專利名稱：作為5－羥色胺－6配體的雜環(huán)－3－磺酰基吲唑的制作方法
背景技術(shù)：
血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在人和動物的許多生理學(xué)和行為學(xué)的功能中起著重要的作用。這些功能是由遍布在身體內(nèi)的不同的5-HT受體所介導(dǎo)的。目前已經(jīng)克隆出約15種不同的人5-HT受體亞型，其中許多在人體中有明確的作用。最近確定的5-HT受體亞型之一是5-HT6受體，它起先是于1993年從大鼠組織中克隆出來(Monsma，F(xiàn).J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，而后從人的組織中克隆出來(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal ofNeurochemistry 1996，66，47-56)。該受體被確定是與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.BiochemicalBiophysical Research Communications 1993，193，268-276)。該受體幾乎只在大鼠和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域被發(fā)現(xiàn)。使用mRNA對大鼠腦5-HT6受體進(jìn)行的原位雜交研究指出5-HT投射主要定位于包括紋狀體、伏隔核、嗅結(jié)節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)的區(qū)域(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
基于直接的作用和有用的科學(xué)研究提示，5-HT6配體在人體中有許多可能的治療用途。所述這些科學(xué)研究包括受體的定位、配體與已知體內(nèi)活動的密切關(guān)系以及迄今為止所進(jìn)行的不同的動物研究。
5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑可能的治療用途之一是在如阿爾茨海默氏病(Alzheimer′s，阿爾茨海默病)的人體疾病中增進(jìn)認(rèn)知和記憶。在包括尾狀核/豆?fàn)詈恕⒑ｑR、伏隔核的前腦重要結(jié)構(gòu)和皮層中發(fā)現(xiàn)的高水平的受體提示該受體在記憶和認(rèn)知中起作用，因?yàn)橐阎鲜鲞@些區(qū)域在記憶中起著至關(guān)重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體增加膽堿能傳遞的能力也支持其在認(rèn)知中的可能應(yīng)用(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F(xiàn).G.；Kone，F(xiàn).C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種已知的5-HT6選擇性拮抗劑在沒有提升去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT水平的情況下顯著增高前沿皮層的谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽的水平。這種對已知涉及記憶和認(rèn)知的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性提高強(qiáng)烈提示5-HT6配體在認(rèn)知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。一種已知的選擇性5-HT6拮抗劑的記憶和學(xué)習(xí)的動物研究發(fā)現(xiàn)一些陽性反應(yīng)(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Societyof Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。對選擇性5-HT6配體在認(rèn)知中的作用進(jìn)一步的支持材料可在Woolley，M.L；Marsden，C.A.；Sleight，A.J.；和Fone，K.C.F.，Psychopharmacology，2003，170(4)，358-367中找到。
5-HT6配體的一個(gè)相關(guān)的可能的治療用途是治療兒童和成人的注意力缺乏癥(ADD，也稱為注意力缺乏多動癥或ADHD)。因?yàn)?-HT6拮抗劑似乎提高黑質(zhì)紋狀體的多巴胺通路活性以及因?yàn)锳DHD與尾狀核的異常相關(guān)聯(lián)(Emst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗劑可以減弱注意力缺乏癥。
檢查不同的CNS配體與已知治療效用的密切關(guān)系或與已知藥物的強(qiáng)的結(jié)構(gòu)類似性的早期的研究提示，5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥有作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對5-HT6受體亞型具有高度親合力。另外，許多臨床上抗抑郁癥藥也對該受體具有高度親合力并且在此受體的位點(diǎn)上表現(xiàn)出拮抗劑的作用(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology andToxicology 2000，40，319-334)。
再者，近期的大鼠體內(nèi)研究顯示5-HT6調(diào)節(jié)劑可以被用于治療運(yùn)動性疾病包括癲癇癥(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.BritishJournal of Pharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131 P和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
總之，上述研究強(qiáng)烈提示為5-HT6受體調(diào)節(jié)劑的化合物，例如配體，可以用于治療以下的適應(yīng)癥，包括與記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)缺陷有關(guān)的疾病如阿爾茨海默氏病和注意力缺乏癥的治療；諸如精神分裂癥的人格障礙的治療；行為障礙如焦慮癥、抑郁癥和強(qiáng)迫性障礙的治療；諸如帕金森氏病和癲癇癥那樣的動作或運(yùn)動障礙的治療；諸如中風(fēng)和頭部外傷的與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病的治療；或者包括對尼古丁、酒精和其它的物質(zhì)濫用成癮的藥物成癮的脫癮性綜合征。
因此，本發(fā)明的目的是提供用作治療與5-HT6受體有關(guān)的或受5-HT6受體影響的不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療與5-HT6受體有關(guān)的或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法和藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)特征是所提供的化合物還可以用于進(jìn)一步研究和闡明5-HT6受體。
發(fā)明概要本發(fā)明提供式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A是C、CR8或N；R1是H、鹵素、CN、COR9、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOXR14、NR15R16、OR17或各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的在橋頭(bridgehead)具有N原子和任選包含選自N、O或S的1、2或3個(gè)額外雜原子的8-到13-元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；R3是H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R4是H或各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R5、R6和R7各自獨(dú)立為H或各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；m和p各自獨(dú)立為1、2或3的整數(shù)；n為1或2的整數(shù)；R8是H、OH或任選取代的C1-C6烷氧基；R9、R10、R11和R17各自獨(dú)立為H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；
R12、R13、R15和R16各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基或者R12和R13或R15和R16可以與它們連接的原子結(jié)合在一起形成任選包含選自O(shè)、NR18或SOx的另一個(gè)雜原子的5-到7-元的環(huán)；R14為各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R18為H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；x是0或是1或2的整數(shù)；以及 代表單鍵或雙鍵。
本發(fā)明還提供用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法和組合物。
發(fā)明詳述5-羥色胺-6(5-HT6)受體是用分子克隆技術(shù)最近鑒定的受體之一。它能夠與用于精神性疾病的廣泛的治療作用的化合物結(jié)合，加上其在腦中有趣的分布已經(jīng)激起人們對能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新化合物的顯著興趣。為了解5-HT6受體在精神病學(xué)、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動功能和控制、記憶、情感等中的可能作用已經(jīng)進(jìn)行了巨大的努力。最終，證明對5-HT6受體具有結(jié)合親合力的化合物被認(rèn)真地視為研究5-HT6受體的輔助工具和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效治療劑，例如見C．Reavill和D.C.Rogers，CurrentOpinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma PressLtd.。
令人驚訝地是，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的式I的雜環(huán)-3-磺酰基吲唑被證明具有5-HT6親合力以及顯著的亞型選擇性。方便地說，所述式I的吲唑是治療與5-HT6受體有關(guān)的或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供式(I)的1-雜環(huán)基-3-磺?；胚蚧衔锘蚱淞Ⅲw異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A是C、CR8或N；R1是H、鹵素、CN、COR9、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、OR17或各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的在橋頭具有N原子和任選包含選自N、O或S的1、2或3個(gè)額外雜原子的8-到13-元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；R3是H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R4是H或各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R5、R6和R7各自獨(dú)立為H或各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；m和p各自獨(dú)立為1、2或3的整數(shù)；n為1或2的整數(shù)；R8是H、OH或任選取代的C1-C6烷氧基；R9、R10、R11和R17各自獨(dú)立為H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；
R12、R13、R15和R16各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基或者R12和R13或R15和R16可以與它們連接的原子結(jié)合在一起形成任選包含選自O(shè)、NR18或SOx的另一個(gè)雜原子的5-到7-元的環(huán)；R14為各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R18為H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；x是0或是1或2的整數(shù)；以及 代表單鍵或雙鍵。
如在本說明書和權(quán)利要求書中所使用的，術(shù)語鹵素指的是F、Cl、Br或I；術(shù)語環(huán)雜烷基指的是含有1或2個(gè)可以相同或不同的雜原子且任選包含一個(gè)雙鍵的5-到7-元的環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，所述雜原子選自N、0或S。本文所指明包括在此術(shù)語中的環(huán)雜烷基環(huán)系統(tǒng)的示例為下列環(huán)，其中的X是NR、O或S；和R是H或是如在下面所述的任選的取代基 同樣地，如在本說明書和權(quán)利要求書中所使用的，術(shù)語雜芳基指的是含有1、2或3個(gè)雜原子的5-到10-元的芳族環(huán)系統(tǒng)，所述雜原子可以相同也可以不同，且選自N、O或S。這些雜芳環(huán)系統(tǒng)包括吡咯基、唑基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異唿唑基等。術(shù)語雜芳基指的是諸如苯基、萘基、蒽基等的碳環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。此處所用的術(shù)語鹵代烷基指的是具有從1到2n+1個(gè)可以相同或不同的鹵原子的CnH2n+1基團(tuán)，在此所用的術(shù)語鹵代烷氧基指的是具有從1到2n+1個(gè)可以相同或不同的鹵原子的OCnH2n+1基團(tuán)。
如在此所指出的術(shù)語所包括的，橋頭有一個(gè)N原子和任選包含選自N、O或S的1、2或3個(gè)額外雜原子的8-到13-元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)的示例為下列環(huán)系統(tǒng)，其中W2是NR、O或S；和R是H或如下面所描述的任選的取代基 在本說明書和權(quán)利要求書中，當(dāng)術(shù)語C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基被指定為是任選取代的，則任選存在的取代基團(tuán)可以是在制備藥用組合物時(shí)、或修飾這些化合物時(shí)，為了影響它們的結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收、穩(wěn)定性或其它有益特性所通常使用的其中的一個(gè)或者多個(gè)取代基。這些取代基的具體實(shí)例包括鹵原子、硝基、氰基、氰硫基(thiocyanato)、氰氧基(cyanato)、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷氧羰基、羧基、烷?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基甲?；?、烷基氨基羰基、苯基和取代的苯基(其中所述取代基如在本文所定義)、苯氧基、芐基、芐氧基、雜芳基、吲哚基、雜環(huán)基(如雜芳基、環(huán)雜烷基)或環(huán)烷基，優(yōu)選鹵原子或低級烷基或低級烷氧基。典型地，可存在0-3個(gè)取代基。當(dāng)任何前述的取代基顯示為或包含烷基取代基，則其可以是直鏈的或支鏈的并含有最多可達(dá)12個(gè)、優(yōu)選最多可達(dá)6個(gè)、更優(yōu)選最多可達(dá)4個(gè)碳原子。
藥學(xué)上可接受的鹽可以是由式I化合物與藥學(xué)上可接受的酸，例如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等形成的任何酸加成鹽。
本發(fā)明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常規(guī)的前藥形式，一般來說，所述這些形式是本發(fā)明化合物的功能衍生物，且在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性部分。相應(yīng)地，本發(fā)明的方法包括使用式I化合物或未特別公開的化合物(但是其服用后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物)治療以上所描述的多種疾病。還包括本發(fā)明化合物的代謝物，它們被定義為這些化合物在導(dǎo)入生物系統(tǒng)內(nèi)所產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
本發(fā)明化合物可存在一種或多種立體異構(gòu)體。不同的立體異構(gòu)體包括對映體、非對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域的專業(yè)人員應(yīng)該理解，一種立體異構(gòu)體當(dāng)其相對于其它立體異構(gòu)體被富集時(shí)或者當(dāng)與其它的立體異構(gòu)體分離時(shí)，可能活性更強(qiáng)或表現(xiàn)出有益的作用。另外，專業(yè)技術(shù)人員知道如何分離、富集或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括式I化合物、其立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體的混合物、單一的立體異構(gòu)體、或以旋光性形式或?qū)τ丑w純的形式存在。
R3的實(shí)例是氫、苯基和可被任選取代的苯基取代的C1-C4烷基，例如R3是甲基、苯基或3-氯芐基。A的實(shí)例是N。R2的實(shí)例是苯基、1-萘基、2-萘基、氰基苯基、2、3或4-鹵代苯基、2-苯乙基、2-氯-4-氟苯基、氨基苯基和噻吩基。R4的實(shí)例是H、甲基、乙基、丙基和苯乙基。
本發(fā)明之優(yōu)選化合物是其中n是1的那些式I化合物。另一組優(yōu)選的化合物是其中R4是H或是任選取代的C1-C4烷基的那些式I化合物。再一組本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R2是任選取代的苯基、萘基或雜芳基的那些式I化合物。還優(yōu)選其中R5、R6和R7是H的那些式I化合物。
本發(fā)明之更優(yōu)選的化合物是其中A是N和R4是H或任選取代的C1-C4烷基的那些式I化合物。另一組更優(yōu)選的化合物是其中A是N；n是1和R2是任選取代的苯基、萘基或雜芳基的那些式I化合物。本發(fā)明之進(jìn)一步更優(yōu)選的化合物是其中6-或7-元氮雜環(huán)連接在吲唑的5或7位上的那些式I化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選化合物之中的是5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺?；?-1H-吲唑；3-(1-萘基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-(3-氯芐基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-哌嗪-1-基-3-[(3-氰基苯基)磺?；鵠-1H-吲唑；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[(2-苯乙基)磺?；鵠-1H-吲唑；3-(1-萘基磺?；?-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺?；?-1H-吲唑；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-萘基磺?；?-1H-吲唑；3-[(2-氯代-4-氟苯基)磺?；鵠-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-甲基-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-苯基-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-苯基-3-(苯基磺?；?-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑；7-哌嗪-1-基-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(4-氨基苯基)磺?；鵠-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑；5-哌嗪-1-基-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(4-氨基苯基)磺?；鵠-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-氯代-3-(苯基磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-氟代-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-氟代-3-(苯基磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-氯代-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；7-氟代-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-氟代-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；6-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-哌嗪-1-基-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
3-[(5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺?；?-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；其立體異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物或其鹽的方法，所述方法包括下列步驟之一(a)例如，用NaNO2/酸使式(VIIA)化合物重氮化和環(huán)化 其中虛線、m、n、p、A、R1、R2、R4、R5、R6和R7如在本文所定義，得到其中R3是氫的式(I)化合物，或
(b)用式R3-LG的烷基化劑或芳基化劑(其中LG是離去基團(tuán)和R3是各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基)使保護(hù)的式(IA)化合物烷基化或芳基化 其中虛線、m、n、p、A、R1、R2、R5、R6和R7如在本文所定義以及P是保護(hù)基團(tuán)或R4(其中R4如在本文所定義，但氫除外)，并且如果必要，除去保護(hù)基團(tuán)，得到其中R3是各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基的相應(yīng)的式(I)化合物；或(c)用式R4-LG的烷基化劑(其中LG是離去基團(tuán)和R4是各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基)使式(IB)化合物烷基化 其中虛線、m、n、p、A、R1、R2、R3、R5、R6和R7如在本文所定義，得到其中R4是各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基的相應(yīng)的式(I)化合物；或
(d)在催化劑(例如鈀或鎳催化劑)的存在下，使式(XII)化合物 其中m、R1、R2和R3如在本文所定義，且LG′是離去基團(tuán)諸如Cl、Br、I或活化的羥基如三氟甲磺酸酯，與式(V)化合物反應(yīng) 其中n、p、R4、R5、R6和R7如在本文所定義，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或(e)還原式(XII)化合物 其中m、n、p、R1、R2、R5、R6和R7如在本文所定義，P是保護(hù)基團(tuán)或在權(quán)利要求1中定義的R4以及P′是保護(hù)基團(tuán)或在本文所定義的R3，如果必要，除去任何保護(hù)基團(tuán)，得到其中A是CH的相應(yīng)的式(I)化合物；或
(f)酸化式(XII)化合物 其中m、n、p、R1、R2、R5、R6和R7如在本文所定義，P是保護(hù)基團(tuán)或在本文所定義的R4以及P′是保護(hù)基團(tuán)或在本文所定義的R3，如果必要，除去任何保護(hù)基團(tuán)，得到其中A是C以及 代表雙鍵的相應(yīng)的式(I)化合物；或(g)將如在本文所定義的堿性的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽或者反之亦然?；?h)從其混合物中分離出式(I)化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的具體化合物可以采用常規(guī)的合成方法以及標(biāo)準(zhǔn)的分離和離析技術(shù)(如果必需的話)便利地制得。例如，其中A是N，R3是H和 代表單鍵(Ia)的式I化合物可通過下述方法制備，在諸如KO-t-Bu或KOH的強(qiáng)堿存在下，使式II的鹵代硝基苯化合物與式III的氯甲砜反應(yīng)，得到式IV的芐基磺?；衔铮辉谥T如K2CO3的堿存在下，使所述式IV化合物與式V的哌嗪或高哌嗪反應(yīng)，得到式VI化合物；在酸存在下，使上述式VI化合物與諸如Sn、Fe或Zn的還原劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VII的胺；以及在酸存在下，使所述胺與NaNO2反應(yīng)，得到所需的式Ia化合物。所述反應(yīng)在流程圖I中加以描述，其中Hal表示Cl或F。
流程圖I 其中R3不是H的式Ia化合物可以采用常規(guī)的烷基化/去保護(hù)方法制備。例如，其中A是N，R3不是H和 代表單鍵(Ib)的式I化合物可通過下述方法制備，在堿和溶劑的存在下，任選在相轉(zhuǎn)移劑的存在下，使保護(hù)的式VIII化合物與式IX烷基化劑反應(yīng)，得到保護(hù)的烷基化的式X化合物，將上述式X化合物去保護(hù)，得到所需的其中R4是H的式Ib化合物?；蛘撸瑢τ谄渲蠷3是芳基或雜芳基的那些化合物，式IX的試劑可以是芳基或雜芳基硼酸并且可在催化劑(如Cu(OCOCH3)2)的存在下與式VIII吲唑偶合，得到其中R3是芳基或雜芳基的相應(yīng)的式X化合物。任選地，式Ib化合物可與式XI烷基化劑在標(biāo)準(zhǔn)的烷基化條件下反應(yīng)，得到其中R4不是H的式Ib化合物。如果需要，可以通過使式VIII化合物去保護(hù)將上述程序顛倒，得到其中R3和R4是H(Ic)的式Ia化合物，并且用式XI烷基化劑使式Ic化合物烷基化，得到式Id化合物。任選地，式Id化合物可以與上述的式IX烷基化劑反應(yīng)，得到式Ib化合物。所述這些反應(yīng)示于流程圖II中，其中P是保護(hù)基團(tuán)和LG是離去基團(tuán)如Cl、Br、I、OH、B(OH)2、甲苯磺?；?、甲磺酰基等。
流程圖II 或者，式Ib化合物可通過在催化劑如鈀或鎳催化劑的存在下，使所述式XII化合物與適當(dāng)?shù)氖絍的哌嗪或高哌嗪化合物偶合，直接從式XII吲唑化合物制備。所述這些反應(yīng)示于流程圖III中，其中LG′是離去基團(tuán)如Cl、Br、I或活化的羥基如CF3SO3(三氟甲磺酸酯)。
流程圖III 式VIII化合物也可通過下述方法制備在碘化亞銅和二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，使保護(hù)的式XIII 3-碘代吲唑與式XIV亞磺酸鈉反應(yīng)得到所需的式VIII化合物，或者在碘化亞銅和堿如K2CO3存在下，使式XIII化合物與式XV硫醇反應(yīng)得到式XVI硫醇酯，再氧化所述的式XVI化合物得到所需的式VIII化合物。所述這些反應(yīng)示于流程圖IV中，其中P代表保護(hù)基團(tuán)。
流程圖IV 制備其中R1是H(XIIIa)的式XIII化合物，可通過使式XVII二鹵代苯甲醛與其中R4是保護(hù)基團(tuán)(Va)的式V哌嗪或高哌嗪反應(yīng)得到式XVIII鄰鹵代苯甲醛化合物，使式XVIII化合物與水合肼反應(yīng)，得到式XIX吲唑，再使式XIX吲唑與碘在堿(如KOH)的存在下反應(yīng)，得到所需的式XIIIa化合物。所述這些反應(yīng)在流程圖V中顯示，其中P是表示保護(hù)基團(tuán)以及Hal是F、Cl、Br或I，優(yōu)選為F。
流程圖V 制備其中n為1以及R5、R6和R7是H(XIIIb)的式XIII化合物可通過使式XX吲唑胺與二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到相應(yīng)的式XXI哌嗪基吲唑，保護(hù)所述的式XXI化合物并使保護(hù)的式XXI化合物與碘在堿(如KOH)的存在下反應(yīng)，得到所需的式XIIIb化合物。所述這些反應(yīng)在流程圖VI中顯示，其中P是表示保護(hù)基團(tuán)。
流程圖VI 式X111a和式X111b化合物可轉(zhuǎn)換為如在上文流程圖II和III中顯示的式Ia、Ib或Ic化合物。
例如，通過使式XXII保護(hù)的溴代吲唑鋰化，使鋰化的化合物原位與N-保護(hù)的式XXIII氮雜環(huán)酮(azacyclic ketone)反應(yīng)可以得到保護(hù)的式XXIV羥基化合物，然后使所述的羥基化合物脫水得到保護(hù)的式XXV化合物，可以獲得其中A為CR8的相應(yīng)的本發(fā)明化合物。使所述式XXV化合物經(jīng)催化氫化作用和隨后的去保護(hù)作用，得到其中A是CR8；R3和R4是H；及 表示單鍵(Id)的所需的式I化合物。所述這些反應(yīng)程序在流程圖VII中顯示，其中P和P′各自獨(dú)立表示保護(hù)基團(tuán)。
流程圖VII 使用在上文流程圖II中所示的方法，可以容易地將式XXIV、XXV和Id化合物轉(zhuǎn)換為其中A是CR8和R3或R4不是H的式I化合物。
或者，可如下制備其中A是C或CR8以及R3是H(Ie)的式I化合物通過在強(qiáng)堿(如KO-t-Bu或KOH)的存在下，使式III的氯代甲磺?；衔锱c式XXVI的硝基苯衍生物反應(yīng)，生成式XXVII化合物；在酸的存在下，用諸如Sn、Fe或Zn的還原劑還原所述的式XVII化合物得到相應(yīng)的式XXVIII胺；再在酸的存在下，使上述的胺與NaNO2反應(yīng)得到所需的式Ie吲唑化合物。所述這些反應(yīng)在流程圖VIII中顯示。
流程圖VIII 式Ie化合物可通過使所述式Ie化合物與如上述流程II中所示的烷基化劑反應(yīng)轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的其中A是C或CR8和R3不是H的式I化合物。
適用于上文所示反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)包括叔丁氧基羰基、芐基、乙?；?、芐氧羰基或任何已知在標(biāo)準(zhǔn)合成方法中保護(hù)堿性氮的常規(guī)基團(tuán)。
有益的是，本發(fā)明的式I化合物用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的CNS障礙，包括運(yùn)動、情感、人格、行為、精神病學(xué)上的、認(rèn)知、神經(jīng)變性等障礙，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、注意力缺乏癥、焦慮癥、癲癇癥、抑郁癥、強(qiáng)迫性障礙、睡眠障礙、神經(jīng)變性性障礙(如頭部外傷或中風(fēng))、進(jìn)食障礙(如厭食癥或貪食癥)、精神分裂癥、記憶缺失、與吸毒或?yàn)E用尼古丁的脫癮性綜合征有關(guān)的疾病等或者某些胃腸道疾病如腸激惹綜合征。因此，本發(fā)明提供了當(dāng)病人有此需要時(shí)治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞系統(tǒng)障礙的方法，包括提供所述病人有效治療量的如上文描述的式I化合物。該化合物可經(jīng)口或非腸道途徑給藥或者當(dāng)病人有此需要時(shí)以已知的有效給予病人治療藥物的任何常規(guī)方式給予。
此處使用的關(guān)于提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明所涵蓋的物質(zhì)的術(shù)語“提供”，指或者直接給予所述化合物或物質(zhì)，或者給予在體內(nèi)形成等量的化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
在治療具體CNS障礙中，所提供的有效治療量因治療的具體病情、病人的體重、年齡和反應(yīng)模式、疾病的嚴(yán)重程度、主治醫(yī)師的判斷等不同而異。一般，每天口服有效量可以約為0.01-1,000mg/kg，優(yōu)選約為0.5-500mg/kg，而腸胃外給藥有效量可以約為0.1-100mg/kg，優(yōu)選約為0.5-50mg/kg。
在實(shí)際操作中，通過以固體或液體形式給予所述化合物或其前體，或者是單純的或者與一種或多種常規(guī)的藥用載體或賦形劑混合，提供本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明提供包含藥學(xué)上可接受的載體和上文描述的有效量的式I化合物的藥用組合物。
適用于本發(fā)明組合物的固體載體包括一種或多種可用作矯味劑、滑潤劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、助壓劑(compressionaides)、粘合劑、片劑崩解劑或成囊材料的物質(zhì)。在粉劑中，載體可以是與細(xì)微分散的式I化合物混合的細(xì)微的分散固體。在片劑中，式I化合物可與具有必要的合適特性的壓縮性質(zhì)的載體混合并壓制成設(shè)計(jì)的形狀和大小。所述粉劑和片劑可含有高達(dá)99％重量的式I化合物。適用于本發(fā)明組合物的固體載體包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)石蠟和離子交換樹脂。
適合制備溶液、懸浮液、乳狀液、糖漿和酏劑的任何藥學(xué)上可接受的液體載體可用于本發(fā)明組合物中。式I化合物可溶解或懸浮于藥學(xué)上可接受的諸如水、有機(jī)溶劑或藥學(xué)上可接受的油或脂或其混合物的液體載體中。所述的液體組合物可包括其它適合的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等。適用于口服和腸胃外給藥的液體載體的實(shí)例包括水(具體地說是含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉的溶液)、醇(含有一元醇和多元醇，例如二醇)或其它衍生物，或油(例如分餾的椰子油和花生油)。用于腸胃外給藥的載體還可以是諸如油酸乙酯或豆蔻酸異丙基酯的油酯。
為無菌溶液或懸浮液的本發(fā)明組合物適于肌肉、腹膜內(nèi)或皮下注射。無菌溶液也可經(jīng)靜脈給藥。適于口服的本發(fā)明的組合物可以或者是液體或者是固體的組合物形式。
為了更加清楚地理解以及將本發(fā)明描述的更清晰，在下文會列出其詳細(xì)的實(shí)施例。下述實(shí)施例僅是說明性的，并不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和基本原則。
除非另有規(guī)定，全部部分為重量份。術(shù)語NMR指質(zhì)子核磁共振。術(shù)語THF、DMF和DMSO分別指四氫呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亞砜。在化學(xué)流程圖里，術(shù)語Ph代表苯基。
實(shí)施例11-芐基-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制備 在回流溫度、氮?dú)庀拢瑢嚢璧?-芐基哌嗪(8.81g，50.0mmol)、4-氟硝基苯(5.31mL，50.0mmol)和K2CO3(6.90g，50.0mmol)的乙醇溶液加熱18h，冷卻、用水稀釋和用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4上干燥，在真空中濃縮得到固體殘余物。用20∶80的乙酸乙酯∶己烷將該固體研磨，過濾。風(fēng)干濾餅得到橙色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物8.45g(收率57％)、mp 218-219℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例21-芐基-4-{4-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}哌嗪的制備 在-60℃、氮?dú)庀拢瑢嚢璧?-芐基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(5.95g，20.0mmol)和氯甲基苯基砜(3.82g，20.0mmol)的干THF溶液用1.0MKO-t-Bu的THF(44.0mL，44.0mmol)溶液處理，用1小時(shí)升溫至-20℃，用乙酸猝滅，隨后用水、飽和的NaHCO3水溶液和乙醚處理。分離各相且水相用乙醚萃取。合并的乙醚相用水和鹽水洗滌、在MgSO4上干燥，在真空中濃縮。所生成的殘余物用色譜法(硅膠，以1∶1和1∶0的乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑)處理得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物7.52g(收率83％)、mp 145-146℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例34-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺?；?甲基]苯胺的制備 在45℃，將1-芐基-4-{4-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}哌嗪(6.77g，15.0mmol)和粒狀錫(7.48g，63.0mmol)的甲醇和濃鹽酸的混合物加熱4h，在室溫下攪拌18h，小心倒入飽和的NaHCO3水溶液中，用乙醚處理并攪拌0.5h。分離各相且水相隨后用乙醚和CH2Cl2萃取。合并萃取液和有機(jī)相，在MgSO4上干燥，在真空中濃縮。所得的殘余物溶解于CH2Cl2并通過Celite過濾。在真空中濃縮濾液得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，6.11g(收率97％)、mp 141-143℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例45-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 將攪拌的4-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺?；?甲基]苯胺(0.371g，0.88mmol)的4.0M含水鹽酸溶液于冰浴中冷卻，向其中逐滴加入NaNO2(91mg，1.32mmol)水溶液進(jìn)行處理，攪拌40min，加入2.5MNaOH水溶液至pH～14并過濾。使濾餅溶解于CH2Cl2，并用色譜法(硅膠，以乙酸乙酯作為洗脫劑)處理得到黃色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物游離的吲唑(276mg，64％)。將上述固體溶解于乙醇和CH2Cl2的混合液中，用4.0M HCl的二噁烷處理，在真空中濃縮得到固體殘余物。該殘余物用乙酸乙酯研磨得到灰白色的標(biāo)題產(chǎn)物278mg(收率57％)，mp177-180℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例55-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 使用上述的描述實(shí)施例2-4的基本相同的步驟并使用氯甲基-(3-氟苯基)砜，得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp 157-160℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例61-芐基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪的制備 于氮?dú)庀?，將攪拌?-芐基哌嗪(3.53g，20.0mmol)、4-氯代-3-甲氧基-硝基苯(3.75g，20.0mmol)和K2CO3(2.76g，20.0mmol)的DMF溶液加熱至85℃到100℃23h，冷卻至室溫，用2M含水鹽酸處理，用水稀釋并用乙醚萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥且在真空中濃縮。所生成的殘余物用色譜法(硅膠，以30∶70的乙酸乙酯∶己烷和50∶50的乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑)處理得到黃-橙色油狀的標(biāo)題化合物2.64g(收率57％)，經(jīng)NMR分析鑒定。
實(shí)施例75-(4-芐基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 使用上述的描述實(shí)施例2-4的基本相同的步驟并使用1-芐基-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪作為起始原料，得到棕褐色固體狀的標(biāo)題化合物70mg，mp 185-187℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例85-(4-芐基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-苯基-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 于室溫中，將5-(4-芐基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑(448mg，0.97mmol)、苯基硼酸(242mg，1.94mmol)、乙酸銅(II)(271mg，1.50mmol)、吡啶(160mg，2.00mmol)和4分子篩(1.0g)的二氯甲烷混合液攪拌48h并過濾。用THF洗滌濾餅。合并濾液，在真空中濃縮。所生成的殘余物用色譜法(硅膠，以60∶40和80∶20的乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑)處理得到白色的標(biāo)題產(chǎn)物游離胺130mg(25％收率)。將所述游離胺溶解于乙醇中，用4.0M HCl的二噁烷處理，在真空中濃縮得到固體殘余物。用乙酸乙酯將該固體研磨，得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp210-212℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例96-甲氧基-1-苯基-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 將5-(4-芐基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-苯基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(190mg，0.353mmol)和氯代甲酸1-氯代乙基酯(250mg，1.77mmol)的1，2-二氯乙烷混合液于回流溫度中加熱4h，冷卻至室溫并濃縮至干。將所生成的殘余物溶解于乙醇中，于回流溫度中加熱16h，在真空中濃縮得到白色固體狀的標(biāo)題化合物130mg(82％收率)。該化合物用重結(jié)晶法從乙醇/乙醚純化得到白色固體，mp 167-170℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。實(shí)施例106-甲氧基-3-(苯基磺?；?-5-(哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 使用上述實(shí)施例8和實(shí)施例9中描述的基本相同的步驟并使用4-(三氟甲基)苯基硼酸，得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp 175-177℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例115-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-甲基-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑的制備 于室溫，將5-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑(433mg，1.00mmol)的THF溶液用NaH(80mg，60％于礦物油中，2.00mmol)處理，攪拌0.5h，用碘代甲烷(142mg，1.00mmol)處理，攪拌16h，用水和EtOAc稀釋。分離有機(jī)相，在MgSO4上干燥，在真空中濃縮。所生成的殘余物用色譜法(SiO2，以90∶10 EtOAc∶己烷作為洗脫劑)處理得到白色固體狀的標(biāo)題化合物190mg(43％收率)，mp 195-197℃，經(jīng)質(zhì)譜和NMR分析鑒定。
實(shí)施例125-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-乙基-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑二鹽酸鹽的制備 于室溫，將5-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑(400mg，0.92mmol)、溴乙烷(108mg，1.00mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)的DMF混合物攪拌16h并用水和EtOAc稀釋。分離有機(jī)相，在MgSO4上干燥，，在真空中濃縮。所生成的殘余物用色譜法(SiO2，以80∶20，然后90∶10的EtOAc∶己烷作為洗脫劑)處理得到230mg白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物游離胺。將部分所述固體(115mg，0.25mmol)溶解于乙醇中，用4M HCl的二噁烷處理，在真空中濃縮，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp＞250℃，經(jīng)質(zhì)譜和NMR分析鑒定。
實(shí)施例13-933-芳基磺?；?5-哌嗪基吲唑衍生物的制備
使用上述的描述實(shí)施例2-12的基本相同的步驟并使用適當(dāng)?shù)?-硝基苯基哌嗪作為底物和適當(dāng)?shù)穆燃谆蓟孔鳛榉磻?yīng)物，獲得表I中顯示的化合物且經(jīng)HNMR和質(zhì)譜分析確定。
表I
表I，續(xù)
表I，續(xù)
表I，續(xù)
**游離胺實(shí)施例941-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的制備 于100℃，將4-氯代-2-氟代-硝基苯(28.5mmol)、1-甲基哌嗪(28.5mmol)和K2CO3(37.0mmol)的DMF的混合物攪拌16h，用水和EtOAc稀釋。分離各相且水相用i萃取。合并有機(jī)相和萃取物，隨后用水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并在真空中干燥。所生成的殘余物用色譜法(SiO2，以10％的甲醇的EtOAc液作為洗脫劑)處理得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例951-{5-氯代-2-硝基-3-{[(4-氟苯基)磺?；鵠甲基}苯基}-4-甲基哌嗪的制備 于-78℃，將攪拌的1-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1.0mmol)和4-氟芐基磺酰氯(1.0mmol)的THF的混合物用2.2ml的1M KOt-Bu(2.2mmol)的THF溶液處理，用2小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?，用乙酸猝滅，在真空中濃縮。將所生成的殘余物在EtOAc和Na2CO3水溶液中分配。分離各相且水相用EtOAc萃取。合并有機(jī)相和上述萃取液。在Na2SO4上干燥，在真空中濃縮至干，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例964-氯代-2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠甲基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制備 將4-氯代-2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠甲基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(1.0mmol)的甲醇溶液先用錫箔(593.3mg)，隨后用5.8ml的12M HCl處理，于60℃加熱4h(直至反應(yīng)完成，用薄層色譜法檢測)，冷卻至0℃，用固體NaOH處理至pH＞10并用CH2Cl2萃取。合并上述萃取液，用水洗滌，在真空中濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例975-氯代-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的制備 于0℃，將NaNO2(2.0mg)的水溶液用4-氯代-2-{[(4-氟苯基)磺酰基]甲基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(102.2mg，0.25mmol)的1M HCl溶液逐滴處理，用2小時(shí)溫?zé)嶂潦覝兀蔑柡偷腘a2CO3處理至pH＞10并過濾。濾餅用水洗滌且在真空中干燥得到標(biāo)題化合物，經(jīng)質(zhì)譜和NMR分析鑒定。
實(shí)施例98-1013-(芳基磺酰基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑衍生物的制備
使用上述的描述實(shí)施例95-97的基本相同的步驟并使用適當(dāng)?shù)姆蓟酋Ｂ?，獲得在表II中顯示的化合物且經(jīng)質(zhì)譜和NMR分析鑒定。
表II
實(shí)施例1021-氟代-3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲醛的制備
將攪拌的2，6-二氟苯甲醛5(10.0g，70mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液用哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(Boc)6(14.4g，77.0mmol)和碳酸鉀(11.7g，85.0mmol)處理，于80℃攪拌16h，冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，繼而用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，，在真空中濃縮得到粗品油。用柱層析法(硅膠，15∶85的乙酸乙酯/己烷)純化該油得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物15.5g(收率71％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1034-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑的制備 于95℃，將溶液7(20.0g，64.9mmol)和一水合肼(30ml)的二甲基亞砜攪拌96h，冷卻至室溫，于飽和的碳酸氫鈉和乙醚中分配。分離各相且水相用乙醚萃取。將萃取液和有機(jī)相合并，隨后用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮得到粗殘余物。用柱層析法(硅膠，從10∶90到30∶70的乙酸乙酯/己烷)純化所述殘余物得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物12.3g(收率57％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1044-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑的制備 將4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑(5.00g，16.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液用粉末狀的氫氧化鉀(1.85g，33.07mmol)和碘(4.61g，18.2mmol)處理，于室溫中攪拌16h，用乙酸乙酯稀釋并用15％焦亞硫酸鈉水溶液猝滅。分離各相且水相用乙酸乙酯萃取。將萃取液和有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮得到粗的固體物。用柱層析法(硅膠，從10∶90到15∶85再到20∶80的乙酸乙酯/己烷)純化所述固體物，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物2.40g(收率35％)，經(jīng)HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例1054-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑的制備 將4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑(0.110g，0.257mmol)、苯亞磺酸鈉(0.068g，0.411mmol)、碘化亞酮(I)(0.073g，0.386mmol)和N，N-二甲基甲酰胺的混合物加入到蓋上螺帽的內(nèi)襯聚四氟乙烯(Teflon，特氟綸)隔膜的試管中。試管被抽空并回充氬氣。該過程重復(fù)兩次，然后將試管加熱至125℃達(dá)4h。將反應(yīng)混合物冷卻，于乙酸乙酯和水中分配并且通過硅藻土墊過濾。分離濾液，用鹽水洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮。所得粗品物質(zhì)用柱層析法(硅膠，40∶60的乙酸乙酯/己烷)純化得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物0.022g(收率18％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1063-(苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 將4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(0.022g，0.050mmol)的甲醇溶液用2M HCl的乙醚(0.4ml)溶液處理，于回流溫度下加熱1h，冷卻至室溫并濃縮至干。將殘余物再次溶解于甲醇中并濃縮。該過程重復(fù)三次以上，得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物0.009g(收率40％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1074-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘硫基)-1H-吲唑的制備
將4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑(0.068g，0.159mmol)碘化亞酮(I)(0.005g，0.024mmol)和碳酸鉀(0.044g，0.318mmol)的混合物加入到蓋上螺帽的內(nèi)襯聚四氟乙烯(Teflon，特氟綸)隔膜的試管中。試管被抽空并回充氬氣，且該過程再重復(fù)兩遍。隨后用2-丙醇(1.5ml)、乙二醇(19□l，0.318mmol)和1-萘硫醇(0.051g，0.318mmol)一起處理反應(yīng)混合物，于130℃-140℃加熱8h，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾。在減壓下濃縮濾液。所得的粗品物質(zhì)用快速色譜法(硅膠，40∶60的乙酸乙酯/己烷)純化，得到無色油狀的標(biāo)題化合物0.033g(收率45％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1084-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑的制備 將攪拌的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘硫基)-1H-吲唑(0.030g，0.065mmol)的冰乙酸溶液用35％過氧化氫水溶液(0.127g，1.30mmol)處理，攪拌24h，用10％焦亞硫酸鈉水溶液(1ml)猝滅，在真空中濃縮。所得的固體直接加入到10％披鈀碳(3mg)的甲醇(10ml)懸浮液中，且此混合物在帕爾氫化器(于40psi氫氣壓下)上震搖2h并通過硅藻土過濾。真空中濃縮濾液。使用快速色譜法(硅膠，30∶70的乙酸乙酯/己烷)純化所得的粗產(chǎn)品，得到無色油狀的標(biāo)題化合物，0.011g(收率35％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1093-(1-萘基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 使用上述實(shí)施例106中描述的基本相同的步驟并使用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑作為反應(yīng)底物，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(74％收率)，mp 220℃dec，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例110-1143-(芳基磺?；?-4-哌嗪-1-基)-1H-吲唑鹽酸鹽衍生物的制備 使用上述實(shí)施例102-109中描述的基本相同的步驟并使用適當(dāng)?shù)姆蓟虼蓟蚍蓟鶃喕撬狨?，獲得表III中顯示的化合物且經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
表III
實(shí)施例1156-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑的制備
將攪拌的6-氨基吲唑(13.3g，100mmol)的正丁醇溶液用二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(28.6g，160mmol)和碳酸鉀(34.6g，250mmol)處理，加熱至回流溫度達(dá)72h，冷卻至室溫，在真空中濃縮。于0℃，將攪拌的所得的粗品物料的1，4-二噁烷溶液用1N氫氧化鈉溶液(200ml)和二碳酸叔丁基酯(34.9g，160mmol)處理，在室溫中攪拌24h，在真空中濃縮得到粗品油。將該粗品油于乙酸乙酯和水中分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮。使用快速色譜法(硅膠，40∶60的乙酸乙酯/己烷)進(jìn)一步純化所得到的殘余物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物11.5g(收率38％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1166-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑的制備 于0℃，將攪拌的6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑(7.20g，23.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液用粉末狀的氫氧化鉀(5.40g，95.4mmol)處理，然后逐滴加入碘(10.9g，42.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在室溫中攪拌16h，用乙酸乙酯稀釋和用10％焦亞硫酸鈉溶液猝滅。分離各相。水相用乙酸乙酯萃取。萃取液與有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮。使用快速色譜法(硅膠，30∶70的乙酸乙酯/己烷)純化所得到的粗產(chǎn)物，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物11.5g(收率38％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1176-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑的制備
使用上述實(shí)施例105中描述的基本相同的步驟并使用6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑和苯亞磺酸鈉，得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物(80％收率)，經(jīng)MR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1183-(苯基磺?；?-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 使用上述實(shí)施例106中描述的基本相同的步驟并使用6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑作為底物，得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(收率81％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例119-1243-(芳基磺?；?-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽化合物的制備 使用上述實(shí)施例117和118中描述的基本相同的步驟并使用適合的芳基亞磺酸酯，獲得表IV中顯示的化合物且經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
表IV
實(shí)施例1256-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘硫基)-1H-吲唑的制備
使用上述實(shí)施例107中描述的基本相同的步驟并使用6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-碘代-1H-吲唑作為底物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(收率78％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1266-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑的制備 于0℃，將攪拌的6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘硫基)-1H-吲唑(0.240g，0.521mmol)的二氯甲烷溶液用間氯過苯甲酸(mcpba)(純度77％，0.350g，1.56mmol)和碳酸氫鈉(0.219g，2.61mmol)處理，于室溫中攪拌16h，并在乙酸乙酯和水中分配。分離各相且水相用二氯甲烷萃取。萃取液與有機(jī)相合并，隨后用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮得到粗品油。將所述油加入到10％披鈀碳(40mg)的甲醇懸浮液中，并在帕爾氫化器(于40psi氫氣壓下)上震搖2h，通過硅藻土過濾。真空中濃縮濾液。使用快速色譜法(硅膠，50∶50的乙酸乙酯/己烷)純化所得的粗產(chǎn)物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物0.106g(收率41％)，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例1273-(1-萘基磺?；?-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑鹽酸鹽的制備 使用上述實(shí)施例106中描述的基本相同的步驟并使用6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(1-萘基磺?；?-1H-吲唑作為底物，得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(收率98％)，mp 205-210℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)施例128試驗(yàn)化合物的5-HT6結(jié)合親合力的比較評價(jià)試驗(yàn)化合物對血清素5-HT6受體的親合力用以下方法進(jìn)行評價(jià)。收集表達(dá)人克隆5-HT6受體的培養(yǎng)的Hela細(xì)胞并在低速(1,000xg)下離心10.0min除去培養(yǎng)基。收集的細(xì)胞懸浮于一半體積的新鮮生理磷酸鹽緩沖液中，并以相同的速度再離心。重復(fù)此操作。然后將收集的細(xì)胞均勻分布于10體積的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mMEDTA。將該均勻混合物于40,000xg離心30.0min并且收集沉淀物。將所得的小丸再懸浮于10體積的Tris.HCl緩沖液中，并以相同的速度再離心。將最后的小丸懸浮于少量體積的Tris.HCl緩沖液中，以10-25μl體積的等份試液測量組織蛋白質(zhì)含量。依照在Lowry等，J.Biol.Chem.，193265(1951)中描述的方法，在蛋白質(zhì)測量中使用小牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)物。調(diào)節(jié)懸浮細(xì)胞膜的體積得到懸浮液濃度為1.0mg/ml的組織蛋白。制備的膜懸浮液(10倍濃縮的)被等分為1.0ml體積，于-70℃儲存，直至用于以后的結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
結(jié)合實(shí)驗(yàn)在96孔微滴定格式板上進(jìn)行，總體積為200μl。在每個(gè)孔中加入以下的混合液80.0μl的由含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl緩沖液(pH7.4)組成的培養(yǎng)緩沖液以及20μl的[3H]-LSD(S.A.，86.0 Ci/mmol，可從Amersham Life Science獲得)，3.0nM。使用與漸增濃度的[3H]LSD的飽和結(jié)合，測得在人血清素5-HT6受體中[3H]LSD的解離常數(shù)，KD為2.9nM。通過最終加入100.0μl的組織懸浮液啟動反應(yīng)。在10.0μM methiothepin存在下測得非特異性結(jié)合。試驗(yàn)化合物按20.0μl的體積加入。
于室溫下，反應(yīng)在黑暗中進(jìn)行120min，此時(shí)，在帶有PackardFiltermates196 Harvester(收集器)的96孔單一濾器上，將結(jié)合的配體-受體復(fù)合物濾去。將緊貼于濾盤的結(jié)合的復(fù)合物風(fēng)干，在每個(gè)淺孔中加入40.0μl Microscint-20液體閃爍劑后，在裝配有六根光電倍增管檢測器的Packard Top Count(計(jì)數(shù)器)上檢測放射性。單一濾板是(用塑料薄膜袋)熱封口的并在氚效率為31.0％的Packard Top Count(計(jì)數(shù)器)上計(jì)數(shù)。
對5-HT6受體的特異性結(jié)合被定義為結(jié)合的總放射性少于在10.0μM未標(biāo)記的methiothepin存在下的結(jié)合的量。不同濃度試驗(yàn)化合物存在下的結(jié)合以在缺少試驗(yàn)化合物時(shí)的特異性結(jié)合的百分?jǐn)?shù)來表示。結(jié)果以試驗(yàn)化合物log％的結(jié)合對log濃度作圖。以計(jì)算機(jī)輔助程序Prism的數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性回歸分析得出試驗(yàn)化合物可信限為95％的IC50和Ki值。
被試驗(yàn)化合物置換的總量用百分(％)抑制率給出并從以下方程式導(dǎo)出 其中，B0是在試驗(yàn)劑存在下的CPM結(jié)合總量。NSB代表在飽和濃度的置換劑存在下的CPM結(jié)合以及TB代表在0濃度的試驗(yàn)化合物存在下的CPM結(jié)合總量。
或者，以數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸線作圖，從中測得IC50值并基于以下方程式測得Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中，L是所使用的放射性配體的濃度，KD是相對于受體的配體的解離常數(shù)，兩者均用nM表示。
使用這種分析方法，測量％抑制和Ki值，并與那些從已知證明是與5-HT6受體結(jié)合的代表性化合物所得到的值進(jìn)行比較。數(shù)據(jù)示于下表V中。
表V
表V，續(xù)
表V，續(xù)
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A是C、CR8或N；R1是H、鹵素、CN、COR9、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、OR17或各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的在橋頭具有N原子和任選包含選自N、O或S的1、2或3個(gè)額外雜原子的8-到13-元雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；R3是H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R4是H或各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R5、R6和R7各自獨(dú)立為H或各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；m和p各自獨(dú)立為1、2或3的整數(shù)；n為1或2的整數(shù)；R8是H、OH或任選取代的C1-C6烷氧基；R9、R10、R11和R17各自獨(dú)立為H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R12、R13、R15和R16各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基或者R12和R13或R15和R16可以與它們連接的原子結(jié)合在一起形成任選包含選自O(shè)、NR18或SOx的另一個(gè)雜原子的5-到7-元環(huán)；R14為各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R18為H或各自任選被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；x是0或是1或2的整數(shù)；以及 代表單鍵或雙鍵。
2.一種依照權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
3.一種依照權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2的化合物，其中R4是H或任選取代的C1-C4烷基。
4.一種依照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是任選取代的苯基、萘基或雜芳基。
5.一種依照權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中6-或7-元氮雜環(huán)連接在吲唑的5或7位。
6.一種依照權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中A是N。
7.一種依照權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自氫、苯基和可被任選取代的苯基取代的C1-C4烷基。
8.一種依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中m是1和R1是氫或鹵素。
9.一種依照權(quán)利要求1的化合物，它選自下列化合物之一5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺?；?-1H-吲唑；3-(1-萘基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-(3-氯芐基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺?；?-1H-吲唑；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-哌嗪-1-基-3-[(3-氰基苯基)磺?；鵠-1H-吲唑；7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-1H-吲唑；3-(1-萘基磺酰基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；5-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(1-萘基磺酰基)-1H-吲唑；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-萘基磺?；?-1H-吲唑；3-[(2-氯代-4-氟苯基)磺?；鵠-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-苯基-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；1-苯基-3-(苯基磺酰基)-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑；7-哌嗪-1-基-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-1H-吲唑；3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(4-氨基苯基)磺?；鵠-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑；5-哌嗪-1-基-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-1H-吲唑；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；3-[(4-氨基苯基)磺?；鵠-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-氯代-3-(苯基磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；5-氟代-3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-氟代-3-(苯基磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-氯代-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；7-氟代-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-氟代-3-(苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；6-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；4-哌嗪-1-基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；4-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺?；?-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-(苯基磺?；?-7-(4-甲基哌啶-1-基)-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-5-哌啶-1-基-1H-吲唑；1-甲基-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-7-哌啶-1-基-1H-吲唑；或其立體異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種在有此需要的患者中治療與5-HT6受體有關(guān)的或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括提供所述患者治療有效量的如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求的式I化合物或其立體異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種依照權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病是運(yùn)動障礙、焦慮癥或認(rèn)知障礙。
12.一種依照權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病是神經(jīng)變性性疾病。
13.一種依照權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病選自注意力缺乏癥；強(qiáng)迫性障礙；藥物、酒精或尼古丁成癮的脫癮性綜合征；精神分裂癥；抑郁癥和阿爾茨海默氏病。
14.一種依照權(quán)利要求12的方法，其中所述病癥選自中風(fēng)、頭部外傷和神經(jīng)病性疼痛。
15.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求的式I化合物或其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種制備依照權(quán)利要求1的式I化合物的方法，該方法包括下列步驟之一(a)例如，用NaNO2/酸使式(VIIA)化合物重氮化和環(huán)化 其中虛線、m、n、p、A、R1、R2、R4、R5、R6和R7如在權(quán)利要求1中所定義，得到其中R3是氫的式(I)化合物，或(b)用式R3-LG的烷基化劑或芳基化劑，其中LG是離去基團(tuán)和R3是各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基，使保護(hù)的式(IA)化合物烷基化或芳基化 其中虛線、m、n、p、A、R1、R2、R5、R6和R7如在權(quán)利要求1中所定義，以及P是保護(hù)基團(tuán)或R4，其中R4如在權(quán)利要求1中所定義，但不是氫；并且如果必要，除去保護(hù)基團(tuán)，得到其中R3是各自任選被取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基的相應(yīng)的式(I)化合物；或(c)用式R4-LG的烷基化劑，其中LG是離去基團(tuán)和R4是各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，使式(IB)化合物烷基化 其中虛線、m、n、p、A、R1、R2、R3、R5、R4和R7如在權(quán)利要求1中所定義，得到其中R4是各自任選被取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基的相應(yīng)的式(I)化合物；或(d)在催化劑例如鈀或鎳催化劑的存在下，使式(XII)化合物 其中m、R1、R2和R3如在權(quán)利要求1中所定義，且LG′是離去基團(tuán)如Cl、Br、I或活化的羥基如三氟甲磺酸酯，與式(V)化合物反應(yīng) 其中n、p、R4、R5、R6和R7如在權(quán)利要求1中所定義，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或(e)還原式(XII)化合物 其中m、n、p、R1、R2、R5、R6和R7如在權(quán)利要求1中定義，P是保護(hù)基團(tuán)或在權(quán)利要求1中定義的R4以及P′是保護(hù)基團(tuán)或在權(quán)利要求1中定義的R3，如果必要，除去任何保護(hù)基團(tuán)，得到其中A是CH的相應(yīng)的式(I)化合物；或(f)酸化式(XII)化合物 其中m、n、p、R1、R2、R5、R6和R7如在權(quán)利要求1中定義，P是保護(hù)基團(tuán)或在權(quán)利要求1中定義的R4以及P′是保護(hù)基團(tuán)或在權(quán)利要求1中定義的R3，如果必要，除去任何保護(hù)基團(tuán)，得到其中A是C以及 代表雙鍵的相應(yīng)的式(I)化合物；或(g)將如在權(quán)利要求1中定義的堿性的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽或者反之亦然；或(h)從其混合物中分離出式(I)化合物的立體異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其在治療與5－HT6受體有關(guān)的或受5－HT6受體影響的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/53GK1771244SQ200480009426
公開日2006年5月10日 申請日期2004年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日
發(fā)明者R·C·伯諾塔斯, 燕銀發(fā), A·J·羅比喬德, G·劉 申請人:惠氏公司