩和藥、防腐劑如檸檬酸和增香劑與著色劑。
為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明和其優(yōu)點(diǎn)，給出了下面的具體非限制性實(shí)施例，應(yīng)理解這些實(shí)施例只是用于說(shuō)明，不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1在下面的非限制性實(shí)施例中配制用于治療嬰兒急腹痛和治療成人胃腸道疾病的口服藥物組合物。

上述兒科和成人配方通過(guò)制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
兒科配方提供了活性成分劑量，包括40mg/0.6ml消泡凈和1.25mg/0.6ml苯海拉明。緩解體重為5kg(11Ib)的嬰兒急腹痛的疼痛和/或不適的典型日劑量約為0.6ml(約半滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。對(duì)于體重為約5-10kg(11-22Ib)的嬰兒來(lái)說(shuō)，典型劑量約為1.2ml(約1滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
成人配方提供了用于緩解體重為約50kg-約100kg的成人中胃腸道疾病的疼痛和/或不適的活性成分劑量，包括約80mg/5ml(1茶匙)-約160mg/10ml(2茶匙)消泡凈和約6.25mg/5ml(1茶匙)-約12.5/10ml(2茶匙)苯海拉明，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
實(shí)施例2在下面的非限制性實(shí)施例中配制用于治療嬰兒急腹痛和治療成人胃腸道疾病的口服藥物組合物。

上述兒科和成人配方通過(guò)制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
兒科配方提供了活性成分劑量，包括約40mg/0.6ml消泡凈、約1.25mg/0.6ml苯海拉明和約20mg/0.6ml落葉松阿拉伯半乳聚糖。緩解體重為5kg(11Ib)的嬰兒急腹痛的疼痛和/或不適的典型日劑量約為0.6ml(約半滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。對(duì)于體重為約5-10kg(11-22Ib)的嬰兒來(lái)說(shuō)，典型劑量約為1.2ml(約1滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
成人配方提供了用于緩解體重為約50kg-約100kg的成人中胃腸道疾病的疼痛和/或不適的活性成分劑量，包括約80mg/5ml(1茶匙)-約160mg/10ml(2茶匙)消泡凈、約6.25mg/5ml(1茶匙)-約12.5/10ml(2茶匙)苯海拉明和約50mg/5ml-約100mg/10ml落葉松阿拉伯半乳聚糖，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
實(shí)施例3在下面的非限制性實(shí)施例中配制用于治療嬰兒急腹痛和治療成人胃腸道疾病的口服藥物組合物。

上述兒科和成人配方通過(guò)制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
兒科配方提供了活性成分劑量，包括約40mg/0.6ml消泡凈、約1.25mg/0.6ml苯海拉明和約6mg/0.6ml益生菌混合物。緩解體重為5kg(11Ib)的嬰兒急腹痛的疼痛和/或不適的典型日劑量約為0.6ml(約半滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。對(duì)于體重為約5-10kg(11-22Ib)的嬰兒來(lái)說(shuō)，典型劑量約為1.2ml(約1滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
成人配方提供了用于緩解體重為約50kg-約100kg的成人中胃腸道疾病的疼痛和/或不適的活性成分劑量，包括約80mg/5ml(1茶匙)-約160mg/10ml(2茶匙)消泡凈、約6.25mg/5ml(1茶匙)-約12.5/10ml(2茶匙)苯海拉明和約8.3mg/5ml-約16.6mg/10ml益生菌混合物，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
實(shí)施例4在下面的非限制性實(shí)施例中配制用于治療嬰兒急腹痛和治療成人胃腸道疾病的口服藥物組合物。


上述兒科和成人配方通過(guò)制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
兒科配方提供了活性成分劑量，包括約40mg/0.6ml消泡凈、約1.25mg/0.6ml苯海拉明、約20mg/0.6ml落葉松阿拉伯半乳聚糖和約6mg/0.6ml益生菌混合物。緩解體重為5kg(11Ib)的嬰兒急腹痛的疼痛和/或不適的典型日劑量約為0.6ml(約半滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。對(duì)于體重為約5-10kg(11-22Ib)的嬰兒來(lái)說(shuō)，典型劑量約為1.2ml(約1滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
成人配方提供了用于緩解體重為約50kg-約100kg的成人中胃腸道疾病的疼痛和/或不適的活性成分劑量，包括約80mg/5ml(1茶匙)-約160mg/10ml(2茶匙)消泡凈、約6.25mg/5ml(1茶匙)-約12.5/10ml(2茶匙)苯海拉明、約50mg/5ml-約100mg/10ml落葉松阿拉伯半乳聚糖和約8.3mg/5ml-約16.6mg/10ml益生菌混合物，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
實(shí)施例5在下面的非限制性實(shí)施例中配制用于治療嬰兒急腹痛和治療成人胃腸道疾病的口服藥物組合物。


上述兒科和成人配方通過(guò)制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
兒科配方提供了活性成分劑量，包括40mg/0.6ml消泡凈和1.25mg/0.6ml苯海拉明。緩解體重為5kg(11Ib)的嬰兒急腹痛的疼痛和/或不適的典型日劑量約為0.6ml(約半滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。對(duì)于體重為約5-10kg(11-22Ib)的嬰兒來(lái)說(shuō)，典型劑量約為1.2ml(約1滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
成人配方提供了用于緩解體重為約50kg-約100kg的成人中胃腸道疾病的疼痛和/或不適的活性成分劑量，包括約80mg/5ml(1茶匙)-約160mg/10ml(2茶匙)消泡凈和約6.25mg/5ml(1茶匙)-約12.5/10ml(2茶匙)苯海拉明，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
實(shí)施例6在下面的非限制性實(shí)施例中配制用于治療嬰兒急腹痛和治療成人胃腸道疾病的口服藥物組合物。


上述兒科和成人配方通過(guò)制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
兒科配方提供了活性成分劑量，包括約40mg/0.6ml消泡凈、約1.25mg/0.6ml苯海拉明和約20mg/0.6ml落葉松阿拉伯半乳聚糖。緩解體重為5kg(11Ib)的嬰兒急腹痛的疼痛和/或不適的典型日劑量約為0.6ml(約半滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。對(duì)于體重為約5-10kg(11-22Ib)的嬰兒來(lái)說(shuō)，典型劑量約為1.2ml(約1滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
成人配方提供了用于緩解體重為約50kg-約100kg的成人中胃腸道疾病的疼痛和/或不適的活性成分劑量，包括約80mg/5ml(1茶匙)-約160mg/10ml(2茶匙)消泡凈、約6.25mg/5ml(1茶匙)-約12.5/10ml(2茶匙)苯海拉明和約100mg/5ml-約2000ml/10ml落葉松阿拉伯半乳聚糖，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
實(shí)施例7在下面的非限制性實(shí)施例中配制用于治療嬰兒急腹痛和治療成人胃腸道疾病的口服藥物組合物。

上述兒科和成人配方通過(guò)制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
兒科配方提供了活性成分劑量，包括約40mg/0.6ml消泡凈、約1.25mg/0.6ml苯海拉明和約6mg/0.6ml益生菌混合物。緩解體重為5kg(11Ib)的嬰兒急腹痛的疼痛和/或不適的典型日劑量約為0.6ml(約半滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。對(duì)于體重為約5-10kg(11-22Ib)的嬰兒來(lái)說(shuō)，典型劑量約為1.2ml(約1滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
成人配方提供了用于緩解體重為約50kg-約100kg的成人中胃腸道疾病的疼痛和/或不適的活性成分劑量，包括約80mg/5ml(1茶匙)-約160mg/10ml(2茶匙)消泡凈、約6.25mg/5ml(1茶匙)-約12.5/10ml(2茶匙)苯海拉明和約50億活細(xì)胞/5ml-約100億活細(xì)胞/10ml益生菌混合物，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
實(shí)施例8在下面的非限制性實(shí)施例中配制用于治療嬰兒急腹痛和治療成人胃腸道疾病的口服藥物組合物。


上述兒科和成人配方通過(guò)制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
兒科配方提供了活性成分劑量，包括約40mg/0.6ml消泡凈、約1.25mg/0.6ml苯海拉明、約20mg/0.6ml落葉松阿拉伯半乳聚糖和約6mg/0.6ml益生菌混合物。緩解體重為5kg(11Ib)的嬰兒急腹痛的疼痛和/或不適的典型日劑量約為0.6ml(約半滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。對(duì)于體重為約5-10kg(11-22Ib)的嬰兒來(lái)說(shuō)，典型劑量約為1.2ml(約1滴管)，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
成人配方提供了用于緩解體重為約50kg-約100kg的成人中胃腸道疾病的疼痛和/或不適的活性成分劑量，包括約80mg/5ml(1茶匙)-約160mg/10ml(2茶匙)消泡凈、約6.25mg/5ml(1茶匙)-約12.5/10ml(2茶匙)苯海拉明、約100mg/5ml-約2000mg/10ml落葉松阿拉伯半乳聚糖和約50億活細(xì)胞/5ml-約300億活細(xì)胞/10ml益生菌混合物，每天四次，每四(4)至六(6)小時(shí)服用一次。
實(shí)施例9商品名為MYLICONTM的消泡凈得自J & J-Merck。商品名為BENADRYLTM的苯海拉明得自Park-Davis(n/k/a Pfizer)。在從約1月齡至約六(6)月玲的急腹痛過(guò)程中，患有急腹痛的嬰兒大致一起施用約40mg/0.6ml的MYLICONTM和約1.25mg/0.6ml-約2.5mg/1.2ml的BENADRYLTM，每天四次。藥物治療后，嬰兒得到明顯改善，急腹痛癥狀(如噯氣、痛性痙攣、嘔吐)減輕，并且哭喊和煩躁時(shí)間間歇并縮短約75％。受治療嬰兒的父母聲稱使嬰兒和父母得到休息，恢復(fù)其他必要的日?；顒?dòng)。此外，受治療嬰兒的父母和醫(yī)生都沒(méi)有觀察到任何副作用。
雖然具體描述了本發(fā)明的說(shuō)明性實(shí)施方案，應(yīng)該理解本發(fā)明并不限于那些具體的實(shí)施方案，在不背離所附權(quán)利要求限定的范圍和實(shí)質(zhì)的條件下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以進(jìn)行各種改變和改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.一種治療胃腸道疾病的藥物組合物，包含a.一種或多種抗氣脹藥；b.一種或多種競(jìng)爭(zhēng)性可逆的組胺H1受體拮抗劑；和c.藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其還包含一種或多種益生源。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其還包含一種或多種益生菌。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的胃腸道疾病選自酸消化不良、急腹痛、腹瀉、胃灼熱、腸易激綜合征、胸口作嘔、與前述病情相關(guān)的噯氣、胃潰瘍、食道、胃或十二指腸的消化器官潰瘍疾病、消化不良、腸胃氣脹、包括胃癌的未知原由的胃弱、包括淋巴瘤的浸潤(rùn)性胃病、節(jié)段性回腸炎、嗜酸性肉芽腫、肺結(jié)核、梅毒和類肉狀瘤病、腹部損傷、慢性胰腺炎、膽囊疾病、Zollinger-Ellison綜合征、運(yùn)動(dòng)病、中耳炎。
5.治療胃腸道疾病的方法，包括向需要治療的患者施用治療有效劑量的權(quán)利要求1的組合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的胃腸道疾病選自酸消化不良、急腹痛、腹瀉、胃灼熱、腸易激綜合征、胸口作嘔、與前述病情相關(guān)的噯氣、胃潰瘍、食道、胃或十二指腸的消化器官潰瘍疾病、消化不良、腸胃氣脹、包括胃癌的未知原由的胃弱、包括淋巴瘤的浸潤(rùn)性胃病、節(jié)段性回腸炎、嗜酸性肉芽腫、肺結(jié)核、梅毒和類肉狀瘤病、腹部損傷、慢性胰腺炎、膽囊疾病、Zollinger-Ellison綜合征、運(yùn)動(dòng)病、中耳炎。
7.治療急腹痛的藥物組合物，包含a.一種或多種抗氣脹藥；b.一種或多種競(jìng)爭(zhēng)性可逆的組胺H1受體拮抗劑；和c.藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的抗氣脹藥選自麥芽糊精和有機(jī)聚硅氧烷。
9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述的抗氣脹藥是選自二甲基硅油、二甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷和消泡凈的有機(jī)聚硅氧烷。
10.權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述的有機(jī)聚硅氧烷是消泡凈。
11.權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述的消泡凈的存在量為約40mg/ml-約120mg/ml。
12.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述的消泡凈的存在量約為80mg/ml。
13.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的組胺H1受體拮抗劑選自阿伐司汀、阿司咪唑、阿扎他定、azclastine、溴苯海拉明、溴苯那敏、西替利嗪、氯曲米通、氯馬斯汀、賽庚啶、地洛他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、羥嗪、ketoffen、氯雷他定、去甲阿司咪唑、苯茚胺、吡拉明、替美斯汀、特非那定、曲吡那敏、曲普利定。
14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述的組胺H1受體拮抗劑是苯海拉明。
15.權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中苯海拉明的存在量為約1.0mg/ml-約4.0mg/ml。
16.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中苯海拉明的存在量為約2.0mg/ml。
17.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其還包含一種或多種益生源。
18.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述的益生源選自落葉松阿拉伯半乳聚糖、乳果糖、乳糖醇、寡糖和菊粉。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述的益生源是落葉松阿拉伯半乳聚糖。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述的落葉松阿拉伯半乳聚糖的存在量為約25mg/ml-約500mg/ml。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述的落葉松阿拉伯半乳聚糖的存在量約為250mg/ml。
22.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其還包含一種或多種益生菌，選自雙歧桿菌物種，如雙歧雙歧桿菌、短雙岐桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒雙岐桿菌；乳桿菌物種，如嗜酸乳桿菌、雙歧雙歧桿菌、短乳桿菌、保加利亞乳桿菌、干酪乳桿菌、德氏乳桿菌、乳酸乳桿菌、植物乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、唾液乳桿菌；糞腸球菌；布氏酵母菌和嗜熱鏈球菌。
23.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的組合物基本不含染料、醇、人工香料、人工甜味劑和人工防腐劑。
24.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物是液體劑型。
25.權(quán)利要求24所述的藥物組合物，所述的液體劑型是懸浮液。
26.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的組合物是固體劑型。
27.治療急腹痛的方法，包括向需要治療的患者施用一種或多種抗氣脹藥和一種或多種競(jìng)爭(zhēng)性組胺H1受體拮抗劑。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的抗氣脹藥選自麥芽糊精和有機(jī)聚硅氧烷。
29.權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述的抗氣脹藥是選自二甲基硅油、二甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷和消泡凈的有機(jī)聚硅氧烷。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的有機(jī)聚硅氧烷是消泡凈。
31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的消泡凈每天以約25mg/0.6ml-約50mg/0.6ml的量施用3-6次。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的消泡凈每天以約40mg/0.6ml的量施用4次。
33.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的組胺H1受體拮抗劑選自阿伐司汀、阿司咪唑、阿扎他定、azclastine、溴苯海拉明、溴苯那敏、西替利嗪、氯曲米通、氯馬斯汀、賽庚啶、地洛他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、羥嗪、ketoffen、氯雷他定、去甲阿司咪唑、苯茚胺、吡拉明、替美斯汀、特非那定、曲吡那敏、曲普利定。
34.權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的組胺H1受體拮抗劑是苯海拉明。
35.權(quán)利要求34所述的方法，其中苯海拉明每天以約0.50mg/0.6ml-約2.0mg/0.6ml的量施用3-6次。
36.權(quán)利要求35所述的方法，其中苯海拉明每天以約1.25mg/0.6ml的量施用4次。。
37.權(quán)利要求27所述的方法，其還包含一種或多種益生源，選自落葉松阿拉伯半乳聚糖、乳果糖、乳糖醇、寡糖和菊粉。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述的益生源是落葉松阿拉伯半乳聚糖。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述的落葉松阿拉伯半乳聚糖每天以約100mg/0.6ml-約250mg/0.6ml的量施用3-6次。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述的落葉松阿拉伯半乳聚糖每天以約125mg/0.6ml的量施用4次。
41.權(quán)利要求27所述的方法，其還包含一種或多種益生菌，選自雙歧桿菌物種，如雙歧雙歧桿菌、短雙岐桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒雙岐桿菌；乳桿菌物種，如嗜酸乳桿菌、雙歧雙歧桿菌、短乳桿菌、保加利亞乳桿菌、干酪乳桿菌、德氏乳桿菌、乳酸乳桿菌、植物乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、唾液乳桿菌；糞腸球菌；布氏酵母菌和嗜熱鏈球菌。
全文摘要
緩解與胃腸道疾病相關(guān)的疼痛和/或不適的組合物和方法，包括至少一種抗氣脹藥、至少一種組胺H
文檔編號(hào)A61P1/00GK1761460SQ200480007453
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月18日
發(fā)明者大衛(wèi)·伯勒爾 申請(qǐng)人:利費(fèi)斯卡佩生物科學(xué)股份有限公司