專利名稱：抗癌病毒的脫敏方法
背景技術(shù)：
在WO 00/62735(35～36頁(yè))中公開了首先施用脫敏劑量的溶瘤病毒然后施用更高的后續(xù)劑量的方法。也可參見Pecora等在臨床腫瘤學(xué)報(bào)(J.Clin.Oncol)(2002年5月)20(9)2251～2266的文章和Bergsland等在臨床腫瘤學(xué)報(bào)(2002年5月)20(9)2220～2222的文章。
在WO 00/62735(第36頁(yè)第16～19行)中公開了在4分鐘～24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，例如，在20分鐘～60分鐘的時(shí)間內(nèi)，用靜脈泵、注射器泵、靜脈滴液或慢注射等方式施用溶瘤病毒的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供治療患有腫瘤的哺乳動(dòng)物受試對(duì)象的方法，該方法包括對(duì)所述受試對(duì)象施用有效治療該受試對(duì)象的量的新城疫病毒，其中，對(duì)該受試對(duì)象施用所述病毒一個(gè)或多個(gè)周期；至少一個(gè)周期包括對(duì)該受試對(duì)象依次施用一個(gè)或多個(gè)脫敏劑量的所述病毒，然后施用一個(gè)或多個(gè)加大劑量的所述病毒；各加大劑量的病毒量均高于各脫敏劑量的病毒量，并且在第一次脫敏劑量后18小時(shí)～36小時(shí)施用第一次加大劑量。
本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)在脫敏劑量后的短時(shí)間內(nèi)(例如24小時(shí))，出現(xiàn)新城疫病毒的脫敏作用。
具體實(shí)施例方式
作為在此使用的過渡性術(shù)語“包括”是開放性的。使用該術(shù)語的權(quán)利要求除了包含在該權(quán)利要求中所敘述的要素之外，可以包含其他要素。因而，例如，只要存在所敘述的要素或它們的對(duì)等物，所述權(quán)利要求可以理解為下述的治療方案，所述治療方案還包含本文沒有具體描述的其他治療劑和治療性病毒劑量。
此處使用的“NDV”是新城疫病毒的縮寫。此處使用的“DLT”是劑量相關(guān)毒性的縮寫。此處使用的“噬斑形成單位”(PFU)意思是一個(gè)感染性病毒顆粒。此處使用的“BPFU”意思是十億個(gè)PFU。此處使用的“PP”意思是經(jīng)過噬斑純化的。因而，例如PPMK107的意思是經(jīng)過噬斑純化的新城疫病毒株MK107。此處使用的“PFU/m2”是表述劑量的標(biāo)準(zhǔn)單位，意思是每平方米的患者表面積的PFU。此處使用的術(shù)語“有復(fù)制能力的”病毒是指在癌細(xì)胞中產(chǎn)生感染性后代的病毒。
根據(jù)本發(fā)明，從第一次脫敏劑量到第一次加大劑量的時(shí)間的測(cè)定是從結(jié)束第一次脫敏劑量的施用到開始第一次加大劑量的施用之間的時(shí)間。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，第一次加大劑量的施用是在第一次脫敏劑量后24小時(shí)～36小時(shí)進(jìn)行的。
在本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，一次或多次的脫敏劑量是每平方米的患者表面積約為2.4×1010PFU，而一次或多次的加大劑量是每平方米的患者表面積約為4.8×1010PFU。
根據(jù)本發(fā)明的方法，所使用的治療性新城疫病毒可以為低毒力(弱毒)、中毒力(中毒)或高毒力(強(qiáng)毒)。毒力水平是根據(jù)雞胚平均死亡時(shí)間(MDT)測(cè)試進(jìn)行測(cè)定的(Alexander，用于分離和鑒定鳥類病原體的實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(Laboratory Mannual for the Isolation and Identification ofAvian Pathogens)“第27章新城疫”，第3版，Purchase等編，(Kendall/Hunt，Iowa)，第117頁(yè))。通過MDT測(cè)試將病毒分為弱毒(MDT＞90小時(shí))、中毒(MDT為60小時(shí)～90小時(shí))以及強(qiáng)毒(MDT＜60小時(shí))。
根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何傳統(tǒng)的途徑或技術(shù)來將病毒施用至受試對(duì)象。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述病毒是通過靜脈內(nèi)施用等進(jìn)行全身施用的。對(duì)于本發(fā)明的治療性病毒的靜脈內(nèi)施用，優(yōu)選該病毒為新城疫病毒的中毒株。
已發(fā)現(xiàn)可以通過控制病毒的施用速率來降低不需要的副作用。當(dāng)通過靜脈內(nèi)途徑施用中等毒力的新城疫病毒時(shí)，優(yōu)選所施用病毒的劑量是在最長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的施用時(shí)間內(nèi)進(jìn)行施用的；并且在該施用時(shí)間內(nèi)的每10分鐘取樣時(shí)間中，所施用劑量的速率最高達(dá)到每平方米的患者表面積為7.0×108PFU。更優(yōu)選地，在施用時(shí)間內(nèi)的每10分鐘取樣時(shí)間中，所施用劑量的速率最高達(dá)到每平方米的患者表面積為2.0×108PFU。一般地，可以方便地選擇施用速率，使得施用時(shí)間為至少1小時(shí)。當(dāng)施用時(shí)間為至少3小時(shí)時(shí)，通常觀察到更少的副作用。對(duì)施用第一次脫敏劑量的病毒的速率進(jìn)行控制尤其有用。
根據(jù)本發(fā)明所治療的受試對(duì)象可以是人類受試對(duì)象或非人的哺乳動(dòng)物受試對(duì)象。
盡管對(duì)治療的監(jiān)測(cè)并不是本發(fā)明的必須方面，但是存在測(cè)定所述治療的治療效果的技術(shù)。這些技術(shù)包括，測(cè)定施用所述病毒后腫瘤的尺寸，其中該腫瘤尺寸的減小是陽性結(jié)果。
通過參考以下的實(shí)施例將可以更好地理解本發(fā)明，所述實(shí)施例用于闡明而不是限制本文描述的發(fā)明。在以下實(shí)施例中，所使用的NDV是新城疫病毒MK107株經(jīng)過噬斑三重純化后的減毒(中毒)形式，在2000年10月26日出版的國(guó)際專利公布WO 00/62735(Pro-Virus，Inc.)中對(duì)其進(jìn)行了更充分地描述。在這里以參考的方式引入WO 00/62735的所有內(nèi)容。
實(shí)施例實(shí)施例1使用脫敏劑量的PPMK107以降低24小時(shí)或48小時(shí)后施用后續(xù)劑量的PPMK107的致死率。
在第0天將載體(5％甘露醇/1％賴氨酸)或PPMK107(3.0×108PFU/小鼠)靜脈內(nèi)注射(在30秒的時(shí)間內(nèi))至C3H/Hen小鼠(9周齡)內(nèi)。分別在不同的時(shí)間(3小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí))后進(jìn)行第二次注射，PPMK107的劑量為1.0×1010PFU/小鼠(在30秒的時(shí)間內(nèi))。對(duì)照組的小鼠只接受第一次的3.0×108PFU/小鼠的PPMK107的劑量，而沒有進(jìn)行第二次注射。如下表1所示，幾乎所有接受第一次載體處理的小鼠隨后都死于1.0×1010PFU的劑量(表1中的組5～組8)。相反地，在接受3.0×108PFU的PPMK107后24小時(shí)和48小時(shí)再接受更高劑量(1.0×1010)的PFU的小鼠則免于死亡(表1中組3和組4)。而在1.0×1010PFU劑量前3小時(shí)或12小時(shí)提供脫敏劑量并沒有阻止死亡(表1中的組1和組2)。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)在相隔24小時(shí)或48小時(shí)提供PPMK107時(shí)，其可以使PPMK107的后續(xù)劑量的致死率降低。
表1.使用脫敏劑量的PPMK107以降低24小時(shí)或48小時(shí)后施用后續(xù)劑量的PPMK107的致死率。

權(quán)利要求
1.治療患有腫瘤的哺乳動(dòng)物受試對(duì)象的方法，該方法包括對(duì)所述受試對(duì)象施用有效治療該受試對(duì)象的量的新城疫病毒，其中對(duì)所述受試對(duì)象施用該病毒一個(gè)或多個(gè)周期；至少一個(gè)周期包括對(duì)所述受試對(duì)象依次施用一個(gè)或多個(gè)脫敏劑量的所述病毒，然后施用一個(gè)或多個(gè)加大劑量的所述病毒；各加大劑量中的病毒量高于各脫敏劑量中的病毒量；和在第一次脫敏劑量后18小時(shí)～36小時(shí)進(jìn)行第一次加大劑量的施用。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在第一次脫敏劑量后24小時(shí)～36小時(shí)進(jìn)行所述第一次加大劑量的施用。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒是新城疫病毒的中等毒力株。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒是進(jìn)行全身施用的。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述病毒是進(jìn)行靜脈內(nèi)施用的。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所施用的病毒是新城疫病毒的中等毒力株。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒劑量是在最長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的施用時(shí)間內(nèi)進(jìn)行施用的；并且所述劑量在施用時(shí)間內(nèi)的每10分鐘取樣時(shí)間中，以每平方米的患者表面積高達(dá)7.0×108PFU的速率進(jìn)行施用的。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，在施用時(shí)間內(nèi)的每10分鐘取樣時(shí)間中，以每平方米的患者表面積高達(dá)2.0×108PFU的速率進(jìn)行施用。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的施用時(shí)間為至少1小時(shí)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的施用時(shí)間為至少3小時(shí)。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述受試對(duì)象為人類受試對(duì)象。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述受試對(duì)象為非人的哺乳動(dòng)物。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在施用所述病毒后，腫瘤的尺寸變小。
全文摘要
治療患有腫瘤的哺乳動(dòng)物受試對(duì)象的方法，該方法包括對(duì)所述受試對(duì)象施用治療該受試對(duì)象有效量的新城疫病毒，其中，對(duì)所述受試對(duì)象施用所述病毒一個(gè)或多個(gè)周期；至少一個(gè)周期包括對(duì)所述受試對(duì)象依次施用一個(gè)或多個(gè)脫敏劑量的所述病毒，然后施用一個(gè)或多個(gè)加大劑量的所述病毒；各加大劑量的病毒量高于各脫敏劑量的病毒量；并且第一次加大劑量的施用是在第一次脫敏劑量后18小時(shí)～36小時(shí)進(jìn)行的。
文檔編號(hào)A61K35/76GK101068569SQ200480007796
公開日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2004年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月24日
發(fā)明者羅伯特·M·洛朗斯 申請(qǐng)人:威爾斯達(dá)特生物制劑公司