專利名稱：：用于治療乳腺炎及耳部疾病的可分散藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療含流體的器官的感染性疾病的方法，該器官具有天然的外口(exteriororifice)，如產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房或耳。本發(fā)明還涉及一種適合根據(jù)本發(fā)明方法輸注入所述器官的可分散藥物組合物，及其制備方法。
背景技術(shù)：
：乳腺炎是產(chǎn)奶動(dòng)物如奶牛乳腺的炎癥，最常由細(xì)菌感染引起。細(xì)菌進(jìn)入動(dòng)物乳頭管引起急性臨床或亞臨床乳腺炎。已有超過135種生物被證明為牛乳腺炎的病原。三類主要病原為革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽性桿菌。衛(wèi)生學(xué)、環(huán)境因子和由于高產(chǎn)奶量引起的代謝紊亂共同為乳腺炎的發(fā)生創(chuàng)造了有利條件。乳腺炎有關(guān)的體細(xì)胞數(shù)目增加與感染呈正相關(guān)，與產(chǎn)奶量呈負(fù)相關(guān)。通常地，已感染的奶牛必須從牛群中隔離而不能再產(chǎn)奶。乳腺炎常常會(huì)感染牛的一生，除非該疾病被徹底地治愈。牛群的平均感染率通常為10％～30％，每頭牛每年的損失為185～250美元。牛乳腺炎是造成乳業(yè)最大經(jīng)濟(jì)損失的疾病，僅美國每年的損失估計(jì)即達(dá)20億美元。這些損失的大部分源于奶產(chǎn)量的減少。眾所周知，通過乳房給藥包括抗生素的組合物用于治療產(chǎn)奶動(dòng)物乳腺炎。適合使用的幾種組合物制備成油劑。授權(quán)給Parizeau的美國專利號3,636,194公開了一種通過乳房內(nèi)輸注治療乳腺炎的組合物，該組合物包括抗生素、植物油、天然卵磷脂物質(zhì)的醇溶成分，該成分促進(jìn)油在乳汁中的分散，及選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺及其混合物的磷脂，磷脂在該油劑中的量至少為0.25％。據(jù)信該組合物可迅速分散于乳汁中，減少斷奶時(shí)間。英國專利申請?zhí)?,181,527公開了一種治療乳腺炎的組合物，包括活性物質(zhì)和可藥用的油基，該組合物包含磷脂材料，該磷脂基本上完全由促進(jìn)組合物在乳汁中分散的醇溶性材料組成。歐洲專利申請?zhí)?,222,712公開了一種組合物，其包含一種或多種分散于油中的抗菌藥物，該油由棕櫚酸及硬脂酸的甘油三酯、聚氧乙烯化十六醇以及硬脂醇的混合物組成，并貯存于礦物油、植物油、合成油或提取的混合油中。據(jù)悉，該組合物可加速抗菌藥物在乳房中的釋放，增強(qiáng)其生物潛能，減少斷奶時(shí)間。授權(quán)給Isakson&Talley的美國專利號5,756,529公開了一種方法，使用吡唑基苯磺酰胺化合物治療伴隨動(dòng)物的炎癥。據(jù)悉該化合物可用于治療疼痛、發(fā)燒、關(guān)節(jié)病、外傷、關(guān)節(jié)炎、肌炎、腱炎、馬科動(dòng)物疝氣、乳腺炎、腹膜炎、皮膚病、灼傷、齒齦炎、過敏、結(jié)膜炎、眼炎、腫脹和心肌局部缺血。國際專利公開號WO02/22107公開了一種組合物，包括一種或多種使用液體載體的生物活性藥物，該載體已被修飾使其氧化產(chǎn)物增加，其中生物活性藥物包括抗感染藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)劑、退熱劑、止痛劑和抗炎藥物(例如，環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑)。該類組合物可通過腸胃外(如皮下注射、乳房內(nèi)注射、靜脈注射、腹膜注射或肌內(nèi)注射)、局部、陰道、口腔或直腸途徑給藥。國際專利公開號WO02/06865公開了一種組合物，包括使用非水性載體的一種或多種生物活性物質(zhì)，其中該組合物在水中的活性被調(diào)節(jié)至約0.2～0.5。提及腸胃外、局部、口腔、陰道、直腸和乳房內(nèi)途徑給藥。列出的生物活性藥物中有感染藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)劑、退熱劑、止痛劑和抗炎藥物(如COX-2抑制劑)。國際專利公開號WO99/20259公開了甲砜氯霉素與雙氯芬酸的組合在獸醫(yī)學(xué)中用于治療與炎性疾病相關(guān)的感染。國際專利公開號WO01/60409公開了一種糊狀(paste)組合物，包括治療藥物、煙霧硅膠(fumedsilica)、粘度調(diào)節(jié)劑和親水載體；其中治療藥物選自殺蟲劑、殺螨劑、驅(qū)蟲劑、抗生素、生長促進(jìn)劑、油溶性NSAID、阿凡曼菌素、米爾倍霉素、nordulisporicacid、雌激素、孕酮、苯基吡唑、取代的吡啶甲基衍生物和COX-2抑制劑。提及了該糊狀組合物的口腔、局部、真皮和真皮下給藥途徑。該組合物據(jù)悉在獸醫(yī)學(xué)實(shí)踐中用于治療諸如肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎和支氣管炎。美國專利公開號2002/0032228公開了使用一種含雜環(huán)的化合物如二苯基雜環(huán)衍生物來治療腹瀉疾病、百日咳、炭疽熱、平滑肌痙攣及乳腺炎。塞來考昔及羅非考昔被列為優(yōu)選的二苯基雜環(huán)衍生物。Gattefossé公司的Labrafil產(chǎn)品手冊(NoticeOL0050/5thedition)包含了Valette(1957)的論文節(jié)選，論述了LabrafilTMM-1944CS在耳道中的特征。同一論文還描述了將LabrafilTMM-1944CS與結(jié)晶紫混合注入奶牛乳頭的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示LabrafilTM使乳房軟組織部分的全部表面潤濕，直達(dá)乳房后神經(jīng)節(jié)。Gao等(1995)在PhannaceuticalResearch12(6)，857-868發(fā)表的兩篇文章，″Controlledreleaseofacontraceptivesteroidfrombiodegradableandinjectablegelformulationsinvitroevaluation″及″Controlledreleaseofacontraceptivesteroidfrombiodegradableandinjectablegelformulationsinvivoevaluation″描述了包含左旋-18-甲基炔諾孕酮、LabrafilTMM-1944CS和glycerylpalmitostearate的凝膠的制備。在美國，耳部疾病是兒童常發(fā)病中的第二常見疾病，僅次于普通感冒。絕大部分耳部疾病由耳部感染、過敏反應(yīng)或損傷引起的疼痛性炎癥導(dǎo)致。耳部感染可由細(xì)菌、真菌或病毒引起，由于致病生物通常難于分離和培養(yǎng)，因而不能進(jìn)行確切的病因?qū)W判定。外耳炎(外耳感染)、中耳炎(中耳感染)及耳液溢(耳鼓膜破裂導(dǎo)致液溢的中耳炎)為最普遍的耳部疾病。累及外耳耳道部分的外耳炎是一種常見的耳科疑難疾病，主要在濕熱的天氣發(fā)生，且游泳者的發(fā)病率比非游泳者高5倍。在發(fā)病初期，其癥狀包括耳道發(fā)癢和疼痛，當(dāng)在外耳道周圍施壓、拉耳垂或移動(dòng)頜骨時(shí)有壓痛。在后期，發(fā)生耳道化膿，聽力可能下降。90％以上的外耳炎是由于細(xì)菌和真菌感染。病理?xiàng)l件可產(chǎn)生并可導(dǎo)致組織表面尤其是上皮表面組織的氣/液界面的表面張力的改變。外耳道布滿上皮細(xì)胞。正常分泌在外耳道上皮組織上的耳垢流出物將在其那里產(chǎn)生一種特別強(qiáng)的表面張力。炎癥副產(chǎn)物可進(jìn)一步增加此表面張力。表面張力的增加是耳炎診斷和治療的一個(gè)重要因素。此外，即使耳道沒有閉合，外耳道上皮表面張力的增加也容易抑制治療藥物的均一和/或有效使用。先前，外耳炎利用局部使用具有抗微生物活性及消炎作用的治療藥物進(jìn)行治療。局部使用有效的廣譜抗生素耳用懸液已被用于消滅致病菌，該懸液包含抗菌藥物，例如硫酸新霉素、硫酸粘菌素、多粘菌素B或其組合，以及所有有效的廣譜抗生素。局部有效的抗真菌藥物，例如制霉菌素和克霉唑已被使用來治療潛在的真菌疾病。此外，抗病毒藥物阿昔洛韋已用于治療包括帶狀皰疹在內(nèi)的病毒性外耳炎?？寡姿幬锇ǎ鐨浠傻乃?、醋酸氫化可的松及地塞米松磷酸鈉，通常包含在上述局部生效的懸液中，已用于控制外耳炎的炎癥進(jìn)程?？咕涂寡姿幬镒畛Ｂ?lián)合使用用于治療原發(fā)性疾病如細(xì)菌感染以及炎癥。這些藥物也最常制成懸液以滴液形式局部施用于患耳。為了提高以及使該藥物更均一地傳送到外耳道上皮，使用吸收性材料如棉花制成的棉芯，汲取懸液送入耳道。然而，由于外耳炎膿狀流出液及幾乎所有炎性疾病產(chǎn)生的耳垢的存在，高表面張力會(huì)阻礙該藥物在外耳道的均勻分布。在美國，最普遍的耳部疾病中耳炎，是聽力受損的主要原因及影響兒童學(xué)習(xí)的重要障礙。見Estrada(1997)，Infect.Med.14(3)，239-244。每年看兒科醫(yī)生的所有兒童中35％以上患中耳炎，每年占用美國超過35億美元的衛(wèi)生支出。中耳炎發(fā)病期間，耳道上皮氣/液界面相對高的表面張力增加了打開此通道所需的壓力。耳部感染疾病如中耳炎通常使用抗生素療程治療。見TheMerckManual，17thedition(1999)，Section7，Chapter84?？股氐娜硎褂猛ǔＰ枰咂鹗紕┝考耙欢蚊黠@的滯后時(shí)間在耳部達(dá)到治療水平。通過腸胃外或口腔途徑全身用藥，雖然最終到達(dá)了耳咽管和中耳，但可能產(chǎn)生不良的全身性效果，更重要的是，在直接運(yùn)送一定濃度劑量的藥物到真正所需之處即靶組織方面不是特別有效。同時(shí)，中耳內(nèi)閉合的腔室解剖學(xué)結(jié)構(gòu)使藥物難于直接使用。在可藥用賦形劑中制成的抗菌藥物和抗炎藥物的組合，在包括下述單獨(dú)引用的各專利和出版物在內(nèi)中已提及，施用于耳局部使用。授權(quán)于Cagle等的美國專利號6,395,746。授權(quán)于Cagle等的美國專利號6,440,964。授權(quán)于Cagle等的美國專利號6,509,327。授權(quán)于Bergamini等的美國專利號5,679,665。授權(quán)于Purwar及Goldman的美國專利號5,965,549。美國專利申請公開號2001/0049366。美國專利申請公開號2002/0142999。美國專利申請公開號2002/0044920公開了通過使用TNF拮抗劑以及嘧啶合成抑制劑與甾體的、抗炎化合物(例如NSAID或COX-2抑制劑)、細(xì)胞毒性化合物、抗腫瘤代謝物或第二代抗風(fēng)濕病藥物治療免疫調(diào)節(jié)性耳部疾病。美國專利申請公開號2002/0076383公開了將一種組合物作為氣溶膠使用于外耳道，該組合物包括有效量的脂質(zhì)表面活性劑、擴(kuò)散劑和拋射劑，該表面活性劑可有效降低上皮組織氣/液界面的表面張力，其中該擴(kuò)散劑選自脂質(zhì)、固醇、脂肪酸、膽固醇酯、磷脂、糖類和蛋白質(zhì)，所有成分均以粉末形式存在。該組合物據(jù)信可增加外耳道的開放性，同時(shí)還提供保護(hù)以避免外耳炎的發(fā)生。美國專利申請公開號2002/0064503公開了一種氣溶膠組合物，通過外部氣道使用，其中該組合物包括有效量的脂質(zhì)表面活性劑及擴(kuò)散劑，該表面活性劑可有效降低上皮組織氣/液界面的表面張力，該擴(kuò)散劑選自固醇、脂質(zhì)、脂肪酸、膽固醇酯、磷脂、糖類及蛋白質(zhì)，所有成分均以粉末形式存在。該組合物據(jù)信可增加耳咽管內(nèi)腔的開放性及壓力均等性。耳滴劑已作為選擇性COX-2抑制劑的一種劑型，例如下述單獨(dú)引用的各專利和出版物中。授權(quán)于Black等的美國專利號6,307,047。授權(quán)于Adams等的美國專利號6,329,526。美國專利申請?zhí)?001/0041726。美國專利申請?zhí)?001/0053764。美國專利申請?zhí)?002/0010146。美國專利申請?zhí)?002/0013318。上述所有被引用的專利和出版物在此引入，作為參考。盡管對耳部疾病起因的認(rèn)識已取得了新的進(jìn)展，該疾病仍然在很大程度上還無法預(yù)防并且難于有效治療。因此，提供有效的方法和組合物預(yù)防及治療耳部疾病及其相關(guān)并發(fā)癥是大有裨益的。除了抗菌活性以外，極少抗菌藥物具有消炎、退熱或止痛特性。因此，單獨(dú)使用抗菌藥物治療感染性疾病通常不能減輕炎癥、疼痛、腫脹、發(fā)燒和該感染性疾病的其它并發(fā)癥。通常直到抗菌藥物將該感染性疾病的致病生物體完全消除或?qū)⑵鋽?shù)量減少到發(fā)病以下水平，這些問題才能完全解決。單獨(dú)使用抗炎藥物治療具有炎癥成分的感染性疾病能減輕炎癥、腫脹、疼痛、發(fā)燒和其它并發(fā)癥，但不能治療潛在的感染性疾病。用于乳房內(nèi)給藥以治療或預(yù)防產(chǎn)奶動(dòng)物乳腺炎的組合物及耳內(nèi)給藥用于治療耳部疾病的組合物最常使用的包裝容器和運(yùn)輸設(shè)備是由具有氧通透性的塑料制成，例如聚乙烯、聚丙烯等及其混合物。當(dāng)組合物包括一種容易氧化降解的組分，例如活性藥物或輔料時(shí)，包裝治療乳腺炎的組合物及治療或預(yù)防耳部疾病的組合物的氧通透性容器和運(yùn)輸設(shè)備的使用，對其中包含的組合物的長期化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性產(chǎn)生嚴(yán)重問題。盡管上述引用的文獻(xiàn)公開了許多用于治療乳腺炎或治療耳部疾病的組合物，但均未解決使用氧通透性容器包裝組合物引起的長期化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性問題，其中該組合物包括容易氧化降解的具有藥學(xué)活性藥物和/或賦形劑。盡管有上述教導(dǎo)，仍有必要在本領(lǐng)域?qū)ふ逸^現(xiàn)有技術(shù)組合物具有以下一個(gè)或多個(gè)優(yōu)點(diǎn)的藥物組合物，用于治療乳腺炎或耳部疾病(a)即使使用氧通透性容器和運(yùn)輸設(shè)備包裝時(shí)，組合物仍具有長期的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性，特別是當(dāng)該組合物包括容易氧化降解的具有藥學(xué)活性藥物或賦形劑時(shí)，(b)具有對抗各種感染性生物體的功效，(c)能夠有效治療乳腺炎或耳部疾病的炎癥和感染，(d)能夠有效治療乳腺炎或耳部疾病的疼痛、炎癥、發(fā)燒及感染，(e)使用該組合物后的刺激性將最小化到無刺激的程度，(f)靶向運(yùn)輸活性藥物到感染部位，(g)治療乳腺炎的組合物在乳汁和乳房流體中可迅速分散，在感染部位很快達(dá)到有效藥物水平，(h)治療正在產(chǎn)奶奶牛乳腺炎，縮短斷奶時(shí)間，(i)治療乳腺炎后停止用藥0天即可宰殺，(j)治療不產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎后，縮短產(chǎn)犢后不產(chǎn)奶的時(shí)間，(k)用于耳的組合物在光滑的潮濕的耳環(huán)境中可迅速分散，在感染部位很快達(dá)到有效藥物水平，(l)降低上皮組織氣/液界面的表面張力，增加外耳道的開放性，(m)在耳部發(fā)炎粘膜上產(chǎn)生一保護(hù)層，(n)改善活性藥物的治療指數(shù)，同時(shí)降低其常規(guī)毒性，最小化其全身作用的風(fēng)險(xiǎn)，(o)減少炎性感染性疾病減輕所需的時(shí)間，(p)減少副作用，(q)具有降低劑量使用活性藥物時(shí)仍保證功效的潛力，(r)具有在較高劑量使用抗菌藥物時(shí)不增加副作用的潛能。發(fā)明概述具有一些或所有上述優(yōu)點(diǎn)的新穎治療方法和藥物組合物現(xiàn)已被開發(fā)出來。具體地，本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防含流體的器官感染性和/或炎性疾病的新方法，該器官具有一個(gè)天然的外口(exteriororfice)，如產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房或人或動(dòng)物的耳。該方法包括通過外口對器官給藥抗菌藥物或抗炎藥物。該方法也包括給藥抗菌藥物與第二種藥物的聯(lián)合治療，第二種藥物為抗炎藥物、止痛劑和/或退熱劑。抗菌藥物以一種藥物組合物給藥，該組合物包括除抗菌和/或抗炎藥物以外的賦形劑(vehicle)，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體。當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時(shí)，該組合物具有低界面張力。據(jù)信，不為理論所限，該低界面張力會(huì)導(dǎo)致該組合物立即分散于乳房流體如乳汁和耳部更光滑潮濕的環(huán)境中。因此，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方法中，一旦對含流體的器官給藥該組合物時(shí)，該組合物分散于流體中。該方法，例如，包括乳房內(nèi)輸注該組合物用于治療產(chǎn)奶動(dòng)物乳腺炎或其它乳房疾病，或耳部輸注該組合物用于治療和/或預(yù)防耳部疾病，并且該方法對各種感染性疾病有效，包括各種感染性生物引起的疾病。術(shù)語″輸注″此處包括使其中液體組合物通過外口進(jìn)入含流體的器官的任何操作，例如，乳房內(nèi)輸注情況下的乳頭管或耳部輸注情況下的外耳道，不考慮所花費(fèi)的時(shí)間。在本文中，″輸注″和″注射”基本上同義。例如，該組合物可經(jīng)乳房內(nèi)給藥，通過將治療乳腺炎的注射器的插管插入乳頭管外口，然后通過插管將該組合物注射入乳房。第二種藥物可通過一種不同于抗菌藥物給藥途徑的途徑使用?；蛘?，兩種藥物均可通過同一途徑給藥，即通過器官的外口，例如乳房的乳頭管或耳的外耳道。通過同一途徑使用時(shí)，優(yōu)選方法為，抗炎藥物和抗菌藥物以包括上述賦形劑的液體組合物形式通過乳房或耳部輸注使用。特別優(yōu)選的方法為抗菌藥物和抗炎藥物以一種同時(shí)包括該兩種藥物的單一組合物形式使用。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種包括賦形劑的藥物組合物，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體。該賦形劑穩(wěn)定地將抗菌有效量的抗菌藥物和治療有效量的抗炎藥物、止痛劑和/或退熱劑分散于其中。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗菌藥物、抗炎藥物和/或該組合物中的輔料容易氧化降解，并且當(dāng)該組合物包裝于具有氧通透性材料制成的容器或運(yùn)輸設(shè)備時(shí)，表現(xiàn)出長期的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。該新組合物在水性流體中具有低界面張力，因此，與傳統(tǒng)的油劑相比，增加了該組合物在乳汁和乳房流體中的可分散性。這就使該組合物在整個(gè)乳房中迅速分布，從而使抗菌藥物和/或第二種藥物迅速到達(dá)感染組織，在感染部位達(dá)到有效藥物水平。組合物在水性流體中的界面張力決定該組合物在流體中分散和擴(kuò)散所需的能量，以及該組合物中懸浮顆粒穿過油/乳汁或油/乳房流體界面所需的能量。與傳統(tǒng)的組合物相比，該組合物的低界面張力還增加了該組合物在耳的蠟質(zhì)潮濕環(huán)境中的可分散性。由此產(chǎn)生的該組合物在耳道整個(gè)粘膜和含蠟脂質(zhì)中的迅速分布使抗菌藥物和/或第二種藥物迅速到達(dá)感染組織，在感染部位達(dá)到有效藥物水平。該組合物還能在耳的發(fā)炎粘膜上產(chǎn)生一保護(hù)層。本發(fā)明的聯(lián)合治療為感染性疾病的感染和發(fā)炎同時(shí)提供了有效的治療，并可減少消除感染性疾病及相關(guān)炎癥必需的時(shí)間。優(yōu)選地，該方法或組合物能有效治療和/或預(yù)防疼痛、炎癥、發(fā)燒、腫脹、發(fā)紅、發(fā)熱、粘液或粘液/粘膜分泌物增加、食欲減退、感覺遲鈍、器官或系統(tǒng)機(jī)能受損，以及與乳腺炎或耳部感染相關(guān)的感染性成分。與感染性疾病相關(guān)的炎癥可抑制抗菌藥物有效地到達(dá)感染部位。在與抗菌藥物聯(lián)合治療中使用選擇性COX-2抑制劑減輕了與感染性疾病相關(guān)的炎癥，并能夠增強(qiáng)抗菌藥物有效到達(dá)感染部位的能力。一些抗菌藥物，盡管對感染性細(xì)菌非常有效，卻存在不良副作用諸如短暫發(fā)紅、腫脹和發(fā)炎的風(fēng)險(xiǎn)。一些抗菌藥物的合適劑量受到最小化這些副作用風(fēng)險(xiǎn)的使用限制。本發(fā)明的聯(lián)合治療方法最小化了這些風(fēng)險(xiǎn)，因此改善了乳腺炎和耳部疾病的治療。據(jù)信，不為理論所限，一些抗菌藥物使用于一些對象時(shí)，可促進(jìn)內(nèi)毒素的釋放，從而引發(fā)TNFα(腫瘤壞死因子α)介導(dǎo)的反應(yīng)，據(jù)信該反應(yīng)可被選擇性COX-2抑制劑阻斷或減弱。本發(fā)明的聯(lián)合治療使治療藥物較低劑量給藥時(shí)仍然有效。此外，本發(fā)明中抗菌藥物以及任選地第二種藥物的局部給藥，可靶向運(yùn)送到感染和/或炎癥部位。本發(fā)明的聯(lián)合治療可通過降低活性藥物的總體毒性和最小化其全身副作用的風(fēng)險(xiǎn)性改善其治療指數(shù)。治療指數(shù)為藥物的治療有效劑量與中毒劑量之間的限度的測量值，通常表示為LD50(50％致死劑量)與ED50(50％有效治療劑量)之比。當(dāng)乳房內(nèi)輸注給藥，例如在治療乳腺炎時(shí)，優(yōu)選的方法及組合物具有其它優(yōu)點(diǎn)。例如，優(yōu)選的方法可適當(dāng)縮短斷奶時(shí)間(shortmilkouttime)。對于正在產(chǎn)奶奶牛而言，斷奶時(shí)間為從治療乳腺炎到恢復(fù)生產(chǎn)可銷售奶的時(shí)間。實(shí)施該給藥后，在奶被確信適合人們消費(fèi)之前，活性藥物在乳汁中的濃度必須降到對身體的調(diào)節(jié)作用可接受的水平。適當(dāng)縮短的斷奶時(shí)間減少了奶農(nóng)因其奶牛發(fā)生乳腺炎造成的經(jīng)濟(jì)損失?；蛘呋虼送?，優(yōu)選的方法可使不產(chǎn)奶奶牛乳腺炎治愈使產(chǎn)犢后不能泌乳的時(shí)間縮短，其后代無活性藥物殘留?；蛘呋虼送?，優(yōu)選的方法可使乳腺炎治療停止用藥后0天宰殺。這一點(diǎn)尤其重要，由于其可容許農(nóng)場主在任何時(shí)間處理掉被治愈的奶牛，而不需要在治療后保持喂養(yǎng)一段時(shí)間，這對其經(jīng)濟(jì)有利。術(shù)語″治療″在此包括對非正在產(chǎn)奶的動(dòng)物如不產(chǎn)奶奶牛使用治療藥物，該奶牛還未表現(xiàn)出乳腺炎的臨床癥狀，但有發(fā)展為乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明提供了一種降低將要產(chǎn)奶的動(dòng)物發(fā)展為乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括對這些動(dòng)物乳房內(nèi)給藥抗菌藥物及與其聯(lián)合治療的所述第二種藥物，每種均使用治療有效量。然而，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療用于具有乳腺炎癥狀的產(chǎn)奶動(dòng)物中。因此本發(fā)明提供了一種治療產(chǎn)奶動(dòng)物乳腺炎的方法，該方法包括對該動(dòng)物乳房內(nèi)給藥抗菌藥物及與其聯(lián)合治療的所述抗炎藥物，每種均使用治療有效量。通過耳部輸注給藥，例如在治療耳感染性疾病時(shí)，優(yōu)選的方法和組合物具有其它優(yōu)點(diǎn)。例如，優(yōu)選的方法增加了外耳道的開放性從而減少了傳導(dǎo)聲音的阻力，改善了聽力的清晰度和靈敏度?；蛘呋虼送?，優(yōu)選的方法在耳上皮提供了一保護(hù)層，以使其免受水、水中的毒素、刺激物、抗原物質(zhì)的有害作用，并有助于預(yù)防耳部疾病。本發(fā)明方法和組合物的另一優(yōu)點(diǎn)在于，不管是使用于乳房內(nèi)還是耳部，其允許至少抗菌藥物向感染和/或發(fā)炎部位的靶向運(yùn)輸。當(dāng)使用包括這里定義的抗菌藥物和所述第二種藥物的本發(fā)明的組合物時(shí)，兩種藥物均可靶向運(yùn)輸?shù)礁腥竞?或發(fā)炎部位。優(yōu)選組合物的另一優(yōu)點(diǎn)在于，不管是使用于乳房內(nèi)還是耳部，使用后其引起的刺激性最小化到無刺激的程度。本發(fā)明的組合物的還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，與常使用的油和水性的組合物相比，改善了物理穩(wěn)定性，例如可使組合物具有改善的可重新懸浮的特性。本發(fā)明的組合物顯示出可引起一些藥物的絮凝作用，從而改善了可重新懸浮的特性，消除了懸液結(jié)塊及可能存在的劑量不足或劑量無效的輸送問題。本發(fā)明提供了一種制備藥物組合物的方法。所述的方法包括，以任何適當(dāng)?shù)捻樞蚧旌峡煞稚⒂谒也蝗苡谝掖嫉膬尚杂?、微晶蠟、可藥用的非水性載體、抗菌藥物和上述第二種藥物，從而制得該組合物，該組合物優(yōu)選地具有上述長期的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明提供了本領(lǐng)域長期存在的數(shù)個(gè)難題的解決方法，較之本領(lǐng)域現(xiàn)有的方法和組合物具有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。通過以下描述，本發(fā)明的其它特征、優(yōu)點(diǎn)和益處將變得明顯。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種治療含流體的器官的感染性疾病的方法，該器官具有一個(gè)天然外口，所述的方法包括通過外口對器官給藥抗菌藥物以及給藥聯(lián)合治療的第二種藥物；其中抗菌藥物以藥物組合物給藥，所述的組合物包括該抗菌藥物和賦形劑，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體。應(yīng)當(dāng)理解為，此處提及的涉及″抗菌藥物″的方法和包括″抗菌藥物″的組合物包括了其中使用多于一種抗菌藥物的方法和組合物。此外，多于一種抗炎藥物、退熱劑和/或止痛劑可任選地構(gòu)成此處的″第二種藥物″。此處的″感染性疾病″包括任何疾病、紊亂或狀態(tài)，其由致病細(xì)菌介導(dǎo)或?qū)咕幬锶缈股厮幬镏委熋舾?，可伴有或不伴有疼痛、發(fā)燒、腫脹或炎癥。然而，本發(fā)明尤其針對具有疼痛、發(fā)燒、腫脹或炎癥成分的這類疾病。此處所述的含流體的器官包括乳房，例如產(chǎn)奶動(dòng)物諸如奶牛、山羊或綿羊的乳房?！瀹a(chǎn)奶動(dòng)物″可為任何哺乳動(dòng)物種類的雌性個(gè)體，但優(yōu)選為以產(chǎn)奶為飼養(yǎng)目的的動(dòng)物，如奶牛、山羊或綿羊，也包括在患感染性疾病或在治療時(shí)正在產(chǎn)奶或不產(chǎn)奶的這些動(dòng)物。乳房的天然外口為乳頭管口(orificeoftheteatcanal)。含流體的器官還包括人或動(dòng)物對象的耳。耳的天然外口為外耳道。此處所使用的術(shù)語″抗菌有效量″指使用本發(fā)明方法時(shí)，抗菌藥物的量足以減少、減輕、預(yù)防或延遲被治療感染性疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)生或減少致病生物的數(shù)量和/或活性。此處的術(shù)語″聯(lián)合治療″是指一種治療方案，其中抗菌藥物與第二種藥物單獨(dú)使用或同時(shí)使用使這些治療藥物協(xié)同作用產(chǎn)生有益效果。這些有益效果可包括但不局限于這些治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的協(xié)同作用。例如，聯(lián)合治療能夠以一種或兩種藥物的劑量低于單一治療時(shí)通常給藥使用的劑量進(jìn)行用藥，從而降低了較高劑量引起不良效果的風(fēng)險(xiǎn)或幾率。或者，聯(lián)合治療可使以單一治療時(shí)各種藥物正常劑量的治療效果增強(qiáng)。此處″聯(lián)合治療″不包括使用兩種或多種治療藥物作為分開的單一治療方案的一部分，這些方案偶然地且任意地產(chǎn)生相繼的或同時(shí)的治療?？咕幬锖偷诙N藥物的給藥通常是在一確定的時(shí)間段內(nèi)完成(通常為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周，視選擇的組合物而定)。這些治療藥物可以相繼的方式即在不同的時(shí)間，通常間隔不超過約24小時(shí)使用，或以基本上同時(shí)的方式使用。當(dāng)同時(shí)使用時(shí)，抗菌藥物和第二種藥物可以分開的劑型或以合劑形式，即一種單一劑型使用。當(dāng)這兩種藥物被相繼或以不同的劑型使用時(shí)，第二種藥物可通過任何適當(dāng)途徑以任何可藥用的劑型給藥，例如通過一種不同于抗菌藥物使用的途徑和/或劑型?；蛘撸c抗菌藥物相同，第二種藥物可被分散于賦形劑中，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體，并通過含流體的器官的天然外口使用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，兩種藥物可同時(shí)分散于同一賦形劑中同時(shí)使用。此處所使用的術(shù)語″治療有效量″是指以本發(fā)明方法使用時(shí)，活性藥物的量足以減少、減輕、預(yù)防或延遲被治療疾病的一種或多種癥狀的發(fā)生或減少致病生物體的數(shù)量和/或活性。短語″以每種藥物的治療有效量″指當(dāng)按照本發(fā)明方法聯(lián)合治療使用時(shí)，抗菌藥物和第二種藥物的量足以同時(shí)提供抗菌效果及抗炎、止痛或退熱效果。這些量可等同、大于或小于抗菌藥物或第二種藥物在單一治療時(shí)有效的治療量。此處的″第二種藥物″為一種具有具有止痛、退熱和/或抗炎特性藥學(xué)活性的藥物。優(yōu)選地，當(dāng)按照本發(fā)明使用時(shí)，該藥物至少顯示出抗炎效果。包括抗菌藥物和一些實(shí)施方案中的第二種藥物的藥物組合物為一種可注射或可輸注的液體組合物，例如一種適合乳房內(nèi)或耳部輸注的組合物，該組合物具有分散于上述賦形劑中的藥物。本文中術(shù)語″分散″指溶解(即在分子水平上分散)或呈膠體狀分散，例如乳劑或懸液。通常，至少有一種治療藥物以固體顆粒形式懸浮于賦形劑中。賦形劑包括3種必需成分，任選包括其它成分。第一種必需成分為可分散于水且不溶于乙醇的兩性油。″兩性油″被定義為一種具有明顯極性區(qū)域和明顯非極性區(qū)域的分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。在結(jié)構(gòu)上，該兩性油的這兩個(gè)區(qū)域相隔足夠遠(yuǎn)，兩者獨(dú)特的特性截然不同。術(shù)語″不溶于乙醇″指該兩性油在20℃時(shí)基本不溶于乙醇。賦形劑的第二種必需成分為微晶蠟。賦形劑的第三種必需成分為一種可藥用的非水性載體。該載體通常為一種油，詳見下述。當(dāng)組合物施用于含流體的器官時(shí)，賦形劑成分的選擇對于提供一種分散于該流體中的組合物而言至關(guān)重要。據(jù)信，不為理論所限，任選地，在器官流體中的分散導(dǎo)致了抗菌藥物和第二種藥物向該器官感染部位的靶向運(yùn)輸。當(dāng)本發(fā)明方法包括通過乳頭管向乳房注射或輸注組合物時(shí)，此處所述的″乳房內(nèi)輸注″方法不考慮所花費(fèi)的時(shí)間，可為乳腺炎、其它乳房疾病和/或與乳房疾病相關(guān)的疾病提供有效的治療。當(dāng)本發(fā)明方法包括通過外耳道向耳內(nèi)注射或輸注該組合物時(shí)，此處所述的″耳部輸注″方法不考慮所花費(fèi)的時(shí)間，可為耳部疾病和/或與其相關(guān)的并發(fā)癥提供有效的治療和/或預(yù)防。患此耳部疾病或與其相關(guān)的并發(fā)癥的對象可為人、伴隨動(dòng)物、馬、家畜等。該類耳部疾病的實(shí)例包括但不局限于外耳炎(外耳感染)、中耳炎(中耳感染)，包括急性、分泌性、漿液狀、慢性中耳炎、耳液溢(耳膜破裂導(dǎo)致液溢的中耳炎)、急性乳突炎、耳科手術(shù)引起的感染(如鼓室造口術(shù)等)、耳硬化癥、耳痛、耳部疼痛、耳部炎癥、耳出血、萊爾馬耶(氏)綜合征、梅尼爾(氏)病、前庭神經(jīng)炎、良性陣發(fā)性位置性眩暈、耳帶狀皰疹、拉姆齊·亨特(氏)綜合征、病毒性神經(jīng)炎、神經(jīng)節(jié)炎、膝狀皰疹、迷路炎，包括膿性迷路炎和病毒內(nèi)淋巴囊迷路炎、外淋巴瘺、老年性耳聾、藥物誘導(dǎo)的耳毒性、聽神經(jīng)瘤、氣壓損傷性中耳炎、感染性鼓膜炎、大皰性鼓膜炎、耳瘤、扁平細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、其它耳部癌癥、癌前耳部疾病、非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤、化學(xué)受體瘤、頸靜脈球體瘤、鼓室球瘤、軟骨膜炎、聽覺濕疹性皮炎、惡性外耳炎、軟骨膜下血腫、耵聹腺瘤、耵聆、皮脂囊腫、骨瘤、瘢痕瘤、耳鳴、眩暈、鼓膜感染、中耳炎、耳癤、巖錐炎、傳導(dǎo)性感覺神經(jīng)性聽力受損、硬膜外膿腫、側(cè)竇血栓癥(lateralsinusthrombosis)、硬膜下膿胸、耳炎性腦積水、丹迪(氏)綜合征、大皰性鼓膜炎、彌漫性外耳炎、異物、角化封閉癥、耳霉菌病、外傷、急性氣壓性中耳炎、急性耳咽管堵塞及與上述任何感染相關(guān)的并發(fā)癥(如聽力受損、腦膿腫、發(fā)燒、膽脂瘤、中耳和內(nèi)耳鈣化、耳鼓膜破裂、腦膜炎、面癱等)、術(shù)后耳痛等。本發(fā)明的方法尤其適合治療外耳炎、中耳炎、耳液溢(otorrhea)及與耳部手術(shù)相關(guān)的炎癥成分引起的感染。在一個(gè)實(shí)施方案中，耳部疾病為腫瘤。腫瘤的實(shí)例包括但不局限于耳腫瘤、扁平細(xì)胞癌、基細(xì)胞癌、惡性外耳炎、惡性非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤、惡性頸靜脈球體瘤、惡性鼓室球瘤、癌前耳部疾病等。與單獨(dú)使用抗菌藥物或第二種藥物相比，兩者的聯(lián)合治療提供了更強(qiáng)的治療選擇。如上所述，抗菌藥物被分散于賦形劑中，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體，該抗菌藥物例如通過乳房內(nèi)或耳部輸注使用，而第二種藥物則制成任何可接受的速釋或緩釋的劑型。第二種藥物適當(dāng)?shù)膭┬桶ǖ痪窒抻趹乙骸⑷芤?、乳劑、片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿劑、錠劑、糖衣片、凝膠、軟膏、可擴(kuò)散的糊劑、漿狀物、噴霧劑、滴耳液、滴鼻液、滴眼液、栓劑、埋植劑(implant)等，其可通過任何途徑給藥，包括但不局限于口服，包括經(jīng)口服的及口內(nèi)的，如舌下、口腔等；腸胃外途徑，如肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、真皮內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、髓質(zhì)內(nèi)、滑膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心內(nèi)、心室內(nèi)、囊內(nèi)、顱內(nèi)等；以及乳房、局部、透皮、鼻內(nèi)、耳部、粘膜、直腸、陰道內(nèi)、肺部等途徑。優(yōu)選地，第二種藥物與可藥用的賦形劑制成制劑，抗菌藥物與第二種藥物均使用于同一含流體的器官中，例如通過乳房內(nèi)或耳部輸注。當(dāng)被作為組合物的一種成分以需要量使用時(shí)，可藥用的載體或賦形劑對動(dòng)物無損傷或毒害作用。該載體或賦形劑的任何輔料成分均不會(huì)與另一成分或與組合物中的治療藥物發(fā)生有害的反應(yīng)。任選地，上述治療藥物可與其它具有生物活性的藥物和非藥物治療聯(lián)合應(yīng)使用。例如，在治療癌性或癌前耳部疾病(如耳腫瘤、扁平細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、惡性外耳炎、惡性非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤、惡性頸靜脈瘤、惡性鼓室球瘤、癌前耳部疾病等)時(shí)，抗腫瘤藥物可加入到本發(fā)明的聯(lián)合治療中。該抗腫瘤藥物包括但不局限于阿那曲唑、碳酸鈣、卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、依氟鳥氨酸、依托泊苷、依西美坦、fluoxymestrine、吉西他濱、戈舍瑞林、伊立替康、酮康唑、來曲唑、亞葉酸鈣、左旋咪唑、megsetrol、紫杉醇、雷洛昔芬、視黃酸、硒(甲硒丁氨酸)、sulindacsulfone，他莫昔芬、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、長春堿、新長春堿、長春瑞濱等，及其組合物。在本發(fā)明的所有實(shí)施方案中，至少抗菌藥物被局部使用。成功治療局部感染性疾病如乳腺炎的一個(gè)必要條件為，抗菌藥物必須以接近或高于最小抑菌濃度到達(dá)感染部位，并且該濃度必須要維持一最短的時(shí)間。不同的抗菌藥物在到達(dá)例如乳房的感染部位的能力方面具有顯著差異，這些差異比其固有抗菌活性差異更大。本發(fā)明局部用藥的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為，抗菌藥物，并且優(yōu)選地，與第二種藥物優(yōu)先直接到達(dá)其作用部位，從而使其與其它使用途徑如肌肉、皮下和口腔途徑相比，發(fā)揮治療作用更迅速，更能充分地輸送到感染部位。對于既定治療效果，局部使用可減少總的治療劑量，并可避免肝臟首過效應(yīng)。此外，局部使用減少或消除了在感染部位以外的部位產(chǎn)生的尤其是與一種或兩種活性藥物有關(guān)的副作用?；钚运幬锏木植渴褂眠€可減少其總體毒性和將不良全身效果的風(fēng)險(xiǎn)最小化從而改善其治療指數(shù)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種適合乳房內(nèi)輸注的包括賦形劑的藥物組合物，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體；該賦形劑穩(wěn)定地將抗菌有效量的抗菌藥物和治療有效量的上述第二種藥物分散。該組合物適于單獨(dú)給藥，提供與本發(fā)明方法一致的聯(lián)合治療。優(yōu)選地，該組合物降低了與耳部疾病相關(guān)的上皮組織的氣/液界面的高表面張力，從而增加了外耳道的開放性。減小位于上皮的氣/液界面的表面張力，可使流體聚集最小化，并且在一些情況下可排除因其中的高表面張力而滯留在耳道里的流體，和/或使外耳道鄰近及相對的上皮壁分開(由于組織的高表面張力，經(jīng)常使上皮壁靠得更近)，從而改善聲音的傳導(dǎo)。此處所使用的術(shù)語″增加開放性″指打開外耳道、以及減少或消除外耳道的閉合以形成一個(gè)開放的通道。聲音傳導(dǎo)受阻源于容積減小、外耳道局部堵塞或完全閉合，這些狀況是由炎癥引起的上皮壁腫脹、分泌大量耳垢產(chǎn)生的堆積、和/或其中流體的聚集引起，流體包括免疫應(yīng)答的廢產(chǎn)物或外源性水。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該組合物的成分(抗菌藥物和/或第二種藥物和/或輔料成分)容易氧化降解。即使包裝于氧通透性的容器或運(yùn)輸設(shè)備時(shí)，該組合物也表現(xiàn)出長期的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。此處的術(shù)語″長期的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性″指在相同濃度下，本發(fā)明實(shí)施方案中的組合物比包括相同藥物的對照組合物具有更大的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。本文中″對照組合物″指一種缺乏兩性油和微晶蠟之一或兩者均缺乏的但卻與本發(fā)明組合物相似的組合物。氧通透性容器或運(yùn)輸設(shè)備可使用任何適合的熱塑性材料制成。該材料的實(shí)例包括，但不局限于聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚氯乙烯及特別是聚烯烴的聚合物和共聚物。聚烯烴包括，例如，聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚戊烯及其共聚物和混合物。乳房內(nèi)給藥的組合物通常包裝于注射器中，注射器具有插入乳頭的插管，可使組合物通過乳頭管直接注入乳腺中。乳房內(nèi)給藥的懸浮制劑通常在粘稠賦形劑中制備以阻止藥物顆粒在管中沉淀，該沉淀可引起管口堵塞從而導(dǎo)致組合物不能被完全注入。頭孢菌素是一類抗菌物質(zhì)，其中許多具有廣譜的抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的活性。本發(fā)明申請者早期努力開發(fā)一種乳房內(nèi)使用的頭孢菌素頭孢噻夫(Ceftiofur)懸液時(shí)，將12.5mg/ml鹽酸頭孢噻夫懸浮在粘稠賦形劑中，該粘稠賦形劑包括20mg/ml甘油單硬脂酸酯的花生油混合物。當(dāng)包裝于聚乙烯注射器室溫下貯存不足18個(gè)月時(shí)，雖然該組合物在臨床上有效，但其效力降低至小于標(biāo)定效力的90％。鹽酸頭孢噻夫的氧化降解為效力降低的主要原因。乳房內(nèi)給藥的懸液的其中至少保持90％標(biāo)定效力的理想室溫貨架壽命最少為24個(gè)月。因而許多鹽酸頭孢噻夫懸液組合物以各種粘稠賦形劑制備，并包裝于氧通透性的聚乙烯注射器中。已生產(chǎn)濃度為12.5mg/ml的鹽酸頭孢噻夫制劑。所有賦形劑皆以棉籽油為基質(zhì)，具有下列其它組分1)50mg/ml微晶蠟。2)70mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。3)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS。4)40mg/mlGelucireTM62/05+10mg/mlGelucireTM33/01。5)70mg/mlLexemulTMAR。6)2.5mg/mlCoagulanTMGP-1。7)10mg/ml微晶蠟+5mg/mlHydrofolGlyceridesTMT57L。8)30mg/mlDrewpolTM10-10-S。9)15mg/ml蜂蠟混合物。10)60mg/mlDrewpolTM10-10-S。11)10mg/ml蜂蠟混合物+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS。12)100mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。13)70mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS。14)70mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羥基甲苯。15)70mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。16)70mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羥基甲苯。17)50mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。18)100mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。19)100mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羥基甲苯。20)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。21)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羥基甲苯。22)50mg/ml微晶蠟十100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羥基甲苯。LabrafilTMM-1944CS為一種可分散于水、在20℃時(shí)基本不溶于乙醇的兩性油。GelucireTM62/05和GelucireTM33/01為基本惰性的輔料，其來源于天然的氫化食品級脂肪和油。LexemulTMAR為一種對酸穩(wěn)定陽離子型的自乳化的甘油單硬脂酸酯。″蜂蠟混合物″是指一種包含白色蜂蠟、巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟(candelillawax)的混合物。CoagulanTMGP-1為N-?；劝彼岫０?，油的一種氨基酸膠凝劑。DrewpolTM為一種修飾的甘油酯。最令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)在氧通透性聚乙烯注射器中室溫下貯存24個(gè)月后，只有同時(shí)包括LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟的那些鹽酸頭孢噻夫組合物才能使制劑保持至少90％的標(biāo)定效力。同時(shí)在棉籽油中包括LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟的鹽酸頭孢噻夫制劑估計(jì)室溫貨架壽命是不含LabrafilTMM-1944CS的對照制劑的估計(jì)室溫貨架壽命的2.4至3.7倍。此外，盡管在棉籽油中包括LabrafilTMM-1944CS和蜂蠟的鹽酸頭孢噻夫組合物貯存于室溫下，在氧通透性的聚乙烯注射器中室溫下貯存24個(gè)月后具有低于90％的效力，而在棉籽油中包括LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟的具有同等粘度的鹽酸頭孢噻夫制劑在同樣條件下貯存24個(gè)月后顯示出高于90％的標(biāo)定效力。包括頭孢菌素、可分散于水且不溶于乙醇的兩性油、微晶蠟及非水性載體的組合物，除了提供長期的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性外，還能提供抗各種感染性生物的功效，使組合物在乳汁和乳房流體中迅速分散從而在感染部位很快達(dá)到有效藥物水平，縮短產(chǎn)奶奶牛的斷奶時(shí)間，可在停藥后零天宰殺，縮短不產(chǎn)奶奶牛產(chǎn)犢后的無奶時(shí)間，并使用藥后的刺激性最小化至無刺激的程度。適使用于本發(fā)明的抗菌藥物包括可有效治療和/或預(yù)防乳房疾病和/或耳部疾病和/或其并發(fā)癥的任何這類藥物。合適的抗菌藥物包括，但不局限于β-內(nèi)酰胺抗菌藥物如天然的和合成的青霉素類藥物，包括penam青霉素類(如芐青霉素、苯氧甲青霉素、coxacillin、萘夫西林、甲氧西林、苯唑西林、阿莫西林、替莫西林、替卡西林等)、青霉素酶-穩(wěn)定的青霉素、酰氨基以及羧基青霉素(如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧芐西林、替莫西林、替卡西林等)以及廣譜青霉素(如鏈霉素、新霉素、沙發(fā)霉素、慶大霉素、安普霉素、阿米卡星、大觀霉素、阿莫西林、氨芐西林等)，頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類(如泰樂菌素、替米考星、aivlosin、紅霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素等)、林可酰胺類抗生素(如林可霉素、氯林肯霉素、吡利霉素等)、截短側(cè)耳素(如硫姆林、伐奈莫林等)、多肽類、糖肽類(如萬古霉素等)、多粘菌素(如多粘菌素B、多粘菌素E等)、磺胺類(如磺胺甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺曲沙唑、磺胺甲氧嗪、氨苯磺胺、磺胺甲噁唑、磺胺異噁唑、磺胺甲二唑、甲磺滅膿等、單獨(dú)或與甲氧芐啶聯(lián)合)、氯霉素、硫霉素、氟苯尼考、四環(huán)素類藥物(如四環(huán)素、氯四環(huán)素、土霉素、domeclocycline、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等)、喹諾酮類以及氟喹諾酮類(如環(huán)丙沙星、依諾沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星、cinocacin、萘啶酸等)、硫姆林、粘菌素、美羅培南、舒巴坦、三唑巴坦、美他環(huán)素、乙胺嘧啶、磺胺醋酰、噁唑烷酮類，如依哌唑胺、利奈唑胺、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧基-1-哌嗪基)苯基-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇?；哙夯?1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(4吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺鹽酸鹽等，氨基糖苷(卡那霉素、妥布拉霉素、奈替米星等)、氨基環(huán)多醇、amphenicol、安沙霉素、carbaphenem、頭霉素、利福平、單酰胺菌素、氧(碳)頭孢烯、鏈陽性菌素(如奎奴普丁、達(dá)福普汀等)、環(huán)絲氨酸、莫匹羅星、脲氧肟酸類、葉酸類似物(如甲氧芐啶等)、抗生素類抗腫瘤藥物(如阿柔比星、放線菌素D、actinoplanone、aeroplysinin衍生物、NipponSoda茴香霉素類、蒽環(huán)類抗生素、阿齊諾霉素A、busucaberin、硫酸博來霉素、苔蘚抑素-1、calichemycin、色霉素、更生霉素、柔紅霉素、蒽環(huán)霉素B、多柔比星、多柔比星-血纖蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、癌基因抑活藥、依索比星、esperamicin-Alb、福司曲星、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素、去甲氧正定霉素、隱杯傘素、kazusamycin、kesarirhodins、美諾立爾、絲裂霉素、鹽酸米托蒽醌、絲裂霉素、霉酚酸酯、neoenactin、噁溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycinA、雷怕霉素、根霉素、羅多比星、西班米星、siwenmycin、sorangicin-A、司帕霉素、司替霉素B、他利霉素、terpentecin、thrazine、tricrozarinA、佐柔比星、系統(tǒng)抗菌藥物(如2，4-二氨基嘧啶)、硝基呋喃砜、marbfloxacin等，及其組合。應(yīng)當(dāng)理解為，此處提及的具體藥物化合物包括互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、水合物及其前藥，除上下文另有所指，不特指藥物的任何一種固態(tài)形式。優(yōu)選的抗菌藥物為頭孢菌素，包括但不局限于鹽酸頭孢噻夫、頭孢噻夫游離酸、例如頭孢噻夫結(jié)晶游離酸、頭孢噻夫鈉、其它頭孢噻夫鹽、頭孢氨芐、頭孢霉定、頭孢喹肟、頭孢乙腈、cefovecin、cefpodxime、頭孢煙酰、頭孢煙酰、頭孢呋新、頭孢西酮、頭孢哌酮、頭孢羧酸鈉(sodiumcephemethcarboxylate)、頭孢烯七水合物(cephemheptahydrate)、頭孢菌素二-或三水合物、頭孢羥氨芐一水合物、頭孢唑啉鈉一水合物、頭孢克肟、ceftaxime、頭孢唑肟、頭孢三嗪、o-甲?；^孢孟多、3-乙酰氧甲基-7-(亞氨基乙酰胺基(iminocetamido))-頭孢菌素酸衍生物的鹽、7-(D-α-氨基-α-(對羥苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯(cephem)-1-羧酸一水合物、順-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；?氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽、頭孢烯酸加成鹽(cephem)、7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(新戊酰氧基)甲基酯、頭孢氨芐、頭孢氨芐一水合物、7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸四水合物等。使用于本發(fā)明的最優(yōu)選的頭孢菌素為頭孢噻夫及其可藥用的鹽。特別優(yōu)選頭孢噻夫游離酸，最特別優(yōu)選其晶體形式，以及鹽酸頭孢噻夫。當(dāng)抗菌物質(zhì)為頭孢噻夫或其鹽時(shí)，本發(fā)明組合物的優(yōu)選濃度范圍為約1～1000mg/ml，更優(yōu)選約5～750mg/ml，再優(yōu)選約10～100mg/ml。對于頭孢噻夫以外的抗菌物質(zhì)而言，相當(dāng)抗菌活性的合適濃度范圍可由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于公開數(shù)據(jù)確定。第二種藥物可有消炎、止痛和退熱特性中的一種或多種。實(shí)例包括，但不局限于醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、乙酰氨基苯、乙酰氨基水楊酸苯酯、乙酰苯胺、乙酰水楊酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氟芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿爾孕酮、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙酰水楊酸)鋁、安西奈德、氨基苯酰基苯乙酸氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安拉非寧、阿扎丙宗、倍氯米松、芐達(dá)酸、撲炎痛、苯噁丙酸、氰苯咪哌啶、芐哌吡酮、芐達(dá)明、芐嗎啡、柏莫洛芬、倍他米松、貝齊米特、α-甜沒藥萜醇、溴芬酸、對溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、溴水楊醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙二苯肼、丁丙諾啡叔丁啡、丁醋苯胺、布替布芬、布托啡諾、卡巴米嗪、卡必芬、卡洛芬、卡沙蘭、塞來考昔、氯丁醇、氯潑尼松、氯乙苯噁嗪酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸膽堿、辛可芬、吲哚拉新、cinnoxicam、西拉馬朵、環(huán)氯茚酸，氯倍他索、氯可托龍、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯潑尼醇、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、考的松、可的伐唑、克羅丙胺、克羅乙胺、環(huán)佐辛、地夫可特、dehydritestosterone、地拉考昔、地索嗎啡、地奈德、去羥米松、地塞米松、右奧沙屈、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、海洛因、地恩丙胺、雙氯芬酸、二苯米唑、聯(lián)苯吡胺、二氟拉松、二氟可龍、二氟尼柳、二氟潑尼酯、二氫可待因、醋氫可待酮、磷酸二氫可待因、雙氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥基鋁、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、鹽酸苯海拉明、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、dl-馬來酸氯苯那敏、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、依托度酸、乙氧二氨偶氮苯、ethopheptazine、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、艾托考昔、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、fenchlofenac、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧，氟扎可特、氟二氯松、氟芬那酸、二氟美松、氟尼縮松、氟尼辛、氟諾洛芬、氟輕松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟考丁酯、氟可龍、氟苯乙砜、氟米龍、氟培龍、氟吡汀、氟潑尼定、氟潑尼龍、氟洛芬、氟丙喹宗、氟羥可舒松、丙酮縮氟氫羥龍、氟比洛芬、氟替卡松、氟甲酰龍、磷柳酸、呋羅芬酸、龍膽酸、格拉非寧，葡美辛、水楊酸羥乙酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、哈西奈德、鹵倍他索、鹵米松、鹵潑尼松、海洛英，氫可酮、氫可他酯、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、艾咪達(dá)特、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、醋酸異氟潑尼龍、雙甲氧芐醇胺、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、對乳酰乙氧苯胺、來苯胺、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、氯諾昔康、洛索洛芬、賴氨酸乙酰水楊酸、氯化溶菌酶制劑、馬潑尼酮、甲氯芬那酸、甲羥松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲潑尼松、美普他酚、美沙拉秦、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、鹽酸甲麻黃堿、甲基潑尼松龍、水楊酸鹽甲酯、甲嗪酸、美托復(fù)林、美托酮、咪洛芬、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、嗎拉宗、嗎啡、嗎啡鹽酸鹽、硫酸嗎啡、水楊嗎啉、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、納洛芬、1-萘基水楊酸酯、萘普生、罌粟堿、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、羥啡烷、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、諾斯卡品、奧沙拉秦、阿片、奧沙西羅、吲肟酸、奧沙普秦、oxipinac、羥考酮、羥嗎啡酮、羥布宗、阿片全堿、帕拉米松、瑞尼托林、帕瑞考昔、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、非那吡啶鹽酸鹽、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、苯基乙酰水楊酸酯、保泰松、鹽酸苯丙醇胺、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、吡咯洛、pivoxicam、丙谷美辛、普羅庚嗪、三甲利定、丙帕他莫、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、普羅沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利馬唑、羅非考昔、醋水楊胺、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰胺-o-乙酸、水楊酸、水楊酰硫酸酯、雙水楊酯、沙維林、沙氏菌蛋白酶、西美曲特、舒多昔康、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、奧古蛋白、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達(dá)普、替諾昔康、特羅芬那酯、粉防己堿、thiazolinobutazone、噻洛芬酸、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、硫平酸、硫噁洛芬、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲馬多、曲安西龍、托匹星、伐地考昔、維米醇、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、齊多美辛、佐美酸等，及其組合。在一個(gè)實(shí)施分方案中，抗炎藥物為甾體抗炎藥物。合適的甾體抗炎藥物包括，但不局限于阿氯米松、安西奈德、倍他米松、倍他米松17-戊酸酯、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龍、考的松、去氫睪甾酮、去氧皮甾酮、地奈德、去羥米松、地塞米松、地塞米松21-異煙酸酯、二氟拉松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟米龍、氟羥可舒松、氟替卡松、哈西奈德、鹵倍他索、氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫化可的松半琥酯、氫化可的松21-賴氨酸酯、氫化可的松琥珀酸鈉、異氟潑尼龍、醋酸異氟潑尼龍、甲基潑尼松龍、醋酸甲基潑尼松龍、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、甲基潑尼松龍suleptnate、莫米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍半琥珀酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、潑尼松龍戊酸-乙酸酯、潑尼松、曲安西龍、曲安萘德等，及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二種藥物為止痛劑，例如選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定，芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡叔丁啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因、二氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英，氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、納洛芬、罌粟堿、尼可嗎啡、羥啡烷、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多等，及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二種藥物為一種NSAID，例如選自水楊酸衍生物(如水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、奧沙拉秦、雙水楊酯、柳氮磺吡啶等)、吲哚以及茚乙酸(如吲哚美辛、依托度酸、舒林酸等)、fenamates(如etofenamic、甲氯滅酸、甲滅酸、氟滅酸、尼氟酸和托芬那酸等)、雜芳基乙酸類(如阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、fenchlofenac、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、酮咯酸、oxipinae、硫平酸、托美丁、齊多美辛、佐美酸等)、芳基乙酸及丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯噁丙酸、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、萘普生鈉、奧沙普秦、吡咯洛、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、硫噁洛芬等)、烯醇酸(如theoxicam衍生物安吡昔康、cinnoxicam、屈噁昔康、lomoxicam、美洛昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康以及吡唑酮衍生物氨基比林、安替比林、阿扎丙宗、安乃近、羥布宗、保泰松等)、對氨基苯酚衍生物(如乙酰氨基苯等)、烷酮(如萘丁美酮等)、尼美舒利、普羅喹宗等，及其組合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗炎藥物為一種選擇性COX-2抑制劑。選擇性COX-2抑制劑為選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)活性的化合物。術(shù)語″選擇性COX-2抑制劑″和″選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑″可互換地指一種選擇性抑制環(huán)氧化酶COX-2同工型的治療化合物，其對環(huán)氧化酶-1(COX-1)的抑制不顯著。此處所使用的術(shù)語″選擇性COX-2抑制劑″也指在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N相對于COX-1而言對COX-2顯示出選擇性抑制的化合物的前藥或鹽。優(yōu)選的選擇性COX-2抑制劑顯示出的選擇因子至少為約10，更優(yōu)選至少約50，再優(yōu)選至少約100，其中″選擇因子″定義為IC50(COX-1)/IC50(COX-2)，IC50為化合物在體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對酶活性產(chǎn)生50％抑制作用時(shí)的濃度。適用于本發(fā)明的選擇性COX-2抑制劑包括，但不局限于下述化合物，還包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、水合物、前藥及其組合。可使用本流域已知的任何一種選擇性COX-2抑制劑或前藥。此處可使用的一種優(yōu)選的選擇性COX-2抑制劑為通式(I)的化合物或其前藥或可藥用鹽，其中A為取代基，選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)及部分不飽和或不飽和的碳環(huán)，優(yōu)選選自吡唑基、呋喃酮基(furanonyl)、異噁唑基、吡啶基、環(huán)戊烯酮基(pentenonyl)和噠嗪酮基(pyridazinonyl)的雜環(huán)基團(tuán)；X為O、S或CH2；n為0或1；R1為至少一個(gè)選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基及芳基的取代基，并且任選被烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧烷基、烷基亞磺?；Ⅺu素、烷氧基及烷硫基的一種或多種基團(tuán)在可取代的位置任選取代；R2為甲基、氨基或氨基羰基烷基；R3為一或多個(gè)選自氫、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧烷基、芳硫基烷基、芳氧烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；-芳基氨基磺?；?、芳基磺酰基及N-烷基-N-芳基氨基磺?；?，R3任選被烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基及烷硫基的一種或多種基團(tuán)在可取代的位置任選取代；以及R4為氫或鹵素。特別優(yōu)選的一組選擇性COX-2抑制劑具有通式(II)的化合物其中R5為甲基或氨基，R6為H或C1-4烷基或烷氧基，X′為N或CR7，其中R7為H或鹵素，Y和Z獨(dú)立為碳原子或氮原子，其確定五元至六元環(huán)的鄰近原子，該環(huán)在一個(gè)或多個(gè)位置可被氧代、鹵素、甲基或鹵代甲基任意取代，或其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽或前藥。優(yōu)選的五元至六元環(huán)為在不多于一個(gè)位置被取代的環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異戊唑及嘧啶環(huán)。另一組特別優(yōu)選的選擇性COX-2抑制劑為具有通式(III)的化合物其中X″為O、S或N-低級烷基；R8為低級鹵代烷基；R9為H或鹵素；R10為H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或鹵代烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺酰基、低級烷氨基磺?；?、低級芳烷基氨基磺酰基、低級雜芳烷基氨基磺酰基或五元或六元含氮的雜環(huán)磺?；?；R11和R12獨(dú)立為H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或芳基；及其可藥用的鹽。一個(gè)特別有用的通式(III)的化合物為(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。另一組特別優(yōu)選的選擇性COX-2抑制劑為5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物。特別有用的這類化合物為lumiracoxib及其可藥用的鹽。例如，塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、羅非考昔、艾托考昔、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；交?-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1-基]苯磺酰胺及其鹽，更特別是塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔、帕瑞考昔及其鹽，羅非考昔、艾托考昔、lumiracoxib、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺及4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺可用于本發(fā)明方法及組合物。本發(fā)明組合物中使用的伐地考昔可使用任何已知的方法制備，例如Talley等的美國專利號5,633,272中公開的方法。本發(fā)明組合物中使用的怕瑞考昔及其鹽可使用任何已知的方法制備，例如Talley等的美國專利號5,932,598中公開的方法。本發(fā)明組合物中使用的羅非考昔可使用任何已知的方法制備，例如Ducharme等的美國專利號5,474,995中公開的方法。本發(fā)明組合物中使用的艾托考昔可使用任何已知的方法制備，例如國際專利公開號WO98/03484中公開的方法。本發(fā)明組合物中使用的2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮可使用任何已知的方法制備，例如歐洲專利號0863134中公開的方法。本發(fā)明組合物中使用的地拉考昔可使用任何已知的方法制備，例如Talley等的美國專利號5,466,823中公開的方法。本發(fā)明組合物中使用的2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮可使用任何已知的方法制備，例如國際專利公開號WO00/24719中公開的方法。其它選擇性COX-2抑制劑可使用任何已知的方法制備，包括公開了所述藥物的專利中公開的方法；例如上述引用的美國專利號5,466,823或授權(quán)給Zhi等的美國專利號5,892,053中的塞來考昔的實(shí)例。上述引用的所有專利和出版物在此引入作為參考。當(dāng)?shù)诙N藥物為選擇性COX-2抑制劑時(shí)，本發(fā)明組合物中優(yōu)選的濃度范圍為約0.01～1000mg/ml，更優(yōu)選約0.1～750mg/ml，再優(yōu)選約5～250mg/ml。對于選擇性COX-2抑制劑以外的第二種藥物而言，合適的濃度范圍可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員基于已公開數(shù)據(jù)確定。適用于本發(fā)明的兩性油包括所有可分散于水且不溶于乙醇的兩性油。優(yōu)選的兩性油為通過天然的甘油三酯與聚乙二醇發(fā)生醇解反應(yīng)制備的聚乙二醇化的甘油酯，實(shí)例包括，但不局限于下列Gattfossé油或另一生產(chǎn)商生產(chǎn)的基本相同的油LabrafilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM-1969CS、LabrafilTMM-1980CS、LabrafilTMM-2125CS、LabrafilTMWL-2609BS、LabrafilTMISO及其組合。更優(yōu)選的兩性油為如上制備的聚乙二醇化的甘油酯，包括以油酸或亞油酸為主要脂肪酸成分，實(shí)例包括但不局限于下列Gattfossé油或另一生產(chǎn)商生產(chǎn)的基本相同的油LabrafilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM-1969CS、LabrafilTMM-1980CS、LabrafilTMM-2125CS、LabrafilTMWL-2609BS及其組合。更優(yōu)選的兩性油為如上制備的聚乙二醇化的甘油酯，包括以油酸為主要脂肪酸成分，實(shí)例包括但不局限于下列Gattfossé油或另一生產(chǎn)商生產(chǎn)的基本相同的油LabrafilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM-1980CS及其組合。最優(yōu)選的兩性油為pegicol5-oleate，例如Gattfossé公司生產(chǎn)的LabrafilTMM-1944CS。本發(fā)明組合物中兩性油的優(yōu)選濃度范圍為約0.01％～99％重量/體積，更優(yōu)選約1％～80％重量/體積，再優(yōu)選約3％～25％重量/體積。微晶蠟如HandbookofPharmaceuticalExcipienlcs，3rded.或NationalFormulary，19thed.(NF19)所述，可從包括Witco公司的許多生產(chǎn)商處獲得。本發(fā)明組合物中微晶蠟的優(yōu)選濃度范圍為約0.001％～50％重量/體積，更優(yōu)選約0.1％～40％重量/體積，再優(yōu)選約1％～15％重量/體積。本發(fā)明的可藥用的非水性載體可以是完全飽和、部分或完全不飽和。非水性載體的實(shí)例包括，但不局限于植物油、礦物油、合成油及其組合。完全飽和的非水性載體的實(shí)例包括，但不局限于中等至長鏈脂肪酸酯(如具有約6～24個(gè)碳原子鏈長的脂肪酸甘油三酯)。脂肪酸混合物從天然油(例如椰子油、棕櫚核油、巴西棕櫚油等)中分離并被精制。在一些實(shí)施方案中，使用中等鏈長的(約含8～12個(gè)碳原子)甘油三酯。一種說明性的飽和非水性載體包括癸酸(約20％～45％)和辛酸(約45％～80％)。其它完全飽和的非水性載體包括，但不局限于飽和的椰子油(通常包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、癸酸及己酸的一種混合物)，其包括Huls的標(biāo)有MiglyolTM商標(biāo)的椰子油，其商品代號為810、812、829和840)。還值得一提的是DrewChemicals的NeoBeeTM產(chǎn)品。肉豆蔻酸異丙酯是使用于本發(fā)明組合物的另一種非水性載體實(shí)例。合成油的實(shí)例包括飽和或不飽和含6～24個(gè)碳原子的脂肪酸甘油三酯及丙二醇二酯，該脂肪酸例如己酸、辛酸(caprylic)、壬酸(pelargonic)、癸酸(capric)、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕櫚酸)、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸、十七烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸及二十四烷酸等。不飽和羧酸的實(shí)例包括油酸、亞油酸及亞麻酸等。應(yīng)當(dāng)理解，該非水性載體可包括脂肪酸的甘油單酯、二酯和三酯或混合的甘油酯和/或丙二醇二酯，其中至少一分子甘油被具有不同碳數(shù)的脂肪酸酯化。本發(fā)明組合物中用作載體的“非油”的一個(gè)非限制性實(shí)例為聚乙二醇。優(yōu)選的非水性載體為植物油如棉籽油、玉米油、芝麻油、大豆油、橄欖油、分餾的椰子油、花生油、向日葵油、紅花油、杏仁油、鱷梨油、棕櫚油、棕櫚核油、巴西棕櫚油、山毛櫸堅(jiān)果油、亞麻籽油、菜籽油等。最優(yōu)選的非水性載體為棉籽油。列舉性的棉籽油SigmaChemicalCo.制備的70％不飽和脂肪酸的制劑。本發(fā)明組合物中非水性載體的優(yōu)選濃度范圍為約0.5％～99％重量/體積，更優(yōu)選約10％～95％重量/體積，再優(yōu)選約40％～90％重量/體積。任選地，本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括與組合物的基本成分不發(fā)生不良反應(yīng)的任何常規(guī)的藥學(xué)輔料。此類輔料包括，但不局限于抗氧化劑、防腐劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、著色劑、醇、等滲劑、緩沖劑及其組合。包括抗菌藥物及任選地第二種藥物的組合物可通過將治療乳腺炎的注射器的插管管口插入產(chǎn)奶動(dòng)物乳房的乳頭管外口，并將組合物輸注入乳房用于治療或預(yù)防乳腺炎。包括抗菌藥物和任選地第二種藥物的組合物可通過將耳注射器的管口、滴耳液分散器或其它適合的耳部輸送設(shè)備插入治療對象外耳道并將組合物輸注入耳用于治療或預(yù)防耳部疾病。應(yīng)當(dāng)意識到，組合物在具體情況下使用的優(yōu)選量視使用的具體組合物、使用方式、治療的具體部位、生物體及其它因素而定。使用于某一特定目的的劑量可以常規(guī)方法確定，例如，通過常規(guī)比較研究組合物與已知藥物的不同活性，例如采用一種適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)藥學(xué)方法。本發(fā)明的闡釋性懸液組合物包括抗菌藥物如鹽酸頭孢噻夫及第二種藥物如選擇性COX-2抑制劑地拉考昔，該組合物具有以下組成抗菌藥物1-150mg/ml第二種藥物1-350mg/mlLabrafilTMM-1944CS1-75％微晶蠟0.1-25％棉籽油足量至100％(所有百分比為重量/體積)。實(shí)施例下述實(shí)施例闡述了本發(fā)明但不能將其視為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF70mg/ml棉籽油NF足量將微晶蠟及棉籽油總量的約27％置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。將剩余棉籽油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/棉籽油混合物轉(zhuǎn)移至含棉籽油的制備容器中并充分混勻。產(chǎn)生的混合物冷卻至38-45℃后，向制備容器中攪拌下加入LabrafilTMM-1944CS，得賦形劑。然后加鹽酸頭孢噻夫至賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品以25-40kGy劑量的γ射線滅菌。上述懸液的界面張力給利用39℃去離子水的滴定技術(shù)與對照懸液相比較確定，對照懸液使用在棉籽油中用70mg/ml微晶蠟但不加LabrafilTMM-1944CS制備。棉籽油懸液中同時(shí)含LabrafilTMM-1944CS及微晶蠟的界面張力為6.5dyne/cm，比對照懸液界面張力(22.5dyne/cm)低約3.4倍。以125mg/乳頭/天的劑量(共2～8天)，將上述懸液經(jīng)乳房內(nèi)輸注施用于正在產(chǎn)奶奶牛，聯(lián)合腸胃外注射4mg/公斤體重/天劑量的100mg/ml帕瑞考昔鈉的磷酸鹽緩沖液。聯(lián)合治療可有效治療正在產(chǎn)奶奶牛乳腺炎。實(shí)施例2制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的)12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF100mg/ml棉籽油NF足量將微晶蠟及棉籽油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，然后攪拌下加入LabrafilTMM-1944CS到制備容器中，得賦形劑。將鹽酸頭孢噻夫加到產(chǎn)生的賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將該懸液過篩并包裝入12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品以25-40kGy劑量的γ射線滅菌。上述懸液的界面張力利用39℃去離子水滴定技術(shù)，通過與對照懸液相比較確定，對照懸液利用100mg/ml微晶蠟的棉籽油加不加LabrafilTMM-1944CS制備。棉籽油中同時(shí)含LabrafilTMM-1944CS及微晶蠟的懸液界面張力為7.1dyne/cm，比對照懸液的界面張力(28.1dyne/cm)低約4.0倍。以125mg/乳頭/天的劑量(共2～8天)，將上述懸液經(jīng)乳房內(nèi)輸注治療正在產(chǎn)奶奶牛，聯(lián)合腸胃外注射4mg/公斤體重/天劑量的200mg/ml帕瑞考昔鈉的磷酸鹽緩沖液。聯(lián)合治療可有效治療正在產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。實(shí)施例3制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的)12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS200mg/ml微晶蠟NF100mg/ml棉籽油NF足量將微晶蠟及棉籽油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，混合物冷卻至38-45℃，然后攪拌下加LabrafilTMM-1944CS到制備容器中，得賦形劑。然后加鹽酸頭孢噻夫到產(chǎn)生的賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將該懸液過篩并包裝入12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品以25-40kGy劑量的γ射線滅菌。上述懸液的界面張力利用39℃去離子水滴定技術(shù)，通過與對照懸液相比較確定，對照懸液利用100mg/ml微晶蠟的棉籽油但不加LabrafilTMM-1944CS制備。棉籽油中同時(shí)含LabrafilTMM-1944CS及微晶蠟的懸液界面張力＜1dyne/cm，比對照懸液的界面張力(28.1dyne/cm)低28倍以上。125mg/乳頭/天的劑量(共2～8天)，將上述懸液乳房內(nèi)輸注治療正在產(chǎn)奶奶牛，聯(lián)合腸胃外注射4mg/公斤體重/天劑量的100mg/ml帕瑞考昔鈉的磷酸鹽緩沖液，帕瑞考昔鈉制備在15％聚乙二醇的磷酸鹽緩沖賦形劑中。聯(lián)合治療可有效治療正在產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。實(shí)施例4制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成頭孢噻夫結(jié)晶游離酸(微粉化的)25mg/ml地拉考昔170mg/mlLabrafilTMM-1966CS100mg/ml微晶蠟NF50mg/ml玉米油NF足量將微晶蠟及玉米油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，混合物冷卻至30-45℃，然后攪拌下加LabrafilTMM-1966CS到制備容器中，得賦形劑。將頭孢噻夫結(jié)晶游離酸及地拉考昔加至賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將該懸液過篩并包裝入12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品以25-40kGy劑量的γ射線滅菌。將上述懸液通過乳房內(nèi)輸注施用于不產(chǎn)奶奶牛的所有4個(gè)乳頭，劑量為500mg頭孢噻夫結(jié)晶游離酸/乳頭及3,400mg地拉考昔/乳頭。該懸液可有效治療不產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。實(shí)施例5制備通過耳輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的)25mg/ml羅非考昔25mg/mlLabrafilTMM-1980CS500mg/ml微晶蠟NF0.10mg/ml沒食子酸丙酯1.0mg/ml礦物油足量將微晶蠟及礦物油總量的約27％置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。剩余礦物油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/礦物油混合物轉(zhuǎn)移至含礦物油的制備容器中并充分混勻。產(chǎn)生的混合物冷卻至38-45℃，向制備容器中攪拌下加入LabrafilTMM-1980CS。攪拌下加沒食子酸丙酯到制備容器中，得賦形劑。將鹽酸頭孢噻夫及羅非考昔加到產(chǎn)生的賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入20ml聚丙烯容器中。以2.5mg鹽酸頭孢噻夫/公斤體重及2.5mg羅非考昔/公斤體重的劑量將上述懸液輸注入狗耳。該懸液可有效治療犬科動(dòng)物外耳炎。實(shí)施例6制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的)50mg/ml地拉考昔300mg/mlLabrafilTMM-1944C50mg/ml微晶蠟NF70mg/ml棉籽油NF足量將微晶蠟及礦物油總量的約27％置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。剩余棉籽油在制備容器中攪拌加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/棉籽油混合物轉(zhuǎn)移至含棉籽油的制備容器中充分混勻。所得混合物冷卻至38-45℃后，向制備容器中加入LabrafilTMM-1944CS，攪拌得賦形劑。將鹽酸頭孢噻夫及地拉考昔加到所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入12ml乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品以25-40kGy劑量的γ射線滅菌。以500mg鹽酸頭孢噻夫/乳頭及12,000mg地拉考昔/乳頭的劑量將上述懸液乳房內(nèi)輸注治療不產(chǎn)奶的奶牛的所有4個(gè)乳頭。該懸浮物可有效治療不產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。實(shí)施例7制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成頭孢噻夫鈉(微粉化的)25mg/ml伐地考昔1.5mg/mlLabrafilTMWL-2609BS75mg/ml微晶蠟NF100mg/mlMiglyolTM812足量將微晶蠟及MiglyolTM812總量的約30％置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。剩余MiglyolTM812在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/MiglyolTM812混合物轉(zhuǎn)移至含MiglyolTM812的制備容器中并充分混勻。所得混合物冷卻至38-45℃后，向制備容器中加入LabrafilTMWL-2609BS，攪拌得賦形劑。將頭孢噻夫鈉及伐地考昔加到所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品以25-40kGy的劑量γ射線滅菌。以500mg頭孢噻夫鈉/乳頭及30mg伐地考昔/乳頭的劑量將上述懸液乳房內(nèi)輸注于不產(chǎn)奶奶牛的所有4個(gè)乳頭。該懸浮物可有效治療不產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。實(shí)施例8制備通過耳輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的)100mg/ml地拉考昔100mg/mlLabrafilTMM-1944CS700mg/ml微晶蠟NF0.05mg/ml礦物油足量將微晶蠟及約總量27％的礦物油置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。剩余礦物油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/礦物油混合物轉(zhuǎn)移至含礦物油的制備容器中并充分混勻。所得混合物冷卻至38-45℃后，向制備容器中加入LabrafilTMM-1944CS，攪拌得賦形劑。將鹽酸頭孢噻夫及地拉考昔加到所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝50ml聚丙烯容器中。以4mg鹽酸頭孢噻夫/kg體重及4mg地拉考昔/kg體重的劑量，將上述懸液輸注入治療對象的耳。該懸液可有效治療及/或預(yù)防中耳炎。實(shí)施例9制備通過耳輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的)100mg/mlLabrafilTMM-1944CS700mg/ml微晶蠟NF0.1mg/ml棉籽油NF足量將微晶蠟及棉籽油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，向制備容器中加入LabrafilTMM-1944CS，攪拌得賦形劑。將鹽酸頭孢噻夫加到所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入60ml聚丙烯容器中。以4mg鹽酸頭孢噻夫/kg體重的劑量將上述懸液輸注入治療對象的耳，與每日口服2次、每次一粒200mgCelebrex(塞來考昔)膠囊聯(lián)合治療。聯(lián)合治療可有效治療及/或預(yù)防外耳炎。實(shí)施例10制備通過耳輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的)75mg/mlLabrafilTMM-1944CS750mg/ml微晶蠟NF0.05mg/ml礦物油足量將微晶蠟及礦物油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，向制備容器中加入LabrafilTMM-1944CS，攪拌得賦形劑。將鹽酸頭孢噻夫加至所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入20ml聚丙烯運(yùn)輸設(shè)備中。以2mg鹽酸頭孢噻夫/kg體重的劑量將上述懸液輸注入治療對象的耳，與每日口服1次、每次一片10mgBextra(伐地考昔)的片劑聯(lián)合治療。聯(lián)合治療可有效治療感染性鼓膜炎。實(shí)施例11制備通過耳輸注給藥的懸液，具有下列組成鹽酸頭孢噻夫(微粉化的)100mg/ml帕瑞考昔游離酸100mg/mlLabrafilTMM-1944CS700mg/ml微晶蠟NF0.1mg/ml棉籽油NF足量將微晶蠟及棉籽油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，向制備容器中加入LabrafilTMM-1944CS，攪拌得賦形劑。將鹽酸頭孢噻夫及帕瑞考昔加至所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝60ml聚丙烯容器中。以4mg鹽酸頭孢噻夫/kg體重及4mg帕瑞考昔/公斤體重的劑量將上述懸液輸注入治療對象的耳。聯(lián)合治療對治療及/或預(yù)防外耳炎有效。實(shí)施例12制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成帕瑞考昔游離酸100mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF70mg/ml棉籽油NF足量將微晶蠟及約總量27％的棉籽油置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。剩余棉籽油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/棉籽油混合物轉(zhuǎn)移至含棉籽油的制備容器中并充分混勻。所得混合物冷卻至38-45℃，攪拌下向制備容器中加入LabrafilTMM-1944CS，得賦形劑。然后將帕瑞考昔加至所得賦形劑中，攪拌所得組合物得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品給藥25-40kGy的劑量γ射線滅菌。以1,200mg帕瑞考昔/乳頭/天的劑量將上述懸液乳房內(nèi)輸注入正在產(chǎn)奶奶牛乳房的各感染乳頭。該懸浮物可有效治療正在產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。實(shí)施例13制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成地拉考昔170mg/mlLabrafilTMM-1966CS100mg/ml微晶蠟NF50mg/ml玉米油NF足量將微晶蠟及玉米油置于制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物被冷卻至30-45℃，攪拌下將LabrafilTMM-1966CS加至制備容器中，得賦形劑。將地拉考昔加至賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將該懸液過篩并包裝12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品給藥25-40kGy劑量的γ射線滅菌。以3,400mg地拉考昔/乳頭的劑量將上述懸液乳房內(nèi)輸注于不產(chǎn)奶奶牛的所有4個(gè)乳頭。該懸液可有效治療不產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。實(shí)施例14制備通過耳輸注給藥的懸液，具有下列組成羅非考昔25mg/mlLabrafilTMM-1980CS500mg/ml微晶蠟NF0.10mg/ml沒食子酸丙酯1.0mg/ml礦物油足量將微晶蠟及約27％總量的礦物油置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。剩余礦物油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/礦物油混合物轉(zhuǎn)移至含礦物油的制備容器中并充分混勻。所得混合物冷卻至38-45℃后，攪拌下向制備容器中加入LabrafilTMM-1980CS。攪拌下，將沒食子酸丙酯加至制備容器中，得賦形劑。將羅非考昔加至所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入20ml聚丙烯容器中。以2.5mg羅非考昔/kg體重的劑量將上述懸液輸注入狗耳。該懸液可有效治療犬科動(dòng)物的外耳炎。實(shí)施例15制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成地拉考昔300mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF70mg/ml棉籽油NF足量將微晶蠟及約總量27％的棉籽油置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。剩余棉籽油在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/棉籽油混合物轉(zhuǎn)移至含棉籽油的制備容器中并充分混勻。所得混合物冷卻至38-45℃后，攪拌下向制備容器中加入LabrafilTMM-1944CS，得賦形劑。將地拉考昔加至所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品以25-40kGy劑量的γ射線滅菌。以12,000mg地拉考昔/乳頭的劑量，將上述懸液乳房內(nèi)輸注于不產(chǎn)奶奶牛的所有4個(gè)乳頭。該懸浮物可有效治療不產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。實(shí)施例16制備通過乳房內(nèi)輸注給藥的懸液，具有下列組成伐地考昔1.5mg/mlLabrafilTMWL-2609BS75mg/ml微晶蠟NF100mg/mlMiglyolTM812足量將微晶蠟及約總量30％的MiglyolTM812置于釜中攪拌下加熱至85-98℃。將剩余的MiglyolTM812在制備容器中攪拌下加熱至85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將釜中的微晶蠟/MiglyolTM812混合物轉(zhuǎn)移至含MiglyolTM812的制備容器中并充分混勻。所得混合物冷卻至38-45℃后，攪拌下向制備容器中加入LabrafilTMWL-2609BS，得賦形劑。將伐地考昔加至所得賦形劑中，攪拌得均勻懸液。將懸液過篩并包裝入12ml治療乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后將包裝好的產(chǎn)品以25-40kGy劑量的γ射線滅菌。以30mg伐地考昔/乳頭的劑量將上述懸液乳房內(nèi)輸注于不產(chǎn)奶奶牛的所有4個(gè)乳頭。該懸浮物可有效治療不產(chǎn)奶奶牛的乳腺炎。本發(fā)明已被詳述并參考了其優(yōu)選的實(shí)施方案，很明顯，在不脫離后述權(quán)利要求的范圍下可能對本發(fā)明進(jìn)行修改及變動(dòng)。這些修改及變動(dòng)包括將頭孢噻夫替代為其它抗生素，如頭孢氨芐、頭孢霉定、頭孢喹肟、頭孢乙腈、頭孢泊肟、cefovecin、頭孢煙酰、頭孢呋新、頭孢西酮、頭孢哌酮、頭孢羧酸鈉、頭孢烯、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉鈉、頭孢克肟、ceftaxime、頭孢唑肟、頭孢三嗪及其可藥用的鹽。權(quán)利要求1.一種治療及/或預(yù)防含流體的器官的感染性疾病的方法，該器官具有天然的外口，所述的方法包括通過外口對器官給藥抗菌藥物以及給藥與上述抗菌藥物聯(lián)合治療的第二種藥物，第二種藥物選自抗炎藥物、止痛劑及/或退熱劑，其中所述的抗菌藥物以藥物組合物給藥，該藥物組合物包括上述抗菌藥物及賦形劑，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體。2.權(quán)利要求1的方法，其中感染性疾病為產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房疾病，并且其中包括抗菌藥物的組合物通過乳房內(nèi)輸注給藥。3.權(quán)利要求1的方法，其中感染性疾病為治療對象耳部的一種疾病或與其相關(guān)的并發(fā)癥，并且其中包括抗菌藥物的組合物通過耳部輸注使用。4.權(quán)利要求1的方法，其中第二種藥物以一種藥物組合物給藥，該組合物包括該第二種藥物及賦形劑，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體。5.權(quán)利要求1的方法，其中抗菌藥物選自天然及合成的青霉素類抗生素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素、截短側(cè)耳素、多肽類、多粘菌素、磺胺類、氯霉素、硫霉素、氟苯尼考、四環(huán)素-類抗生素、喹諾酮類、氟喹諾酮類、硫姆林、環(huán)丙沙星、粘菌素、domeclocycline、甲磺滅膿、美他環(huán)素、諾氟沙星、氧氟沙星、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰、磺胺異噁唑、妥布拉霉素、vanemulin、噁唑烷酮類、糖肽類、氨基糖甙類以及氨基環(huán)多醇、amphenicol、安沙霉素、carbaphenem、頭霉素、萬古霉素、單酰胺菌素、氧(碳)頭孢烯、全身性抗菌素、抗生素-型抗腫瘤藥物、硝基呋喃砜類、marbfloxacin及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、水合物及前藥。6.權(quán)利要求5的方法，其中頭孢菌素選自頭孢噻夫、頭孢氨芐、頭孢霉定、頭孢喹肟、頭孢乙腈、頭孢泊肟、cefovecin、頭孢煙酰、頭孢呋新、頭孢西酮、頭孢哌酮、頭孢羧酸鈉、頭孢烯、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉鈉、頭孢克肟、ceftaxime、頭孢唑肟、頭孢三嗪、o-甲?；^孢孟多、3-乙酸基甲基-7-(亞氨基乙酰胺基)-頭孢菌素酸衍生物的鹽、7-(D-α-氨基-α-(對羥苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-1-羧酸、順式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亞胺基)乙酰基)氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽、頭孢烯酸、7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(新戊酰氧基)甲酯、頭孢氨芐、7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、水合物及前藥。7.權(quán)利要求1的方法，其中抗菌藥物為頭孢噻夫或其可藥用的鹽。8.權(quán)利要求1的方法，其中第二種藥物選自醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、乙酰氨基苯、乙酰氨基水楊酸苯酯、乙酰苯胺、乙酰水楊酸、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿爾孕酮、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙酰水楊酸)鋁、安西奈德、氨基苯?；揭宜岚狈宜?、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安拉非寧、阿扎丙宗、倍氯米松、芐達(dá)酸、撲炎痛、苯噁丙酸、芐哌吡酮、芐達(dá)明、芐嗎啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、貝齊米特、α-甜沒藥萜醇、溴芬酸、對溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、溴水楊醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙二苯肼、丁丙諾啡叔丁啡、丁醋苯胺、布替布芬、布托啡諾、卡巴米嗪、卡必芬、卡洛芬、卡沙蘭、塞來考昔、氯丁醇、氯潑尼松、氯乙苯噁嗪酮、水楊酰膽堿、辛可芬、吲哚拉新、西拉馬朵、環(huán)氯茚酸、氯倍他索、氯可托龍、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯潑尼醇、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、考的松、可的伐唑、克羅丙胺、克羅乙胺、環(huán)佐辛、地夫可特、去氫睪甾酮、地拉考昔、地索嗎啡、地奈德、去羥米松、地塞米松、地塞米松-21-異煙酸酯、右奧沙屈、右嗎拉胺、右丙氧芬、去氧皮甾酮、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、雙氯芬酸、二苯米唑、聯(lián)苯吡胺、二氟拉松、二氟可龍、二氟尼柳、二氟潑尼酯、二氫可待因、醋氫可待酮、雙氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥基鋁、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、甘草次酸、依他佐辛、依匹唑、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、艾托考昔、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟扎可特、氟二氯松、氟芬那酸、二氟美松、氟尼縮松、氟尼辛、氟諾洛芬、氟輕松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟考丁酯、氟可龍、氟苯乙砜、丙酮縮氟氫羥龍、氟米龍、氟培龍、氟吡汀、氟米龍、氟潑尼定、氟潑尼龍、氟丙喹宗、氟羥可舒松、氟氫縮松、丙酮縮氟氫羥龍、氟比洛芬、氟替卡松、氟甲酰龍、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、水楊酸羥乙酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、哈西奈德、鹵倍他索、鹵米松、鹵潑尼松、海洛英、氫可酮、氫可他酯、氫化可的松、醋酸氫化可的松、琥珀酸氫化可的松、氫化可的松半琥酯、氫化可的松21-賴氨酸酯、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、異氟潑尼龍、醋酸異氟潑尼龍、雙甲氧芐醇胺、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、對乳酰乙氧苯胺、來苯胺、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、氯諾昔康、洛索洛芬、lumiracoxab、賴氨酸乙酰水楊酸、馬潑尼酮、甲氯芬那酸、甲羥松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲潑尼松、美普他酚、美沙拉秦、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲基潑尼松龍、醋酸甲基潑尼松龍、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、甲基潑尼松龍suleptnate、甲嗪酸、美托復(fù)林、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊嗎啉、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、烯丙嗎啡、1-萘基水楊酸酯、萘普生、罌粟堿、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、羥啡烷、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、阿片、奧沙西羅、吲肟酸、奧沙普秦、羥考酮、羥嗎啡酮、羥布宗、阿片全堿、帕拉米松、瑞尼托林、帕瑞考昔、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那佐辛、非那吡啶鹽酸鹽、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、非諾啡烷、苯基乙酰水楊酸、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、丙谷美辛、普羅庚嗪、三甲利定、丙帕他莫、丙哌利定、普羅庚嗪、丙吡蘭、右丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、普羅沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利馬唑、羅非考昔、乙酰水楊胺、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰胺o-乙酸、水楊酸、水楊酰硫酸酯、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、奧古蛋白、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達(dá)普、替諾昔康、特羅芬那酯、粉防己堿、thiazolinobutazone、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲馬多、曲安西龍、曲安萘德、托匹星、伐地考昔、維米醇、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸。9.權(quán)利要求1的方法，其中第二種藥物為非甾體抗炎藥。10.權(quán)利要求9的方法，其中非甾體抗炎藥選自地拉考昔、帕瑞考昔、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾托考昔、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，及其鹽及前藥。11.一種包括賦形劑的藥物組合物，該賦形劑包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的兩性油，(b)微晶蠟以及(c)可藥用的非水性載體；該賦形劑穩(wěn)定地將抗菌有效量的抗菌藥物及治療有效量的選自抗炎藥物、止痛劑及退熱劑的第二種藥物分散于其中。12.權(quán)利要求11的組合物，其中兩性油為通過天然的甘油三酯與聚乙二醇發(fā)生醇解反應(yīng)制備的聚乙二醇化的甘油酯。13.權(quán)利要求11的組合物，其中抗菌藥物選自頭孢噻夫、頭孢氨芐、頭孢霉定、頭孢喹肟、頭孢乙腈、頭孢泊肟、cefovecin、頭孢煙酰、頭孢呋新、頭孢西酮、頭孢哌酮、頭孢羧酸鈉、頭孢烯、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉鈉、頭孢克肟、ceftaxime、頭孢唑肟、頭孢三嗪、o-甲?；^孢孟多、3-乙酸基甲基-7-(亞氨基乙酰胺基)-頭孢菌素酸衍生物的鹽、7-(D-α-氨基-α-(對羥苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-1-羧酸、順式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亞胺基)乙?；?氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽酸鹽、頭孢烯酸、7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯、頭孢氨芐、7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、水合物及前藥。14.權(quán)利要求12的組合物，其中第二種藥物選自地拉考昔、帕瑞考昔、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾托考昔、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，及其鹽及前藥。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療含流體的器官的感染性疾病的方法，該器官具有一個(gè)天然的外口，如產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房或耳。所述的方法包括經(jīng)過外口將抗菌藥物給藥于器官以及給藥與上述抗菌藥物聯(lián)合治療的第二種藥物，該第二種藥物為抗炎藥物、止痛劑和/或退熱劑。抗菌藥物，以及任選地，第二種藥物，以藥物組合物給藥，該組合物進(jìn)一步包括賦形劑，所述的賦形劑包括可分散于水且不溶于乙醇的兩性油、微晶蠟及可藥用的非水性載體。本發(fā)明還提供了一種包括抗菌藥物及第二種藥物的組合物。該組合物可迅速分散于含流體的器官的流體中。文檔編號A61K45/06GK1761486SQ200480007551公開日2006年4月19日申請日期2004年3月10日優(yōu)先權(quán)日2003年3月20日發(fā)明者南希·J·布里滕,約翰·W·伯恩斯,約翰·W·哈爾伯格,尼基·A·沃爾德倫,杰弗里·L·沃茨申請人:法馬西亞公司