專利名稱：采用氫－氟－烷作為推進劑的計量劑量吸入器制劑的制作方法
申請數(shù)據(jù)本申請要求于2003年3月20日提交的美國臨時申請?zhí)?0/456,113的權(quán)益。
背景技術(shù)：
非水基質(zhì)(non-aqueous based)懸浮計量劑量吸入器(MDI)制劑的物理穩(wěn)定性(粒徑增長、絮凝速率、沉降/乳化行為)是影響藥品藥學(xué)行為特征的關(guān)鍵性因素。對于懸浮MDI，制劑的關(guān)鍵藥學(xué)行為特征包括重現(xiàn)性劑量給藥、懸浮藥劑良好的分散性、和經(jīng)時最小粒徑的改變。
曾經(jīng)長期認為水對非水懸浮劑物理穩(wěn)定性的有負面的影響。在本申請中，建立了如下兩個方面a)太多的水會導(dǎo)致沉降性質(zhì)改變，導(dǎo)致快速沉降并因此引起懸浮活性成分劑量的變化，以及b)太多的水通過促進單個藥物顆粒絮凝物和聚集物的形成，可以改變粒徑分布，或者能引起藥物顆粒的增溶和再結(jié)晶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種制劑，其中水的含量為制劑產(chǎn)品的約0.13-約0.18％(w/w)。
本發(fā)明的另一個目的在于提供含有本發(fā)明制劑的計量劑量吸入器。
本發(fā)明的另一個目的在于提供本發(fā)明制劑的制備方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明確定出，水的最小量應(yīng)確保懸浮活性成分的充分再分散。術(shù)語“制劑產(chǎn)品”應(yīng)該理解為在計量劑量吸入器中含有的所有文中所述組分。技術(shù)人員應(yīng)該贊同的是，制劑產(chǎn)品中水的量(w/w)為最終體積，并且組分中的一種或多種組分可以已經(jīng)包含有水。為達到制劑產(chǎn)品所需量而加入的水的量，可以通過本申請的介紹和本領(lǐng)域已知的方法，不通過過度的實驗，由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員測定。優(yōu)選水的量為制劑產(chǎn)品的0.16％w/w。在這種情況下，本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，向下表所示的其它組分中加入約0.13％或0.14％的水，可達到該優(yōu)選量。
如果活性成分不容易再分散，在病人不用一段時期之后，每次發(fā)射出的活性成分的量將不再是目標量(或者超過有效量或者不足有效量)。添加特定量的水，能夠使計量室中的活性成分具有良好的再分散性。此發(fā)現(xiàn)已在使用氫-氟-烷(HFA)作為推進劑的計量劑量吸入器的懸浮劑/溶液劑制劑中得到確認。特別的，描述有包括硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨、同時包括多種其它賦形劑(excipients)和載體的制劑，該制劑應(yīng)用在工業(yè)中叫做134a的HFA。
合適的賦形劑對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。這些包括但不限于有機酸例如檸檬酸，潤滑劑比如油酸，乙醇和載體。
合適的載體對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。這些包括但不限于大豆卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、有機聚合物、磷脂。
在文獻中有多種MDI出版物，其包括US公開2003/0066525、2003/0089368、US2001031244、US2003089369、US2003190287、US2003206870、US專利號5,225,183、5,919,435、6,306,368、5,836,299、6,092,696、6,234,362、6,036,942、5,682,875、6,305,371、以及PCT公開WO95/02651、WO97/01611、WO03/002169、WO00/30607、WO00/30608和WO98/56349和EP 1 241 113，其中很多涉及了HFA制劑的所有方面。發(fā)明者們沒發(fā)現(xiàn)關(guān)于要求或推薦在制劑中加入水來提高性能的懸浮劑MDI的任何制劑專利的公開。
因此，提供一個具體實施方案制劑包括水，其含量為制劑產(chǎn)品的約0.13-約0.18％(w/w)，至少一種HFA作為推進劑，一種或多種活性成分，以及一種或多種賦形劑。
另一個具體實施方案制劑包括水，其含量為制劑產(chǎn)品的約0.13-約0.18％(w/w)，至少一種HFA作為推進劑，硫酸沙丁胺醇，異丙托溴銨，以及一種或多種賦形劑。
下面3個表顯示本發(fā)明制劑，即向應(yīng)用于至少用一種HFA作為推進劑的MDI的制劑中謹慎地加水。前兩個表提供具有硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨作為活性成分的制劑的具體細節(jié)。表1提供在沒有過量填注的罐中的制劑。
表1

表2提供同樣的硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨制劑，但在過量填充的噴射罐中。
表2

表3根據(jù)本發(fā)明提供硫酸沙丁胺醇/異丙托溴銨制劑的期望范圍。
表3

本發(fā)明提供一種制劑中驅(qū)動變化(actuation variability)問題的解決方法，其中所述制劑用于以至少一種HFA作為推進劑的MDI中，其中a)制劑具有懸浮的固體藥劑，并且b)閥被設(shè)計為包括計量室，該計量室是被給藥或被分配的該制劑在驅(qū)動或給藥之間停留的區(qū)域。
如果滿足這兩個條件，即可以通過添加少量、可控量的水提高計量室中制劑再分散的可能性。不管該制劑是否為“純”懸浮劑，即沒有藥物或活性成分溶解在該制劑中，這個可能性都存在。這個可能性也獨立于該固體藥劑、穩(wěn)定劑(如果需要)、所用的推進劑或如果使用的助溶劑的型號。
因此，在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，提供了計量劑量吸入器包括如上所述的制劑，其中制劑中的硫酸沙丁胺醇、和異丙托溴銨是懸浮的；具有計量室的閥，該計量室是被給藥或被分配的該制劑在驅(qū)動或給藥之間停留的區(qū)域。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，提供了如上所述制劑的制備方法，其包括通過加入乙醇、檸檬酸、異丙托溴銨一水合物、聚乙烯吡咯烷酮和硫酸沙丁胺醇制備濃縮物(concentrate)；制備推進劑、乙醇和水的混合物，所述混合物含有推進劑HFA 134a、乙醇和水的混合物；將所述濃縮物加入到所述推進劑-乙醇-水的混合物中以形成所述制劑。
根據(jù)本發(fā)明的制劑可以如下所述進行制備1.濃縮物的制備用乙醇、檸檬酸、異丙托溴銨一水合物、PVP、硫酸沙丁胺醇來制備濃縮物，不加水。
2.推進劑、乙醇和水的配制向制劑容器中加入推進劑 HFA 134a乙醇/水的混合物在該步驟中制劑的濃度為推進劑 95.45％乙醇 4.38％水 0.17％。
3.最終制劑產(chǎn)品將所述濃縮物(由步驟1得到)加入到所述推進劑-乙醇-水的混合物中在該步驟中制劑的濃度為推進劑 89.84％乙醇 10.00％水 0.16％活性物質(zhì) 可忽略不計PVP 可忽略不計檸檬酸 可忽略不計本申請中引用的所有公開，以其整體在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制劑，其包括水，其含量為制劑產(chǎn)品的約0.13-約0.18％(w/w)、至少一種HFA作為推進劑、一種或多種活性成分、和一種或多種賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中水的含量為制劑產(chǎn)品的0.13-0.16％w/w。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中活性成分為硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中HFA推進劑為HFA 134a。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其中賦形劑為乙醇、檸檬酸和聚乙烯吡咯烷酮。
6.一種計量劑量吸入器，其包括根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中該制劑中的硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨是懸浮的；具有計量室的閥，該計量室是被給藥或分配的該制劑在驅(qū)動或給藥之間停留的區(qū)域。
7.一種制備根據(jù)權(quán)利要求5所述制劑的方法，其包括通過加入乙醇、檸檬酸、異丙托溴銨一水合物、聚乙烯吡咯烷酮和硫酸沙丁胺醇來制備濃縮物；制備推進劑、乙醇和水的混合物，所述混合物含有推進劑HFA134a、乙醇和水的混合物；將所述濃縮物加入到所述推進劑-乙醇-水的混合物中以形成所述制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種改善的懸浮劑制劑，其用于具有氫－氟－烷推進劑的計量劑量吸入器，其中改善之處在于控制添加少量的水。
文檔編號A61L9/04GK1761455SQ200480007545
公開日2006年4月19日 申請日期2004年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月20日
發(fā)明者喬治·德斯特法諾, 琳達·J·凱拉什－坎納沃 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司