專(zhuān)利名稱(chēng)：通過(guò)多次施用顯示擴(kuò)展的腫瘤保留的光敏劑的方案改進(jìn)功效和安全性的光動(dòng)力治療的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及使用選擇聚集在疾病組織中的光敏劑治療細(xì)胞增殖加強(qiáng)的惡性腫瘤或疾病組織的光動(dòng)力療法。尤其是，本發(fā)明涉及時(shí)間分隔的，多次施用施用光敏劑以增強(qiáng)光敏劑在疾病組織中的聚集以改善疾病組織中的光敏感性(功效)以及增強(qiáng)對(duì)正常組織的安全性。
背景技術(shù)：
光動(dòng)力療法(PDT)是已知的用于治療癌癥和其他過(guò)度增生疾病的方法。這些其他過(guò)度增生疾病包括皮膚疾病牛皮蘚，以及關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)的慢性炎癥疾病。
在PDT中，光敏劑(PS)被用于生物體并預(yù)計(jì)在患病的過(guò)度增生組織中比在正常組織中更大程度積累。該差異積累作用應(yīng)歸于多個(gè)因素。在血液中，PS以不同程度結(jié)合到血漿蛋白。這些血漿蛋白之一是低密度脂蛋白(LDL)。LDL能夠以比正常細(xì)胞更高的水平被腫瘤細(xì)胞或其它過(guò)度增生疾病的細(xì)胞吸收。因此，更高量的PS被遞送到腫瘤細(xì)胞或其它過(guò)度增生的組織。另一因素可以是導(dǎo)致毛細(xì)管滲透性增強(qiáng)的惡性的組織中毛細(xì)管結(jié)構(gòu)的改變。此外，腫瘤組織比正常組織具有低的pH。因?yàn)檫@些羧基結(jié)合質(zhì)子，低的pH利于帶羧基PS以的聚集，從而生成不帶電的PS分子，其比帶電的PS更容易滲透生體膜。另一個(gè)因素是在惡性細(xì)胞中PS代謝降低。
PS的差異聚集作用是開(kāi)發(fā)PDT方法高度合乎需要的目標(biāo)，因?yàn)檫@幫助保護(hù)正常細(xì)胞和組織在PDT期間或特別是對(duì)皮膚而言免受正常日光或室內(nèi)人造光照射由造成的損傷，。迄今為止所有已知的PS當(dāng)激活時(shí)，導(dǎo)致接近它的健康細(xì)胞和疾病細(xì)胞的損傷。因此，與在正常組織中相比PS優(yōu)先積累在疾病組織中的能力是通過(guò)PDT進(jìn)行有利治療的重要因素。理想的，在PDT中只有惡性的細(xì)胞應(yīng)該被破壞。周?chē)＝】档募?xì)胞功能未改變和繼續(xù)存在完好的結(jié)締組織纖維是通過(guò)PDT產(chǎn)生好的功能性和結(jié)構(gòu)(和在很多情況下良好的美容)結(jié)果的基礎(chǔ)。缺少差異性的PS積累將導(dǎo)致需要對(duì)惡性的細(xì)胞選擇性的照射。然而，這通常不可能達(dá)到滿(mǎn)意的治療。PDT中，腫瘤的照射必須包括腫瘤周?chē)陌踩缦抟员ＷC所有周?chē)陌┘?xì)胞被破壞。此外，不可能精確限制在腫瘤組織深處的PDT效果。在那里，安全界限也是必要的。
美國(guó)專(zhuān)利4,957,481描述了單次或多次局部施用PS直接進(jìn)入涉及較大的腫瘤面積的腫瘤實(shí)體。對(duì)于多次施用，各次施用是空間分開(kāi)的，因此一定體積的組織暴露于光敏劑。該專(zhuān)利使用幾乎同時(shí)發(fā)生的、空間分開(kāi)的多次施用以建立和維持光敏劑在大體積疾病組織中所需的水平以實(shí)現(xiàn)有效的PDT治療。然而在保持或改善對(duì)于正常組織安全性的同時(shí)它不提供增加在疾病組織中敏感性的指導(dǎo)。
另一個(gè)包括重復(fù)施用PS的方法描述于美國(guó)專(zhuān)利5,298,018中，其描述使用光動(dòng)力治療(PDT)作為輔助的或獨(dú)立的方法用于治療心血管疾病，具體通過(guò)阻斷生長(zhǎng)因子接近平滑肌細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)而防止再狹窄。所述方法依賴(lài)有或者沒(méi)有光療法的藥物動(dòng)力學(xué)療法，使用光敏劑和肌細(xì)胞之間的物理或化學(xué)相互作用以封閉結(jié)合位置，而不使用任何的光療法。以此方法，光敏劑在手術(shù)或介入方法之前施用，然后在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間替換從細(xì)胞中清除或洗去光敏劑的方法之后再次施用，從而保持光敏劑濃度在足以封閉結(jié)合位點(diǎn)的水平。這個(gè)方法沒(méi)有闡述當(dāng)保持或改善對(duì)于正常組織的安全性的同時(shí)如何提高PDT治療的功效。
與專(zhuān)利5,298,018有關(guān)的方法描述于美國(guó)專(zhuān)利5,422,362中，以遵循血管形成術(shù)方法防止內(nèi)膜過(guò)度增生的發(fā)展。所述方法主要包括在血管形成術(shù)同時(shí)和之后對(duì)受試者施用綠卟啉。綠卟啉的放射活化不是所述方法的一部分。因此這個(gè)方法沒(méi)有闡述光動(dòng)力的治療。從而它不涉及在保持或改善對(duì)于正常組織安全性的同時(shí)如何提高PDT治療的功效。
進(jìn)行對(duì)組織吸收光敏劑Foscan的研究，特征為加倍施用光敏劑的方案。[Cramers等，“光動(dòng)力的治療的最優(yōu)化光敏劑吸收量和分布對(duì)腫瘤反應(yīng)的影響”，SPIEVol.4156(2001)，63-67頁(yè)Cramers等，“與光動(dòng)力的效率相關(guān)的Foscan吸收量和組織分布”，BritishJournalofCancer(2003)88，283-290]]這個(gè)研究只限于被稱(chēng)為Foscan的甲基-四羥基苯基二氫卟酚(mTHPC)，和涉及“Foscan對(duì)PDT損傷的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效參數(shù)”。在單次和兩次注射Foscan之后測(cè)量Foscan在小鼠中的分布，和測(cè)量腫瘤和癌細(xì)胞的PDT反應(yīng)。據(jù)測(cè)定血漿中濃度的改變?cè)趩未魏蛢纱巫⑸淝闆r下差異不顯著，單次和兩次注射之后皮膚和腫瘤組織中的相對(duì)濃度也沒(méi)有顯著差異。從而，這些文獻(xiàn)表明主要地多次施用光敏劑Foscan與單次施用相比不改變Foscan的PDT效果。
需要一種方法以提高在過(guò)度增生或其他疾病組織中的光敏劑的濃度和選擇性積累，兩者提高該治療的功效和更有效保護(hù)健康組織免受損傷。本發(fā)明闡述這個(gè)需要。
發(fā)明目的和發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)于患病的過(guò)度增生組織，包括癌癥，牛皮蘚，關(guān)節(jié)炎和前癌損害的光動(dòng)力療法的治療，其具有改進(jìn)的功效和安全性。
本發(fā)明的另一目的是提供一種光動(dòng)力的治療方法，其比可能用現(xiàn)有技術(shù)方法產(chǎn)生更高和更具選擇性濃度的PS。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供了在照射前使用多次連續(xù)施用光敏劑(PS)治療患病的過(guò)度增生組織，包括癌癥，牛皮蘚和關(guān)節(jié)炎的更安全的改進(jìn)的方法。優(yōu)選的光敏劑特征為在所述患病組織中比在正常組織中保留更長(zhǎng)時(shí)間。施用的間隔被選擇為持續(xù)足夠的時(shí)間以使得正常組織的PS含量在下一次施用以前和照射以前下降到基線(xiàn)的或可以忽略的水平。在那時(shí)，疾病組織中PS含量仍然是高的，不少于上次PS施用之后起始含量的一半。以這種方式，達(dá)到PDT對(duì)疾病組織更好的選擇性。通過(guò)連續(xù)施用PS，正常組織的PS量能夠被保持低值，因此能夠減少副作用，例如皮膚被日光或明亮的室內(nèi)的人造光損傷。PS施用和最后的照射之間的精確的持續(xù)時(shí)間隨治療而變化，在個(gè)體的基礎(chǔ)上確定。優(yōu)選的用于本發(fā)明的PS具有在腫瘤組織中的高的和擴(kuò)展的定位。具有所述性質(zhì)的優(yōu)選的PS是脫鎂葉綠甲酯酸a(pheophorbidea.)。
本發(fā)明上述及其他目的，特征和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)以下說(shuō)明書(shū)和附圖變得更加清楚。
附圖簡(jiǎn)述

圖1圖示在重復(fù)施用脫鎂葉綠甲酯酸a(pheophorbidea.)過(guò)程中腫瘤和正常組織中，例如皮膚中PS濃度隨時(shí)間的變化。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述惡性腫瘤的光動(dòng)力的治療(PDT)基本上已經(jīng)變成一種有療效的選擇。然而，目前批準(zhǔn)的光敏劑比如Photofrin和前體藥物5-ALA部分上不令人滿(mǎn)意。本發(fā)明描述了利用光敏劑(PS)的PDT的改進(jìn)，所述光敏劑其在腫瘤組織顯示比正常組織高度擴(kuò)展的保留值。描述在照射之前多次順序施用這種PS能夠?qū)е翽S在腫瘤中濃度相對(duì)于正常組織增加，或者，能夠使正常組織中PS濃度最小化從而減少PDT的副作用。這個(gè)方法也有效用于獲得PS在腫瘤或其它患病過(guò)度增生的組織中高度選擇性定位，以提供對(duì)健康組織具有相對(duì)很少副作用的PDT治療。因此所述方法是比在先的PDT方法更安全和更有效的PDT治療。
如果在PDT過(guò)程中的照射不能精確限制到疾病組織，例如就身體內(nèi)腫瘤的間質(zhì)PDT而論，在那里放置光導(dǎo)纖維可能是困難的，或照射超出腫瘤外周是保證所有的疾病細(xì)胞被破壞所必須的，則本發(fā)明是特別有價(jià)值的。提高的選擇性也有利于減少副作用于維持在健康組織中的PS量很低或可以忽略。對(duì)于減少全身用藥之后的光致敏作用，尤其是對(duì)皮膚，是重要的，其中在治療后皮膚變得容易受到長(zhǎng)時(shí)間日光或明亮的室內(nèi)光的損傷。在健康組織中較低的濃度意味著在治療過(guò)程中和治療之后對(duì)健康組織的損傷較少。
許多PS在疾病的組織比起正常組織具有相似的積累率。然而PS也能夠在這兩類(lèi)型組織中顯示不同的積累率。如果在腫瘤細(xì)胞或其他過(guò)度增生組織的細(xì)胞中PS的細(xì)胞代謝大幅降低，則這是特別可能的。腫瘤細(xì)胞中PS含量的減少將滯后于正常細(xì)胞。在這種情況下，在疾病和正常組織中PS積累的差異能夠通過(guò)重復(fù)的施用PS而進(jìn)一步增加。在PS首次應(yīng)用之后，可以經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，其間在健康組織中的，例如皮膚，PS水平達(dá)到基線(xiàn)值或可以忽略的值。腫瘤PS含量然后依然是高的。在這時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行第二次PS施用。腫瘤PS含量被顯著提高并與健康的正常組織相比保持高含量，其中PS含量隨著時(shí)間再次恢復(fù)到基線(xiàn)或可以忽略的水平。在這一時(shí)間點(diǎn)可以再次施用PS，腫瘤PS含量被進(jìn)一步提高。重復(fù)施用在腫瘤或其它的異常細(xì)胞中擴(kuò)展的定位的合適的PS，可用于在這些非正常細(xì)胞中獲得特別高的含量或在正常健康的細(xì)胞中獲得特別低的含量，而在疾病組織具有PDT治療中足以有效的濃度。在后一種情況下，例如，皮膚中的PS濃度可以保持低值，從而減少皮膚被日光或明亮的人造光損傷的危險(xiǎn)。
適合用于本發(fā)明的PS特征顯示為在正常組織已經(jīng)大量消除PS并獲得低的基線(xiàn)的PS含量之后在腫瘤中的濃度幾乎不改變。合適的在非正常細(xì)胞中具有擴(kuò)展保留值，通過(guò)在非正常組織中重復(fù)施用實(shí)現(xiàn)高差異聚集作用的PS的例子，是脫鎂葉綠甲酯酸a。脫鎂葉綠甲酯酸a能夠在腫瘤中與包圍它的健康組織相比具有高的和擴(kuò)展的定位，并因此適于這里描述的多次施用方案。合適的PS類(lèi)型的另外的例子是細(xì)菌脫鎂葉綠甲酸酯，其也可以在疾病組織獲得相對(duì)高和擴(kuò)展的定位。
脫鎂葉綠甲酯酸a是一種來(lái)源于葉綠素的天然產(chǎn)生的卟啉化合物。它通過(guò)從葉綠素除去葉綠基側(cè)鏈和中央鎂離子而產(chǎn)生。在化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠皮膚腫瘤中脫鎂葉綠甲酯酸a.含量直至48小時(shí)施用后依然保持高含量，其中正常皮膚的脫鎂葉綠甲酯酸a含量在施用24小時(shí)后達(dá)到基線(xiàn)值，計(jì)為腫瘤中脫鎂葉綠甲酯酸a含量的十分之一(Maeda等，“脫鎂葉綠甲酯酸a光毒性及其對(duì)癌癥光照射治療的應(yīng)用”，PhotomedicineandPhotobiology1987，9，45-49)。裸鼠中異種移植的人胰腺腫瘤中脫鎂葉綠甲酯酸a的含量在施用后4和48小時(shí)之間沒(méi)有減少，而正常皮膚的PS含量在24小時(shí)后達(dá)到低的基線(xiàn)值(Hajri等，“人胰腺癌細(xì)胞對(duì)活體外和活體內(nèi)光動(dòng)力的治療敏感”，BritishJournalofSurgery1999，86，899-906)。正常胰腺中脫鎂葉綠甲酯酸a.的含量在24小時(shí)之后達(dá)到低的恒定值，而胰腺腫瘤中的含量保持升高至少48小時(shí)(Aprahamian等，“脫鎂葉綠甲酯酸a在大鼠正常組織和試驗(yàn)性的胰腺癌中的分布”，Anti-CancerDrugDesign1993，8，101-114)。大鼠垂體腫瘤中脫鎂葉綠甲酯酸a的含量在施用6小時(shí)后緩慢降低，而正常垂體腺中的含量在4小時(shí)之后達(dá)到基線(xiàn)值(Yano等，“對(duì)大鼠垂體腫瘤使用脫鎂葉綠甲酯酸a和白光在體外和體內(nèi)的光動(dòng)力的治療”，LasersinSurgeryandMedicine1991，11，174-182)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，PS制劑通過(guò)靜脈施用，雖然可以包括更局部化的施用方式。例如，對(duì)于諸如皮膚腫瘤或牛皮蘚的治療，此處描述的施用可以在表面完成，其中PS可以被引入到乳膏劑或油膏中并涂擦到疾患區(qū)域。通常，對(duì)于靜脈內(nèi)或口服施用的PS制劑而言本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)(改進(jìn)的功效和安全性)是最大的。然而，雖然表面施用通常對(duì)PS施用而言能實(shí)現(xiàn)較大特異性，本發(fā)明也改善了表面PDT的功效。例如，通常需要將PS施用到大于腫瘤的面積以保證任何未檢測(cè)到的疾病細(xì)胞或區(qū)域被暴露并吸收光敏劑。在許多現(xiàn)有技術(shù)PDT應(yīng)用中，這增加破壞健康組織的危險(xiǎn)。本發(fā)明，由于在照射的時(shí)候在健康組織中得到高特異性和低濃度的PS，得以在較大面積應(yīng)用而不對(duì)健康組織引起顯著的損傷。
選擇PS施用之間的間隔以致在下一次施用前和最終照射前在正常的組織中PS的含量跌至基線(xiàn)值。基線(xiàn)值意味著在施用后PS含量從該值的進(jìn)一步減少比最初的減少慢很多，并優(yōu)選該處在進(jìn)行PDT期間被照射的組織損傷可以忽略。在那時(shí)，疾病組織的PS含量還必須是高的，例如不少于上次PS施用初始含量的一半。這樣，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病組織具有更好選擇性的PDT。通過(guò)順序施用PS，在正常的組織中的PS濃度可以被保持低值，從而可以減少副作用，例如皮膚被日光或明亮的室內(nèi)人工光而損傷。
在開(kāi)始多次施用PDT的方案之前，必須首先選擇適當(dāng)?shù)氖┯脛┝?。劑量根?jù)例如組織類(lèi)型，疾病和使用的光敏劑參數(shù)而變化，并受施用后在健康組織中PS濃度達(dá)到其峰值時(shí)發(fā)生的副作用的限制。劑量同樣受到腫瘤或其他疾病組織中PS吸收量的限制。
其次，選擇劑量之間合適的時(shí)間間隔。該間隔必須足夠長(zhǎng)以使健康組織中PS濃度返回到低的或可以忽略的水平。這些水平應(yīng)該低于在這些組織中PS濃度的峰值，例如小于濃度峰值的20％。此外，該間隔應(yīng)該使得濃度不進(jìn)一步顯著地下降，例如在24小時(shí)內(nèi)不超過(guò)50％。換言之，該間隔將在健康組織中光敏劑濃度為低的和濃度減少基本上地穩(wěn)定的某點(diǎn)中止。在PDT期間照射的健康組織中PS水平應(yīng)該是可以忽略的，以便在光動(dòng)力的治療期間正常的組織只受到較小的有害的光動(dòng)力影響。這樣較小的有害影響應(yīng)該是對(duì)治療的內(nèi)科醫(yī)師而言正常的組織可接受的影響。在用類(lèi)推的方法的例子中，可以在皮膚學(xué)的望診中較小的曬斑看出較小的有害影響，其導(dǎo)致皮膚變紅和最終變黑，與之相比更嚴(yán)重的曬傷可能伴隨有水泡或永久的毒性影響。
有時(shí)，選擇的間隔可以使照射的健康組織中PS水平低于光動(dòng)力效應(yīng)的閾值，以便在射線(xiàn)照射期間在健康組織中不產(chǎn)生影響。在照射的健康組織中PS濃度將優(yōu)選達(dá)到低于這樣的閾值的水平。
在選擇適當(dāng)?shù)拈g隔以及經(jīng)過(guò)該間隔之后，施用第二劑量的PS。如果需要，當(dāng)健康組織中，例如在疾病組織周?chē)腜S含量已經(jīng)回到了第二次PS施用前的相同水平，應(yīng)該進(jìn)行PS的第三次施用。如果沒(méi)有發(fā)生這種情況，當(dāng)PS濃度在健康組織為低水平時(shí)至少將執(zhí)行第三次施用。在一個(gè)例子中，第三次施用時(shí)的PS濃度將不會(huì)大于健康組織第二次施用前濃度的150％。第二次和第三次PS施用之間的間隔的選擇可以使在疾病組織和健康組織之間PS含量發(fā)展為顯著增加的差異。例如，在患病的和健康組織中PS濃度的差異應(yīng)該比第三次施用前的差異至少高50％。在脫鎂葉綠甲酯酸a為所述光敏劑的實(shí)施方案中，典型的施用間隔是24小時(shí)。
該施用可以重復(fù)若干次，優(yōu)選在疾病組織中與健康組織中產(chǎn)生至少40∶1比率的PS濃度比。
光敏劑劑量的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和光敏劑施用之間的間隔可以根據(jù)例如利用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型來(lái)決定，并在人的研究中得到證實(shí)。當(dāng)處理如皮膚或一些內(nèi)臟的上皮表面的組織時(shí)，還可以在個(gè)體病人中進(jìn)行PS組織水平的測(cè)量，例如通過(guò)利用光學(xué)纖維的熒光測(cè)量。
當(dāng)上述不可能實(shí)現(xiàn)時(shí)，例如就即將用間質(zhì)光導(dǎo)治療的身體內(nèi)部的腫瘤來(lái)說(shuō)，多次PS施用方案的適當(dāng)?shù)膮?shù)來(lái)自于使用待處理的腫瘤合適的模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
在許多優(yōu)選實(shí)施方案中，施用的間隔，最后的施用和射線(xiàn)照射法之間的間隔，和PS的各劑量將保持恒定。然而，可能有時(shí)間間隔或劑量是變化的例子，不管是由于不一致的吸收或PS在組織中的減少或其他的原因。這些變項(xiàng)根據(jù)個(gè)體治療而決定以獲得在疾病組織中最佳的濃度和最佳的PS濃度比率。可變時(shí)間間隔或劑量有用的例子是PS濃度的恒定的或周期性測(cè)量可行的情況。
建立了確定PS濃度的方法并且可以容易地用于本發(fā)明。例如，已知光敏劑在某波長(zhǎng)顯示熒光并且為某一濃度百分比。應(yīng)用熒光激發(fā)照射能很快地顯示在不同的身體區(qū)域PS的濃度?；蛘?，相對(duì)小量的發(fā)光的分子可以包含在施用中。例如血漿中的光敏劑可以通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)熒光檢測(cè)而檢出，皮膚中的PS濃度可以用光傳導(dǎo)裝置和放在皮膚上的熒光計(jì)測(cè)量反射光而測(cè)出。
本發(fā)明還提供了用于調(diào)節(jié)PDT治療多次PS施用的治療系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括照射源和傳送裝置以將照射應(yīng)用到治療區(qū)域，調(diào)控裝置以監(jiān)測(cè)治療和優(yōu)選控制照射的激活以便照射根據(jù)輸入的方案在預(yù)定時(shí)間發(fā)生，并關(guān)切任選施用裝置以全身或局部地施用光敏劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，調(diào)控裝置為連接到照射源的臺(tái)式計(jì)算機(jī)形式或帶有適當(dāng)?shù)能浖鳛檎丈湓吹囊徊糠值奈⑻幚頇C(jī)系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)的特征還在于顯示屏和輸入鍵盤(pán)以顯示治療方法和提供治療有關(guān)的信息。在治療以前確定適當(dāng)?shù)膭┝克?，施用的次?shù)，和施用與照射之間的間隔。然后這些信息被輸入控制裝置。進(jìn)行第一次施用，該施用被自動(dòng)地檢出或用戶(hù)指示控制裝置該第一次施用已經(jīng)執(zhí)行。在預(yù)先決定間隔之后，控制裝置可能提醒用戶(hù)將進(jìn)行的二次施用，這時(shí)用戶(hù)執(zhí)行第二次施用。這持續(xù)到最后一次施用被執(zhí)行。在預(yù)先決定的間隔之后，控制裝置激活照射源并根據(jù)以前輸入的方案進(jìn)行射線(xiàn)照射。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，控制裝置的特征為防止照射源在預(yù)定的時(shí)間間隔屆滿(mǎn)之前被激活的安全擋板。該特征通過(guò)保證在健康組織中光敏劑濃度在低或基線(xiàn)值值之前保證沒(méi)有照射而提供增加的安全性，并因此保護(hù)健康組織免受無(wú)意照射帶來(lái)的損傷。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，特別是全身性施用和在施用間隔相對(duì)短的治療中，控制裝置可以代替用戶(hù)自動(dòng)地施用光敏劑。
合適的照射傳送裝置是現(xiàn)有技術(shù)已知的，許多的現(xiàn)有的裝置可以與照射源連接。這樣的傳送裝置包括，而是不局限于，有或者沒(méi)有散射頭的光纖維，光纖維探針和非相干燈。施用裝置包括用于全身性施用的注射器，其可以由執(zhí)業(yè)醫(yī)生使用或連接到自動(dòng)施用PS的控制裝置。
圖1顯示了癌癥組織中脫鎂葉綠甲酯酸a劑量施用的優(yōu)選間隔。如圖所示，在首次施用后，脫鎂葉綠甲酯酸a的濃度最初高并緩慢下降。在健康組織中的濃度很快地下降并穩(wěn)定，24小時(shí)后健康組織中的濃度非常低并到達(dá)濃度下降非常緩慢的濃度點(diǎn)。在第一個(gè)24小時(shí)間隔之后，腫瘤中的濃度為健康的細(xì)胞中的17倍。在第二次施用脫鎂葉綠甲酯酸a之后觀察到相同效果。結(jié)果，在總共四次施用和總時(shí)間96小時(shí)以后，在健康組織中脫鎂葉綠甲酯酸a的濃度保持非常低，而在腫瘤中的濃度為其68倍。
一旦在選定的間隔之后已經(jīng)施用適當(dāng)?shù)膭┝繑?shù)，將治療區(qū)域暴露于適于激活光敏劑波長(zhǎng)劑進(jìn)行照射。提供照射的方式不受限制，并根據(jù)治療的類(lèi)型和部位而變化。照射源的例子包括大功率的燈，二極管激光器，發(fā)光二極管及其他相干和非相干光源。因?yàn)楸景l(fā)明光敏劑濃度更大的選擇性，射線(xiàn)照射的區(qū)域不必被嚴(yán)格地限制到腫瘤區(qū)域。由于任何圍繞外圍的疾病或癌癥細(xì)胞可以被毀壞而不顯著地?fù)p害周?chē)】到M織而有著額外的優(yōu)點(diǎn)，從而提高治療的有效性并幫助防止疾病的復(fù)發(fā)。
該本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明，但不限于此。
實(shí)施例1胰腺癌的PDTPS脫鎂葉綠甲酯酸a的制劑按如上所述靜脈內(nèi)4次施用，劑量為每公斤體重大約2到20mgPS，以實(shí)現(xiàn)在癌中和在周?chē)】档囊认俳M織中PS含量比至少為50∶1的比率。光導(dǎo)纖維在圖像指導(dǎo)下被放置在腫瘤內(nèi)。腫瘤用足夠致死疾病組織的能量強(qiáng)度照射，優(yōu)選100-200J/cm2，功率強(qiáng)度大約為100mW/cm2。因?yàn)樵摻M織中光敏劑濃度保持低于照射后光動(dòng)力效應(yīng)的閾值之下所以周?chē)M織完整無(wú)損。
實(shí)施例2不適應(yīng)皮膚光保護(hù)方法的皮膚腫瘤病人的PDTPS施用被分成四次施用以便在各次施用之后在正常的皮膚只達(dá)到PS濃度的小峰，實(shí)現(xiàn)更好的光耐受。
根據(jù)附圖描述了發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，應(yīng)當(dāng)理解發(fā)明不局限于該明確的具體方案，而是在不離開(kāi)由權(quán)利要求書(shū)所定義的本發(fā)明的精神或范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行不同的變化和修改。
權(quán)利要求
1.過(guò)度增生疾病組織更安全，改進(jìn)的光動(dòng)力治療方法，所述疾病包括癌癥，牛皮癬和關(guān)節(jié)炎，所述方法包括以下步驟a.施用預(yù)選劑量的光敏劑制劑，其中所述光敏劑在治療位點(diǎn)被所述過(guò)度增生的疾病組織吸收，并相對(duì)于正常的健康組織而言?xún)?yōu)選保留在疾病組織中；b.等待第一個(gè)預(yù)選的時(shí)間段，使正常組織中所述的光敏劑回到基線(xiàn)值而在所述疾病組織中保持升高；c.在所述預(yù)選的第一時(shí)間段之后，施用至少一個(gè)附加劑量的所述光敏劑到所述治療位點(diǎn)，其中在各附加劑量之間經(jīng)歷另一個(gè)預(yù)選的時(shí)間段以使所述光敏劑濃度下降；和d.在最后施用劑量之后經(jīng)歷附加的時(shí)間段之后照射所述治療位點(diǎn)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一劑量和所述至少一個(gè)附加劑量是等量的，并且其中所述各施用之間的時(shí)間段和最后一次施用與照射之間的時(shí)間段是相等的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述施用所述光敏劑的步驟通過(guò)選自靜脈內(nèi)和局部施用的方法完成。
4.權(quán)利要求1的方法，其中在健康組織中所述光敏劑的濃度在各次施用后回到相同的基線(xiàn)值，并且其中疾病組織中所述光敏劑的濃度保持升高，可以通過(guò)各次所述施用進(jìn)一步提高，以使在疾病組織和健康組織中所述光敏劑濃度的比率隨每次所述施用而提高。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述基線(xiàn)值是所述正常組織在所述照射期間不經(jīng)受光動(dòng)力作用的值。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述基線(xiàn)值是所述正常組織在照射期間只經(jīng)受微小傷害的光動(dòng)力作用的值。
7.權(quán)利要求4的方法，其中所述比率為至少40∶1。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述光敏劑是脫鎂葉綠甲酯酸a。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述光敏劑是細(xì)菌脫鎂葉綠甲酯酸。
10.權(quán)利要求1的方法，其中照射步驟通過(guò)放置至少一光學(xué)纖維到所述治療區(qū)域而實(shí)現(xiàn)。
11.權(quán)利要求1的方法，其中組織中所述光敏劑的濃度被周期性或持續(xù)性測(cè)定。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述測(cè)定是通過(guò)選自以下的方法實(shí)現(xiàn)的HPLC熒光檢測(cè)；和施用預(yù)選量的發(fā)光物質(zhì)和所述光敏劑，然后根據(jù)所施用的所述發(fā)光物質(zhì)和所述光敏劑的相對(duì)量檢測(cè)所述組織中所述發(fā)光物質(zhì)的濃度和檢測(cè)所述光敏劑的所述濃度。
13.權(quán)利要求11的方法，其中在所述所述治療期間選擇各所述時(shí)間段以保證所述光敏劑的最適濃度。
14.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)添加觀察在人和動(dòng)物受試者中選定的光敏劑的不同吸收/保留的步驟，在治療前確定所述預(yù)選的劑量和時(shí)間段。
15.用于多次施用光敏劑光動(dòng)力治療過(guò)度增生疾病組織，包括癌癥的裝置，包括照射源；將照射從所述照射源傳輸?shù)街委焻^(qū)域的裝置；和基于預(yù)選的參數(shù)調(diào)控多次光敏劑劑量的施用和調(diào)控照射傳輸裝置的裝置；和其中所述參數(shù)包括以下參數(shù)光敏劑的施用次數(shù)，所述光敏劑施用之間的時(shí)間段，以及最后一次光敏劑施用和照射之間的時(shí)間段。
16.權(quán)利要求15的裝置，其中所示調(diào)控裝置在所述時(shí)間段到期時(shí)提醒用戶(hù)并進(jìn)行所述光敏劑施用。
17.權(quán)利要求15的裝置，進(jìn)一步包括施用光敏劑到所述治療區(qū)域的裝置。
18.權(quán)利要求15的裝置，其中所述預(yù)選的參數(shù)進(jìn)一步包括光敏劑劑量，照射源和照射時(shí)間。
19.權(quán)利要求15的裝置，其中所述調(diào)控裝置包括微處理器和合適的軟件。
20.權(quán)利要求19裝置，其中所述微處理器和合適的軟件能自動(dòng)施用所述光敏劑的劑量并傳輸所述照射。
21.權(quán)利要求15的裝置，進(jìn)一步包括測(cè)定所述組織中所述光敏劑濃度的裝置。
22.權(quán)利要求21的裝置，其中所述測(cè)定裝置能測(cè)定健康和所述疾病組織中的所述濃度。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療患病的，過(guò)度增生組織更安全的，改進(jìn)的光動(dòng)力治療方法，所述疾病包括癌癥，牛皮癬和關(guān)節(jié)炎，所述方法利用在照射前多次順序施用光敏劑(PS)。優(yōu)選的光敏劑特征為在疾病組織中比在健康組織中保留更長(zhǎng)時(shí)間。選擇施用之間足夠的時(shí)間間隔，使得在下一次施用之前和照射之前能夠使正常組織中PS含量降低到基線(xiàn)值和可忽略的水平。在這時(shí)，疾病組織中的PS含量保持高值，不少于最后一次PS施用最初含量的一半。以這種方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病組織具有更好選擇性的PDT。通過(guò)順序PS施用，正常組織的PS量可以保持低值，以降低例如皮膚被日光和明亮室內(nèi)光損傷的副作用。PS施用之間精確的間隔和與最終照射之間的時(shí)間間隔隨治療而不同，并取決于個(gè)體。優(yōu)選的用于本發(fā)明的PS在腫瘤具有高和擴(kuò)展的定位。具有這些性質(zhì)的優(yōu)選PS是脫鎂葉綠甲酯酸a(pheophorbidea.)。
文檔編號(hào)A61N5/06GK1764487SQ200480008252
公開(kāi)日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月25日
發(fā)明者漢斯-彼得·博德, 福爾克爾·阿爾布雷希特 申請(qǐng)人:塞拉莫普泰克工業(yè)公司