專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療酒精濫用的活性物質(zhì)組合物及療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有3-去氧鴨嘴花堿(3-deoxypeganine)及/或美加明(mecamylamine)的藥學(xué)制劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及此活性物質(zhì)組合物用于治療有害健康的酒精消耗與酒精依賴(lài)癥的用途。
背景技術(shù)：
在眾多具有濫用可能性的影響精神的物質(zhì)中，乙醇(一般用法稱(chēng)作“酒精”)為最古老的、最廣為使用且就對(duì)健康的影響及其社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效果來(lái)說(shuō)顯然是最值得注意的。一般認(rèn)為在德國(guó)大約有一百六十萬(wàn)人為臨床上依賴(lài)酒精，并有二百七十萬(wàn)人消耗酒精至醫(yī)學(xué)上有害的程度。約有五百萬(wàn)人需被視為處于危險(xiǎn)中。每年約有四萬(wàn)人-不僅是臨床上依賴(lài)酒精的人，還有長(zhǎng)期經(jīng)常高危險(xiǎn)性地消耗酒精者亦然-每年死于消耗酒精的直接后果。雖然這幾年來(lái)酒精的總消耗量已持續(xù)地減少，但值得注意的是，在西方工業(yè)國(guó)家該等死亡和接受戒酒療法者的數(shù)目實(shí)質(zhì)上仍保持不變。這可總結(jié)為，酒精總消耗量的減少最主要是因?yàn)檫^(guò)去已相對(duì)地對(duì)健康有所警覺(jué)而有限制前述酒精消耗的廣大階層消費(fèi)者，然而高危險(xiǎn)或有害的酒精消耗的廣泛性還是沒(méi)改變。
所以，有藥理學(xué)上協(xié)助降低高危險(xiǎn)或有害的酒精消耗的任務(wù)-也有尤其是藥理學(xué)上協(xié)助降低尚未涉及臨床依賴(lài)癥的酒精消耗行為的任務(wù)。
在歐洲國(guó)家及/或美國(guó)，目前有五種制劑已被批準(zhǔn)為可用于酒精濫用的藥物治療。此等制劑當(dāng)中，比任何其他制劑使用得更久的雙(二乙基硫代胺甲?；?二硫化物(戒酒硫(disulfiram)，安塔布司(Antabus))只具有無(wú)法影響對(duì)酒精的實(shí)際欲求的反感效果。而硫必利(tiapride)-一種作用于D2與D3受體亞型的多巴胺拮抗劑，并沒(méi)增加多少的實(shí)際重要性；鴉片受體拮抗劑納曲酮(杜邦公司的瑞維亞ReVia；翠克申Trexan)以及以復(fù)雜的方式具有抗興奮作用及影響去甲腎上腺素能與多巴胺能途徑的阿坎酸(acamprosat)(N-乙?；鵫omotaurinate；默克藥廠的坎泊(Campral)；歐托(Aotal))被大量地使用以在急性戒斷之后防止酒精濫用的復(fù)發(fā)。近年在一些歐洲國(guó)家已能購(gòu)得可抗興奮的γ-羥基丁酸鹽(如吉富藥廠(GerotPharmazeutika)(Alcover))。然而，納曲酮與γ-羥基丁酸鹽對(duì)胃腸道與精神運(yùn)動(dòng)會(huì)造成相當(dāng)大的副作用，該副作用會(huì)有損治療順應(yīng)性。此外，納曲酮的特征為其低口服生物利用度(攝入量的大約5％為有效)且具肝毒性，而γ-羥基丁酸鹽本身具有成癮的可能性。
此處所指的所有藥物的長(zhǎng)期成就整體來(lái)說(shuō)必須被視作極為有限，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)患者，該等藥物只造成在停止治療后微不足道的延遲復(fù)發(fā)或臨床上酒精消耗量的微量降低。對(duì)于所有患者中只有30％在停止治療后一年仍在戒酒的事實(shí)，該等藥劑并不具有持久的影響。
此外，對(duì)于常常橫跨數(shù)十年發(fā)展成臨床酒精依賴(lài)癥的早期階段(世界衛(wèi)生組織(WHO)的ICD-10代碼為F10.2)及尤其是尚未涉及臨床酒精依賴(lài)癥但仍涉及傷害身體與精神的高度可能性(ICD-10代碼為F10.1)的治療會(huì)需要具有極少副作用的藥劑，因?yàn)閮H遭遇到極少痛苦的所謂的“社交飲酒者”，對(duì)其有問(wèn)題的酒精消耗行為本質(zhì)幾乎沒(méi)有任何認(rèn)識(shí)，因此他們并不情愿受副作用之苦。
酒精及所有其他成癮物質(zhì)都有活化中腦邊緣區(qū)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的能力，中腦邊緣區(qū)代表腦內(nèi)告知愉悅與滿(mǎn)足的“獎(jiǎng)賞系統(tǒng)”的主要部分。可經(jīng)由直接途徑(通過(guò)如麥角乙脲(lisuride)或麥角堿衍生物(bromocriptine)的多巴胺受體促進(jìn)劑)或間接地通過(guò)突觸間隙內(nèi)局部可得到的多巴胺濃度(如通過(guò)抑制神經(jīng)遞制被單胺氧化酶降解)來(lái)進(jìn)行多巴胺治療。
然而，酒精的藥理學(xué)是復(fù)雜的，這也表現(xiàn)在上述的多樣治療方法中。根據(jù)目前的觀點(diǎn)，酒精一方面的鎮(zhèn)靜與另一方面的愉快作用及損害認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的作用是由于乙醇會(huì)和許多神經(jīng)元受體的蛋白質(zhì)次單位反應(yīng)從而調(diào)節(jié)其功能的事實(shí)。代表離子通道的受體尤其受其影響；事實(shí)上，早在濃度低到無(wú)法持久地?fù)p害神經(jīng)元外膜結(jié)構(gòu)時(shí)，此等受體就已經(jīng)受到影響了。
膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)劑在酒精中毒治療中占了一個(gè)尚未受到矚目的特殊地位；此等調(diào)節(jié)劑尤其包括膽堿酯酶抑制劑。一方面，膽堿能活化藥劑能增強(qiáng)因酒精引起的膽堿能途徑傷害而受損的認(rèn)知力而增加了對(duì)于此問(wèn)題的洞察；另一方面，膽堿能治療也可帶來(lái)一種直接、非認(rèn)知所引起的對(duì)酒精欲求的降低。根據(jù)目前所知，這是由神經(jīng)元的煙堿性乙酰膽堿受體(NACHRs)所引起，此受體不僅位于膽堿能神經(jīng)元上且也位于中腦邊緣區(qū)內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元上。該等受體被升高的乙酰膽堿濃度刺激，并對(duì)其回應(yīng)而釋放更多量的多巴胺。該等受體借此刺激因酒精引起的多巴胺釋放但沒(méi)有酒精與其它受體所具有的作用，且不會(huì)造成極高濃度的多巴胺，故不會(huì)引起顯著的上癮行為。就廣義來(lái)說(shuō)可將該治療方式稱(chēng)為部分替代性療法。
去氧鴨嘴花堿(1，2，3，9-四氫吡咯[2，1-b]喹唑啉)為膽堿酯酶抑制劑，在適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)濃度下不會(huì)結(jié)合到NACHRs且又會(huì)額外抑制單胺氧化酶A(而非抑制單胺氧化酶B)。如DE 19906974及公開(kāi)申請(qǐng)WO00/48600與EP 1154776中所述的，該物質(zhì)也極好地適用于酒精濫用的治療。
完全相對(duì)于部分替代性療法的方法是通過(guò)阻斷受個(gè)別具激動(dòng)活性的濫用藥物活化的受體系統(tǒng)的物質(zhì)消耗療法；然而。在對(duì)已存在物質(zhì)依賴(lài)的情況下，該療法會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀，這表示有很高的幾率會(huì)復(fù)發(fā)對(duì)物質(zhì)的消耗。這適用于如以美加明(N-92，2，3-四甲基-二環(huán)[2.1.1]庚烷-2-胺)阻斷NACHRs來(lái)治療尼古丁濫用。
外-S(+)及外-R(-)-美加明光學(xué)異構(gòu)體的外消旋混合物為幾乎100％口服生物可利用、可滲透CNS、無(wú)亞型特異性且為神經(jīng)元NACHRs的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，1956年首次將其以注冊(cè)商標(biāo)Inversene與Inversine作為抗張劑引進(jìn)治療中。這兩個(gè)立體異構(gòu)體對(duì)個(gè)別NACHR亞型顯示出有差異但基本上相似的行為，其中外-S(+)異構(gòu)體可能對(duì)于神經(jīng)元NACHRs具有某種選擇性，從而降低外周特別是肌肉系統(tǒng)上的副作用。由于美加明在治療原發(fā)性高血壓的25mg/day的有效劑量下會(huì)造成副交感神經(jīng)系統(tǒng)被大規(guī)模地阻斷，從而導(dǎo)致大量的相應(yīng)的副作用，從1977年后只可在例外情況中使用美加明。在2000年，美加明于美國(guó)再次被引入用于某些神經(jīng)精神疾病的實(shí)驗(yàn)治療。
美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6083962主張各別的特異拮抗劑與作用在各別的對(duì)應(yīng)受體的作為激動(dòng)劑且具有濫用可能性的物質(zhì)的組合，特別是美加明與尼古丁的組合用于尼古丁濫用治療。這是基于以下想法可能通過(guò)藥理學(xué)上適宜、不易成癮的形式(通過(guò)給藥形式，尤其是經(jīng)皮給藥形式，其致使均勻且受控制的釋放)來(lái)給予尼古丁而活化部分的NACHRs，借此滿(mǎn)足初期對(duì)尼姑丁的欲求，但通過(guò)同時(shí)給予美加明阻斷剩余的NACHRs而防止繼續(xù)消耗尼古丁。事實(shí)上，這種固定式活性物質(zhì)組合的協(xié)同效果已于一小型實(shí)驗(yàn)性研究中顯示，并且甚至能通過(guò)在停止抽煙前先單獨(dú)地給予美加明來(lái)增強(qiáng)該效果(參閱Drug Dev Res1996；38243-56；Exp Clin Phayhopharmacol 1998；6(3)331-43)。然而，根據(jù)1998年發(fā)表的三個(gè)三期臨床研究結(jié)果，已證實(shí)經(jīng)皮給予的固定式活性物質(zhì)組合并不比尼古丁貼片好。但是，上面所述的文獻(xiàn)中都沒(méi)有致力于酒精濫用的主題。
Blomqvist等人于Eur J Pharmacol 1993；249(2)207-13和Eur JPharmacol 1997；334(2-3)149-56中指出美加明能完全阻斷由酒精引起的在大鼠伏隔核(nucleus accumbens)細(xì)胞外多巴胺濃度的增加，但不會(huì)損害到生理上重要的多巴胺釋放基線(xiàn)水平。因此就上述基礎(chǔ)而言，作者們認(rèn)為阻斷因酒精作用的多巴胺能成分是通過(guò)NACHRs調(diào)節(jié)的間接結(jié)果。不僅如此，參考上述論文作為理論基礎(chǔ)，Alcohol Clin ExpRes 2002；26326-31描述一試驗(yàn)，其針對(duì)無(wú)酒精或尼古丁濫用的健康先證者(proband)。在該研究中，在消耗含酒精飲料前兩小時(shí)給予美加明降低了中樞刺激的精神作用，且推測(cè)酒精的藥動(dòng)學(xué)亦然。此三篇論文都沒(méi)有提及美加明和其他的藥理學(xué)上活性物質(zhì)，尤其是與膽堿酯酶抑制劑或尼古丁激動(dòng)劑的組合及/或同時(shí)給藥。
公開(kāi)的申請(qǐng)WO 00/35279和WO 00/35280主張將美加明的兩個(gè)異構(gòu)體用于多種需要醫(yī)學(xué)治療的癥狀的療法中，尤其是酒精濫用。然而，關(guān)于該項(xiàng)選擇，這些文獻(xiàn)沒(méi)有提出生物學(xué)資料，也沒(méi)有提及用于此治療目的任何與其他藥理學(xué)上活性物質(zhì)的組合。

發(fā)明內(nèi)容
考慮到上述的技術(shù)狀態(tài)，尤其是考慮到酒精濫用的藥理學(xué)比尼古丁的習(xí)慣形成作用更復(fù)雜的事實(shí)，熟悉此領(lǐng)域者決不會(huì)推定關(guān)于相對(duì)于不含酒精飲料的酒精飲用與酒精偏好的降低方面，去氧鴨嘴花堿(一種由于中樞乙酰膽堿濃度的增加而間接地作用于NACHRs上的物質(zhì))會(huì)顯示與美加明(NACHRs的直接抑制劑)的協(xié)同作用。令人驚訝地，情況正是如此。
所以，本發(fā)明的主題即為去氧鴨嘴花堿與美加明的聯(lián)合使用，以降低酒精的消耗。根據(jù)本發(fā)明，可通過(guò)同時(shí)給予兩種活性物質(zhì)，或可通過(guò)單獨(dú)給予美加明，再緊接著給予活性物質(zhì)的組合來(lái)進(jìn)行治療。


圖1為在治療后4小時(shí)及8小時(shí)，雌性AA大鼠的乙醇偏好。
圖2為在治療后4小時(shí)及8小時(shí)，雌性AA大鼠的乙醇消耗。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1降低酒精偏好大鼠的酒精消耗與酒精偏好產(chǎn)于芬蘭的“AA”品系大鼠具有基因所決定的對(duì)酒精的偏好，這表示即使沒(méi)有用酒精預(yù)處理，當(dāng)給予自由選擇時(shí)，比起不含酒精的液體，該等動(dòng)物會(huì)比較偏好含酒精的液體以滿(mǎn)足其流質(zhì)需求。因此，該品系被使用于眾多的酒精藥理學(xué)研究中且其特征已被了解得非常透徹。
將雌性AA大鼠(供酒精濫用測(cè)試用，得自位于赫而辛基的公衛(wèi)研究所)單獨(dú)地飼養(yǎng)，并可自由取用標(biāo)準(zhǔn)飼料(Altromin 1324結(jié)粒)，環(huán)境溫度為24+/-1℃，明暗變化為12/12小時(shí)(黑暗期從下午6點(diǎn)持續(xù)到早晨6點(diǎn))。每個(gè)籠子里裝有兩個(gè)一樣的水瓶，一個(gè)裝純水而另一個(gè)裝乙醇水(10％v/v)。在12小時(shí)的黑暗期期間內(nèi)，該等動(dòng)物可取用飲水瓶，且在這段時(shí)間內(nèi)可自由選擇這兩種溶液。為了防止該等動(dòng)物習(xí)慣籠子里的特定位置，每天改變瓶子的位置。測(cè)試開(kāi)始之前，先給該等動(dòng)物一段適應(yīng)期直到確保一大致固定的酒精及水的消耗。
鹽酸去氧鴨嘴花堿(以下稱(chēng)作“DOP”)是獲自植物藥理學(xué)研究所(塔什干，烏茲別克)，并由LTS Lohmann Therapie-Systeme公司(Andernach，德國(guó))檢查成分及純度后供應(yīng)。美加明為獲自Sigma-Aldrich GmbH公司(慕尼黑)的商業(yè)制品。
總是在黑暗期開(kāi)始之前立即進(jìn)行測(cè)試動(dòng)物的治療。將美加明溶于0.9％生理鹽水溶液，并以5mL/kg體重的體積通過(guò)腹膜內(nèi)注射來(lái)給藥。以10mL/kg的體積用一食道探管(probang)來(lái)給予DOP水溶液。在合并治療的情況中，要在少于10分鐘期間內(nèi)進(jìn)行給藥?？偸窃谥委熐凹爸委熀箝g隔兩天不治療。
記錄的參數(shù)為酒精消耗量、水消耗量及飼料消耗量(各以克數(shù)為單位)，使用下式計(jì)算酒精偏好值

每次在接受治療后的12小時(shí)黑暗期間內(nèi)追蹤目標(biāo)參數(shù)，在前4小時(shí)記錄中間結(jié)果及在12小時(shí)后記錄最終結(jié)果。使用t-檢驗(yàn)來(lái)進(jìn)行測(cè)試數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)估以算出依賴(lài)值。關(guān)于酒精消耗及酒精偏好的結(jié)果總結(jié)在圖1和圖2及表1和表2中。
表1去氧鴨嘴花堿p.o.(DOP)與美加明i.p.(Mec)之間降低雌性AA大鼠酒精偏好的協(xié)同效果


*)在各別試驗(yàn)中與DOP 20mg/kg組相比有顯著性差異(p＜0.05)以經(jīng)口服20mg/kg給藥，DOP降低了酒精消耗與酒精偏好，優(yōu)選在給藥的4小時(shí)內(nèi)。單獨(dú)地給予美加明(1mg/kg i.p.)時(shí)沒(méi)有效果，但在兩種參數(shù)上均增強(qiáng)了DOP的效果。低劑量的美加明(分別為0.5、0.75mg/kg i.p.)對(duì)于酒精并沒(méi)有效果，但不能通過(guò)增加美加明劑量至1.5mg/kg i.p.進(jìn)一步增加該增強(qiáng)效果(表1和表2)。
表2去氧鴨嘴花堿p.o.(DOP)與美加明i.p.(Mec)之間降低雌性AA大鼠消耗10％水的乙醇溶液的協(xié)同效果


**)在各別試驗(yàn)中與DOP 20mg/kg組相比有顯著性差異(p＜0.01或p＜0.001)根據(jù)本發(fā)明的給藥形式和治療根據(jù)本發(fā)明給藥可為兩活性物質(zhì)的固定組合的單一藥劑的形式，或者通過(guò)分別給藥的形式給予活性物質(zhì)來(lái)完成。
根據(jù)本發(fā)明，去氧鴨嘴花堿-HCl的給藥可為片劑或膠囊的形式，此情況的每日劑量可為50～750mg，優(yōu)選可分成任意次數(shù)單劑量的100～400mg的日劑量。不僅如此，利用具延緩釋釋放的含有去氧鴨嘴花堿的經(jīng)皮治療系統(tǒng)和口服及非口服給藥形式是可行的，如DE-199 06 974及自其引申的公開(kāi)申請(qǐng)WO 00/48600與EP-1 154 776所主張的；優(yōu)選的日劑量為50～250mg，優(yōu)選以單劑量給藥。
根據(jù)本發(fā)明，可以如InversinTM制劑(Targacept公司，美國(guó)；含有2.5mg外消旋鹽酸美加明的片劑)的形式經(jīng)口服途徑來(lái)進(jìn)行美加明的給藥；日劑量為2.5～20mg，優(yōu)選2.5～7.5mg的日劑量。也可使用的是根據(jù)傳統(tǒng)蓋倫(galenic)方法配制的具延緩釋放的經(jīng)皮系統(tǒng)或口服給藥形式；此情況的日劑量為0.5～10mg，優(yōu)選以單劑量給藥。
根據(jù)本發(fā)明，去氧鴨嘴花堿與美加明的給藥可以含有兩活性物質(zhì)的固定組合的藥劑形式來(lái)進(jìn)行，根據(jù)給藥方式而定，使得去氧鴨嘴花堿的日劑量可為50～750mg及美加明的日劑量為0.5～20mg。
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，不用說(shuō)此處列舉只是作為舉例且并不以任何方式排除以上所指化合物的已知衍生物的使用。所以，也可能使用去氧鴨嘴花堿的其他生理上可耐受的鹽或加成化合物、及對(duì)于某些給藥形式(特別是經(jīng)皮制劑)使用游離堿來(lái)代替去氧鴨嘴花堿的鹽酸鹽。同理，也可利用文獻(xiàn)中被描述為膽堿酯酶抑制劑的去氧鴨嘴花堿衍生物來(lái)代替去氧鴨嘴花堿。該等衍生物包括描述于Synthetic Communs.25(4)，569-572(1995)中的7-溴去氧鴨嘴花堿、描述于DrugDes.Disc.14，1-14(1996)中的7-鹵素基-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿、7-溴-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿、7-氯-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿、7-氟-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿及7-碘-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿，以及描述于Ind.J.Chem.24B，789-790(1985)中的去氧鴨嘴花堿的衍生物；然而，首先要記住在較古老的文獻(xiàn)里，常以去氧鴨嘴花堿(deoxyvasicine)的名稱(chēng)指去氧鴨嘴花堿(deoxypeganine)。
在美加明的情況下，不只是如以Inversine為名注冊(cè)的外消旋物，描述于WO00/35279與WO 00/35280中的兩個(gè)異構(gòu)體中的每一個(gè)，以其各別藥學(xué)上可接受的鹽及加成化合物的形式也能被用來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的給藥形式。應(yīng)理解術(shù)語(yǔ)“鹽”主要但不僅僅指發(fā)明的化合物與氫鹵酸及如酒石酸(酒石酸鹽)、琥珀酸(琥珀酸鹽)、馬來(lái)酸(馬來(lái)酸鹽)等簡(jiǎn)單有機(jī)酸的鹽。
不僅如此，根據(jù)本發(fā)明，在用上述去氧鴨嘴花堿與美加明的組合治療之前，可用只有外消旋美加明或其個(gè)別異構(gòu)體以0.5～20mg間的日劑量且持續(xù)一到五天先進(jìn)行治療。
根據(jù)本發(fā)明用來(lái)給予3-去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的組合的藥劑形式可以含有一個(gè)或多個(gè)下列添加劑-抗氧劑、協(xié)同劑、穩(wěn)定劑；-防腐劑；-矯味劑；-溶劑、助溶劑；-表面活性劑(乳化劑、助溶劑、潤(rùn)濕劑、消泡劑)；-粘度及濃受影響劑、膠凝劑；-吸收促進(jìn)劑；-吸附劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑；-崩解及溶解影響劑、填充劑(增量劑)、增塑劑；-釋放延遲劑。
該列舉并不完全；適宜的生理上可接受的物質(zhì)為此領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。
3-去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的組合的給藥可經(jīng)由口服或非口服途徑來(lái)進(jìn)行。就口服給藥而言，制成已知的如片劑，包衣片劑或錠劑的給藥形式定可行的。除此之外，液體或半液體的給藥形式也是適宜的；在此情況下活性物質(zhì)以溶液或混懸液存在?？墒褂盟?、水性介質(zhì)或藥理學(xué)上可接受的油(蔬菜或礦物油)作為溶劑或懸浮劑。
優(yōu)選地，可將含有3-去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的組合的藥劑配制成貯庫(kù)式藥劑，其能夠在一段時(shí)間內(nèi)以經(jīng)控制的方式將該活性物質(zhì)傳遞到生物體內(nèi)。
而且，根據(jù)本發(fā)明，3-去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的組合的給藥也可經(jīng)由非口服途徑來(lái)進(jìn)行。為此目的，可尤其有利地將經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥形式用于3-去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的組合的本發(fā)明的給藥，特別是粘附性經(jīng)皮治療系統(tǒng)(活性物質(zhì)貼片)。通過(guò)這些方式，以經(jīng)控制的方式且在一段長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)經(jīng)由皮膚將活性物質(zhì)傳遞至病人是可行的。
更進(jìn)一步的好處是非口服使用形式的不當(dāng)使用比口服給藥形式的不當(dāng)使用更困難。因?yàn)轭A(yù)設(shè)的活性物質(zhì)釋放表面及預(yù)定的釋放速率，就病人而言在很大程度上可排除服藥過(guò)量。此外，由于進(jìn)一步的如避免首過(guò)效應(yīng)(first-pass effect)或能夠更佳、更均勻地控制血濃的特性，經(jīng)皮給藥形式也是十分有利的。
該含有3-去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的組合的經(jīng)皮系統(tǒng)通常包括含活性物質(zhì)的可感受壓力的粘附性聚合物基質(zhì)，該基質(zhì)不與皮膚接觸的那一面上被覆以不能滲透活性物質(zhì)的背襯層，其粘附性的活性物質(zhì)釋放表面則被覆以在使用之前可去掉的保護(hù)層。
該種系統(tǒng)的生產(chǎn)及可在生產(chǎn)中使用的基本材料與輔助材料對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是基本上已知的；該種經(jīng)皮治療系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)描述于如德國(guó)專(zhuān)利DE 33 15 272與DE 38 42 239或美國(guó)專(zhuān)利第4 769 028、第5 089 267、3第742 951、第3 797494、第3 996 934及第4 031 894。
作為意欲用來(lái)給予本發(fā)明的活性物質(zhì)組合的以貼片形式經(jīng)皮治療系統(tǒng)的另一個(gè)替代實(shí)施例，可考慮所謂的貯庫(kù)式系統(tǒng)，其中活性物質(zhì)存在于至少在皮膚側(cè)由可滲透活性物質(zhì)的薄膜所構(gòu)成的袋內(nèi)。
為了降低酒精消耗，可將3-去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的本發(fā)明的組合用于有損健康的酒精消耗和酒精依賴(lài)癥的治療中。
可將3-去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的本發(fā)明的組合用于生產(chǎn)意欲用于酒精濫用及/或酒精依賴(lài)癥的治療的藥劑，特別是為了降低酒精消耗。
權(quán)利要求
1.一種活性物質(zhì)組合物，包括去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一，和美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一，用來(lái)生產(chǎn)用于治療酒精濫用及/或酒精依賴(lài)癥的藥劑。
2.如權(quán)利要求1所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于去氧鴨嘴花堿的藥學(xué)上可接受的衍生物為選自包括鹽酸去氧鴨嘴花堿、7-溴去氧鴨嘴花堿、7-溴-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿、7-氯-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿、7-氟-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿及7-碘-6-羥基-5-甲氧去氧鴨嘴花堿的組。
3.如權(quán)利要求1或2所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于美加明的藥學(xué)上可接受的衍生物為選自包括美加明與氫鹵酸或與如酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸等簡(jiǎn)單有機(jī)酸的鹽的組。
4.如前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于美加明是以其兩個(gè)立體異構(gòu)體的外消旋混合物形式或以其兩個(gè)立體異構(gòu)體之一的形式存在。
5.如前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于該藥劑為去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一的合并給藥的形式。
6.如權(quán)利要求1～4的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于該藥劑為去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一與美加明或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一分開(kāi)給藥的形式。
7.如前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于該藥劑為口服或非口服，優(yōu)選經(jīng)皮給藥的給藥形式。
8.如權(quán)利要求7所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于其為具有貯庫(kù)作用的藥劑的形式。
9.如前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于以口服給予的給藥形式的情況下，去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為50～750mg，優(yōu)選100～400mg。
10.如權(quán)利要求1～8的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于經(jīng)皮給予的給藥形式的情況下，去氧鴨嘴花堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為50～250mg。
11.如前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于以口服給予的給藥形式的情況下，美加明的日劑量為2.5～20mg，優(yōu)選2.5～7.5mg。
12.如權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物，其特征在于在延緩釋放的給藥形式的情況下，美加明的日劑量為0.5～10mg。
13.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物用于治療酒精濫用及/或酒精依賴(lài)癥的用途。
14.一種治療酒精濫用和/或酒精依賴(lài)癥的方法，其特征在于給予根據(jù)權(quán)利要求1～12的任一項(xiàng)的活性物質(zhì)組合物。
15.如權(quán)利要求14的方法，其特征在于在給予活性物質(zhì)組合物之前用美加明預(yù)先治療。
全文摘要
一種活性物質(zhì)組合物，包括去氧鴨嘴花堿(deoxypeganine)或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一，和美加明(mecamylamine)或其藥學(xué)上可接受的衍生物之一，用來(lái)生產(chǎn)用于酒精濫用和/或酒精依賴(lài)癥的治療的藥劑。
文檔編號(hào)A61K31/53GK1771029SQ200480009489
公開(kāi)日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者希爾克·溫特霍夫, 若阿欣·莫爾曼, 克勞斯·奧皮茨 申請(qǐng)人:Hf醫(yī)藥研究有限公司