專利名稱：非水單相載體和使用這類載體的制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于制備藥物制劑的單相載體。本發(fā)明特別涉及非水的生物適合性載體，它們能夠提供顆粒藥物物質的穩(wěn)定混懸液且使用它們配制能夠有利于以受控速率在延長時間期限內遞送所述藥物物質。
背景技術：
能夠在延長時間期限內遞送所需劑量的有益活性劑的可植入裝置是本領域中公知的。例如美國專利US 5,034,229、US 5,557,318,US5,110,596,US 5,728,396,US 5,985,305,US 6,113,938,US 6,156,331,US 6,375,978和US 6,395,292中教導了能夠以所需速率在延長時間期限內(即1周以上-1年或1年以上的期限)遞送活性劑制劑，諸如溶液或混懸液的滲透驅動裝置。其它典型的可植入裝置包括可以提供恒定流量、可調節(jié)流量或程序控制流量的有益活性劑制劑的調節(jié)器型植入泵，例如，它們購自Codman of Raynham，Massachusetts，Medtronic of Minneapolis，Minnesota和TricumedMedinzintechnik GmbH of Germany。其它可植入裝置的實例描述在美國專利US 6,283,949、US 5,976,109、US 5,836,935、US 5,511,355中。因為可以將它們設計成在延長時間期限內以治療水平遞送所需活性劑，所以可植入遞藥系統(tǒng)可以有利地提供所需活性劑的長期治療性給藥，而不需要頻繁拜訪健康護理提供者或重復自我藥療法。因此，可植入遞藥裝置可以起到使患者的依從性增加、給藥部位刺激減少、健康護理提供者的職業(yè)危害因素降低、降低廢物危害和通過強化的給藥控制增加治療功效的作用。
然而，已經(jīng)證實難以使用可植入遞藥系統(tǒng)在延長時間期限內遞送包括生物分子物質的有益活性劑。本文所用的術語″生物分子物質″指的是肽類、多肽類、蛋白質、核酸、病毒、抗體和任意其它天然衍生的、合成生產(chǎn)的或重組生產(chǎn)的包括核酸或氨基酸的有益活性劑。術語″生物分子物質″包括脂蛋白和翻譯修飾后的形式，例如糖基化蛋白質。該術語還包括在D-或L-構型和/或肽模擬(peptomimetic)單位上含有D-氨基酸、修飾的、衍生的或非天然存在的氨基酸作為其結構的組成部分的蛋白質和/或蛋白物質。在其它挑戰(zhàn)中，當尋找在延長時間期限內從可植入遞藥裝置中遞送生物分子物質時，必須解決兩個問題。首先，所述的生物分子物質必須包含在制劑中，而該制劑基本上在升溫(即37℃和37℃以上)時和該裝置的操作壽命內保持穩(wěn)定。其次，必須以一定方式配制所述的生物分子物質，該方式使得將生物分子物質在延長時間期限內從可植入裝置遞送入所需操作環(huán)境中。已經(jīng)證實這第二個挑戰(zhàn)特別困難，其中所述的生物分子物質包括在在延長時間期限內以低流速(即≤100μl/天)從裝置中遞送的可流動的組合物中。
生物分子物質可以通過幾種不同機制中的一種或多種降解，包括脫酰胺作用、氧化、水解、二硫互換和外消旋。顯然水是多數(shù)相關降解途徑中的反應劑。此外，水起增塑劑的作用且有利于生物分子物質的解折疊和不可逆聚集。為了解決由生物分子物質的含水制劑產(chǎn)生的穩(wěn)定性問題，已經(jīng)使用公知的顆粒形成過程生產(chǎn)了生物分子物質的干粉制劑，諸如通過已知的凍干、噴霧干燥或干燥技術。盡管已經(jīng)證實生物分子物質的干粉制劑可以提供合適的穩(wěn)定性，但是需要提供不僅在延長時間期限內穩(wěn)定、而且可流動且易于從可植入遞藥裝置中遞送的制劑。
為了提供包括生物分子物質且可以從可植入裝置中遞送的非水藥物制劑，其中生物分子物質在升溫下和延長時間期限內保持穩(wěn)定，ALZA公司研發(fā)了在國際公開號WO 00/45790(″′790號公開文獻″)中所述的制劑和方法。′790公開文獻中描述了使用至少兩種聚合物、溶劑和表面活性劑制成的非水載體制劑。′790公開文獻中的載體制劑充分適合于制備包括生物分子藥物物質且甚至在升溫下和延長時間期限內保持穩(wěn)定的藥物混懸液。然而，在某些情況下，′790公開文獻中教導的制劑存在抑制藥物遞送入所需操作環(huán)境中的可能性。特別在′790公開文獻中教導的制劑接觸含水液體，諸如生理溶液的情況中，在用于遞送制劑的裝置的遞送導管內，載體中包括的聚合物傾向于從溶劑中相分離入含水液體。因為聚合物分配入含水液體，所以含水液體中聚合物的濃度可以增加至在遞送導管內形成非常粘稠的聚合物凝膠或沉淀的程度，導致遞送導管部分或完全阻塞并干擾遞藥裝置的所需操作。如果導管的幾何形狀使得含水液體在相對長的時間期限內(例如數(shù)小時或數(shù)天)與受限區(qū)域內的藥物制劑接觸，那么這類阻塞的可能性就會增加。
對本領域的改進在于提供能夠生產(chǎn)藥物制劑的載體，所述制劑不僅有利于從可植入裝置中遞送生物分子物質，而且表現(xiàn)出使遞送制劑的裝置的遞送導管被阻塞或封閉的可能性降低。這類制劑確實可以以各種受控速率從可植入裝置中遞送生物分子物質且甚至在升溫下和延長時間期限內可以起到維持包括在其中的生物分子物質的穩(wěn)定性的作用。
發(fā)明的公開內容本發(fā)明在一個方面包括用于提供載體的物質和方法，所述載體用于制備解決了已知非水制劑缺陷的藥物制劑。本發(fā)明特別包括使用本聚合物與溶劑的組合形成的非水載體，所述的組合使載體可與水混溶。本文所用的術語″可與水混溶″指的是在有代表性的選定操作環(huán)境的溫度范圍下可以與水以所有比例混合的載體，所述的所有比例均不會導致聚合物從溶劑中發(fā)生相分離而形成非常粘稠的聚合物相。就本發(fā)明的目的而言，″非常粘稠的聚合物相″指的是含有組合物的聚合物，該組合物表現(xiàn)出大于載體與水混合前的載體粘度的粘度。因為本發(fā)明的載體不會在與水混合時形成非常粘稠的聚合物相，所以它們允許制成能減少用于給予制劑的遞藥裝置中包括的遞送導管發(fā)生部分或完全阻塞的藥物制劑。
盡管可以將不同的聚合物和溶劑組合用于制成本發(fā)明的載體，但是按照一定方式選擇和組合聚合物和溶劑，這種方式使載體不僅可以與水混溶，而且適合于生成藥物物質的混懸液，該混懸液甚至在接觸高溫時也會起到維持藥物穩(wěn)定性的作用。本文所用的術語″穩(wěn)定的″和″穩(wěn)定性″指的是藥物物質的化學和物理穩(wěn)定性。特別地，在制劑在37℃下維持2個月后，如果不超過約35％的藥物物質被化學途徑，諸如通過氧化、脫酰胺作用和水解降解，那么認為本發(fā)明的制劑在化學上是穩(wěn)定的，而在相同條件下，如果包含在制劑中的不超過約15％的藥物物質通過聚集被降解，那么認為制劑在物理上是穩(wěn)定的。如果至少約65％的藥物物質在37℃下約2個月后保持物理和化學上的穩(wěn)定，那么本發(fā)明的藥物制劑是穩(wěn)定的。
本發(fā)明在另一個方面中涉及包括分散在本發(fā)明載體中的藥物的藥物制劑。優(yōu)選將包括在本發(fā)明藥物制劑中的藥物制成顆粒物質。這種顆粒物質可以基本上為純的藥物物質或可以由藥物顆粒制成，所述的藥物顆粒包括藥物物質與一種或多種包衣材料、防腐劑、賦形劑或佐劑。盡管本發(fā)明的載體特別適合于混入顆粒生物分子物質的藥物制劑，但是本發(fā)明的制劑并不限于此。本文所用的術語″藥物″指的是提供治療或有益作用的任意化合物或物質且包括例如藥、維生素、營養(yǎng)物和食品添加劑。然而，在本發(fā)明藥物制劑的各實施方案中，可以選擇所述的載體和制備所述的顆粒藥物物質，使得該藥物不溶于一種或多種載體成分。
本發(fā)明在另一個方面中包括生產(chǎn)本發(fā)明載體和藥物制劑的方法。在一個實施方案中，生產(chǎn)本發(fā)明載體的方法包括合并載體成分并在升溫下?lián)胶线@類成分，直到獲得單相物質為止。通過將顆粒藥物物質分散在本發(fā)明載體中而形成具有所需顆粒藥物物質分布的懸浮液來制備本發(fā)明藥物制劑。在一個實施方案中，制備本發(fā)明藥物制劑的方法包括將顆粒藥物物質與本發(fā)明的載體在升溫下混合至獲得具有所需顆粒藥物物質分布的混懸液。生產(chǎn)本發(fā)明載體或藥物制劑的方法優(yōu)選在不向用于形成載體的組分、載體自身或分散在載體中的顆粒藥物物質中添加水的條件下進行。
附圖簡述附

圖1提供了說明溶菌酶制劑提供的釋放速率特性的示意圖，其中使用本發(fā)明載體制備所述的溶菌酶制劑且它從設計用于以1.5μl/天的速率遞送溶菌酶制劑的滲透泵中釋放3個月時間期限，提供的靶向溶菌酶釋放速率為35μg/天。
附圖2說明了在將按照本發(fā)明制備的第一種典型藥物制劑(制劑A)在5℃、25℃和40℃下儲存3個月后，這類制劑中包括的ω-干擾素的氧化和脫酰胺作用的增加。
附圖3說明了在將按照本發(fā)明制備的第二種典型藥物制劑(制劑B)在5℃、25℃和40℃下儲存3個月后，這類制劑中包括的ω-干擾素的氧化和脫酰胺作用的增加。
附圖4說明了在將制劑A和制劑B在5℃、25℃和40℃下儲存3個月后，這類制劑提供的ω-干擾素單體穩(wěn)定性。
本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明包括用于制備非水藥物制劑的載體。本發(fā)明的載體包括至少合并的聚合物與溶劑以形成具有生物適合性、非水和可與水混溶的單相物質。因此，盡管由一種或多種聚合物和一種或多種溶劑配制而成，但是應對用于本發(fā)明載體的聚合物和溶劑進行選擇以形成在物理和化學上自始至終保持均勻的均勻系統(tǒng)，正如通過差示掃描量熱法(DSC)測定的。為了獲得生物適合性載體，對用于本發(fā)明載體的聚合物和溶劑進行選擇并合并，使所得載體響應生物環(huán)境而在一定時間期限內崩解或分解。載體在生物環(huán)境中分解可以通過一種或多種物理或化學過程發(fā)生，諸如通過酶作用、氧化、還原、水解(例如蛋白水解)、取代或通過增溶溶出、形成乳劑或膠束。當本發(fā)明的載體在生物環(huán)境中分解后，載體中的成分被身體和周圍組織吸收，否則就被其排除。
本發(fā)明的載體可以包括可以合并有溶劑的任意藥物上可接受的聚合物以形成可與水混溶的、單相的、生物適合性的、適合于生成和維持藥物混懸液且能夠提供穩(wěn)定的藥物制劑的載體。用于形成本發(fā)明載體的聚合物實例包括，但不限于聚酯類，諸如具有約0.5-2.0i.v.范圍特性粘度的PLA(聚乳酸)和諸如具有約0.5-2.0i.v.范圍特性粘度的PLGA(聚乳酸聚乙醇酸)；吡咯烷酮類，諸如聚乙烯吡咯烷酮(具有約2,000-1,000,000的分子量)；不飽和醇的酯類或醚類，如乙酸乙烯酯；和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，諸如普盧蘭尼克105。如果需要，可以將一種以上不同的聚合物或等級為單相的聚合物用于獲得本發(fā)明的載體。
本發(fā)明載體中包括的溶劑包括藥物上可接受且可以與適當?shù)木酆衔锖喜⒌娜我馊軇┮孕纬煽膳c含水液體混溶的、單相的、生物適合性的適合于生成和維持藥物混懸液且能夠提供穩(wěn)定的藥物制劑的載體。該溶劑可以為水溶性的，不過這類特性不一定需要。例如，芐醇(BA)為可以用于形成可混溶的本發(fā)明載體的溶劑，不過，BA自身并不易溶于水?？梢杂糜谛纬杀景l(fā)明載體的溶劑的其它實例包括，但不限于四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、四甘醇、n-甲基吡咯烷酮、環(huán)亞甲基甘油醚(glycerol formal)、甘油和丙二醇，如果需要，可以將兩種或多種溶劑用于形成本發(fā)明的載體。特別地，可能需要兩種或多種溶劑形成可與水混溶且有利于產(chǎn)生所選擇藥物的穩(wěn)定制劑的載體。
本發(fā)明的載體可以為牛頓或非-牛頓物質且載體的粘度可以改變。然而，在各實施方案中，將本發(fā)明的載體配制成具有能夠在預定時間期限內維持所選擇顆粒藥物物質的所需混懸液的粘度，由此有利于生成適合于以所需速率提供受控藥物遞送的藥物制劑。因此，本發(fā)明載體的粘度隨所需應用、載體中包括的特定顆粒藥物物質的大小和類型以及所需的載體加載量等因素的不同而改變。如果需要，可以通過改變載體中包括的溶劑和聚合物物質的類型或相對量來改變本發(fā)明載體的粘度。在一個實施方案中，將本發(fā)明的載體配制成粘性載體，該載體具有的粘度范圍在約1,000-10,000,000泊。如果將本發(fā)明的載體配制成粘性載體，那么該載體的粘度優(yōu)選在約10,000-250,000泊。本文提及的粘度是使用平行板式流變儀在37℃下以10-4/秒的剪切速率測定的。
可以改變本發(fā)明載體中包括的聚合物和溶劑的量以形成具有所需特性的載體。不過，一般來說，本發(fā)明的載體包括約40％-約80％(wt/wt)的聚合物和約20％-約60％(wt/wt)的溶劑。目前本發(fā)明載體的優(yōu)選實施方案包括由以如下比例組合的聚合物和溶劑形成的載體約25％的溶劑和約75％的聚合物；約30％的溶劑和約70％的聚合物；約35％的溶劑和約65％的聚合物；約40％的溶劑和約60％的聚合物；約45％的溶劑和約55％的聚合物；和約50％的溶劑和約50％的聚合物(所有百分比均為wt/wt比)。然而，并不一定僅使用聚合物和溶劑形成本發(fā)明的載體。
除聚合物和溶劑外，本發(fā)明的載體還可以包括一種或多種表面活性劑或防腐劑?？梢杂糜诒景l(fā)明載體的表面活性劑包括，但不限于多元醇的酯類，諸如甘油單月桂酸酯；乙氧基化蓖麻油；聚山梨酯類；飽和醇的酯類或醚類，諸如乳酸肉豆蔻酯(Ceraphyl 50)；和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，諸如普盧蘭尼克。本發(fā)明載體中可以包括一種或多種表面活性劑以便一旦將本發(fā)明的藥物制劑遞送至操作環(huán)境就有利于藥物從載體中釋放。或者，本發(fā)明的載體中可以包括一種或多種表面活性劑以有助于維持懸浮于其中的藥物的穩(wěn)定性。如果包括，那么表面活性劑所占量一般低于約20％(wt/wt)，表面活性劑的優(yōu)選范圍低于約10％(wt/wt)和低于約5％(wt/wt)。例如，可以用于本發(fā)明載體的防腐劑包括抗氧化劑和抗菌劑?？赡苡杏玫目寡趸瘎┑膶嵗?，但不限于生育酚(維生素E)、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥基茴香醚、丁羥甲苯和桔酸丙酯。如果將一種或多種防腐劑混入本發(fā)明的載體，那么其用量取決于應用、所用的防腐劑和所需效果。一般來說，僅包括足以核酸所需防腐作用的用量的防腐劑。
優(yōu)選通過將所需組分在不添加水的情況下合并來制備本發(fā)明的載體。一般來說，可以通過下列步驟制備本發(fā)明的載體在干燥箱內或其它干燥條件下合并干燥(例如粉狀或低含水量)組分并在升溫，優(yōu)選在約40℃-約70℃下?lián)胶纤鼈兌蛊湟夯⑿纬蓡蜗?。如果本發(fā)明的載體包括表面活性劑，那么優(yōu)選將載體的溶劑部分與表面活性劑在升溫下合并，此后加入所需的聚合物物質進行摻合?？梢允褂萌我夂线m的設備，諸如雙螺旋槳葉混合器進行摻合且優(yōu)選在真空中完成摻合以便從干燥組分中除去截留的氣泡。一旦形成載體組分的液體溶液，則可以將液體載體冷卻至室溫。如果需要，可以從摻合設備中取出液體載體進行冷卻?？梢詫⒉钍緬呙枇繜岱ㄓ糜隍炞C載體中包括的成分已經(jīng)被混合而形成單相物質。載體的最終含水量優(yōu)選低于5％。
本發(fā)明的載體有利于制備起到減少或消除設計用于以受控速率在延長時間期限內遞送藥物制劑的裝置的遞送通道中形成的部分或完全阻塞的作用的藥物制劑，特別是如果將這類裝置植入或導入包括含水液體的操作環(huán)境中，則更是如此。不受限于特定的機制，認為這類特性至少部分是由于載體與水的混溶性所致。特別認為本發(fā)明載體與水的混溶性起減少或防止在載體接觸含水液體時載體中包括的聚合物和溶劑發(fā)生相分離的作用。結果，如果使用本發(fā)明載體的藥物制劑與遞送裝置的遞送通道中的含水液體產(chǎn)生界面，那么載體中包括的聚合物表現(xiàn)出以可能導致聚合物沉淀部分或完全阻塞遞送通道的方式分配入含水液體的趨勢。
本發(fā)明的藥物制劑包括懸浮于本發(fā)明載體中的藥物用量。為了生成在本發(fā)明載體中的藥物的混懸液，使藥物作為干顆粒物質分散在本發(fā)明載體中，即藥物以固體狀態(tài)存在(例如粉末、結晶或無定形狀態(tài))。當生成本發(fā)明的藥物制劑時，可以選擇載體和制備顆粒藥物物質，使得藥物基本上不溶于載體。本領域技術人員可以基于溶解性確定合適的顆粒藥物和載體組合。例如，參見Gilman等《治療劑的藥理學基礎》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)第7版(1990)和《Remington氏藥物科學》(Remington，Pharmacological Sciences)第18版(1990)。
包括在本發(fā)明藥物制劑中的顆粒藥物物質的量可以隨藥物功效、所需的治療期限和所需的藥物釋放速率等因素的不同而改變。一般來說，顆粒藥物物質在本發(fā)明的藥物制劑中約占0.1％-50％(w/w)，其中載體約占50％-99.9％(w/w)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包括約1％-30％(w/w)的顆粒藥物物質。
本發(fā)明藥物制劑中包括的藥物可以包括表現(xiàn)出所需溶解性或可以制成表現(xiàn)出所需溶解性的顆粒物質的任意有益活性劑?？梢詫⒂糜诒景l(fā)明藥物制劑的藥物制成藥物上可接受的鹽形式，包括與無機酸、有機酸、無機堿或有機堿形成的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明藥物制劑中包括的藥物為生物分子物質，諸如具有生物活性或可以用于治療疾病或其它病理狀態(tài)的肽或蛋白質。可以用于本發(fā)明藥物制劑的肽類或蛋白質的具體實例包括，但不限于促腎上腺皮質激素、血管緊張素I和II、心房肽、鈴蟾肽、緩激肽、降鈣素、小腦肽、強啡肽N、α和β內啡呔、內皮縮血管肽、腦啡肽、表皮生長因子、夫替瑞林、濾泡促性腺素釋放肽、促生長激素神經(jīng)肽、胰高血糖素、GLP-1、戈那瑞林、促性腺激素、戈舍瑞林、生長激素釋放肽、組氨瑞林、人生長激素、胰島素、干擾素、亮丙瑞林、LHRH、促胃動素、那法瑞林(nafarerlin)、神經(jīng)降壓肽、縮宮素、松弛素、生長抑素、P物質、腫瘤壞死因子、曲普瑞林、加壓素、生長激素、神經(jīng)生長因子、凝血因子、核酶和反義寡核苷酸。也可以使用典型肽類和蛋白質的類似物、衍生物、拮抗劑和激動劑。不過，本發(fā)明藥物制劑中包括的藥物也不限于生物分子物質。該藥物可以為任意的化合物或物質，包括任意的藥、維生素、營養(yǎng)物或食品添加劑，它們能夠在給藥于操作環(huán)境中時提供治療或有益作用且可以制成表現(xiàn)出所需溶解性的顆粒物質。
可以將任意合適的顆粒形成方法用于提供包括在本發(fā)明藥物制劑中的顆粒藥物物質。例如，可以用于生成本發(fā)明藥物制劑中包括的顆粒藥物物質的方法包括，但不限于已知的噴霧干燥、凍干、干燥、成粒、磨碎、研磨、沉淀、勻化或包衣法。如果用于生成顆粒藥物物質的方法確實可以即刻產(chǎn)生干燥產(chǎn)物，諸如就使用濕磨或濕法研磨的情況而言，可以通過任意合適的方法將顆粒藥物物質干燥至得到具有所需含水量的所需產(chǎn)物。本發(fā)明藥物制劑中包括的顆粒藥物物質可以由基本上純的藥物組成或可以包括顆粒，該顆粒包括藥物和一種或多種其它物質，諸如形成所需顆粒藥物物質的填充劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、包衣材料或其它佐劑或賦形劑。盡管不一定或不必使用這類物質，但是制備某些包括一種或多種穩(wěn)定劑、填充劑或防腐劑的顆粒物質可以減少降解產(chǎn)物(例如不穩(wěn)定的化學中間體)的形成?？梢杂糜谛纬煽梢园ㄔ诒景l(fā)明藥物制劑中的顆粒藥物物質的穩(wěn)定劑、填充劑、防腐劑和包衣材料以及佐劑或賦形劑是本領域技術人員眾所周知的。這類試劑各自的類型和用量隨遞送的藥物以及顆粒藥物物質的所需的穩(wěn)定性和溶解性等因素的不同而改變。
可以使用任意混合、摻合或提供具有所需顆粒藥物物質分布的藥物制劑的其它分散技術將本發(fā)明藥物制劑中包括的顆粒藥物物質分散在載體中。優(yōu)選使用不需要添加水的方法將顆粒藥物物質分散在載體中。例如，可以通過下列步驟將顆粒藥物物質分散在本發(fā)明的載體中在干燥條件下將載體與顆粒藥物物質合并并在升溫，優(yōu)選約40℃-約70℃下和真空中摻合所述物質，直到得到顆粒藥物物質在載體中的所需分散體?？梢允褂糜糜趽胶陷d體的相同設備和技術摻合顆粒藥物物質和載體。特別可以將諸如雙螺旋槳式混合器或類似混合器用于摻合顆粒藥物物質和載體以獲得本發(fā)明的藥物制劑。在升溫下?lián)胶虾?，將所得藥物制劑冷卻至室溫。在制備后，可以將本發(fā)明的藥物制劑密封在干燥容器內以避免不需要的水的混入。
本發(fā)明的藥物制劑在維持在升溫和用于將部分或完全阻塞遞送所述制劑的遞送裝置的遞送通道的可能性減小到最低限度時是穩(wěn)定的。在優(yōu)選的實施方案中，將本發(fā)明的藥物制劑配制成該制劑中包括的至少約80％的藥物在40℃下2個月后仍然在化學和物理上保持穩(wěn)定。在特別優(yōu)選的實施方案中，將本發(fā)明的藥物制劑配制成該制劑中包括的90％以上的藥物在40℃下2個月后仍然在化學和物理上保持穩(wěn)定，尤其理想的是在40℃下2個月后維持制劑中95％或95％以上的藥物的化學和物理穩(wěn)定性。此外，優(yōu)選將本發(fā)明的藥物制劑配制成它們在接觸照射滅菌時(例如γ、β或電子束)，此后接觸升溫及延長的時間期限仍然保持穩(wěn)定。因為使用本發(fā)明的載體形成本發(fā)明的藥物制劑，所以這些藥物制劑與可能存在于用于給予所述藥物制劑的遞送裝置的遞送導管中的含水液體混溶。這類混溶性起減少或消除遞送導管中形成部分或完全阻塞的可能性，特別是如果以低速(即≤100μl/天)遞送藥物制劑且接觸長時間(即約1天或1天以上)遞送藥物制劑的導管內的含水液體則更是如此。
可以將本發(fā)明的載體和藥物制劑裝載入能夠以預定速率在所需時間期限內遞送本發(fā)明載體和藥物制劑的任意裝置中并從該裝置中遞送它們。例如，可以從諸如在下列文獻中教導的滲透驅動泵中遞送本發(fā)明的載體和藥物制劑美國專利US3,797,492、US3,987,790、US4,008,719、US4,865,845、US5,057,318、US5,059,423、US5,112,614、US5,137,727、US 5151093、US5,234,692、US5,234,693、US5,279,608、US5,336,057、US5,728,396、US5,985,305、US5,997,527、US5,997,902、US6,113,938、US6,132,420、US6,217,906、US6,261,584、US6,270,787和US6,375,978。然而，并不限于將本發(fā)明的載體和藥物制劑應用在滲透驅動泵中。例如，還可以使用通過化學或機電方式驅動的泵遞送本發(fā)明的載體和藥物制劑。這類泵的實例在本領域中是公知的。此外，盡管適合于從植入裝置中遞送本發(fā)明的載體和藥物制劑，但是也可以從不可植入或非植入的裝置中遞送所述的載體和藥物制劑。
實施例1使用四氫呋喃聚乙二醇醚(″GF″)和聚乙烯吡咯烷酮(″PVP″)生產(chǎn)本發(fā)明的三種不同的典型載體。在這三種載體的每一種中包括的PVP均獲自BASF(17pf)且具有的分子量低于18,000MW。第一種載體包括42％(wt/wt)GF和58％(wt/wt)PVP。第二種載體包括40％(wt/wt)GF和60％(wt/wt)PVP且第三種載體包括50％(wt/wt)GF和50％(wt/wt)PVP。在每個實例中，通過首先將原料加入混合器生成載體。然后在約60℃下和真空(按Hg計約-27)中將所述原料摻合2小時而得到單相載體。三種載體中的每一種以所有比例與水混溶。
實施例2使用實施例1的第二種載體和溶菌酶物質干顆粒制備本發(fā)明的溶菌酶制劑。用于該制劑的溶菌酶顆粒包括1份溶菌酶與2份蔗糖和1份甲硫氨酸，并將該顆粒從包括25mM檸檬酸鹽緩沖液的溶液中噴霧干燥。模擬的藥物制劑包括11.2％(wt/wt)溶菌酶。通過將適量載體和溶菌酶顆粒加入到混合器中制備溶菌酶制劑。然后在約60℃下和真空(按Hg計約-27)中摻合所述顆粒和載體，直到獲得具有基本上均勻懸浮的溶菌酶顆粒的制劑。
實施例3使用兩組的6個滲透泵評價實施例2溶菌酶制劑的可遞送性。將滲透泵設計成以1.5μl/天在3個月時間期限內遞送所述的溶菌酶制劑，得到靶向的溶菌酶釋放速率35μg/天。為了評價該溶菌酶制劑提供的釋放速率特性，給滲透泵導入包括磷酸鹽緩沖系統(tǒng)(PBS)的含水介質并維持在37℃下。
使用下列成分制備第一組的6個滲透泵·貯器鈦合金·活塞C-彎曲·潤滑劑硅氧烷醫(yī)用液體·滲透組合物2片滲透泵片劑(使用76.4％NaCl、15.5％羧甲基纖維素鈉、6％聚維酮、0.5％硬脂酸鎂和1.6％水形成的40mg滲透機片劑)+PEG 400填充劑·半透膜聚氨基甲酸酯聚合物，注模成所需栓形
●擴散調節(jié)器高密度聚乙烯(HDPE)構成10毫升具有0.25mm直徑的螺旋形遞送導管●模擬藥物制劑在60％PVP和40％GF的載體中11.2％溶菌酶顆粒(溶菌酶∶蔗糖∶甲硫氨酸(1∶2∶1和25mM檸檬酸鹽)為了制備第一組滲透泵，首先使用硅氧烷醫(yī)用液體適度潤滑貯器的活塞和內徑。然后將活塞在貯器的膜端插入貯器～-0.5cm。隨后將一定量的PEG 400導入貯器的膜端并將2片滲透泵片劑插入相同的端而完全形成滲透組合。在插入滲透機片劑后，沖洗所得滲透組合物的貯器膜端。將半透膜塞(下文的″膜塞″或″塞″)插入貯器，通過使該塞對準貯器的膜端上并輕柔推進至保持塞與貯器完全吻合的特征來進行。將溶菌酶制劑裝載到注射器中，然后通過將溶菌酶制劑注入貯器至制劑距末端～3mm用于從出口端(與膜端相對)填充貯器。離心填充的貯器(出口端″向上″)以除去任何在填充過程中溶菌酶制劑中截留的氣泡。將擴散調節(jié)器擰入貯器的出口端，直到與貯器完全吻合。當擰入擴散調節(jié)器時，過量的溶菌酶制劑從遞送導管中排出，從而確保均勻填充。
使用與用于制備第一種滲透泵相同的成分和方法制備第二組6個滲透泵，但除外第二組滲透泵使用的擴散調節(jié)器。第二組滲透泵中包括的擴散調節(jié)器由固著到HDPE塞的0.3mm正方形玻璃毛細管制成而不是由產(chǎn)生螺旋形遞送的HDPE塞形成的擴散調節(jié)器。玻璃毛細管形成一般直線的遞送導管。
包括第一組和第二組在內的滲透泵中每一種表現(xiàn)出的釋放速率特性在附圖1中說明。正如該附圖中表示的，來自每一組的三種滲透泵均為″濕啟動″且來自每一組的三種滲透泵均為″干啟動″。本文所用的術語″濕法啟動″或″濕啟動″表示預先啟動滲透泵，使得滲透泵開始泵壓，此后導入PBS介質進行釋放速率測試。術語″干法啟動″或″干啟動″表示在導入PBS介質進行釋放速率測試之前預先不啟動滲透泵。通過使在PBS介質中的滲透泵內包括的膜定位至滲透泵以所需速率泵壓而簡單進行濕啟動滲透泵的啟動。在PBS介質中操作40天后，12個滲透泵中的每一個仍然起作用且一般以靶向遞送速率或接近靶向遞送速率遞送溶菌酶量。
實施例4制備本發(fā)明的其它載體并評價其混溶特性。制備包括芐醇(″BA″)作為溶劑和PVP作為聚合物的4種不同載體。在制備這些載體中使用來自BASF的兩種不同等級PVP(12pf和17pf)。第一種載體包括40％(wt/wt)BA和60％(wt/wt)PVP 17pf。第二種載體包括38％(wt/wt)BA和62％(wt/wt)PVP 17pf。第三種載體包括26％(wt/wt)BA、37％(wt/wt)PVP 12pf和37％(wt/wt)PVP 17pf且第四種載體包括27％(wt/wt)BA、36.5％(wt/wt)PVP 12pf和36.5％(wt/wt)PVP 17pf。在每個實例中，通過首先將原料加入混合器生成載體。然后在50℃下和真空(按Hg計約-28)中將所述原料摻合60-90分鐘，得到本發(fā)明的單相載體。
按照本實施例制備的4種BA/PVP載體中的每一種均表現(xiàn)出理想的混溶特性。為了評價這些載體的混溶特性，將水或磷酸鹽緩沖液以不同量加入到各載體中以便測定何時可觀察到相分離，如果有的話。使用制備的4種載體的每一種在水或磷酸鹽緩沖液含量增加至50％或50％以上時才觀察到相分離，此時載體中包括的PVP過稀而難以沉淀或形成非常粘性的聚合物物質。
實施例5按照實施例4中所述的方法制備另一種典型的載體，但使用36％(wt/wt)BA、32％(wt/wt)PVP 12pf和32％(wt/wt)PVP 17pf配制載體。然后評價使用這種載體制備的溶菌酶制劑的混溶特性。
制備4種不同的溶菌酶制劑。使用本實施例制備的載體和4種不同顆粒溶菌酶組合物之一制備所述制劑中的每一種。通過噴霧干燥使用檸檬酸鹽緩沖液制備的溶菌酶制劑制備顆粒溶菌酶組合物。第一種顆粒溶菌酶組合物的顆粒包括1份溶菌酶與2份蔗糖。第二種顆粒溶菌酶組合物的顆粒包括1份溶菌酶與2份蔗糖和1份甲硫氨酸。第三種顆粒溶菌酶組合物的顆粒包括1份溶菌酶與3份蔗糖和1份葡聚糖且第四種顆粒溶菌酶組合物的顆粒包括1份溶菌酶與3份蔗糖、1份甲硫氨酸和1份葡聚糖。為了制備這4種溶菌酶制劑中的每一種，將按照本實施例制備的載體與4種顆粒溶菌酶組合物中的每一種合并，使得在每種情況中均獲得具有10％顆粒加載量的基本上均勻的混懸液。在60℃下和真空(按Hg計約-28)中摻合顆粒溶菌酶組合物和載體。
一旦制備了4種溶菌酶制劑，則向其中各自加入磷酸鹽緩沖溶液并觀察4種制劑的相特性。因為確實是按照實施例4制備的載體，所以4種溶菌酶制劑均表現(xiàn)出理想的混溶特性。使用4種溶菌酶制劑中的每一種直到磷酸鹽緩沖液含量增加至50％或50％以上時才觀察到相分離，此時載體中包括的PVP過稀而難以沉淀或形成非常粘性的聚合物物質。
實施例6評價混入本發(fā)明藥物制劑的典型藥物的穩(wěn)定性。為了評價本發(fā)明藥物制劑的穩(wěn)定性，制備兩種不同的藥物制劑并將其儲存在5℃、25℃或40℃溫度下的鈦貯器中3個月期限。在儲存3個月期限后，使用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)和尺寸排阻色譜法(SEC)評價各制劑中包括的藥物的穩(wěn)定性。
本實施例兩種藥物制劑中使用的藥物為ω-干擾素。將ω-干擾素制成顆粒組合物，它包括配制的包括1份ω-干擾素與2份蔗糖和1份L-甲硫氨酸的顆粒制劑。從包括25mM檸檬酸鹽緩沖液的制劑噴霧干燥ω-干擾素顆粒，結果是形成的ω-干擾素顆粒每4份ω-干擾素還包括7份檸檬酸鹽。制備噴霧干燥的制劑過程中，以2％固體含量為目的。當噴霧干燥ω-干擾素顆粒時，使用4ml/分鐘的泵速。入口溫度為120℃且出口溫度為85℃。
兩種藥物制劑中使用的載體包括40％BA和60％PVP 17pf。然而，在摻合前，將BA和PVP物質加工成將過氧化物除去至低于5ppm的水平。為了從BA物質中除去過氧化物，將氧化鋁與BA混合30分鐘，此后通過0.2μ濾器過濾BA并儲存在氮氣環(huán)境中的密封小瓶中。為了從PVP物質中除去過氧化物，用1％L-甲硫氨酸溶液處理PVP，使用微孔TTF系統(tǒng)滲濾以除去殘留的L-甲硫氨酸并凍干。使用OXIS測試試劑盒測定加工過的BA和PVP物質中的過氧化物水平并使用卡爾·費歇爾滴定法測定加工物質中的水分含量。將BA和PVP加工成水分水平低于3％且過氧化物值低于5ppm。在獲得合適的水分和過氧化物水平后，將適量的加工過的BA和PVP加入到混合器中并在50℃及真空(按Hg計約-28)下?lián)胶希钡叫纬蓡蜗噍d體(通常60-90分鐘)。在摻合后，確認載體中的水分含量和過氧化物水平分別低于3％和5ppm。
使用如該實施例中所述的載體和ω-干擾素顆粒制備第一和第二制劑。然而，兩種藥物制劑是使用不同含量的ω-干擾素顆粒制備的。第一種藥物制劑(制劑A)使用9.6％(wt/wt)顆粒載荷量制備，第二種藥物制劑(制劑B)使用3.8％(wt/wt)顆粒載荷量制備，每種情況中載體占制劑中的剩余部分。為了制備藥物制劑，將適量的ω-干擾素顆粒和載體裝載入混合器中，并在60℃下和真空(按Hg計約-28)中摻合至獲得ω-干擾素在該載體中的基本上均勻的混懸液。混合后，將所得藥物制劑置于50℃的烘箱內并接觸真空以除去由于混合可能摻入藥物制劑中的殘留氣泡。
為了評價制備的藥物制劑的穩(wěn)定性，將制劑加入用硅氧烷醫(yī)用流體潤滑并用氟高彈體活塞密封的鈦貯器。將制劑A和制劑B加入到鈦貯器中并在5℃、25℃或40℃下儲存3個月。在將典型藥物制劑在指定溫度條件下的鈦貯器中儲存后，使用HPLC評價通過氧化和脫酰胺作用降解的ω-干擾素并使用SEC評價通過聚集降解的ω-干擾素。將研究結果解釋在附圖2、附圖3和附圖4中。
附圖2說明在指定溫度下于鈦貯器內儲存過程中制劑A發(fā)生的ω-干擾素的氧化和脫酰胺作用的增加。正如可以通過參照附圖2看出的，制劑A提供了理想的穩(wěn)定特性。特別地，甚至在40℃下將制劑A儲存3個月后，藥物的氧化增加了約0.25％且藥物的脫酰胺作用增加不足0.5％。
附圖3說明在指定溫度下于鈦貯器內儲存過程中制劑B發(fā)生的ω-干擾素的氧化和脫酰胺作用的增加。正如可以通過參照附圖3看出的，制劑B也提供了理想的穩(wěn)定特性。甚至在40℃下將制劑B儲存3個月后，藥物的氧化增加了約0.25％且藥物的脫酰胺作用增加了約1.3％。
附圖4說明在指定溫度下于鈦貯器內儲存3個月時間期限時制劑A和制劑B中形成的聚集物的量。正如可以通過參照附圖4看出的，制劑A和制劑B再次表現(xiàn)出理想的穩(wěn)定特性，甚至在40℃下儲存3個月后，各制劑中也沒有發(fā)生顯著的藥物聚集。
權利要求
1.穩(wěn)定的非水藥物制劑，包括至少一種藥物；和非水單相載體，包括至少一種聚合物和至少一種溶劑，該載體可混溶于水，其中所述的藥物不溶于一種或多種載體成分且所述的藥物制劑在37℃下可以保持穩(wěn)定至少2個月。
2.權利要求1所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中低于約35％的藥物通過化學途徑被降解。
3.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中低于約15％的藥物通過聚集被降解。
4.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的藥物包括顆粒物質。
5.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的藥物包括藥、維生素、營養(yǎng)物或食品添加劑。
6.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的藥物包括肽或蛋白質。
7.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的藥物選自下列藥物促腎上腺皮質激素、血管緊張素I和II、心房肽、鈴蟾肽、緩激肽、降鈣素、小腦肽、強啡肽N、α和β內啡呔、內皮縮血管肽、腦啡肽、表皮生長因子、夫替瑞林、濾泡促性腺素釋放肽、促生長激素神經(jīng)肽、胰高血糖素、GLP-1、戈那瑞林、促性腺激素、戈舍瑞林、生長激素釋放肽、組氨瑞林、人生長激素、胰島素、干擾素、亮丙瑞林、LHRH、促胃動素、那法瑞林、神經(jīng)降壓肽、縮宮素、松弛素、生長抑素、P物質、腫瘤壞死因子、曲普瑞林、加壓素、生長激素、神經(jīng)生長因子、凝血因子、核酶和反義寡核苷酸。
8.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的至少一種聚合物選自聚酯類、吡咯烷酮類、不飽和醇的酯類、不飽和醇的醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物及其組合。
9.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的至少一種溶劑選自四氫呋喃聚乙二醇醚、四甘醇、n-甲基吡咯烷酮、環(huán)亞甲基甘油醚、甘油、丙二醇及其組合組成的組。
10.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中當使用平行板式流變儀在37℃和10-4/秒剪切速率下測定時，所述的載體具有的粘度范圍在約1,000-約250,000泊。
11.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的載體包括約40％-約80％(wt/wt)的聚合物和約20％-約60％(wt/wt)的溶劑。
12.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的載體表現(xiàn)出的含水量低于5％。
13.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的載體包括四氫呋喃聚乙二醇醚作為溶劑和聚乙烯吡咯烷酮作為聚合物。
14.任意上述權利要求所述的穩(wěn)定的非水藥物制劑，其中所述的載體包括芐醇作為溶劑和聚乙烯吡咯烷酮作為聚合物。
15.遞藥裝置，包括帶有至少一個遞藥孔口的貯器；和權利要求1-15中任意一項的穩(wěn)定的非水藥物制劑。
16.權利要求15所述的遞藥裝置，其中該裝置為可植入的滲透泵且所述的貯器含有滲透劑。
17.權利要求15或16所述的遞藥裝置，其中將該裝置制成一定形狀以便以低于100微升/天的速率遞送所述的藥物制劑。
18.權利要求15-17所述的遞藥裝置，其中將該裝置制成一定形狀以便在1天以上的時間期限過程中遞送所述的藥物制劑。
19.制備權利要求1-15中任意一項的穩(wěn)定非水藥物制劑的方法，包括提供包括至少一種聚合物和至少一種溶劑的非水單相載體，該載體可與水混溶；提供干顆粒藥物物質，其中該藥物物質不溶于一種或多種載體成分；和將所述的藥物物質與載體混合而形成在37℃下可保持穩(wěn)定至少2個月的藥物制劑。
20.權利要求19所述的方法，其中提供干顆粒藥物物質包括提供已經(jīng)進行了噴霧干燥、凍干、干燥、成粒、磨碎、研磨、沉淀、勻化或包衣過程的藥物物質。
全文摘要
本發(fā)明包括提供用于制備藥物制劑的載體的物質和方法，所述的藥物制劑可以解決已知非水制劑可能存在的缺陷。本發(fā)明特別包括使用聚合物與溶劑的組合形成的非水載體，所述的聚合物與溶劑的組合使載體可與水混溶。這種非水載體有利于藥物制劑在一段時間內保持穩(wěn)定，甚至當將藥物制劑儲存在升溫下或接觸升溫狀態(tài)時也是如此。此外，本發(fā)明可混溶的載體使得制備的藥物制劑可減少包括在用于給予藥物制劑的遞藥裝置的遞送導管的部分或完全阻塞發(fā)生。
文檔編號A61K47/22GK1767815SQ200480008854
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月31日 優(yōu)先權日2003年3月31日
發(fā)明者P·佩雷拉, M·得雅爾丹, C·羅爾夫, S·貝里 申請人:阿爾薩公司