專利名稱：治療鼻竇炎的制劑和方法
I.相關(guān)申請本申請是No.10/414,682和10/414,756申請的部分繼續(xù)申請。這兩份申請都是在2003年4月16日提交的。每一申請全文引用在此作為參考。
II.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療哺乳動物(例如人)鼻竇炎的制劑和方法，包括但不限于真菌誘發(fā)的鼻竇炎。本發(fā)明的制劑包含一種甾類成分，例如氟替卡松或倍氯米松，其中該甾類成分具有特定的粒徑分布特性。制劑還可以包含抗生素、抗真菌劑或抗病毒劑，或其任意組合。盡管本發(fā)明的制劑可以采取任意形式，不過優(yōu)選地它們是無菌的水性懸液或溶液，能夠經(jīng)由噴霧泵對鼻-鼻旁粘膜進(jìn)行鼻內(nèi)給藥。而且，甾類成分可以單獨或者與抗真菌劑、抗生素或抗病毒劑聯(lián)合給藥。
III.發(fā)明背景鼻竇炎一般被描述為鼻腔和/或鼻竇的炎癥，牽涉鼻粘膜。當(dāng)炎癥的跡象或癥狀持續(xù)8-12周或以上時，即被診斷為慢性鼻竇炎(CRS)。據(jù)估計七分之一美國人患有慢性鼻竇炎(CRS)。CRS的癥狀包括鼻塞、嗅覺喪失、鼻或鼻后溢液、鼻充血和面部疼痛/壓迫(通常在病患竇區(qū))。
CRS降低正常的身體與社會功能，CRS患者通常生活質(zhì)量全面下降。而且，CRS經(jīng)常與其他共同致病性病癥有關(guān)，例如哮喘、濕疹和其他媒介。在CRS患者中有20-35％見有哮喘，在中度至重度哮喘患者中有高達(dá)75％見有CRS。
現(xiàn)在已知鼻竇炎可以由粘液中的真菌所致。相信有些人對某些見于大多數(shù)(如果不是全部)人體粘液中的真菌產(chǎn)生免疫應(yīng)答。這種免疫應(yīng)答導(dǎo)致活化的白細(xì)胞、即嗜曙紅細(xì)胞進(jìn)入粘液。活化的嗜曙紅細(xì)胞向粘液中釋放重要的堿性毒性蛋白，攻擊和殺死真菌，但是也損傷鼻與竇粘膜。重要的堿性蛋白也損傷上皮，這允許細(xì)菌感染組織。
真菌誘發(fā)的鼻竇炎中有一種類型是變應(yīng)性真菌性鼻竇炎(AFS)。AFS一般被診斷為(1)鼻息肉的存在；(2)變應(yīng)性粘蛋白；(3)CT掃描證明有CRS；(4)真菌培養(yǎng)物或組織學(xué)陽性；和/或(5)病史、皮試或血清學(xué)證明有對真菌的變態(tài)反應(yīng)。AFS經(jīng)常引起CRS或者與CRS有關(guān)。
目前對真菌誘發(fā)鼻竇炎的治療包括抗真菌藥物治療，以除去抗原負(fù)擔(dān)。也可以應(yīng)用局部或全身性皮質(zhì)甾類來控制與CRS有關(guān)的粘膜組織炎癥。這種炎癥被認(rèn)為歸因于與CRS有關(guān)的組織與骨破壞。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有特定粒徑分布特性的甾類抗炎劑、例如丙酸氟替卡松(FP)和二丙酸倍氯米松(BDP)當(dāng)鼻內(nèi)給藥時提供增加了的生物利用度、增加了的功效和/或延長了的治療效果。
CRS還可能以鼻竇(鼻-鼻旁區(qū))的慢性細(xì)菌感染為特征或者與之有關(guān)，這經(jīng)常重疊于自我永存的、嗜曙紅細(xì)胞-富集的鼻竇炎性過程之上。目前，抗生素療法適用于治療和消除與CRS有關(guān)的細(xì)菌感染長達(dá)六周或以上。
IV.發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及治療哺乳動物(例如人)鼻竇炎的制劑和方法，包括但不限于真菌誘發(fā)的鼻竇炎。在一種實施方式中，本發(fā)明的制劑包含一種甾類，單獨或者與抗真菌劑或抗生素的組合。相信用抗真菌劑治療患者將足以降低患者粘液中的真菌生物水平，以便鼻竇炎的一種或多種癥狀得以防止進(jìn)展、或者減輕、或者防止惡化。
在一種實施方式中，該制劑包含約4mg至約30mg的抗真菌劑兩性霉素β。在替代實施方式中，本發(fā)明的制劑包含約20至約70mg的抗真菌劑氟康唑或伊曲康唑。
本發(fā)明也基于這樣的領(lǐng)悟，當(dāng)患者或個體第一次尋求醫(yī)師的幫助時或者到開始治療之時，他或她可能已經(jīng)發(fā)展有鼻竇炎、可能為CRS的一種或多種癥狀。因而，也將有益的是為患者提供一種抗炎甾類，以治療與鼻竇炎有關(guān)的粘膜組織炎癥，因為這類炎癥可能引起或者歸因于鼻-鼻旁區(qū)中的組織與骨破壞。
最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些具有特定粒徑分布特性的甾類抗炎劑當(dāng)鼻內(nèi)給藥時提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。在一種實施方式中，本發(fā)明的制劑包含約25至約400mcg甾類抗炎劑，包括但不限于氟替卡松或其藥學(xué)上可接受的衍生物，具有下列粒徑分布特性約10％的藥物物質(zhì)粒子具有約0.90微米的粒徑；約25％的藥物物質(zhì)粒子具有小于1.6微米的粒徑；約50％的藥物物質(zhì)粒子具有小于3.2微米的粒徑；約75％的藥物物質(zhì)粒子具有小于6.10微米的粒徑；約90％的藥物物質(zhì)粒子具有小于10.0微米的粒徑。
在替代實施方式中，本發(fā)明的制劑包含約0.2至約3mg的甾類抗炎劑倍氯米松或其藥學(xué)上可接受的衍生物，具有下列粒徑分布特性約10％的藥物物質(zhì)粒子具有約0.75微米的粒徑；約25％的藥物物質(zhì)粒子具有小于1.5微米的粒徑；約50％的藥物物質(zhì)粒子具有小于2.0微米的粒徑；約75％的藥物物質(zhì)粒子具有小于3.5微米的粒徑；約90％的藥物物質(zhì)粒子具有小于5.0微米的粒徑；大于90％或約100％的藥物物質(zhì)粒子具有小于10微米的粒徑。
在很多情形中，真菌誘發(fā)的鼻竇炎可能伴有鼻-鼻旁粘膜的細(xì)菌感染或者與之有關(guān)。在一種實施方式中，本發(fā)明的制劑包含抗生素。在替代實施方式中，該制劑包含約1至約800mg的抗生素硫酸新霉素。
本發(fā)明的制劑可以是使制劑與鼻-鼻旁粘膜直接接觸的劑型。在一種實施方式中，該制劑是無菌的水性溶液或懸液。在替代實施方式中，制劑位于計量劑量噴霧泵中。
本發(fā)明也一般涉及治療鼻竇炎的方法，包括真菌誘發(fā)的鼻竇炎。在一種替代實施方式中，可以向患有鼻竇炎的個體給以本發(fā)明的甾類成分，單獨或者與抗真菌劑、抗生素或抗病毒劑的組合或結(jié)合。例如，甾類成分的給藥可以獨立于抗真菌劑或抗生素，或者每一這些成分的給藥可以是同時(例如在單一制劑中)或單獨、并行、先后或隨后，相對于彼此而言，或者它們的任意組合。
V.發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及治療個體鼻竇炎的一種或多種癥狀的制劑。鼻竇炎發(fā)生在鼻-鼻旁區(qū)。鼻竇炎的癥狀非限制性地包括面部疼痛、壓迫和/或發(fā)脹；嗅覺喪失；鼻塞或不通；鼻或鼻旁溢液；鼻溢；嗅覺減退/ansomnia；發(fā)熱；頭痛；口臭；疲勞；牙痛；咳嗽；和耳朵疼痛、壓迫和/或發(fā)脹。檢查后，稠粘液的存在或者鼻或鼻旁被粘液或息肉阻塞的肉眼所見經(jīng)常提示有鼻竇炎癥。
鼻息肉也可能與鼻竇炎有關(guān)或者是其指征。鼻息肉是鼻-鼻旁粘膜的向外生長，通常是光滑的、膠狀的、半透明的、圓形或梨形的和暗淡的。一般而言，鼻息肉位于鼻的側(cè)壁，通常在中鼻道中或者沿著中上鼻甲。大多數(shù)鼻息肉來自篩骨竇，但是有些息肉來源于上頜蝶竇。鼻息肉團(tuán)塊主要由水腫液組成，含有稀疏的纖維細(xì)胞和一些粘液腺。鼻與鼻旁息肉的表面上皮一般顯露鱗狀組織轉(zhuǎn)化。嗜曙紅細(xì)胞通常在息肉中適量至大量存在，現(xiàn)在已知鼻息肉液含有大于正常濃度的IgA、IgE、IgG和IgM抗體，以及異常高濃度的IL-5，這是一種對嗜曙紅細(xì)胞活化和存活有貢獻(xiàn)的細(xì)胞因子。
可以理解，本發(fā)明的范圍涉及治療鼻竇炎，包括但不限于任意鼻竇炎癥，包括但不限于急性、亞急性、復(fù)發(fā)性急性與慢性鼻竇炎，并且可能伴有粘膜中的真菌、病毒或微生物、被它們惡化、與它們有關(guān)或者由它們導(dǎo)致(在完全或部分程度上)。例如，鼻竇炎可以包括真菌誘發(fā)的鼻竇炎，例如由對粘膜真菌或其他微生物的免疫應(yīng)答所致。在一種替代實施方式中，真菌誘發(fā)的鼻竇炎是變應(yīng)性真菌性鼻竇炎或AFS。
制劑在一種可供選擇的實施方式中，本發(fā)明涉及治療鼻竇炎的制劑。在一種實施方式中，制劑包含甾類抗炎劑，單獨或者與抗真菌劑、抗生素或抗病毒劑的組合。本文所用的治療表示預(yù)防、防止或改善鼻竇炎或與之有關(guān)的一種或多種癥狀，或者任意有益地改變鼻竇炎或與之有關(guān)的一種或多種癥狀或者防止惡化的方式。本文所用的改善表示任意減輕鼻竇炎的一種或多種癥狀，包括但不限于真菌誘發(fā)的鼻竇炎，無論永久或暫時的，持續(xù)或臨時的。
抗真菌劑用于本文的抗真菌劑包括任意有效治療鼻竇炎的成分，包括真菌誘發(fā)的鼻竇炎。優(yōu)選地，該制劑的抗真菌劑減少真菌生物在粘液中的存在至這樣一種水平，以便減輕與真菌誘發(fā)鼻竇炎有關(guān)的特有炎性反應(yīng)和所致?lián)p傷，無論永久或暫時的，持續(xù)或臨時的，或者終止、治療或預(yù)防之。
例如，在本發(fā)明的一種可供選擇的實施方式中，用于本文的抗真菌劑可以包括任意預(yù)防真菌生物生長或殺死真菌生物的成分，例如抗真菌的多烯大環(huán)內(nèi)酯、四烯大環(huán)內(nèi)酯、五烯大環(huán)內(nèi)酯、氟化嘧啶、咪唑、三唑、吡咯、鹵化酚醚、硫代氨基甲酸酯和烯丙基胺等等。另外，抗真菌劑可以是篡改真菌細(xì)胞壁組分或充當(dāng)甾醇抑制劑的成分。本發(fā)明范圍內(nèi)的具體抗真菌劑非限制性地包括兩性霉素β、氟胞嘧啶、酮康唑、米康唑、伊曲康唑、氟康唑、灰黃霉素、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、奧昔康唑、硫康唑、沙康唑、voriconazole、環(huán)吡酮胺、鹵普羅近、托萘酯、萘替芬、制霉菌素、那他霉素、鹽酸特比萘芬、嗎啉、十一碳烯酸布替萘芬、Whitefield軟膏、丙酸和辛酸以及能夠利用本領(lǐng)域熟知的方法鑒別為抗真菌劑的那些成分。優(yōu)選地，該制劑的抗真菌劑是兩性霉素β或氟康唑。
注意到特定的患者可能具備充當(dāng)病原因素的真菌生物，它耐受于特定的抗真菌劑。在這樣一種情況下，本發(fā)明的實施方式牽涉用有效的抗真菌劑(例如防止充當(dāng)病原因素的真菌生物生長或者殺死該真菌生物的抗真菌劑)治療該患者。利用本領(lǐng)域已知的收集和培養(yǎng)方法可以鑒別這類充當(dāng)病原因素的真菌生物。
在一種可供選擇的實施方式中，本發(fā)明的制劑可以包含任意量的抗真菌劑，只要減少、預(yù)防或消除真菌誘發(fā)鼻竇炎或者與之有關(guān)的一種或多種癥狀，而不產(chǎn)生顯著的毒性。在一種實施方式中，有效量可以是任意大于或等于存在于特定個體粘液中的真菌生物或隔離種群的最低抑制濃度(MIC)，在給藥后不會對個體誘發(fā)顯著的毒性。有些抗真菌劑可能具有相對大的有效濃度范圍，而其他可能具有相對窄的有效濃度范圍。另外，有效量可以因具體真菌生物或隔離種群而異，因為某些生物和隔離種群或多或少敏感于特定的抗真菌劑。利用普遍可用的或容易查明的信息可以確定個別抗真菌劑的這類有效量，這些信息涉及抗真菌有效濃度、動物毒性濃度和組織滲透性比率。
例如，無毒的抗真菌劑通?？梢园慈我庠谡骋簝?nèi)表現(xiàn)抗真菌活性的量直接或間接給藥。另外，不滲透粘膜上皮的抗真菌劑通?？梢园慈我庠谡骋簝?nèi)表現(xiàn)抗真菌活性的量直接給藥至粘液。利用本文所提供的信息，也可以借助常規(guī)體外或體內(nèi)實驗法確定這類有效量。例如，真菌誘發(fā)鼻竇炎患者可以接受抗真菌劑的直接給藥，給藥量接近于從體外分析計算的MIC。如果患者不能響應(yīng)，那么可以增加給藥量，例如十倍。接受這種更高的濃度后，可以監(jiān)測患者對治療和毒性癥狀的響應(yīng)性，再相應(yīng)地進(jìn)行調(diào)節(jié)。
在一種實施方式中，該制劑包含約0.01ng至約1000mg每kg哺乳動物體重每次給藥的制劑，其中制劑是直接給藥至鼻-鼻旁粘膜的。特別適合于給藥的抗真菌劑是伊曲康唑、酮康唑或voriconazole。voriconazole的MIC值從約0.003μg/mL至約4μg/mL不等，這依賴于所測試的具體真菌生物或隔離種群。就氟康唑而言，MIC值從約0.25μg/mL至大于約64μg/mL不等。
有多種因素可以影響抗真菌劑在本文所提供的制劑中的實際含量。例如，制劑的給藥頻率、治療的持續(xù)時間、其他抗真菌劑的組合、給藥的部位、炎癥的程度和治療區(qū)域的解剖構(gòu)造可能需要增加或減少抗真菌劑在該制劑中的實際含量。
表1列舉本發(fā)明抗真菌劑的優(yōu)選范圍和劑量。
表1抗真菌劑和劑量
甾類抗炎劑用于本文的甾類抗炎劑包括氟替卡松、倍氯米松及其藥學(xué)上可接受的衍生物和它們的任意組合。本文所用的藥學(xué)上可接受的衍生物包括其任意的鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、堿、溶劑化物或水合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用已知用于這類衍生化的方法可以制備這類衍生物。
在一種替代實施方式中，甾類抗炎劑具有特定的粒徑分布特性。本文所用的粒徑表示由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)粒徑測量技術(shù)所測量的平均粒徑，例如沉降場流分級法、光子關(guān)聯(lián)能譜法或環(huán)形離心法等等。
氟替卡松優(yōu)選地，該制劑的鼻內(nèi)甾類是丙酸氟替卡松。丙酸氟替卡松是一種合成的皮質(zhì)甾類，實驗式為C25H31F3O5S。它的化學(xué)名為S-(氟甲基)6α，9-二氟-11β，17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯17-丙酸鹽。丙酸氟替卡松為白色至灰白色粉末，分子量為500.6；特別不溶于水，可自由溶于二甲基亞砜和二甲基甲酰胺，微溶于甲醇和95％乙醇。
在一種實施方式中，本發(fā)明的制劑可以包含具有下列粒徑分布特性的皮質(zhì)甾類抗炎劑(例如丙酸氟替卡松)約10％或以下的甾類粒子具有小于0.90微米的粒徑；約25％或以下的甾類粒子具有小于1.6微米的粒徑；約50％或以下的甾類粒子具有小于3.2微米的粒徑；約75％或以下的甾類粒子具有小于6.10微米的粒徑；約90％或以下的甾類粒子具有小于10微米的粒徑。
在可供選擇的實施方式中，本發(fā)明的制劑包含具有下列粒徑分布行為的甾類抗炎劑約10％的甾類粒子具有小于0.70微米的粒徑；約25％的甾類粒子具有小于1.30微米的粒徑；約50％的甾類粒子具有小于2.5微米的粒徑；約75％的甾類粒子具有小于4.0微米的粒徑；約90％的甾類粒子具有小于6.0微米的粒徑；大于90％或約100％的甾類粒子具有小于10微米的粒徑。優(yōu)選地，該甾類是丙酸氟替卡松。
在一種優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的制劑包含具有下列粒徑分布行為的甾類約10％的甾類粒子具有小于0.50微米的粒徑；約25％的甾類粒子具有小于0.90微米的粒徑；約50％的甾類粒子具有小于1.7微米的粒徑；約75％的甾類粒子具有小于3.5微米的粒徑；約90％的甾類粒子具有小于5.5微米的粒徑。
在另一種可供選擇的實施方式中，大于90％或約100％的甾類粒子具有小于15微米的粒徑，優(yōu)選小于10微米，更優(yōu)選小于8微米，最優(yōu)選小于7微米。
倍氯米松也優(yōu)選地，該制劑的甾類抗炎劑是二丙酸倍氯米松或其一水合物。二丙酸倍氯米松的化學(xué)名為9-氯-11b，17，21-三羥基-16b-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸鹽。該化合物可以是白色粉末，分子量為521.25；僅微溶于水(Physicians’Desk Reference，RTM)，易溶于氯仿，自由溶于丙酮和醇。
本發(fā)明的制劑可以包含具有下列粒徑分布行為的甾類抗炎劑(例如二丙酸倍氯米松)約10％或以下的甾類粒子具有小于0.75微米的粒徑；約25％或以下的甾類粒子具有小于1.5微米的粒徑；約50％或以下的甾類粒子具有小于2.0微米的粒徑；約75％或以下的甾類粒子具有小于3.5微米的粒徑；約90％或以下的甾類粒子具有小于5.0微米的粒徑；大于90％或約100％的甾類粒子具有小于10微米的粒徑。
在可供選擇的實施方式中，本發(fā)明的制劑包含具有下列粒徑分布行為的甾類抗炎劑約10％的甾類粒子具有小于0.35微米的粒徑；約25％的甾類粒子具有小于0.70微米的粒徑；約50％的甾類粒子具有小于1.25微米的粒徑；約75％的甾類粒子具有小于2.0微米的粒徑；約90％的甾類粒子具有小于3.0微米的粒徑；大于90％或約100％的甾類粒子具有小于6.5微米的粒徑。優(yōu)選地，該甾類是二丙酸倍氯米松。
在一種優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的制劑包含具有下列粒徑分布行為的甾類抗炎劑約10％的甾類粒子具有小于0.40微米的粒徑；約25％的甾類粒子具有小于0.70微米的粒徑；約50％的甾類粒子具有小于1.3微米的粒徑；約75％的甾類粒子具有小于2.0微米的粒徑；約90％的甾類粒子具有小于3.0微米的粒徑；大于90％或約100％的甾類粒子具有小于6.0微米的粒徑。
在另一種可供選擇的實施方式中，本發(fā)明的制劑包含具有下列粒徑分布行為的甾類抗炎劑約10％的甾類粒子具有小于0.60微米的粒徑；約25％的甾類粒子具有小于0.90微米的粒徑；約50％的甾類粒子具有小于1.5微米的粒徑；約75％的甾類粒子具有小于2.5微米的粒徑；約90％的甾類粒子具有小于3.5微米的粒徑；大于90％或約100％的甾類粒子具有小于6.0微米的粒徑。
在另一種可供選擇的實施方式中，大于90％或約100％的甾類粒子具有小于15微米的粒徑，優(yōu)選小于10微米，更優(yōu)選小于8微米，最優(yōu)選小于7微米。在另一種優(yōu)選的實施方式中，大于90％或約100％的甾類粒子具有4與7微米之間或5與6微米之間的粒徑。在另一種實施方式中，大于90％或約100％的甾類粒子具有小于10微米的粒徑，優(yōu)選小于7微米、小于6微米、小于5微米或小于4微米。
提供根據(jù)本發(fā)明的甾類抗炎劑相信是一種更有效的向鼻-鼻旁區(qū)提供藥物治療的途徑，由此增加甾類的生物利用度和功效?？梢岳斫?，每一No.10/414,682和10/414,756申請所述粒徑分布特性可以適合于本文所述的任意抗炎劑。優(yōu)選的抗炎劑是氟替卡松和倍氯米松。而且，這些申請所述劑量也可以適用于本發(fā)明。每一這些申請全文引用在此作為參考。
另外，本發(fā)明的制劑可以包含氟替卡松或倍氯米松單獨或者與一種或多種其他甾類抗炎劑的組合。用于本文的甾類抗炎劑的實例包括但不限于倍他米松、曲安西龍、地塞米松、潑尼松、莫米松、氟尼縮松和布地奈德。其他用于本文的抗炎劑列在下表2中。
表2甾類抗炎劑和劑量
抗生素本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步包含抗生素。另外，由于有一種以上的細(xì)菌生物可能與鼻-鼻旁區(qū)的細(xì)菌感染有關(guān)，該制劑可以包含廣譜抗生素，例如阿莫西林、紅霉素或頭孢羥氨芐。作為替代選擇，也可以使用具有不同活性譜的抗菌劑組合。用于本發(fā)明的抗生素的實例如表3所示。
表3抗生素和劑量
抗病毒劑本發(fā)明的制劑可以包含治療有效量的一種或多種抗病毒劑。這些藥物可以與本發(fā)明甾類藥物單獨或同時給藥?？共《緞┛梢园ò⑽袈屙f、泛昔洛韋、伐昔洛韋、依度尿苷、更昔洛韋、膦甲酸、cidovir(vistide)、Vitrasert、Formivirsen、HPMPA(9-(3-羥基-2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤)、PMEA(9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤)、HPMPG(9-(3-羥基-2-(膦酰甲氧基)丙基)鳥嘌呤)、PMEG(9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]鳥嘌呤)、HPMPC(1-(2-膦酰甲氧基-3-羥基丙基)-胞嘧啶)、利巴韋林、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲胺)、pyrazofurin(3-[β-D-呋喃核糖基]-4-羥基吡唑-5-酰胺)、3-Deazaguanine、GR-92938X(1-β-D-呋喃核糖基吡唑-3，4-二酰胺)、LY253963(1，3，4-噻二唑-2-基-氰酰胺)、RD3-0028(1，4-二氫-2，3-苯并二硫雜環(huán)己烯)、CL387626(4，4’-雙[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-雙(2-氨甲?；一?磺基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基聯(lián)苯-2，2’-二磺酸二鈉鹽)、BABIM(雙[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷)和NIH351。
本文所述成分的其他適合劑量和治療方法描述在US2001/0006944A1中，
公開日2001年7月5日，全文引用在此作為參考。
其他組分本發(fā)明的制劑可以是任意劑型，只要制劑對哺乳動物給藥的量、頻率和持續(xù)時間能夠有效預(yù)防、減少或消除與鼻竇炎有關(guān)的一種或多種癥狀，包括真菌誘發(fā)的鼻竇炎。例如，本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑可以是固體、液體和/或氣霧劑的形式，非限制性地包括粉劑、結(jié)晶物、凝膠糊劑、軟膏劑、油膏劑、霜劑、溶液、懸液、半液體、噴射劑(spray)、噴霧劑(nebulae)、霧劑、霧化蒸汽、酊劑、丸劑、膠囊劑、片劑和膠帽劑(gelcap)。另外，制劑可以含有其他成分的雞尾酒試劑，特別是本文所述那些。例如，本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑可以非限制性地含有一種、兩種、三種、四種、五種或以上本文所述不同的抗真菌劑、抗生素、抗病毒劑或其他成分。進(jìn)而，本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑可以含有附加的成分，非限制性地包括藥學(xué)上可接受的水性載體、藥學(xué)上可接受的固體載體、甾類、粘液溶解劑、抗菌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、擴張劑、血管收縮劑、減充血劑、白三烯抑制劑、抗膽堿能劑、抗組胺劑、治療性化合物及其組合。這類抗病毒劑可以包括IMPDH抑制劑、病毒吸附進(jìn)入抑制劑、與宿主細(xì)胞融合抑制劑、反義寡核苷酸和核苷類似物。
在一種實施方式中，該制劑可以是任意適合于鼻內(nèi)給藥的劑型。在另一種可供選擇的實施方式中，本發(fā)明的制劑是適合于鼻內(nèi)給藥的溶液或懸液形式。
在一種實施方式中，本發(fā)明的制劑可以包含防腐劑、懸浮劑、濕潤劑、張性劑和/或稀釋劑。在一種實施方式中，本文所提供的制劑可以包含約0.01％至約95％、或約0.01％至約50％、或約0.01％至約25％、或約0.01％至約10％、或約0.01％至約5％的一種或多種藥理學(xué)上適合的懸浮流體，它在給藥后是生理學(xué)上可接受的。用于本文的藥理學(xué)上適合的流體包括但不限于極性溶劑，包括但不限于含有羥基或其他極性基團(tuán)的化合物。溶劑包括但不限于水或醇類，例如乙醇、異丙醇，和多元醇類，包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。極性溶劑還包括質(zhì)子溶劑，包括但不限于水、含有一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽的鹽水溶液、醇、二醇或其混合物。在一種可供選擇的實施方式中，用在該制劑中的水應(yīng)當(dāng)滿足或者超過用于藥物的管理要求。
在本文的某些實施方式中，本發(fā)明的制劑具有約2.0至約9.0的pH?？蛇x地，本發(fā)明的制劑可以含有pH緩沖劑。例如，緩沖劑可以包含任意已知的藥理學(xué)上適合的緩沖劑，它們在鼻內(nèi)給藥后是生理學(xué)上可接受的。緩沖劑的加入可以維持制劑的pH在例如約3.0與約7.0之間。
可以提供無菌或充分的抗微生物防腐作為該制劑的一部分。由于某些本發(fā)明制劑打算被鼻內(nèi)給藥，優(yōu)選地它們不含病原性生物。無菌液體懸液的好處是當(dāng)懸液制劑被鼻內(nèi)給藥時減少向個體引入污染物的可能性，由此減少機會感染的可能?？梢钥紤]實現(xiàn)無菌的過程可以包括本領(lǐng)域已知的任意適當(dāng)?shù)臏缇襟E。
在一種實施方式中，在無菌條件下生產(chǎn)本發(fā)明的制劑，在無菌環(huán)境中進(jìn)行甾類抗炎劑的微粉化，在無菌條件下進(jìn)行混合和包裝。在一種可供選擇的實施方式中，該制劑中的一種或多種成分可以被蒸汽、γ輻射滅菌，或者酌情使用或混合無菌甾類粉末和其他無菌成分制備。而且，可以在無菌條件下制備和處置制劑，或者可以在包裝之前或之后滅菌。
除了滅菌以外或者作為替代選擇，本發(fā)明的制劑可以含有藥學(xué)上可接受的防腐劑，以最小化微生物污染的可能性。另外，可以在該制劑中使用藥學(xué)上可接受的防腐劑增加制劑的穩(wěn)定性。不過應(yīng)當(dāng)注意，任意防腐劑必須根據(jù)安全性加以選擇，因為所治療的組織可能是對刺激物敏感的。適用于本文的防腐劑包括但不限于保護(hù)溶液不被病原性粒子污染的那些，包括苯乙醇、苯扎氯銨、苯甲酸或苯甲酸鹽，例如苯甲酸鈉。優(yōu)選地，用在該制劑中的防腐劑是苯扎氯銨或苯乙醇。在某些實施方式中，本文的制劑包含約0.01％至約1.0％w/w苯扎氯銨或者約0.01％至約1％v/w苯乙醇。防腐劑的含量還可以是約0.01％至約1％，優(yōu)選約0.002％至約0.02％，以組合物的總重量或體積計。
本文所提供的制劑還可以包含約0.01％至約90％、或約0.01％至約50％、或約0.01％至約25％、或約0.01％至約10％、或約0.01％至約1％w/w的一種或多種乳化劑、濕潤劑或懸浮劑。用于本文的這類試劑包括但不限于聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酯或聚山梨醇酯，包括但不限于聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一月桂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一硬脂酸酯；卵磷脂；藻酸；藻酸鈉；藻酸鉀；藻酸銨；藻酸鈣；丙-1，2-二醇藻酸酯；瓊脂；角叉菜膠；槐樹豆膠；瓜兒膠；黃蓍膠；阿拉伯膠；黃原膠；卡拉牙膠；果膠；酰胺化果膠；磷脂銨；微晶纖維素；甲基纖維素；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；乙基甲基纖維素；羧甲基纖維素；脂肪酸的鈉、鉀和鈣鹽；脂肪酸的一與二甘油酯；脂肪酸的一與二甘油酯的乙酸酯；脂肪酸的一與二甘油酯的乳酸酯；脂肪酸的一與二甘油酯的檸檬酸酯；脂肪酸的一與二甘油酯的酒石酸酯；脂肪酸的一與二甘油酯的一與二乙酰酒石酸酯；脂肪酸的一與二甘油酯的混合乙酸與酒石酸酯；脂肪酸的蔗糖酯；蔗糖甘油酯；脂肪酸的聚甘油酯；蓖麻油的縮聚脂肪酸的聚甘油酯；脂肪酸的丙-1，2-二醇酯；硬脂酰-2乳酸鈉；硬脂酰-2-乳酸鈣；硬脂酰酒石酸酯；脫水山梨醇一硬脂酸酯；脫水山梨醇三硬脂酸酯；脫水山梨醇一月桂酸酯；脫水山梨醇一油酸酯；脫水山梨醇一棕櫚酸酯；皂樹提取物；大豆油的二聚脂肪酸的聚甘油酯；氧化聚合的大豆油；和果膠提取物。在本文的某些實施方式中，該制劑包含聚山梨醇酯80、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或葡萄糖。
該制劑可以進(jìn)一步包含約0.01％至約90％、或約0.01％至約50％、或約0.01％至約25％、或約0.01％至約10％、或約0.01％至約1％的一種或多種藥理學(xué)上適合的賦形劑和添加劑。賦形劑和添加劑一般沒有藥理活性，或者至少沒有不可取的藥理活性。它們的濃度可以因所選擇的試劑而異，不過這些試劑的存在與否或者它們的濃度不是發(fā)明的必要特征。賦形劑和添加劑可以包括但不限于表面活性劑、保濕劑、穩(wěn)定劑、配合劑、抗氧化劑或本領(lǐng)域已知的其他添加劑。配合劑包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽，例如二鈉鹽，檸檬酸、次氨基三乙酸及其鹽。在另一種實施方式中，特別是在本文所提供的懸液制劑中，配合劑是乙二胺四乙酸鈉。在一種實施方式中，組合物含有乙二胺四乙酸鈉，濃度為約0.05mg/mL至約0.5mg/mL或約0.1mg/mL至約0.2mg/mL。而且例如，本發(fā)明的制劑可以包含約0.001％至約5重量％濕潤劑，以抑制粘膜干燥和防止刺激?？梢圆捎萌我舛喾N藥學(xué)上可接受的濕潤劑，例如包括山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或其混合物。
本文所提供的制劑還可以包含約0.01％至約90％、或約0.01％至約50％、或約0.01％至約25％、或約0.01％至約10％、或約0.01％至約10％w/w的一種或多種溶劑或助溶劑，以增加該制劑任意組分的溶解度。用于本文的溶劑或助溶劑包括但不限于羥基化溶劑或其他藥學(xué)上可接受的極性溶劑，例如醇類，包括異丙醇，二醇類，例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。在另一種實施方式中，本發(fā)明的制劑可以包含本領(lǐng)域已知的一種或多種常規(guī)稀釋劑。優(yōu)選的稀釋劑是純化的水。
張性劑可以包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣及其混合物。其他滲透壓調(diào)節(jié)劑也可以包括但不限于甘露糖醇、甘油和葡萄糖或其混合物。在替代實施方式中，該制劑可以包含約0.01％至約10％w/w，或約1％至約8％w/w，或1％至約6％w/w，優(yōu)選約5.0％w/w。優(yōu)選的張性劑是無水葡萄糖。
在一種替代實施方式中，本發(fā)明的制劑是穩(wěn)定的。本文所用的本發(fā)明所提供的制劑的穩(wěn)定性表示在給定溫度下大于80％、85％、90％或95％初始量的活性成分存在于制劑中的時間長度。例如，本文所提供的制劑可以被貯存在約15℃與約30℃之間，保持穩(wěn)定達(dá)至少1、2、12、18、24或36個月。而且，制劑可以在25℃下貯存超過1、2、12、18、24或36個月后仍然適合于對需要的患者給藥。而且，在另一種替代實施方式中，利用阿侖尼烏斯動力學(xué)，在約15℃與約30℃之間貯存超過1、2、12、18、24或36個月后，制劑剩余超過80％、或超過85％、或超過90％、或超過95％初始量的活性成分。
本發(fā)明的制劑可以按本領(lǐng)域已知的任意常規(guī)方式或者這類手段的微小調(diào)整加以制造。例如，制劑可以這樣制造，在環(huán)境溫度或高溫下將本文所述成分充分混合，目的是酌情達(dá)到各成分的溶解度。
具有特定粒徑分布特性的本發(fā)明甾類抗炎劑、例如丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松的制備物可以借助本領(lǐng)域已知的任意常規(guī)手段或者這類手段的微小調(diào)整而得。例如，藥物粒子的懸液當(dāng)受到“射流研磨”(液體研磨中的高壓粒子)技術(shù)處理時，容易發(fā)生粒徑的減小。其他已知用于減小粒徑至微米范圍的方法包括機械研磨、超聲能的應(yīng)用和其他技術(shù)。
另外，本發(fā)明的制劑可以包含任意下列組分(i)抗組胺劑；(ii)非甾類抗炎劑；(iii)減充血劑；(iv)粘液溶解劑；(v)抗膽堿能劑；或(vi)肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑。這類組分的實例參見US 2002/0061281A1，
公開日2002年5月23日。該文獻(xiàn)全文引用在此作為參考。
在一種替代實施方式中，本發(fā)明涉及可以用于治療由下列真菌導(dǎo)致的鼻竇炎的藥物組合物α溶血性鏈球菌、β溶血性鏈球菌、粘膜炎布蘭漢氏球菌、Diptheroids、流感嗜血桿菌(β-內(nèi)酰胺酶陽性與陰性)、莫拉克氏菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、曲霉屬、白霉屬、白色念珠菌、Flusarium、彎孢霉屬、隱球菌屬、球孢子菌屬和組織胞漿菌屬。
給藥方式該制劑的給藥可以是使該制劑與鼻-鼻旁粘膜接觸的任意給藥類型。直接鼻內(nèi)給藥非限制性地包括鼻沖洗、鼻噴霧、鼻吸入和鼻填塞，例如用飽和的紗布，只要所給藥的成分與鼻-鼻旁粘膜接觸，然后穿過上皮。另外，注射到鼻-鼻旁腔內(nèi)、例如使用針頭或?qū)Ч?，被視為一種直接鼻內(nèi)給藥，只要在撤離針頭或?qū)Ч苤笏o藥的成分與鼻-鼻旁粘膜接觸，然后穿過上皮。可以利用任意裝置直接鼻內(nèi)給以該制劑，非限制性地包括注射器、球、吸入器、罐、噴霧罐、霧化器和面罩。
向鼻-鼻旁結(jié)構(gòu)間接給藥可以非限制性包括口服、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)和腹膜內(nèi)給藥，只要所給藥的成分與鼻-鼻旁粘膜接觸。另外，可以利用任意裝置向鼻-鼻旁結(jié)構(gòu)間接給藥，非限制性地包括注射器和可調(diào)釋放膠囊。
可以按任意適合于本發(fā)明制劑給藥的常規(guī)方式包裝該制劑。過去已知用于各種類型鼻用制劑的噴霧給藥容器，基本上都將同樣適合于本發(fā)明制劑，只要容器材料與制劑是相容的。在一種實施方式中，本發(fā)明的制劑被包裝在這樣一種容器中，以便它可以呈霧狀分散到每只鼻孔中。例如，容器可以由柔軟的塑料制成，以便擠壓瓶子兩側(cè)迫使噴霧劑穿過噴嘴進(jìn)入鼻腔。作為替代選擇，按壓小的泵按鈕可以將空氣泵入容器，導(dǎo)致液體噴霧劑發(fā)送到返回沖程。
在替代實施方式中，本發(fā)明的制劑可以被包裝在用氣體加壓的容器中，該氣體對用戶和溶液成分而言是惰性的。氣體可以在壓力下溶解在容器中，或者可以由固體材料的溶解或反應(yīng)生成，生成該氣體作為溶解的產(chǎn)物或反應(yīng)產(chǎn)物?？梢允褂玫倪m合惰性氣體包括氮、氬和二氧化碳。而且，本文的制劑可以作為噴霧劑或氣霧劑給藥，其中制劑被包含在含有液體推進(jìn)劑的加壓容器中，所述推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷或氯三氟乙烯等等。
優(yōu)選地，該制劑被包裝在計量劑量噴霧泵或計量霧化泵中，以便泵的每下?lián)鍎舆f送固定體積的制劑(即每一噴霧單元)。就以滴劑或其他局部劑型給藥而言，本文的制劑可以適當(dāng)?shù)乇话b在帶有常規(guī)滴管/封閉裝置的容器中，包含吸移管等，優(yōu)選地遞送基本上固定體積的制劑。
治療方法本發(fā)明還涉及治療鼻竇炎的方法，包括真菌誘發(fā)的鼻竇炎。在一種實施方式中，本發(fā)明治療鼻竇炎的方法包含對需要的哺乳動物給以治療有效量的本發(fā)明制劑的步驟。制劑可以包含本發(fā)明的甾類藥物單獨或者與抗真菌劑、抗生素或抗病毒劑的組合。制劑優(yōu)選地是鼻內(nèi)給藥的。在一種實施方式中，制劑是直接向鼻-鼻旁粘膜給藥的。在替代實施方式中，制劑是經(jīng)由計量劑量噴霧泵鼻內(nèi)給藥的。一般而言，關(guān)于本文所述任意活性成分的任意個體療程可以容易由他或她的醫(yī)師來決定。
本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包含給以本發(fā)明制劑達(dá)足以治療鼻竇炎的一種或多種癥狀的持續(xù)時間或頻率，包括真菌誘發(fā)的鼻竇炎。例如，制劑的給藥可以是一天1次至約10次達(dá)約1天至約100天或以上，或者直至治愈這類真菌誘發(fā)的鼻竇炎。在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包含對診斷為真菌誘發(fā)鼻竇炎的哺乳動物經(jīng)由計量劑量噴霧泵鼻內(nèi)給以包含治療有效量的抗真菌劑和甾類抗炎劑的制劑，每天一至三次達(dá)至多兩周。在替代實施方式中，該制劑的給藥可以包含向鼻-鼻旁粘膜施用1、2、3、4、5、6、7或8下該制劑，每天一、二、三、四或五次。
在替代實施方式中，本發(fā)明的方法的制劑進(jìn)一步包含抗生素。不過，當(dāng)給以抗生素時，醫(yī)師必須記住耐藥性細(xì)菌在其種群中的發(fā)生率，并且考慮患者的總體健康狀態(tài)。特別應(yīng)當(dāng)注意可能妨礙感染正?；謴?fù)和/或預(yù)先有并發(fā)癥傾向的疾病(例如糖尿病、慢性肺疾病、哮喘、囊性纖維變性和免疫缺陷)。另外，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)在選擇抗生素時考慮患者是否無免疫應(yīng)答。在一種實施方式中，抗生素給藥的周期為1天至約10周。在替代實施方式中，抗生素給藥的周期為約1天至約28天。
因此，本發(fā)明提供治療與鼻-鼻旁區(qū)細(xì)菌感染有關(guān)的真菌誘發(fā)鼻竇炎的方法，包含下列步驟給以包含抗真菌劑、甾類抗炎劑和抗生素的制劑直至治愈所述細(xì)菌感染，然后給以包含抗真菌劑和甾類抗炎劑的制劑。
在替代實施方式中，本發(fā)明提供治療真菌誘發(fā)鼻竇炎的方法，包含下列步驟給以包含甾類抗炎劑單獨或者與抗真菌劑、抗生素或抗病毒劑組合或結(jié)合的制劑。例如，甾類藥物可以與抗真菌劑或抗生素單獨給藥，或者每種成分可以同時(例如在單一的制劑中)、并行、隨后或先后給藥。在另一種實施方式中，每種成分是在其自身制劑中獨立給藥的，并且依照適合于該特定成分的劑量制度。適合于甾類藥物、抗真菌劑、抗生素或抗病毒劑的劑量制度是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
V.實施例本文的實施例1-5是預(yù)示性實施例，供說明而非限制本發(fā)明的制劑和方法?？梢岳斫?，對具體組成可以進(jìn)行并且可能需要進(jìn)行變化，目的是獲得或優(yōu)化制劑。如果需要的話，對下列預(yù)示性實施例的這類調(diào)整是正常的，是可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，不應(yīng)用于限制發(fā)明。
相信預(yù)示性實施例1-5將適合于對患有與細(xì)菌感染有關(guān)的真菌誘發(fā)鼻竇炎的個體鼻-鼻旁粘膜給藥。制劑可以是無菌的?？梢岳斫?，本文所述甾類、抗生素、抗真菌劑或其他成分可以以相同的制劑給藥，或者可以單獨給藥，或者它們的任意組合。
實施例1
實施例1是本發(fā)明制劑的一種預(yù)示性實施例，其中約10％的丙酸氟替卡松粒子具有小于0.70微米的粒徑；約25％的丙酸氟替卡松粒子具有小于1.30微米的粒徑；約50％的丙酸氟替卡松粒子具有小于2.5微米的粒徑；約75％的丙酸氟替卡松粒子具有小于4.0微米的粒徑；約90％的丙酸氟替卡松粒子具有小于6.0微米的粒徑；大于90％或約100％的丙酸氟替卡松粒子具有小于10微米的粒徑。借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備實施例1的溶液。
實施例2
實施例2是本發(fā)明制劑的一種預(yù)示性實施例，其中約10％的丙酸氟替卡松粒子具有小于0.70微米的粒徑；約25％的丙酸氟替卡松粒子具有小于1.30微米的粒徑；約50％的丙酸氟替卡松粒子具有小于2.5微米的粒徑；約75％的丙酸氟替卡松粒子具有小于4.0微米的粒徑；約90％的丙酸氟替卡松粒子具有小于6.0微米的粒徑；大于90％或約100％的丙酸氟替卡松粒子具有小于10微米的粒徑。借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備實施例2的溶液。
實施例3
實施例3是本發(fā)明制劑的一種預(yù)示性實施例，其中約10％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.40微米的粒徑；約25％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.70微米的粒徑；約50％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于1.3微米的粒徑；約75％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于2.0微米的粒徑；約90％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于3.0微米的粒徑；大于90％或約100％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于6.0微米的粒徑。借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備實施例3。
實施例4
實施例4是本發(fā)明制劑的一種預(yù)示性實施例，其中約10％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.40微米的粒徑；約25％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.70微米的粒徑；約50％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于1.3微米的粒徑；約75％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于2.0微米的粒徑；約90％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于3.0微米的粒徑；大于90％或約100％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于6.0微米的粒徑。借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備實施例4。
實施例5
實施例5是本發(fā)明制劑的一種預(yù)示性實施例，其中約10％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.40微米的粒徑；約25％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.70微米的粒徑；約50％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于1.3微米的粒徑；約75％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于2.0微米的粒徑；約90％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于3.0微米的粒徑；大于90％或約100％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于6.0微米的粒徑。借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備實施例5。
本文實施例僅供說明目的。它們不打算限制發(fā)明的范圍。進(jìn)而，應(yīng)當(dāng)理解，對本文所述優(yōu)選實施方式的各種變化和調(diào)整將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。在進(jìn)行這類變化和調(diào)整時可以不背離本發(fā)明的精神和范圍，并且不減少它的優(yōu)點。因此，這類變化和調(diào)整為權(quán)利要求書所涵蓋。而且，本發(fā)明可以適當(dāng)?shù)匕疚乃鲆鼗虿襟E、由它們組成或者本質(zhì)上由它們組成。進(jìn)而，本文所述發(fā)明適當(dāng)?shù)乜梢圆话疚臎]有具體公開的任意要素或步驟或者在沒有它們的存在下實施。進(jìn)而，本文所述的一個或多個步驟可以與另一步驟同時進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動物真菌誘發(fā)鼻竇炎的制劑，所述制劑包含(a)約1至約700mcg甾類抗炎劑，其中該甾類抗炎劑是氟替卡松或其藥學(xué)上可接受的衍生物，所述甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.90微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.6微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.2微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.2微米的粒徑；和v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于10.0微米的粒徑；其中所述制劑適合于對鼻-鼻旁粘膜給藥。
2.治療哺乳動物真菌誘發(fā)鼻竇炎的制劑，所述制劑包含(a)約1至約700mcg甾類抗炎劑，其中該甾類抗炎劑是倍氯米松或其藥學(xué)上可接受的衍生物，所述甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.75微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.5微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.0微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.5微米的粒徑；和v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于5.0微米的粒徑；其中所述制劑適合于對鼻-鼻旁粘膜給藥。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，進(jìn)一步包含約0.5至約150mg抗真菌劑。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中該抗真菌劑是兩性霉素β。
5.權(quán)利要求3的制劑，其中所述制劑包含約7.5至約15mg兩性霉素β。
6.權(quán)利要求3的制劑，其中所述制劑包含約10mg兩性霉素β。
7.權(quán)利要求3的制劑，其中所述制劑包含約20至約70mg氟康唑或伊曲康唑。
8.權(quán)利要求3的制劑，其中所述制劑包含約25至約50mg氟康唑或伊曲康唑。
9.權(quán)利要求3的制劑，其中所述制劑包含約30mg氟康唑或伊曲康唑。
10.權(quán)利要求1的制劑，包含約25至約400mcg所述甾類抗炎劑。
11.權(quán)利要求1的制劑，包含約75至約300mcg所述甾類抗炎劑。
12.權(quán)利要求1的制劑，包含約200mcg所述甾類抗炎劑。
13.權(quán)利要求10的制劑，其中該甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％或以下的甾類抗炎劑粒子具有小于0.90微米的粒徑；ii. 約25％或以下的甾類抗炎劑粒子具有小于1.6微米的粒徑；iii. 約50％或以下的甾類抗炎劑粒子具有小于3.2微米的粒徑；iv. 約75％或以下的甾類抗炎劑粒子具有小于6.10微米的粒徑；和v.約90％或以下的甾類抗炎劑粒子具有小于10微米的粒徑。
14.權(quán)利要求1的制劑，其中該甾類抗炎劑是具有下列粒徑分布特性的丙酸氟替卡松i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.70微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.30微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.5微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于4.0微米的粒徑；v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.0微米的粒徑；和vi. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于10微米的粒徑。
15.權(quán)利要求1的制劑，其中該甾類抗炎劑是具有下列粒徑分布特性的丙酸氟替卡松i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.50微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.90微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.7微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.5微米的粒徑；和v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于5.5微米的粒徑。
16.權(quán)利要求2的制劑，包含約0.2至約3mg所述甾類抗炎劑。
17.權(quán)利要求2的制劑，包含約0.2至約2mg所述甾類抗炎劑。
18.權(quán)利要求2的制劑，包含約0.8mg所述甾類抗炎劑。
19.權(quán)利要求16的制劑，其中該甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.35微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.70微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.25微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.0微米的粒徑；v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.0微米的粒徑；和vi. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.5微米的粒徑。
20.權(quán)利要求16的制劑，其中該甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.40微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.70微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.3微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.0微米的粒徑；v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.0微米的粒徑；和vi. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.0微米的粒徑。
21.權(quán)利要求16的制劑，其中該甾類抗炎劑是具有下列粒徑分布特性的二丙酸倍氯米松i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.60微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.90微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.5微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.5微米的粒徑；v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.5微米的粒徑；和vi. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.0微米的粒徑。
22.權(quán)利要求1的制劑，其中該制劑是無菌的。
23.權(quán)利要求1的制劑，其中該制劑進(jìn)一步包含防腐劑。
24.權(quán)利要求23的制劑，其中該防腐劑是苯扎氯銨。
25.權(quán)利要求1的制劑，其中該制劑是穩(wěn)定的。
26.權(quán)利要求1的制劑，其中該制劑是水懸液或水溶液。
27.權(quán)利要求26的制劑，其中該制劑位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
28.權(quán)利要求26的制劑，進(jìn)一步包含約0.01％至約90重量％的一種或多種下列化合物，在干重基礎(chǔ)上計算(a)微晶纖維素；(b)羧甲基纖維素鈉；(c)葡萄糖；(d)苯扎氯銨；(e)聚山梨醇酯80；和(g)苯乙醇。
29.權(quán)利要求1的制劑，進(jìn)一步包含抗生素。
30.權(quán)利要求29的制劑，其中該抗生素是選自下組的一種或多種阿米卡星、阿奇霉素、氨曲南、頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢匹林、環(huán)丙沙星、克林霉素、多西環(huán)素、乳糖酸紅霉素、慶大霉素、卡那霉素、Linezolid、美洛西林、莫匹羅星、萘夫西林、奈替米星、新霉素、苯唑西林、巴龍霉素、哌拉西林、鏈霉素、替卡西林、妥布霉素和萬古霉素。
31.權(quán)利要求29的制劑，其中該制劑包含約1至約800mg硫酸新霉素。
32.權(quán)利要求29的制劑，其中該制劑包含約5至約500mg硫酸新霉素。
33.權(quán)利要求29的制劑，其中該制劑包含約50至約300mg硫酸新霉素。
34.權(quán)利要求29的制劑，其中該制劑包含約150硫酸新霉素。
35.治療真菌誘發(fā)鼻竇炎的制劑，所述制劑包含(a)約7.5至約15mg兩性霉素β；(b)約75至約300mcg甾類抗炎劑丙酸氟替卡松，具有下列粒徑分布特性ii. 約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.70微米的粒徑；iiii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.30微米的粒徑；iv. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.5微米的粒徑；v.約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于4.0微米的粒徑；vi. 約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.0微米的粒徑；和vii. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于10微米的粒徑；其中所述制劑適合于對鼻-鼻旁粘膜給藥。
36.治療真菌誘發(fā)鼻竇炎的制劑，所述制劑包含(a)約7.5至約15mg兩性霉素β；(b)約0.2至約2mg甾類抗炎劑二丙酸倍氯米松，具有下列粒徑分布特性ii. 約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.40微米的粒徑；iii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.70微米的粒徑；iv. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.3微米的粒徑；v.約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.0微米的粒徑；vi. 約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.0微米的粒徑；和vii. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.0微米的粒徑；其中所述制劑適合于對鼻-鼻旁粘膜給藥。
37.權(quán)利要求35或36的制劑，進(jìn)一步包含約50至約250mg抗生素硫酸新霉素。
38.權(quán)利要求37的制劑，其中所述制劑是無菌的水溶液或水懸液，適合于經(jīng)由計量劑量噴霧泵式瓶對鼻-鼻旁粘膜給藥。
39.權(quán)利要求38的制劑，進(jìn)一步包含約0.01％至約90重量％的一種或多種下列化合物，在干重基礎(chǔ)上計算(a)微晶纖維素；(b)羧甲基纖維素鈉；(c)葡萄糖；(d)苯扎氯銨；(e)聚山梨醇酯80；和(g)苯乙醇。
40.治療真菌誘發(fā)鼻竇炎的制劑，所述制劑包含(a)約25至約45mg氟康唑或伊曲康唑；(b)約75至約300mcg甾類抗炎劑丙酸氟替卡松，具有下列粒徑分布特性ii. 約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.70微米的粒徑；iii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.30微米的粒徑；iv. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.5微米的粒徑；v.約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于4.0微米的粒徑；vi. 約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.0微米的粒徑；和vii. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于10微米的粒徑；其中所述制劑適合于對鼻-鼻旁粘膜給藥。
41.治療真菌誘發(fā)鼻竇炎的制劑，所述制劑包含(a)約25至約45mg氟康唑或伊曲康唑；(b)約0.2至約2mg甾類抗炎劑二丙酸倍氯米松，具有下列粒徑分布特性ii. 約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.40微米的粒徑；iii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.70微米的粒徑；iv. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.3微米的粒徑；v.約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.0微米的粒徑；vi. 約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.0微米的粒徑；和vii. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.0微米的粒徑；其中所述制劑適合于對鼻-鼻旁粘膜給藥。
42.權(quán)利要求40或41的制劑，進(jìn)一步包含約50至約250mg抗生素硫酸新霉素。
43.權(quán)利要求42的制劑，其中所述制劑是無菌的水溶液或水懸液，適合于經(jīng)由計量劑量噴霧泵式瓶對鼻-鼻旁粘膜給藥。
44.權(quán)利要求43的制劑，進(jìn)一步包含約0.01％至約90重量％的一種或多種下列化合物，在干重基礎(chǔ)上計算(a)微晶纖維素；(b)羧甲基纖維素鈉；(c)葡萄糖；(d)苯扎氯銨；(e)聚山梨醇酯80；和(g)苯乙醇。
45.治療哺乳動物真菌誘發(fā)鼻竇炎的方法，所述方法包含向哺乳動物鼻-鼻旁粘膜施用一種制劑的步驟，所述制劑包含(a)約1至約700mcg甾類抗炎劑，其中該甾類抗炎劑是氟替卡松或其藥學(xué)上可接受的衍生物，所述甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.90微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.6微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.2微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.2微米的粒徑；和v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于10.0微米的粒徑。
46.治療哺乳動物真菌誘發(fā)鼻竇炎的方法，所述方法包含向哺乳動物鼻-鼻旁粘膜施用一種制劑的步驟，所述制劑包含(a)約1至約700mcg甾類抗炎劑，其中該甾類抗炎劑是倍氯米松或其藥學(xué)上可接受的衍生物，所述甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.75微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.5微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.0微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.5微米的粒徑；和v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于5.0微米的粒徑；其中所述制劑適合于對鼻-鼻旁粘膜給藥。
47.權(quán)利要求45或46的方法，進(jìn)一步包含用抗真菌劑治療該哺乳動物的步驟，所述抗真菌劑選自由兩性霉素β、氟康唑和伊曲康唑組成的組。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述制劑包含約4mg至約30mg兩性霉素β。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述制劑包含約10mg兩性霉素β。
50.權(quán)利要求47的方法，其中所述制劑包含約20至約70mg氟康唑或伊曲康唑。
51.權(quán)利要求47的方法，其中所述制劑包含約30mg氟康唑或伊曲康唑。
52.權(quán)利要求45的方法，其中所述制劑包含約25至約400mcg所述甾類抗炎劑。
53.權(quán)利要求52的方法，其中該甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.90微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.6微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.2微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.10微米的粒徑；和v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于10微米的粒徑。
54.權(quán)利要求52的方法，其中該甾類抗炎劑是具有下列粒徑分布特性的丙酸氟替卡松i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.50微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.90微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.7微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.5微米的粒徑；和v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于5.5微米的粒徑。
55.權(quán)利要求46的方法，其中所述制劑包含約0.2至約3mg所述甾類抗炎劑。
56.權(quán)利要求46的方法，其中所述制劑包含約0.8mg所述甾類抗炎劑。
57.權(quán)利要求55的方法，其中該甾類抗炎劑具有下列粒徑分布特性i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.35微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.70微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.25微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.0微米的粒徑；v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.0微米的粒徑；和vi. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.5微米的粒徑。
58.權(quán)利要求55的方法，其中該甾類抗炎劑是具有下列粒徑分布特性的二丙酸倍氯米松i.約10％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.60微米的粒徑；ii. 約25％的甾類抗炎劑粒子具有小于0.90微米的粒徑；iii. 約50％的甾類抗炎劑粒子具有小于1.5微米的粒徑；iv. 約75％的甾類抗炎劑粒子具有小于2.5微米的粒徑；v.約90％的甾類抗炎劑粒子具有小于3.5微米的粒徑；和vi. 大于90％或約100％的甾類抗炎劑粒子具有小于6.0微米的粒徑。
59.權(quán)利要求45或46的方法，其中該制劑是無菌的水懸液或水溶液。
60.權(quán)利要求59的方法，其中該制劑位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
61.權(quán)利要求60的方法，其中該制劑對所述哺乳動物給藥是在每只鼻孔中噴一下，每天1至約10次。
62.權(quán)利要求45或46的方法，其中所述制劑對所述哺乳動物的鼻-鼻旁粘膜局部給藥，每天1至約10次。
63.權(quán)利要求45或46的方法，進(jìn)一步包含對所述哺乳動物給以抗生素的步驟，其中所述哺乳動物被診斷有鼻-鼻旁粘膜的細(xì)菌感染。
64.權(quán)利要求63的方法，其中該抗生素是口服給藥的。
65.權(quán)利要求63的方法，其中該抗生素是鼻內(nèi)給藥的。
66.權(quán)利要求65的方法，其中該抗生素是硫酸新霉素。
67.權(quán)利要求45或46的方法，其中所述制劑進(jìn)一步包含抗生素。
68.權(quán)利要求67的方法，其中該制劑包含約1至約800mg硫酸新霉素。
69.權(quán)利要求67的方法，其中該制劑包含約50至約300mg硫酸新霉素。
70.權(quán)利要求67的方法，其中該制劑是在計量劑量噴霧泵式瓶中的無菌水懸液或水溶液，其中該制劑對所述哺乳動物給藥是在每只鼻孔中噴一下，每天1至約10次。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防哺乳動物鼻竇炎的方法和制劑，包括真菌誘發(fā)的鼻竇炎。在一種實施方式中，本發(fā)明的制劑包含具有特定粒徑分布特性的甾類抗炎劑。制劑還可以包含抗真菌劑、抗生素或抗病毒劑。
文檔編號A61P11/02GK1774238SQ200480010070
公開日2006年5月17日 申請日期2004年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月16日
發(fā)明者I·查伍德里 申請人:默克專利股份有限公司