專利名稱：包含托特羅定和可可粉的制劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及任選地包含其鹽、復合物、前藥和代謝產(chǎn)物的托特羅定的新的口服施用的藥物制劑；任選地包含其鹽、前藥和代謝產(chǎn)物的托特羅定在制備口服施用的用于產(chǎn)生抗膀胱過動癥(overactive bladder)作用的藥物中的用途；和通過口服施用任選地包含其鹽、前藥和代謝產(chǎn)物的托特羅定治療膀胱過動癥的方法。
背景托特羅定是一種用于治療膀胱過動癥的有效且安全的化合物。US5,382,600(Pharmacia & Upjohn AB)中公開了托特羅定的合成及其用于治療膀胱過動癥的效用。在每日兩次1或2mg的口服劑量下獲得了最佳的功效/副作用特性。
托特羅定的分子量為325.0，其酒石酸鹽的分子量為475.6。對映體純度＞99％。pKa值是9.87，在室溫下，在水中的溶解度是約11mg/ml。在正辛醇和pH7.32的磷酸鹽緩沖液之間的分配系數(shù)(Log P)是1.83。
托特羅定，PNU-200583N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。
托特羅定代謝的主要代謝路徑由細胞色素P450 2D6介導，導致形成5-HM代謝產(chǎn)物，(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基苯基)-3-苯基丙胺。該代謝產(chǎn)物與托特羅定具有相似的藥理學性質(zhì)-參見Nilvebrant L，Gillberg P-G，Sparf B.“PNU-200577-托特羅定的一種主要代謝產(chǎn)物-的抗毒蕈堿功效和膀胱選擇性”Pharmacol.Toxicol.(1997)81195-207。關于與托特羅定在藥理學性質(zhì)方面的相似性，參見Brynne N，Dalén P，AlvánG，Bertilsson L和Gabrielsson J，Clin Pharmacol Ther 1998(63)529-39。
N-脫烷基代謝產(chǎn)物由CYP3A介導，并且可以被進一步代謝成N-脫烷基的5-羥基代謝產(chǎn)物。參見以下流程圖。
當在5-HM代謝產(chǎn)物的CH2OH基團上形成羧酸基團時，形成另一個代謝產(chǎn)物。當在N-脫烷基的5-HM代謝產(chǎn)物的CH2OH基團上形成羧酸基團時，又形成另一個代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明的托特羅定包括其R-異構體、S-異構體和外消旋混合物以及其鹽、復合物、前藥和代謝產(chǎn)物。主要作用是獲自其R-異構體和外消旋混合物以及其鹽、復合物、前藥和代謝產(chǎn)物。鹽的例子有托特羅定1-酒石酸鹽和托特羅定甲磺酸鹽。復合物的例子有托特羅定與β-環(huán)糊精之間的復合物以及托特羅定與離子交換組合物如離子交換樹脂酸鹽的復合物。
現(xiàn)有技術上述US 5,382,600沒有公開任何與本發(fā)明類似的制劑。
WO 98/03067公開了托特羅定S-異構體的透皮施用。
WO 00/12070公開了托特羅定的R-異構體和外消旋物的透皮施用。
現(xiàn)有技術中沒有發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明相似的含托特羅定的制劑。
巧克力與可可粉不同，其極少用作藥物產(chǎn)品中的成分，迄今為止僅用在緩瀉藥中。一個例子是由Novartis銷售的包含番瀉苷的ExLax_，其是添加了巧克力的緩瀉藥塊。Purex在20世紀50年代上市銷售，是一種其中用巧克力配制酚酞的緩瀉藥。已知不存在任何包含托特羅定和巧克力的組合物。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過使含托特羅定的制劑包含可可粉作為掩味劑和構成劑(texturizer)可獲得一種口服施用的托特羅定制劑，其可以無需輔以液體被施用，對味道差的成分如托特羅定和任選的緩沖劑有足夠的味道掩蓋。迄今為止未公開相似的制劑，并且技術人員若不花費創(chuàng)造性勞動也不能構想出本發(fā)明的制劑。
因此，如下進一步所述，本發(fā)明是新的且有創(chuàng)造性的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了任選地包含其鹽、前藥和代謝產(chǎn)物的托特羅定的口服施用的藥物制劑，其用于產(chǎn)生抗膀胱過動癥作用，包括逼尿基不穩(wěn)定、逼尿肌反射亢進、尿頻、尿急和緊迫性尿失禁。施用可以是施用于人或動物。
無需加入液體即可完成施用。在例如無法獲得潔凈的水或其它適宜液體的所有那些情況下，如在旅行中，無需額外液體的施用是一大優(yōu)點。另外施用時不引人注意，這在講座和演出時也是一大優(yōu)點。此外，本發(fā)明的制劑使用時應融化在口中而不是被吞咽，這對于所有那些吞咽傳統(tǒng)片劑有困難的人而言是很大的優(yōu)點。因此，本發(fā)明的一種特別有用的劑型是在口中崩解或融化而無需飲用水或其它液體的劑型。
該制劑是包含治療有效量的托特羅定的劑型。本文中的“治療有效量”是足以產(chǎn)生抗膀胱過動癥作用的量，包括逼尿基不穩(wěn)定、逼尿肌反射亢進、尿頻、尿急和緊迫性尿失禁?！澳蝾l”主要指在24小時期間需要排尿8次以上或每夜需要排尿2次以上?！澳蚣薄敝饕割l繁、強烈和突然的排尿需要?！熬o迫性尿失禁”主要指突然的排尿需要后的無意識排尿。
優(yōu)選托特羅定的量低于引起顯著副作用的量。
本發(fā)明適合于不引人注意的自我施用。本文中的“不引人注意的自我施用”意指治療需要的存在不吸引注意力的自我施用。
本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明的制劑治療膀胱過動癥的方法，以及使用本發(fā)明的制劑制備藥物的方法。本發(fā)明的其它特征部分是明顯的，部分在下文中指出。
本發(fā)明的目的是提供包含可可粉的托特羅定的新的口服施用的藥物制劑。
本發(fā)明的第二個目的是提供制備所述制劑的方法。
本發(fā)明的第三個目的是使用所述制劑療法治療膀胱過動癥的方法。
本發(fā)明的其它目的對于本領域技術人員而言是明顯的，另外一些目的在下文中從說明書和權利要求來看將變得明顯。
本發(fā)明的制劑提供的主要優(yōu)點是1)該制劑提供了足夠的味道掩蓋；2)施用時，該制劑不需要任何額外的液體；3)與和液體一起施用的常規(guī)片劑相比，由于施用時不加入液體，所以使用該制劑不會增加對治療的需要，因為不會增加泌尿系統(tǒng)的負擔。
4)該制劑提供了不引人注意的自我施用；5)該制劑不會象常規(guī)片劑那樣產(chǎn)生直接的患者可察覺的與藥物的聯(lián)系。
6)該制劑可以提供快速的跨粘膜吸收，尤其是當加入緩沖劑時。
發(fā)明詳述本發(fā)明的主要目的是提供包含托特羅定的藥物制劑，其可用于治療膀胱過動癥，包括逼尿基不穩(wěn)定、逼尿肌反射亢進、尿頻、尿急和緊迫性尿失禁。
更具體地，本發(fā)明的目的是提供這種用于跨粘膜遞送的包含托特羅定的制劑，其主要在有或沒有唾液或機械侵蝕或其組合的輔助下在口腔中崩解和/或融化，之后該制劑可顯示出對口腔中組織的粘附性。
優(yōu)選地，該制劑在施用時不需要加入液體。與和液體一起施用的常規(guī)片劑相比，由于施用時不加入液體，所以使用該制劑不會增加對治療的需要，因為不會增加泌尿系統(tǒng)的負擔。不產(chǎn)生額外的尿。
任選加入的緩沖劑提供了唾液局部pH值的短暫變化。因此更高比例分數(shù)的托特羅定被轉(zhuǎn)化成它的更低離子化形式。從而有助于跨粘膜滲透，增加活性劑的吸收。對于本領域技術人員而言，明顯的是緩沖系統(tǒng)的選擇取決于活性劑的一個或多個pKa。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過使用可可粉實現(xiàn)了對味道差的成分如托特羅定本身和/或緩沖劑的足夠的味道掩蓋?？煽煞塾米餮谖秳┖蜆嫵蓜?。
可可粉的定義是一些脂肪被除去且研磨成粉的可可粒(cocoa nib)。可可粒的定義是除去殼的可可豆?？煽芍亩x是從可可豆的中心(核或粒)中壓出的油脂。
可可粉由烤過的可可豆制備得到。它是復雜的化合物，包含淀粉、可可脂、氨基酸、蛋白質(zhì)、黃嘌呤、胺類、單糖和多糖、磷脂、黃酮類化合物、吡嗪類化合物等。
優(yōu)選的實施方案是重約400mg的制劑，其具有下述優(yōu)選的處方(w/w)
實施例下面是制備本發(fā)明的實施方案的非限制性實施例。
實施例1優(yōu)選實施方案的制備用以下優(yōu)選的組合物(w/w)制備一種重約400mg的制劑
可可粉可以以非堿化的形式和堿化的形式使用。二者均可用于本發(fā)明的制劑。當需要略為溫和的味道時，優(yōu)選堿化的可可粉。
將一部分氫化豆油熔化。加入固體成分，即托特羅定1-酒石酸鹽、可可粉、甘露醇、玉米淀粉、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、二氧化鈦、谷氨酸一鈉和矯味劑(如果是固體)并進行混合。通過在滾動精研機中研磨來減小固體成分的粒度。如果固體成分已經(jīng)達到了所需粒度，例如通過在與脂類成分混合前進行研磨達到了所需的粒度，則省卻滾動精研。在滾動精研機中處理后，將混合物與剩余的熔化的脂類成分混合，或者如果固化了，則重新熔化，并與剩余的熔化的氫化豆油混合。在合適的混合器中進行熔化物的混合。加入液體成分，即大豆卵磷脂和矯味劑(如果是液體)。進行合適的預處理后，如果需要，隨后用合適的技術制備片劑或其它固體劑型，如模塑、擠出或凍凝，包括成錠(pastillation)。也可以采用其它合適的制備方法。
實施例2另一個實施方案的制備基本上按照與實施例1中相同的方式制備一種重約500mg的制劑，其具有以下優(yōu)選的組成(w/w)
實施例3其它實施方案的制備基本上按照與實施例1中相同的方式制備具有以下組成(w/w)的、重約200mg至約1000mg的制劑
實施例4可供選擇的實施方案的制備通過將上述實施例的實施方案中的一些賦形劑替換為具有等價功能的替代化合物獲得了有用的實施方案。
可以以其非堿化的形式、其堿化的形式或它們的混合物使用可可粉。
稀釋劑可以選自以下化合物中的一種或多種蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖、可藥用的多元醇如木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、甘露醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)和甘油，或聚葡萄糖，或淀粉，或它們的任意混合物，但其加入的程度僅為可可粉保持足夠的掩味作用。
脂質(zhì)成分即脂類成分，可以選自下述化合物中的一種或多種-可可脂和可可脂替代物，包括類可可脂(CBE)、可可脂代用品(cocoabutter substitute，CBS)、可可脂替換物(cocoa butter replacer，CBR)和可可脂改良劑(CBI)，-椰子油、棕櫚仁油和特征是主要基于月桂酸和肉豆蔻酸的其它類似的油，-棕櫚油、牛油樹脂、燭果油、illipe脂、芒果核油、娑羅雙樹脂(sal fat)和特征是主要基于棕櫚酸、油酸和硬脂酸的其它類似的油脂，-玉米油、向日葵油、雜交(hybrid)向日葵油、豆油、菜子油、低芥酸菜子油、橄欖油、米糠油、棉子油、花生屬(花生、落花生)油和特征是主要基于油酸、亞油酸和亞麻酸以及氫化至合適熔點的其它油，-魚油、牛油、豬油、乳脂和其它動物衍生的油脂，和-通過不使用酸、堿或酶催化的脂肪酸與甘油的化學反應獲得的合成脂、再酯化脂、硬脂，其中所述的一種或多種化合物作為單一成分或彼此混合使用，是粗品或是利用物理或堿精制法精制的，或被進行進一步加工，包括催化氫化、酯交換、酯轉(zhuǎn)移和分級分離。
任選的一種或多種緩沖劑可以選自一種或多種鈉、鉀或銨的碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、磷酸鹽或甘氨酸鹽，或它們的混合物?？墒谴蠖鄶?shù)磷酸鹽是不太合適的，因為它們的味道通常令人不愉快并且難以掩蓋。加入一種或多種緩沖劑可增加通過口腔粘膜的攝取。
甜味劑可以選自一種或多種人造甜味劑，如蔗糖、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、糖精、糖精鈉、環(huán)己氨磺酸鹽、甘草甜素、竹芋蛋白(祝馬丁(talin))、蔗糖素(sucralose)、二氫查耳酮(新橙皮苷二氫查耳酮)、阿利坦、奇果甜素(神秘果)、莫尼糖蛋白(錫蘭莓(serendipity berry))、stevside和/或其鹽。
乳化劑優(yōu)選是大豆卵磷脂和/或蛋卵磷脂，但是可以替換為-非離子表面活性劑，如泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、單酸甘油酯、甘油二酯和其酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脂肪酸的聚甘油酯，包括聚蓖麻油酸聚甘油酯(PGPR)、失水山梨醇脂肪酸酯，-陰離子表面活性劑，如脂肪酸、脂肪酸皂、乳酸鹽，尤其是硬脂酰乳酸鈉和/或鈣、十二烷基硫酸鈉和latanol，-兩性離子表面活性劑，如兩性離子磷脂，如磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺，或它們的混合物、級分或衍生物或連同卵磷脂。
本發(fā)明的制劑主要構成可熔化的和/或可吮吸的口服片劑，但是也包括其它合適的用于口服施用的劑型，如口腔貼劑、口腔糊劑和口腔噴霧劑。
本發(fā)明還包括包含托特羅定、另外還包含一種或多種具有抗膀胱過動癥作用的其它活性劑的制劑，所述的其它活性劑如奧昔布寧(oxobutynin)、依米波寧(emepromium)、托斯必姆、丙胺太林和達非那新。
此外，本發(fā)明包括在個體中治療膀胱過動癥，方法是向所述個體施用上述包含托特羅定的口服施用的藥物制劑，任選地以及一種或多種具有抗膀胱過動癥的其它活性劑，并且還任選地通過一種或多種其它施用途徑合并施用治療膀胱過動癥作用的活性劑，如通過透皮施用、經(jīng)口施用、吸入施用、乳膏劑、軟膏劑和陰道栓劑(vagitories)施用，和/或注射施用。
權利要求
1.包含托特羅定、任選地包含其鹽、復合物、前藥和代謝產(chǎn)物的口服施用的藥物制劑，其特征在于它包含可可粉。
2.權利要求1的制劑，其特征在于托特羅定基本上是其R-異構體形式。
3.權利要求1的制劑，其特征在于托特羅定基本上是其S-異構體形式。
4.權利要求1的制劑，其特征在于托特羅定基本上是外消旋形式。
5.權利要求1的制劑，其特征在于其施用托特羅定的代謝產(chǎn)物(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基-苯基)-3-苯基丙胺，任選地以及托特羅定。
6.上述權利要求中任一項的制劑，其特征在于它還包含一種或多種脂質(zhì)成分。
7.權利要求6的制劑，其特征在于所述的一種或多種脂質(zhì)成分選自-可可脂和可可脂替代物，包括類可可脂(CBE)、可可脂代用品(CBS)、可可脂替換物(CBR)和可可脂改良劑(CBI)，-椰子油、棕櫚仁油和特征是主要基于月桂酸和肉豆蔻酸的其它類似的油，-棕櫚油、牛油樹脂、燭果油、illipe脂、芒果核油、娑羅雙樹脂和特征是主要基于棕櫚酸、油酸和硬脂酸的其它類似的油脂，-玉米油、向日葵油、雜交向日葵油、豆油、菜子油、低芥酸菜子油、橄欖油、米糠油、棉子油、花生屬(花生、落花生)油和特征是主要基于油酸、亞油酸和亞麻酸以及氫化至合適熔點的其它油，-魚油、牛油、豬油、乳脂和其它動物衍生的油脂，和-通過不使用酸、堿或酶催化的脂肪酸與甘油的化學反應獲得的合成脂、再酯化脂、硬脂，其中所述的一種或多種化合物作為單一成分或彼此混合使用，是粗品或是利用物理或堿精制法精制的，或被進行進一步加工，包括催化氫化、酯交換、酯轉(zhuǎn)移和分級分離。
8.權利要求7的制劑，其特征在于所述的一種或多種脂質(zhì)成分選自類可可脂(CBE)、可可脂代用品(CBS)和可可脂替換物(CBR)。
9.上述權利要求中任一項的制劑，其特征在于它還包含一種或多種緩沖劑。
10.權利要求9的制劑，其特征在于所述的一種或多種緩沖劑選自鈉、鉀或銨的碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、磷酸鹽或甘氨酸鹽，或它們的混合物。
11.上述權利要求中任一項的制劑，其特征在于它還包含一種或多種甜味劑和任選地一種或多種矯味劑。
12.權利要求11的制劑，其特征在于所述的一種或多種甜味劑是蔗糖、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、糖精、糖精鈉、環(huán)己氨磺酸鹽、甘草甜素、竹芋蛋白(祝馬丁)、蔗糖素、二氫查耳酮(新橙皮苷二氫查耳酮)、阿利坦、奇果甜素(神秘果)、莫尼糖蛋白(錫蘭莓)、stevside和/或其鹽。
13.上述權利要求中任一項的制劑，其特征在于它還包含一種或多種乳化劑/增溶劑。
14.權利要求13的制劑，其特征在于所述的一種或多種乳化劑/增溶劑選自-卵磷脂，優(yōu)選大豆卵磷脂和/或蛋卵磷脂，-非離子表面活性劑，如泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、單酸甘油酯、甘油二酯和其酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脂肪酸的聚甘油酯，包括聚蓖麻油酸聚甘油酯(PGPR)、失水山梨醇脂肪酸酯，-陰離子表面活性劑，如脂肪酸、脂肪酸皂、乳酸鹽，尤其是硬脂酰乳酸鈉和/或鈣、十二烷基硫酸鈉和latanol，-兩性離子表面活性劑，如兩性離子磷脂，如磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺，或它們的混合物、級分或衍生物或連同卵磷脂。
15.權利要求14的制劑，其特征在于所述的一種或多種乳化劑/增溶劑選自卵磷脂，優(yōu)選大豆卵磷脂和/或蛋卵磷脂。
16.上述權利要求中任一項的制劑，其特征在于它還包含一種或多種選自以下的物質(zhì)一種或多種化合物蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖、可藥用的多元醇如木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、甘露醇、異麥芽酮糖醇和甘油，或聚葡萄糖，或淀粉，或它們的任意混合物。
17.一種口服施用的藥物制劑，其特征在于其單位劑量具有約400mg的重量并且包含
18.一種口服施用的藥物制劑，其特征在于其單位劑量具有約500mg的重量并且包含
19.包含托特羅定、任選地包含其鹽、復合物、前藥和代謝產(chǎn)物的口服施用的藥物制劑，其特征在于其單位劑量具有約200-1000mg的重量并且包含
20.上述權利要求中任一項的制劑，其特征在于它還包含一種或多種具有抗膀胱過動癥作用的其它活性劑。
21.權利要求20的制劑，其特征在于所述的一種或多種其它活性劑選自奧昔布寧、依米波寧、托斯必姆、丙胺太林和達非那新。
22.上述權利要求中任一項的制劑，其被配制成口服劑型且主要通過頰粘膜和/或口腔的其它粘膜提供托特羅定的遞送。
23.上述權利要求中任一項的制劑在制備可用于治療膀胱過動癥的藥物中的用途。
24.在個體中治療膀胱過動癥的方法，該方法包括對所述個體施用權利要求1-22中任一項的包含托特羅定的口服施用的藥物制劑。
25.在個體中治療膀胱過動癥的方法，該方法包括對所述個體施用權利要求1-22中任一項的包含托特羅定的口服施用的藥物制劑，通過一種或多種其它施用途徑合并施用托特羅定和/或一種或多種具有抗膀胱過動癥作用的其它活性劑。
26.權利要求25的在個體中治療膀胱過動癥的方法，其中所述的一種或多種其它途徑選自透皮和經(jīng)口施用，以及吸入施用和注射施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含可可粉的含托特羅定的藥物制劑，制備該制劑的方法和該制劑用于治療膀胱過動癥的用途。
文檔編號A61K31/137GK1764441SQ200480008087
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月16日 優(yōu)先權日2003年3月26日
發(fā)明者N－O·林德貝里, K·E·A·林德爾, A·C·馬蒂諾, F·P·尼克拉松, K·M·蒂勒松 申請人:輝瑞保健股份公司