專利名稱：2－炔基－及2－鏈烯基－吡唑并－[4,3,－e]－1,2,4－三唑并[1,5－c]－嘧啶腺苷A的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及2-炔基-和2-鏈烯基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，所述化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是帕金森病中的應(yīng)用，以及包含該化合物的藥物組合物。
已知腺苷是許多生理功能的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。在心血管系統(tǒng)水平，腺苷是一種強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑和心臟抑制劑。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腺苷可誘生鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗癲癇的作用。對(duì)于呼吸系統(tǒng)，腺苷能夠誘發(fā)支氣管收縮。在腎臟水平，其展現(xiàn)出雙相作用，即低濃度時(shí)誘發(fā)支氣管收縮和高劑量時(shí)的血管擴(kuò)張作用。腺苷對(duì)脂肪細(xì)胞起著脂解抑制劑的作用，而對(duì)血小板表現(xiàn)為抗凝劑的作用。
腺苷的作用是經(jīng)過與不同的膜特異性受體相互作用來調(diào)節(jié)的，這些受體屬于與G蛋白偶聯(lián)的受體家族。生物化學(xué)與藥理學(xué)的研究再加上分子生物學(xué)的進(jìn)展，已經(jīng)能夠鑒定出至少四種腺苷受體的亞型A1，A2a，A2b和A3。其中A1和A3具有高親和性，可抑制酶腺苷酸環(huán)化酶的活性，而A2a和A2b則是低親和性的，可刺激相同酶的活性。人們也已經(jīng)鑒定出一些能夠作為拮抗劑與A1、A2a、A2b和A3受體相互作用的腺苷類似物。
由于能夠降低副作用的程度，A2a受體的選擇性拮抗劑具有重要的藥理學(xué)意義。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，A2a拮抗劑具有抗抑郁性能，并且能激發(fā)認(rèn)知功能。此外，數(shù)據(jù)顯示A2a受體以高密度存在于基底神經(jīng)節(jié)中，這對(duì)于運(yùn)動(dòng)的控制是重要的。因此，A2a拮抗劑可以改善神經(jīng)變性疾病如帕金森病、老年性癡呆如Alzhieimer病型的癡呆以及器質(zhì)性精神病所致的運(yùn)動(dòng)損傷。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些與黃嘌呤有關(guān)的化合物是A1受體選擇性拮抗劑，并且還發(fā)現(xiàn)黃嘌呤和非黃嘌呤化合物具有高A2a親和性和可變程度的A2a對(duì)A1選擇性。先前已經(jīng)公開了一些三唑并嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，參見WO 95/01 356；US 5，565，460；WO 97/05138；WO 98/52568，WO01/92264，以及2002年10月11日提交的PCT/US02/32630。
在2003年12月17日提交的PCT/US03/40456中，已經(jīng)揭示了腺苷A2a受體拮抗劑可用于治療或預(yù)防錐體束外綜合癥，多動(dòng)腿綜合癥(RLS)或睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)，并且在WO 02/055083中也已經(jīng)公開了它們可用于治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽 其中R為 或 R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自H、烷基和烷氧基烷基；R6為H，烷基，羥烷基或-CH2F；R4、R8和R9獨(dú)立地選自H、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、鹵素和-CF3；Z為R10-芳基，R10-雜芳基或 R10為1-5個(gè)取代基，分別選自氫，烷基，鏈烯基，羥基，烷氧基，羥烷基，羥基-烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基-烷氧基-烷基-，(二-烷氧基)-烷基，(羥基)-烷氧基烷基，R15-環(huán)烷基，R15-環(huán)烷基烷基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷基-O-烷氧基，烷基-SO2-， 烷基-SO-，鹵素，-CN，氰基烷基，-CHF2，-CF3，-OCHF2，-OCF3，-C(O)R13，-O-亞烷基-C(O)OR13，-C(O)O-烷基，-N(R11)(R12)，N(R11)(R12)-烷基，N(11)(R12)-烷氧基，-C(O)N(R13)(R16)，R11-雜芳基，R15-雜環(huán)烷基，R15-雜環(huán)烷基烷基，R15-雜環(huán)烷基-烷氧基，R15-雜環(huán)烷基-氧基，CF3-亞烷基-O-烷基，CF3-羥基烷基，(CF3)(羥基)烷氧基，氰基-烷氧基，-亞烷基-C(O)-O-烷基，-SO2-N(烷基)2，(環(huán)烷基)羥烷基，(羥烷基)烷氧基，(二羥基)烷基，(二羥基)烷氧基，-C(＝NOR17)-烷基和-C(＝NOR17)-CF3；或者相鄰碳環(huán)原子上的兩個(gè)R10基團(tuán)一起形成-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-O-，-CH2-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-，-O-(CH2)3-O-，-(CH2)3-，其中由兩個(gè)R10取代基和它們所連接的環(huán)碳原子一起形成的環(huán)被R16取代；或者相鄰碳環(huán)原子上的兩個(gè)R10基團(tuán)一起形成-N(R11)-C(O)-O-,-N(R11)-C(O)-S-，-(CH2)2CH(OR18)-，-CH2CH(OR18)CH2-，-(CH2)3-CH(OR18)-，-(CH2)2CH(OR18)CH2-，-(CH2)2C(O)-，-CH2C(O)CH2-，-(CH2)3C(O)-，-(CH2)2C(O)CH2-，-O(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-，其中由兩個(gè)R10取代基以及它們所連接的環(huán)碳原子形成的環(huán)任選在碳原子上被羥烷基或烷氧基烷基取代；每個(gè)R11獨(dú)立選自H和烷基；每個(gè)R12獨(dú)立選自H，烷基，羥烷基，烷氧基烷基，-C(O)-烷基，-C(O)O-烷基，(烷氧基)羥烷基，烷氧基烷基-C(O)-，-SO2烷基，-亞烷基-C(O)烷基和-亞烷基-C(O)O-烷基；R13為H，烷基或-CF3；R14為H，烷基，烷氧基烷基，烷基-C(O)-或烷氧基-C(O)-；R15為1-3個(gè)取代基，分別選自H，烷基，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基；或者兩個(gè)R15取代基與它們所連接的碳一起形成-C(＝O)-基團(tuán)；R16為H，烷基，烷氧基烷基，OH或羥烷基；R17為H或烷基；和R18為H或烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包括在可藥用載體中的治療有效量的至少一種式I化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥，認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病如帕金森病、老年癡呆或器質(zhì)性精神病，以及中風(fēng)的方法，包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥至少一種式I化合物。
本發(fā)明還涉及對(duì)與注意力有關(guān)的病癥，如注意力不集中癥(ADD)和注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)的治療。本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防錐體束外綜合癥(例如張力障礙、靜坐不能、假帕金森氏癥和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)，治療原發(fā)性(特發(fā)性)張力障礙，以及治療或預(yù)防因使用三環(huán)類抗抑郁劑、鋰或抗驚厥劑治療而表現(xiàn)出張力障礙的患者或使用可卡因的患者所患的張力障礙，包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥至少一種式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療運(yùn)動(dòng)異常病癥如多動(dòng)腿綜合癥(RLS)或睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)，包括對(duì)需要的患者給藥治療有效量的至少一種式I化合物。
特別是，本發(fā)明描述了一種治療帕金森病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥至少一種式I化合物。
本發(fā)明的再一個(gè)方面是聯(lián)合使用至少一種式I化合物和一種或多種治療帕金森病用的治療劑治療帕金森病的方法，所述治療劑例如包括多巴胺；多巴胺能激動(dòng)劑；B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑；DOPA脫羧酶抑制劑(DCI)；或’兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。本發(fā)明還要求保護(hù)藥物組合物，它包括處于可藥用載體中的至少一種式I化合物和一種或多種已知可用于治療帕金森病的治療劑。
本發(fā)明亦包括治療RLS或PLMS的方法，該方法包括對(duì)需要的患者給藥至少一種式I化合物與治療RLS或PLMS用的其它治療劑的聯(lián)合藥物，這些治療劑如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/羥芐絲肼、多巴胺激動(dòng)劑、苯二氮、阿片樣物質(zhì)、抗驚厥劑或鐵。
詳細(xì)說明優(yōu)選的式I化合物是其中R為-C≡CR6的化合物，其中的R6為H或C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基，尤其是甲基。
R2，R3，R4和R5各自優(yōu)選為H。
Z的優(yōu)選定義為R10-芳基或R10-雜芳基。R10-芳基優(yōu)選為R10-苯基，且R10-雜芳基優(yōu)選為R10-苯并唑基或R10-苯并異唑基。
當(dāng)Z為R10-苯基時(shí)，R10優(yōu)選為1、2或3個(gè)的取代基，分別選自H、鹵素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、(環(huán)烷基)羥烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基。優(yōu)選是2或3個(gè)R10取代基，分別選自鹵素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、(環(huán)烷基)羥烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基；更優(yōu)選的是，一個(gè)R10為鹵素，一個(gè)R10為鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環(huán)烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。特別優(yōu)選的是帶有兩個(gè)R10取代基的化合物，其中一個(gè)R10是鄰-氟，而另一個(gè)R10是鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環(huán)烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。當(dāng)R10為-C(O)R13時(shí)，R13優(yōu)選是烷基，更優(yōu)選是甲基。
當(dāng)Z為R10-雜芳基時(shí)，R10優(yōu)選為1或2個(gè)取代基，分別選自H，鹵素和烷基。優(yōu)選的是存在1或2個(gè)R10取代基，其分別選自鹵素和烷基。更優(yōu)選的是，一個(gè)R10為氟和一個(gè)R10為甲基。
當(dāng)R10包括雜環(huán)烷基時(shí)，優(yōu)選的環(huán)是吡咯烷基，唑啉基(oxazolinyl)和四氫呋喃基；吡咯烷基和唑啉基環(huán)優(yōu)選經(jīng)由環(huán)氮與Z連接。R10雜環(huán)烷基基團(tuán)上的R15取代基優(yōu)選是H，或者兩個(gè)R15取代基與它們所連接的碳一起形成-C(＝O)-基團(tuán)。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語烷基包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴鏈，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基。
“芳基”是指包含6至大約14個(gè)碳原子(優(yōu)選6至大約10個(gè)碳原子)的芳香性單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系。適宜芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
雜芳基是指具有5至10個(gè)原子的單環(huán)、二環(huán)或苯并稠合的雜芳基基團(tuán)，該5至10個(gè)原子是由2至9個(gè)碳原子和1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子組成，條件是所述環(huán)不包含相鄰的氧和/或硫原子。環(huán)氮的N-氧化物也包括在內(nèi)。單環(huán)雜芳基的實(shí)例為吡啶基、唑基、異唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。二環(huán)雜芳基基團(tuán)的實(shí)例為萘啶基(例如1，5或1，7)，咪唑并吡啶基，吡啶并嘧啶基和7-氮雜吲哚基。苯并稠合雜芳基的實(shí)例為吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，苯并噻吩基(即硫茚基)，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基和苯并呋咱基。所有的位置異構(gòu)體均在考慮之內(nèi)，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。術(shù)語R10-和R15-取代的雜芳基是指這些基團(tuán)，其中可取代的環(huán)碳原子具有上文所述的取代基。當(dāng)雜芳基為苯并稠合環(huán)時(shí)，所述取代基可以連接在苯環(huán)部分和雜芳環(huán)部分中的任一部分或這兩部分上，并且雜芳基可以經(jīng)由苯環(huán)部分或雜芳環(huán)部分連接至分子的其它部分。
雜環(huán)烷基是指具有4至7個(gè)原子的飽和環(huán)，優(yōu)選具有5或6個(gè)環(huán)原子，其中1或2個(gè)環(huán)成員選自O(shè)、S和NR13，而剩余的原子為碳。環(huán)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例為哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二烷基、唑烷基(oxazolinyl)、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫吡喃基。
“羥烷基”是指HO-烷基基團(tuán)，其中的烷基如前所述。適當(dāng)?shù)牧u烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥基乙基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中的烷基如前所述。適當(dāng)?shù)耐檠趸鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部分結(jié)合。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中的烷基如前所述。適當(dāng)?shù)耐榱蚧鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲硫基、乙硫基和異丙硫基。經(jīng)由硫母體部分結(jié)合。
“環(huán)烷基”是指包含3至大約6個(gè)碳原子的非芳香性單環(huán)環(huán)系。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。因此，“環(huán)烷氧基”是指環(huán)烷基-O-基團(tuán)。
鹵素是指氟、氯、溴或碘。
“鏈烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包括大約2個(gè)至大約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵复嬖谝粋€(gè)或多個(gè)連接在線性鏈烯基鏈上的低級(jí)烷基如甲基、乙基或丙基。適當(dāng)?shù)逆溝┗鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正戊烯基。
“亞烷基”是指從上述烷基基團(tuán)中除去氫原子而得到的雙官能基團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和1，2-亞丙基。
術(shù)語“(二-烷氧基)-烷基”是指被兩個(gè)烷氧基基團(tuán)取代的烷基鏈。同樣的，“(羥基)-烷氧基烷基”是指被羥基和烷氧基基團(tuán)取代的烷基；(CF3)(羥基)烷氧基是指被CF3基團(tuán)和羥基取代的烷氧基；(環(huán)烷基)羥基烷基是指被環(huán)烷基取代的羥烷基基團(tuán)；(二羥基)烷基是指被兩個(gè)羥基基團(tuán)取代的烷基鏈；且(二羥基)烷氧基是指被兩個(gè)羥基取代的烷氧基。在這些取代基中，烷基鏈可以是支鏈型的。當(dāng)兩個(gè)相鄰的R10基團(tuán)與它們所連接的苯基或雜芳基環(huán)上的碳一起形成環(huán)時(shí)，所形成部分的實(shí)例為 和 術(shù)語“任選取代的”是指在可利用的一個(gè)或多個(gè)位置上用特定的基團(tuán)、基或部分任選進(jìn)行的取代作用。
關(guān)于化合物中所涉及部分(例如取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)目，除另有說明外，術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”是指可以存在如化學(xué)上所允許的那樣多的部分，而且關(guān)于這些部分的最大數(shù)目的確定，完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍之內(nèi)。
本文所用術(shù)語“組合物”包括包含特定量特定成分的產(chǎn)品，以及通過組合特定數(shù)量的特定成分而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
引入到環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的線，例如 表示該指示線(鍵)可連接到任何可取代的環(huán)碳原子上。
正如本領(lǐng)域技術(shù)所公知的那樣，從特定原子上引出的鍵，當(dāng)該鍵的末端沒有記載任何部分時(shí)，其表示通過該鍵與原子結(jié)合的甲基，但另有說明除外。例如
代表 還應(yīng)當(dāng)指出，在本申請(qǐng)的正文、流程圖、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式以及任何表中，任何具有不滿足價(jià)數(shù)的碳或雜原子都假定具有滿足價(jià)數(shù)的一個(gè)或多個(gè)氫原子。
本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物也在本文考慮之內(nèi)。這里使用的術(shù)語“前藥”是指為藥物前體的化合物，在給藥于受治療者時(shí)，通過代謝或化學(xué)過程其會(huì)發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。關(guān)于前藥的論述可參見T.Higuchi和V.Stella，前藥一新的給藥體系(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)，the A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及Edward B.Roche編著的Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，這兩篇文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。這種締合涉及各種程度的離子和共價(jià)結(jié)合，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物能夠被分離，例如，在一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入結(jié)晶固體晶格內(nèi)的情況下。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。適當(dāng)?shù)娜軇┗锏姆窍拗菩詫?shí)例包括乙醇化物，甲醇化物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
式I化合物以及式I化合物的鹽、溶劑化物和前藥的多晶型物也都包括在本發(fā)明之內(nèi)。
“有效量”或“治療有效量”是指本發(fā)明化合物或組合物能有效地作為腺苷A2a受體拮抗劑并因此對(duì)適合的患者產(chǎn)生所需治療效果的量。
“患者”包括人類和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”是指人類及其他哺乳動(dòng)物。
式I化合物形成的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除另有說明外，在本文中提及式I化合物時(shí)應(yīng)理解為包括其鹽。這里使用的術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽類，以及與無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽類。此外，當(dāng)式I化合物同時(shí)含有堿性部分(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，但不限于羧酸)時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，且它們也包括在本文使用的術(shù)語“鹽”之內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒、生理上可接受的)的鹽類，但其他鹽類也是有用的。式I化合物的鹽例如可通過在能使該鹽沉淀的介質(zhì)中，或在含水介質(zhì)中，使式I化合物與一定量的酸或堿(例如一當(dāng)量)反應(yīng)，接著冷凍干燥而制得。
代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文中提及的那些)，酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。此外，通常認(rèn)為適合于由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有用鹽用的酸是已知的。
代表性的堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)形成的鹽，這類有機(jī)堿如芐星(benzathine)、二環(huán)己胺、哈胺(hydrabamine)(利用N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑季銨化，這些試劑如低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴)等等。
所有這些酸式和堿式鹽均為在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，而且就本發(fā)明的目的而言，所有這些酸式鹽和堿式鹽均等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽、溶劑化物和前藥可以其互變異構(gòu)體形式存在(例如以酰胺或亞氨醚的形式)存在。在本文中，所有這些互變異構(gòu)形式均被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)都被認(rèn)為在本發(fā)明范圍之內(nèi)，這些異構(gòu)體例如包括由各種取代基上的不對(duì)稱碳而導(dǎo)致產(chǎn)生的那些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體(其甚至可在缺乏不對(duì)稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映體，本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體，例如可以是基本上不含其他異構(gòu)體的形式，或者例如可以是外消旋物的混合形式，或者是與所有其他的、或其他選定的立體異構(gòu)體的混合形式。本發(fā)明的手性中心可以具有按照IUPAC 1974推薦命名的S或R構(gòu)型。所使用的“鹽”、“前藥”等術(shù)語同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物和前藥。
式I化合物可以按照已知方法使用本領(lǐng)域已知的起始原料或使用按照本領(lǐng)域已知方法制備的起始原料來制備；參見例如WO 95/01356，J.Med.Chem.，39(1996)1164-1171，和WO 01/92264。
本發(fā)明的化合物可以采用多種方法制備。流程1圖解說明了適宜方法的非限制性實(shí)例。
流程1
使醛2與肼反應(yīng)，優(yōu)選在DMF中和室溫下進(jìn)行，生成3。3與烷基化劑如溴化物4反應(yīng)產(chǎn)生氯化物5。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)是在堿如NaH的存在下，于室溫在溶劑如DMF中完成的。5與6(即受保護(hù)的肼)反應(yīng)生成7。該反應(yīng)最好是在DMF中于80-100℃的升高溫度下進(jìn)行。保護(hù)基Q優(yōu)選為叔丁氧羰基(Boc)?；衔?通過與哌嗪8反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為9。該反應(yīng)優(yōu)選在DMF中于80-100℃的升高溫度下進(jìn)行，使用KI催化。當(dāng)9中的保護(hù)基Q為Boc時(shí)，用HCl/二烷處理生成肼10。10與羧酸的?；饔美缈衫盟岷吞级啺吠瓿苫蚶妙A(yù)先形成的混酐如氯甲酸異丙酯來完成。環(huán)合酰肼11得到I。該環(huán)化作用可以在DMF中利用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于120℃完成，或者也可以使用其他已知的環(huán)化方法。
在某些情況下，最初的R基團(tuán)可以含有保護(hù)基，如用于乙炔的三甲基甲硅烷基或用于醇的叔丁基二甲基甲硅烷基。這類保護(hù)基可以在轉(zhuǎn)化為式I之后使用公知的方法除去。
流程2圖解說明另一條路線。
流程2 化合物7如9那樣脫保護(hù)，并將12如10那樣進(jìn)行?；ｕｋ?3如11那樣進(jìn)行環(huán)化。14生成I的氨化反應(yīng)是在100-160℃的溫度下，優(yōu)選在DMF中和KI的存在下進(jìn)行。加熱也可以通過在密封容器中借助微波輻射完成，產(chǎn)生190-210℃的溫度。
流程3圖解說明另一種方法。
流程3
將利用本領(lǐng)域公知方法制備的羥烷基吡唑15用8氨化。該氨化作用涉及使用諸如甲磺酰氯或亞硫酰氯之類試劑和堿(典型的為胺)來激活醇?；罨寂c8反應(yīng)生成哌嗪16。在酸如甲磺酸存在下，16與原甲酸三烷基酯反應(yīng)得到17。在酸如異丁酸存在下，在溶劑如茴香醚中加熱17與酰肼18，生成三環(huán)19。用含水的酸(通常為鹽酸)處理19，得到胺20。使用溴化氰環(huán)化20得到I，該反應(yīng)優(yōu)選在催化劑如4-二甲氨基吡啶和溶劑如含水乙腈的存在下進(jìn)行。
在上述各流程中，可以利用公知的方法，將一種式I化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，例如使用NaBH4將酮還原為醇。
適合于制備這些物質(zhì)的其他合成路線記載在WO 01/92264中，其等同于US 09/865071，公開號(hào)2002/0099061。該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
本說明書中使用的縮寫如下Me(甲基)；Bu(丁基)；Et(乙基)；Boc(叔丁氧羰基)；DMF(二甲基甲酰胺)；THF(四氫呋喃)；DIPEA(二異丙基乙胺)；RT(室溫)；BSA(N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)；BINAP(2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘)；PLC(制備薄層色譜)；TFA(三氟乙酸)；HOBt(羥基苯并三唑)；DAST(二乙基氨基三氟化硫)；EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)；Ms(甲磺酸酯)；TBAF(四丁基氟化銨)；和TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)。
制備例1
步驟1向2-氨基-4，6-二氯吡啶-5-甲醛(25.0g，130mmol)/DMF(100ml)中加入DIPEA(28.4ml，163mmol)，然后加入水合肼(6.32ml，130mmol)。在最初的放熱之后，攪拌24小時(shí)，真空濃縮至～50g。加入水(50ml)，過濾，水洗，干燥，得到棕色固體的單氯化物。
步驟2向步驟1產(chǎn)物(15.0g，88mmol)/DMF(150ml)中加入在礦物油中的60％NaH(4.25g，106mmol)。緩慢加入1-溴-2-氯乙烷(22.1ml，265mmol)。RT攪拌2h，濃縮，硅膠層析，得到灰白色固體的二氯化物。
步驟3在DMF(70ml)中混合步驟2的產(chǎn)物(12.2g，52.5mmol)和肼基甲酸叔丁酯(8.33g，63mmol)。在80℃加熱24小時(shí)，自然冷卻，濃縮，硅膠層析，得到白色固體肼基甲酸酯。
制備例2 步驟1在DMF(60ml)中混合制備例l的產(chǎn)物(6.04g，18.4mmol)、1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪(8.71g，37 mmol)和KI(3.06g，18mmol)。于90℃加熱72小時(shí)，然后冷卻并濃縮。在CH2Cl2和水之間分配，用1N NaOH、鹽水順序洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。硅膠層析，得到棕色固體肼基甲酸酯。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(630g，11.4mmol)溶解于1∶1 CH3OH-CH2Cl2(70ml)中。加入4.0M HCl/二烷(35ml，140mmol)，放置24小時(shí)。加入NaOH(7.0g)的水(20ml)溶液。濃縮，用水處理，過濾，先后用水、EtOAc洗滌，干燥得到所要肼，為灰色固體。
制備例3 以類似于制備例2的方式，使用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪，產(chǎn)生米色固體所要肼。
制備例4 步驟1向2-丁酸(7.26g，86mmol)/EtOAc(100ml)中加入N-甲基嗎啉(9.5ml，86mmol)，接著加入氯甲酸異丁酯(1.0M甲苯液，86ml，86mmol)。4小時(shí)后，依次用水、飽和NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到混合酐，為淡棕色油體。
步驟2將制備例1的產(chǎn)物(5.0g，15mmol)溶解在1∶1 CH3OH-CH2Cl2(80ml)中。加入4.0MHCl/二烷(20ml，80mmol)，放置18小時(shí)。用氨水堿化至pH11，濃縮，繼用水(50ml)處理，然后過濾、水洗、干燥，得到所要肼，為黃色固體。
步驟3向步驟2產(chǎn)物(6.28g，25.6mmol)在DMF(45ml)中的懸浮液內(nèi)逐滴加入步驟1產(chǎn)物(5.63g，33.1mmol)的DMF(15ml)溶液。攪拌1小時(shí)，吸附到硅膠上，層析得到所要酰肼，為黃色固體。
步驟4混合步驟3產(chǎn)物(6.17g，21.0mmol)與BSA(60ml)。于120℃加熱24小時(shí)，然后冷卻。濃縮并用CH3OH處理殘留物。吸附到硅膠上進(jìn)行層析，得到白色固體三環(huán)產(chǎn)物4-1。
同樣地，從2-氯丙烯酸開始，獲得制備物4-2 同樣地，從2-氟丙烯酸開始，獲得制備物4-3 制備例5 在甲苯(15ml)中混合2-溴-1-氟-3，5-二甲氧基苯(2.0g，8.5mmol)、哌嗪(4.4g，51mmol)、NaO-t-Bu(1.14g，11.9mmol)，±-BINAP(0.32g，0.51mmol)和Pd2(dba)3。加熱回流18小時(shí)，使之自然冷卻，并用1N HCl(4x)萃取。用NaOH將水相堿化至pH14，繼用二氯甲烷萃取。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到深色液體狀的胺5-1。
按照類似的方式，獲得制備物5-2，5-3，5-4和5-5。對(duì)于5-6的制備，使用CS2CO3代替NaO-tBu，并且使用二烷作為溶劑。對(duì)于制備物5-7，使用氯吡啶，以Cs2CO3代替NaO-tBu，并使用DMSO作為溶劑。在DMSO中利用DMSO，由溴吡啶制得制備物5-8。如制備例5所述制得制備物5-9，為淡綠色固體。
制備例6
步驟1在DMF(20ml)中混合4-溴-3-氯苯酚(2.00g，9.64mmol)、2-溴乙基甲基醚(1.28g，9.20mmol)和K2CO3(1.86g，13.5mmol)。于90℃加熱24小時(shí)，然后冷卻。在0.2N NaOH和乙醚之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且濃縮，得到所要芳基醚，為黃色油體。
步驟2如制備例5中所述，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物6-1，為黃色油體。
類似地，以適當(dāng)?shù)谋椒雍腿〈耐榛鍨樵蟻碇苽渲虚g體醚，并將其轉(zhuǎn)化為芳基-哌嗪。
制備例7 步驟1在DMF(20ml)中混合1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪(2.45g，11.1mmol)、環(huán)丁基溴(1.00g，7.4mmol)、Cs2CO3(3.62g，11.1mmol)和KI(1.23g，7.4mmol)。于110℃加熱96小時(shí)，自然冷卻。在1N NaOH和乙醚之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且濃縮。硅膠層析得到所要芳基醚，為黃色固體。
步驟2混合步驟1產(chǎn)物(0.95g，3.5mmol)與6N HCl(10ml)和EtOH(10ml)。加熱回流1.5h，自然冷卻，并在乙醚和水之間分配。水相用NaOH堿化，繼用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)硅膠層析得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例8 步驟1在DMF(25ml)中混合1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪(2.00g，9.1mmol)、氯二氟乙酸甲酯(1.44g，9.99mmol)和Cs2CO3(3.55g，10.9mmol)。于90℃加熱2 0小時(shí)，然后自然冷卻。在5％檸檬酸和EtOAc之間分配。用1N NaOH、鹽水順序洗滌，干燥(MgSO4)并且濃縮。經(jīng)PLC純化得到所要芳基醚，為黃色油體。
步驟2混合步驟1產(chǎn)物(0.3555g，1.3mmol)與6NHCl(5ml)。80℃加熱1h，自然冷卻，并用6N NaOH堿化到pH13。用CH2Cl2萃取，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)PLC純化得到標(biāo)題化合物，為黃色油體。
制備例9 步驟1在0℃下，向2-(環(huán)丙氧基)乙醇(1.57g，15.4mmol，按照Tetrahedron Letters 1999，8647制備)和Et3N(2.57ml，18.5mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液內(nèi)逐滴加入CH3SO2Cl(1.94g，16.9mmol)。溫?zé)岬絉T，攪拌1小時(shí)，用飽和NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要甲磺酸酯，為黃色油體。
步驟2按照制備例6，步驟1，用4-溴-3-氟苯酚處理步驟1的產(chǎn)物，得到所要芳基醚，為黃色油體。
步驟3按照制備例5，用哌嗪處理步驟2的產(chǎn)物，得到所要芳基-哌嗪，為黃色油體。
制備例10 步驟1按照制備例6，步驟1，用芐基-(2-溴乙基)醚處理4-溴-3-氟苯酚，得到所要醚，為黃色油體。
步驟2按照制備例5，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到所要芳基-哌嗪，為黑色油體。
步驟3向在1∶1 CH3OH-EtOAc(40ml)中的步驟2產(chǎn)物(2.62g，7.9mmol)中加入5％Pd/C(1.4g)和1N HCl(8ml)。在60psi下氫化16小時(shí)。通過硅藻土過濾，用1N NaOH中和。濃縮，用EtOH(200ml)處理，過濾并再度濃縮，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物。
制備例11 步驟1在0℃下，向2-甲氧基丙醇(1.73g，19.2mmol，使LiAlH4還原2-甲氧基丙酸甲酯制得)的吡啶(6ml)溶液中逐滴加入在吡啶(12ml)中的甲苯磺酰氯(4.57g，24.0mmol)。攪拌1小時(shí)，溫?zé)岬絉T，再攪拌18小時(shí)。在水和二氯甲烷之間分配，用1N HCl洗滌，并加以干燥(MgSO4)。濃縮得到所要的甲苯磺酸酯，為黃色油體。
步驟2在DMF(8m1)中混合步驟1產(chǎn)物(1.53g，6.3mmol)、4-溴-3-氟苯酚(1.00g，5.3mmol)和在礦物油中的6 0％NaH(0.31g，7.9mmol)。60℃加熱40小時(shí)，自然冷卻。在5％檸檬酸和EtOAc之間分配。用1N NaOH、鹽水順序洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要芳基醚，為黃色油體。
步驟3按照制備例5，用哌嗪處理步驟的產(chǎn)物，得到所要芳基-哌嗪，為黃色油體。
制備例12 步驟1向(±)-2-芐氧基丙酸甲酯(3.5g，18mmol，按照Aust.J.Chem.1995，1778制得)的THF(30ml)溶液中逐滴加入LiAlH4(1.0MTHF溶液，10.8ml，10.8mmol)。60℃加熱1.5小時(shí)，自然冷卻。加水水(411ml)、然后是15％NaOH(411ml)，然后再加入水(3x411ml)。過濾并濃縮，得到所要醇，為無色液體。
步驟2按照制備例11，步驟1的方法，將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，黃色油體。
步驟3按照制備例11，步驟2的方法，將步驟2的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為芳基醚，黃色油體。
步驟4按照制備例5的方法，將步驟3的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為芳基-哌嗪，棕色油體。
步驟5按照制備例10，步驟3的方法氫化步驟4的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物12-1，為棕色固體。
按照類似的方式，從3-溴-4-氟苯酚和芐基2-溴乙基醚開始，制得制備物12-2
按照類似的方式，制備3-甲基-1，3-丁二醇的單甲磺酸酯，并與3-溴-4-氟苯酚反應(yīng)，然后再與哌嗪反應(yīng)，獲得制備物12-3 制備例13 步驟1在甲苯(30ml)中混合3，4-二氟硝基苯(4.00g，25mmol)、哌嗪(10.8g，125mmol)和碳酸鉀(4.17g，30mmol)。加熱回流24小時(shí)，自然冷卻，以1N HCl萃取。水相用NaOH堿化至pH13，繼用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要芳基-哌嗪，為黃色固體。
步驟2向步驟1產(chǎn)物(1.51g，6.7mmol)/CH2Cl2(20ml)中加入Et3N(1.12ml，8.1mmol)，接著加入Boc2O(1.47g，6.7mmol)。攪拌1小時(shí)，用飽和NaHCO3洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要的氨基甲酸酯，為黃色固體。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(2.18g，6.7mmol)溶解在1∶1的CH3OH/EtOAc(40ml)中，加入5％Pd/C(0.50g)。在55psi下氫化1.5小時(shí)，通過硅藻土過濾并濃縮，得到所要芳基胺，為棕色油體。
步驟4向在CH2Cl2(10ml)中的步驟3產(chǎn)物(0.63g，2.1mmol)中加入DIPEA(0.56ml，3.2mmol)，接著加入AcCl(0.18ml，2.6mmol)。攪拌0.5小時(shí)，濃縮，經(jīng)PLC純化得到所要酰胺，為棕色油體。
步驟5將步驟4的產(chǎn)物(0.700g，2.1mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，加入TFA(5ml)。攪拌0.5小時(shí)，濃縮，并在CH2Cl2和以NaCL飽和的1N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮。通過PLC純化，得到白色固體標(biāo)題化合物。
制備例14 步驟1向在CH2Cl2(10ml)中的制備例13，步驟3的產(chǎn)物(0.64g，2.2mmol)中加入DIPEA(0.57ml，3.3mmol)，接著加入EtOCOCl(0.26ml，2.6mmol)。攪拌0.5小時(shí)，濃縮并通過PLC純化，得到棕色油狀的二-氨基甲酸酯。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(0.87g，2.4mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，加入TFA(6ml)。攪拌1小時(shí)，濃縮并在CH2Cl2和以NaCl飽和的1N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)PLC純化得到白色固體標(biāo)題化合物。
制備例15 步驟1向4-溴苯胺(4.30g，25mmol)/乙醚(15ml)中加入Et3N(2.70g，27mmol)。在冰浴冷卻下，逐滴加入在乙醚(10ml)中的氯甲酸2-氯乙酯(3.82g，27mmol)。攪拌0.5小時(shí)并過濾。醚相用1N HCl洗滌，然后再用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，留下固體。在己烷中加熱，自然冷卻，收集到乳白色固體狀的氨基甲酸酯。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(4.19g，15mmol)加到在冰浴中冷卻的KOH(1.19g，85％，18mmol)在EtOH(28ml)和水(12ml)中的溶液。更換水浴，攪拌1.5小時(shí)，濃縮，并用水(10ml)稀釋。過濾得到乳白色固體狀的唑啉酮。
步驟3按照制備例5的方法，將步驟2的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為芳基-哌嗪，黃色固體。
制備例16 步驟1在DMF(10ml)中混合3，4-二氟苯甲酸乙酯(2.00g，10.7mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.20g，11.8mmol)和K2CO3(1.80g，13.1mmol)。100℃加熱72小時(shí)，自然冷卻。濃縮并且通過硅膠層析，得到芳基-哌嗪，為黃色油體。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(3.1g，8.8mmol)的THF(20ml)溶液冷卻到0℃。逐滴加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，5.3ml，5.3mmol)。0℃攪拌2小時(shí)。加入冰水和檸檬酸(3.0g)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要醇，為黃色油體。
步驟3在0℃下，向步驟2產(chǎn)物(1. 47g，4.8mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入Et3N(0.80ml，5.7mmol)，然后再加入CH3SO2Cl(0.65g，5.7mmol)。0℃攪拌2小時(shí)，然后在RT下攪拌1小時(shí)。濃縮得到甲磺酸酯粗品。
步驟4將步驟2得到的所有甲磺酸酯粗品都溶于CH3OH(20ml)。加入NaOCH3(0.77g，14.2mmol)。于60℃加熱1.5小時(shí)，自然冷卻，加水(30ml)稀釋。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要的甲基醚，為黃色油體。
步驟5將步驟4的產(chǎn)物(1.00g，3.1mmol)溶解在CH2Cl2(4ml)中，冷卻到0℃，緩慢加入TFA(20ml)。0℃攪拌2.5小時(shí)，濃縮，在CH2Cl2和1N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例17 在甲苯(20ml)中混合3’，4’-二氟乙酰苯(2.00g，12.8mmol)、哌嗪(5.52g，64mmol)和K2CO3(2.12g，15.4mmol)。于110℃加熱20小時(shí)，自然冷卻。用1N HCl萃取，并利用NaOH將水相堿化至pH13。用二氯甲烷萃取，水洗，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體標(biāo)題化合物17-1。
按照類似的方式，由2’，4’-二氟乙酰苯制得制備物17-2，黃色油體；由5-氟-1-二氫茚酮制得制備物17-3，黃色固體；以及由2’-甲氧基-4’-氟乙酰苯制得制備物17-4，黃色固體。在CH2Cl2中利用Et3N，由2-氯苯并唑制得制備物17-5，白色固體。
制備例18
步驟1在DMF(10ml)中混合3，4-環(huán)氧四氫呋喃(1.00g，11.6mmol)、4-溴-3-氟苯酚(2.66g，13.9mmol)和NaO-t-Bu(0.22g，2.3mmol)。于105℃加熱24小時(shí)，然后再于120℃加熱2小時(shí)。自然冷卻，加入1N NaOH(20ml)。用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到芳基醚，為黃色油體。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(1.80g，6.5mmol)的DMF(10ml)溶液冷卻到0 ℃。加入NaH(60％，在礦物油中，0.31g，7.8mmol)。攪拌15分鐘，加入在DMF(3ml)中的CH3I(1.01g，7.1mmol)。0℃攪拌3小時(shí)，然后在RT下攪拌18小時(shí)。在乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的甲基醚。
步驟3按照制備例5的方法，將步驟2的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為芳基-哌嗪，黃色油體。
制備例19 步驟1左乙二醇(15ml)中混合5-溴-2-羥基芐醇(3.00g.14.8mmol)和TsOH·H2)。于80℃加熱3小時(shí)，冷卻，并分配到水和EtOAc之間。水洗，然后再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的芐基醚。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(3.52g，14.3mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液冷卻到0℃。加入吡啶(1.73ml，21mmol)，接著加入SOCl2(1.14ml，15.7mmol)。溫?zé)岬絉T，攪拌3小時(shí)，加入吡啶(1.73ml)和SOCl2(1.14ml)，并攪拌20小時(shí)。水洗，干燥(MgSO4)并濃縮。硅膠層析得到黃色油狀的氯化物。
步驟3在DMF(25ml)中混合步驟2產(chǎn)物(2.64g，9.9mmol)、K2CO3(1.6 5g，11.9mmol)和KI(0.83g，5.0mmol)。攪拌120小時(shí)并濃縮。在二氯甲烷和水之間分配，用水、鹽水依次洗滌，并且干燥(MgSO4)。濃縮得到黃色油狀的苯并二氧雜。
步驟4按照制備例5的方法，將步驟3的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為芳基-哌嗪，19-1，淡棕色油體。
對(duì)于制備物19-2，按照制備例65，步驟2和3的方法，溴化并還原4-氟水楊酸乙酯。類似制備例19繼續(xù)反應(yīng)，制得芳基-哌嗪，黃色固體。
對(duì)于制備物19-3，按照制備例65，步驟3的方法還原4-溴水楊酸，并類似地進(jìn)行反應(yīng)至獲得黃色油狀的芳基-哌嗪。
制備例20 步驟1將3-羥基芐醇(6.2g，150mmol)溶解于水(700ml)。攪拌下，于45分鐘內(nèi)逐滴加入在水(1000ml)中的Br2(8.8g，55mmol)。攪拌18小時(shí)，過濾，加入NaCl(100g)，并用二氯甲烷萃取。水相用EtOAc萃取，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，將粘稠固體與水(7ml)一同加熱，然后冷卻，過濾并以水洗滌，得到淡橙色固體狀溴化物。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(1.08g，5.3mmol)溶解于DMF(15ml)中，并冷卻到0℃。加入NaO-t-Bu(0.51g，5.3mmol)，攪拌20分鐘。再加入2-溴乙基甲基醚(0.5ml，5.3mmol)。升溫并于40℃攪拌18小時(shí)。自然冷卻并分配到0.5N NaOH和乙醚之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀的醚-醇。
步驟3將步驟2產(chǎn)物(1.31g，5.3mmol)溶解于CH2Cl2(15ml)中，冷卻到0℃。加入Et3N(0.96ml，6.9mmol)，然后加入MsCl(0.73g，6.4mmol)。攪拌1小時(shí)，升溫到室溫，再攪拌4小時(shí)。濃縮并將殘留物溶于CH3OH(20ml)中。加入NaOCH3(0.86g，15.9mmol)。于65℃加熱1 8小時(shí)，冷卻并分配到水和乙醚之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的二-醚。
步驟4按照制備例5的方法，將步驟3的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為芳基-哌嗪，黃色油體。
制備例21 步驟1向2-烯丙基-4-溴苯酚(3.13g，14.6mmol)/1，2-二氯乙烷(250ml)中加入間氯過苯甲酸(70％，3.59g，14.5mmol)。加熱到70℃，攪拌4小時(shí)，并加入更多的過酸(2.50g)。另外加熱2小時(shí)，自然冷卻，濃縮，并在乙醚和1N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的醇。
步驟2向在DMF(20ml)中的步驟1產(chǎn)物(2.40g，10.5mmol)中加入NaH(60％，在礦物油中，0.59g，14.8mmol)。攪拌15分鐘，冷卻到0℃，加入CH3I(1.78g，12.5mmol)。攪拌2小時(shí)，溫?zé)岬绞覝?，并分配到乙醚?.5N NaOH之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的甲基醚，其中含有少量的礦物油。
步驟3按照制備例5的方法，將步驟2的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為21-1，黃色油體。
類似地，按照制備例48，步驟1，將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為TBS醚，繼而按照制備例5的方法與哌嗪反應(yīng)，得到芳基-哌嗪21-2，為黃色油體。
制備例22 步驟1在CH2Cl2(20ml)中混合4-(2-羥基乙氧基)溴苯(2.50g，11.50mmol)與Et3N(1.93ml，13.8mmol)，并冷卻到0℃。加 CH3SO2Cl(0.9 8ml，12.7mmol)，攪拌2小時(shí)，升溫，并且分配到乙醚和飽和NaHCO3之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到甲磺酸酯，為白色固體。
步驟2在密封管中混合步驟1的產(chǎn)物(3.45g，11.7mmol)和2M甲醇合CH3NH2(45ml)。于60℃加熱8小時(shí)，冷卻，濃縮，并分配到CH2Cl2和0.5N NaOH之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的胺。
步驟3在CH2Cl2(30ml)中混合步驟2產(chǎn)物(2.64g，11.5mmol)和Et3N(1.91ml，13.8mmol)，并冷卻到0℃。加入Boc2O(2.76g，12.6mmol)，攪拌2小時(shí)，任其自然升溫，并且攪拌5天。用飽和NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀氨基甲酸酯粗品。
步驟4按照制備例5的方法，將步驟3的粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為棕色油體。
制備例23
步驟1在EtOAc(10ml)中混合3，4-二氟苯甲酰氯(1.01g，5.7mmol)和Et3N(0.57g，5.6mmol)并冷卻到0℃。逐滴加入N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺(0.62g，7.2mmol)，攪拌0.5小時(shí)，任其自然升溫，依次用1NHCl、1N NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的酰胺。
步驟2在無水DMF(10ml)中混合步驟1的產(chǎn)物(1.20g，5.2mmol)、哌嗪(2.24g，26mmol)和K2CO3。在N2保護(hù)下，于120℃加熱20小時(shí)，任其自然冷卻。用EtOAc稀釋，過濾并濃縮。用EtOAc和1NHCl分配。水層用Na2CO3堿化，加入NaCl(5g)，繼用EtOAc/EtOH(9∶1)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為深黃色油體。
制備例24 步驟1向在CH2Cl2(15ml)中的制備例13，步驟3的產(chǎn)物(1.00g，3.3mmol)和DIPEA(0.88ml，5.1mmol)中加入三氟乙酸酐(0.57ml，4.1mmol)。攪拌2小時(shí)，加入第二份的DIPEA和酐。攪拌1小時(shí)，用飽和NaHCO3洗滌，然后用水洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要酰胺，為黃色固體。
步驟2在無水DMF(8ml)中混合步驟1產(chǎn)物(0.70g，1.8mmol)與K2CO3(0.37g，1.27mmol)。加入CH3I(0.12ml，2.0mmol)，攪拌18小時(shí)，然后于60℃加熱2小時(shí)。濃縮并在乙醚和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的甲基酰胺。
步驟3將步驟2產(chǎn)物(1.01g，2.5mmol)溶解于CH3OH(5ml)中。加入在水(3.5ml)中的K2CO3(0.34g，2.5mmol)。攪拌1小時(shí)，濃縮并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要胺，為黃色固體。
步驟4向在CH2Cl2(10ml)中的步驟3產(chǎn)物(0.77g，2.5mmol)和DIPEA(0.65ml，3.7mmol)中加入AcCl(0.22ml，3.0mmol)。攪拌1小時(shí)，濃縮，并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要酰胺。
步驟5將步驟4產(chǎn)物(0.90g，2.5mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中。加入TFA(6.0ml)。攪拌1小時(shí)，濃縮，并在CH2Cl2和1N NaOH之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
按照類似的方式，但在步驟4中使用氯甲酸乙酯，制得制備物24-2，為黃色油體 制備例25 步驟1在1，2-二氯乙烷(20ml)中混合3’-溴-4’-氟乙酰苯(2.17g，10.0mmol)和3-氯過苯甲酸(70％，2.46g，10mmol)。于75℃加熱5小時(shí)，并加入更多的過酸(0.82g)。另外加熱24小時(shí)，自然冷卻，過濾。再加入過酸(1.64g)，并于85℃加熱20小時(shí)。冷卻，過濾并用1N NaHCO3洗滌濾液。濃縮并在乙醚和1N NaOH之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到淡黃色固體所要酰胺，m.p.48-51℃。
步驟2向步驟1產(chǎn)物(2.05g，8.8mmol)/EtOH(20ml)中加入1N NaOH(17.5ml)。攪拌20小時(shí)，用1N HCl中和，濃縮，并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要苯酚。步驟3-4使用制備例6，步驟1-2的方法，將步驟2的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，棕色油體。
制備例26 步驟1在CH2Cl2(10ml)和Boc2O(1.67g，7.6mmol)中混合1-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪(1.57g，7.6mmol)與Et3N(1.28ml，9.2mmol)。攪拌1小時(shí)，用飽和的NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體狀氨基甲酸酯粗產(chǎn)物。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(2.73g，8.9mmol)溶解于CH3OH(30ml)中。順序加入HOAc(2.6ml)、PtO2(0.60g)。在60psi下氫化18小時(shí)。通過硅藻土過濾，加入1N NaOH(6ml)。濃縮并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀所要胺。
步驟3在CH2Cl2(5ml)中混合步驟2產(chǎn)物(1.25g，4.0mmol)和DIPEA(1.06ml，6.1mmol)。加入AcCl(0.35ml，4.8mmol)。攪拌1小時(shí)，濃縮，并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要酰胺。
步驟4將步驟3產(chǎn)物(1.38 g，3.9mmol)溶解于CH2Cl2(1ml)中。加入TFA(8.0ml)。攪拌0.5小時(shí)，濃縮，并在CH2Cl2和1N NaOH之間分配。用NaCl飽和。干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)PLC純化得到黃色油狀所要哌嗪。
按照類似的方式，在步驟3中使用氯甲酸乙酯，制得黃色油體制備物26-2
制備例27 步驟1在CH2Cl2(40ml)中混合5-溴吲哚(3.56g，18mmol)和Et3N(1.92g，19mmol)。在冰浴中冷卻，加入Boc2O(4.14g，19mmol)。溫?zé)?，攪?小時(shí)，并加入更多的Boc2O(0.50g)。攪拌2小時(shí)，用1N HCl洗滌，然后用1N NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮。將所得固體物于己烷一起加熱，冷卻并過濾，得到灰白色結(jié)晶所要氨基甲酸酯，m.p.124-6℃。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
制備例28 步驟1向制備例16，步驟3的產(chǎn)物(來自于1.40g，45mmol起始醇)的溶液中加入KCN(1.03g，15.8mmol)。60℃加熱1小時(shí)，自然冷卻，并在乙醚和0.5N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)，濃縮，并通過硅膠層析，得到所要腈，為黃色油體。
步驟2將步驟3產(chǎn)物(0.63g，2.0mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)中，冷卻到0℃。加入TFA(10ml)。攪拌2小時(shí)，濃縮，并用7N甲醇合NH3堿化。濃縮并通過PLC純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例29 在CH2Cl2(5ml)中溶解制備例16，步驟2的產(chǎn)物(1.70g，6.7mmol)，并冷卻到0℃。加TFA(20ml)。攪拌2小時(shí)，濃縮，并在乙醚-CH2Cl2和NH4OH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀標(biāo)題化合物。
制備例30 步驟1按照制備例6，步驟1，用芐基溴處理4-溴-3-氟苯酚(反應(yīng)溫度60℃)，得到所要醚，為黃色油體。
步驟2按照制備例6，步驟1，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，經(jīng)層析后得到芳基-哌嗪，為黃色固體。
步驟3按照制備例13，步驟2的方法，將步驟2的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為Boc-衍生物，棕色油體。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物(2.55g，6.6mmol)加到在CH3OH(30ml)中的Pd/C(0.60g)中。于58psi下氫化20小時(shí)。通過硅藻土過濾，并濃縮，得到所要苯酚，為白色固體。
步驟5按照步驟1的方法，用氯乙酸乙酯處理步驟4的產(chǎn)物，得到所要酯，為棕色油體。
步驟6用乙醚(6ml)稀釋3.0M醚合CH3MgBr(2.3ml，6.9mmol)，并在冰中冷卻。逐滴加入步驟5產(chǎn)物(1.04g，2.7mmol)的乙醚(6ml)溶液。溫?zé)嶂罵T，加入另外2.3ml格利雅試劑。攪拌2小時(shí)，以NH4Cl終止反應(yīng)，并用水、鹽水依次洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要醇，為黃色油體。
步驟7按照制備例13，步驟5的方法，從步驟6的產(chǎn)物中除去Boc基團(tuán)，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例31 步驟1在冰中冷卻制備例13，步驟3的產(chǎn)物(1.50g，1mmol)的THF(40ml)溶液。加入DIPEA(1.08ml，6.2mmol)，然后加入氯甲酸2-氯乙酯(0.76g，5.3mmol)。攪拌3小時(shí)，并在乙醚和飽和的NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要氨基甲酸酯，為棕色固體。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(2.05g，6.1mmol)溶解于THF(150ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.25g，6.1mmol)。于60℃加熱18小時(shí)，冷卻，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制 唑啉酮，為黃色固體。
步驟3按照制備例13，步驟5的方法，從步驟2的產(chǎn)物中除去Boc基團(tuán)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物粗品。
制備例32
步驟1在冰中冷卻制備例13，步驟3的產(chǎn)物(1.53g，5.2mmol)和DIPEA(1.10ml，6.2mmol)在THF(40ml)中的溶液。逐滴加入4-溴丁酰氯(1.01g，5.4mmol)。攪拌2小時(shí)，用乙醚和飽和的NaHCO3分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體狀的氨基甲酸酯。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(2.30g，5.2mmol)溶解于DMF(100ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.25g，6.1mmol)。在90℃加熱18小時(shí)，冷卻，濃縮，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制內(nèi)酰胺，為黃色固體。
步驟3按照制備例13，步驟5的方法，從步驟2的產(chǎn)物中除去Boc基團(tuán)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物粗品。
制備例33 步驟1向3-溴-4-氟苯甲醛(1.20g，5.9mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入NaBH4(0.103g，2.7mmol)。攪拌2小時(shí)，濃縮，并分配到乙醚與水之間。加入NH4Cl(0.6g)。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要醇，為無色油體。
步驟2在冰中冷卻步驟1產(chǎn)物(1.20g，5.9mmol)的THF(50ml)溶液，加入NaH(60％，在油中，0.33g，8.2mmol)，然后加入CH3I(1.00ml，7.1mmol)。攪拌3小時(shí)，并分配到乙醚和水之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到甲基醚粗品，為黃色油體。
步驟3按照制備例6，步驟2，用哌嗪處理步驟2的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例34 步驟1向AlCl3(4.43g，33mmol)/1，2-二氟苯(10.0ml，101mmol)中加入CH3SO2Cl(4.00g，2.7mmol)。在90℃加熱18小時(shí)。冷卻，用冰水終止反應(yīng)。以乙醚萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要砜，為黃色固體。
步驟2在DMF(20ml)中混合步驟1產(chǎn)物(2.32g，12.1mmol)、哌嗪(6.24g，72mmol)和K2CO3(3.34g，24mmol)。在90℃加熱5小時(shí)，自然冷卻，并濃縮。在CH2Cl2和水之間分配，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例35 按照制備例13，步驟5的方法，從制備例30，步驟5的產(chǎn)物中除去Boc基團(tuán)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例36 按照制備例13，步驟5的方法，從制備例16，步驟2的產(chǎn)物中除去Boc基團(tuán)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例37
步驟1按照制備例13，步驟2的方法，將制備例17的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為Boc-衍生物，為黃色固體。
步驟2向步驟1產(chǎn)物(0.77g，2.4mmol)/EtOH(15ml)中加入NaBH4(0.046g，1.2mmol)。攪拌2小時(shí)，加入NaBH4(0.023g，0.6mmol)，攪拌1小時(shí)，并加入相同的量。攪拌1小時(shí)，濃縮，在CH2Cl2和水之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到淡黃色固體所要醇。
步驟3向步驟2產(chǎn)物(0.61g，1.9mmol)/THF(10ml)中加入NaH(60％，在油中，0.12g，3.0mmol)。攪拌10分鐘，加入CH3I(0.32g，2.3mmol)。攪拌72小時(shí)，加入CH3I 0.16g，1.2mmol)。攪拌24小時(shí)，加入NaH(60％，在油中，0.062g，1.5mmol)和CH3I(0.16g，1.2mmol)。攪拌24小時(shí)，再加入NaH(60％，在油中，0.034g，0.8mmol)。攪拌24小時(shí)，傾入冰水中，用乙醚萃取。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制的甲基醚，為黃色固體。
步驟4按照制備例13，步驟5的方法，轉(zhuǎn)化步驟2的產(chǎn)物，經(jīng)PLC純化后得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例38 步驟1向在冰中冷卻的CH3OH(10ml)中加入濃硫酸(0.10ml)。逐滴加入在CH3OH(5ml)中的(4-溴苯基)環(huán)氧乙烷(3.14g，15.8mmol)。于65℃加熱18小時(shí)，加入4N HCl/二烷(5ml)，任其冷卻。在乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，其中含有微量成分異構(gòu)化的芐基醇。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為黃色油體。
制備例39 步驟1在冰中冷卻制備例38，步驟1的粗產(chǎn)物(1.70g，8.0mmol)的THF(20ml)溶液。加入NaH(60％，在油中，0.38g，9.6mmol)。攪拌10分鐘，加入CH3I(1.36g，9.6mmol)，攪拌2小時(shí)。在乙醚和鹽水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，其中含有微量成分芐基醇。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為芳基-哌嗪。借助色譜法分離黃色油狀的標(biāo)題化合物，以及黃色固體狀的副產(chǎn)物，芐基醇單醚。
制備例40 步驟1向在冰中冷卻的乙二醇(1.40g，22.6mmol)中加入濃硫酸(0.08ml)。加入(4-溴苯基)環(huán)氧乙烷(3.00g，15.1mmol)。于135℃加熱2.5小時(shí)，自然冷卻。在乙醚和水之間分配，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。硅膠層析得到黃色固體狀二烷。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為黃色固體。
制備例41 步驟1向在DMF(10ml)中的5-溴-2-羥基芐醇(1.97g，9.7mmol)中加入NaH(60％，在油中，0.81g，20.4mmol)。攪拌10分鐘，加入CH3I(1.39ml，22.3mmol)，攪拌1小時(shí)。濃縮，在EtOAc和5％檸檬酸之間分配。用1N NaOH洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀粗制的二-醚。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為棕色固體。
制備例42 按照制備例5的方法，將3-溴-4-氟芐腈轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為黃色固體。
制備例43 按照制備例17的方法，將3，4-二氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
制備例44
步驟1按照制備例13，步驟2的方法，將制備例43的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為Boc-衍生物。
步驟2向在CH2Cl2(15ml)中的步驟1產(chǎn)物(0.40g，1.3mmol)和吡咯烷(0.22ml，2.6mmol)中加入Na(OAc)3BH(0.56g，2.6mmol)。攪拌8小時(shí)，加入NH4Cl，用1N NaOH洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到取代的吡咯烷。
步驟3按照制備例13，步驟5的方法轉(zhuǎn)化步驟2的產(chǎn)物，得到油狀的標(biāo)題化合物44-1。
按照類似的方式，制備制備物44-2 按照類似方式制備制備物44-3和制備物44-4。
制備物44-3 制備物44-4
制備例45 步驟1在0℃下，向1，4-二芐基哌嗪-2-羧酸乙酯(10.0g，30mmol)/THF(50ml)中加入LiAlH4(1.0M THF液，30ml，30mmol)。攪拌1小時(shí)，自然升溫，并攪拌2小時(shí)。用2 0％NaOH逐漸地處理。過濾并用CH2Cl2洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醇。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(8.40g，28mmol)的DMF(35ml)溶液冷卻到0℃。加入NaH(60％，在礦物油中，1.36g，0.82g NaH，34mmol)。攪拌10分鐘，加入CH3I(4.03g，28mmol)。攪拌1小時(shí)，在乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醚。
步驟3在MeOH(35ml)中混合步驟2的粗產(chǎn)物(8.30g，27mmol)與5％Pd/C(1.50g)和濃鹽酸(5.0ml)。在60psi下氫化3天，通過硅藻土過濾，并濃縮。將所得固體溶解在EtOH中，并加入NaOH(2.2g)。過濾并通過硅膠層析，得到無色油狀所要胺。
步驟4按照制備例5的方法，用2，4-二氟溴苯處理步驟3的產(chǎn)物，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例46 步驟1在0℃下，向制備例33，步驟1的產(chǎn)物(1.50g，7.3mmol)/DMF(20ml)中加入NaH(60％，在油中，0.35g，0.21gNaH，8.8m。攪拌10分鐘，并加入溴乙基甲基醚(1.22g，8.8mmol)。在60℃加熱18小時(shí)，加入K2CO3(1.40g)、KI(1.21g)，并添加溴-醚(1.22g)。在100℃加熱18小時(shí)，自然冷卻，并分配到乙醚和水之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例47 步驟1向在2M甲醇合CH3NH2(50ml)中的制備例26，步驟1的產(chǎn)物(3.0g，9.8mmol)中加熱阮氏鎳(～0.5g)。在60psi下氫化18小時(shí)，通過硅藻土過濾，并濃縮。在CH2Cl2和水之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀粗產(chǎn)物。
步驟2和3按照制備例26，步驟3和4處理步驟1的產(chǎn)物，得到無色油狀47-1。
按照與制備例26-2類似的方式，將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為制備物47-2。
制備例48
步驟1在0℃下，向制備例33，步驟1的產(chǎn)物(5.4 g，26mmol)/DMF(20ml)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.17g，28mmol)和咪唑(2.69g，40mmol)。攪拌2小時(shí)，在11乙醚-己烷和水之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀產(chǎn)物。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例49 步驟1向在CH2Cl2(15ml)中的制備例24，步驟3的產(chǎn)物(0.85g，2.7mmol)和DIPEA(0.72ml，4.1mmol)中加入CH3SO2Cl(0.26ml，3.3mmol)。攪拌1小時(shí)，并濃縮。在CH2Cl2和水之間分配，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到淡黃色固體產(chǎn)物。
步驟2如制備例24，步驟5羧酸處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色油狀的化合物49-1。
按照類似方式，但在步驟1中使用甲氧基乙酰氯代替CH3SO2Cl，制得制備物49-2。
制備例50
步驟1按照制備例13，步驟2，將制備例48的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為Boc-衍生物的溶液。
步驟2以類似于制備例49，步驟1的方式，將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為粗制甲磺酸酯(油體)的溶液。
步驟3用在5∶1 EtOH-水中的3當(dāng)量KCN處理步驟2的產(chǎn)物。回流18小時(shí)，濃縮，并在乙醚和水之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并用硅膠層析，得到黃色油狀產(chǎn)物。
步驟4按照制備例26，步驟4所述脫保護(hù)步驟3的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例51 步驟1向羥甲基-苯并間二氧環(huán)戊烯(3.0g，13mmol，按照J(rèn).0rg.Chem.1991，5964制備)的DMF(20ml)溶液中加入NaH(60％，在礦物油中，0.68g，0.41g NaH，17mmo l)。攪拌10分鐘，加入CH3I(2.4g，17mmol)。攪拌2小時(shí)，在1∶1己烷-乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醚。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例52
步驟1冷卻所述二酯(3.0g，1mmol)的THF(20ml)溶液到0℃，并逐滴加入，1.0M LiAlH4的THF溶液(13.2ml，13.2mmo l)。在60℃加熱2小時(shí)，自然冷卻，依次加入水(0.50ml)，15％NaOH(0.50ml)、和水(0.50ml)。過濾并濃縮，得到白色固體的二醇。
步驟2類似于制備例51，步驟1所述，將上述二醇轉(zhuǎn)化為二醚(無色油體)。
步驟3按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟2的產(chǎn)物，得到52-1，為棕色油體。
按照類似的方式，以4-溴鄰苯二甲酸酐為原料，制得制備物52-2 制備例53 按照制備例17的方法，用哌嗪處理4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例54
步驟1將2-甲氧基乙醇(2.77ml，35mmol)的DMF(20ml)溶液冷卻到0℃，加入NaH(60％，在礦物油中，1.40g，0.84g NaH，35mmol)。攪拌15分鐘，加入4-溴-2-氟芐腈(5.0g，25mmol)。在100℃加熱18小時(shí)，自然冷卻，并在乙醚和和水之間分配。干燥(MgSO4)、濃縮，并用硅膠層析，得到白色固體所要醚。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例55 步驟1按照制備例51，步驟1所述，將醇(利用Synthesis 1997，23中的方法制得)轉(zhuǎn)化為甲基醚。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例56 步驟1將磺酰氯(1.02g，4.4mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液逐滴加到在冰中冷卻的2M甲醇合二甲胺(7.0ml，14mmol)中。攪拌30分鐘，在CH2Cl2和水之間分配。依次用1N HCl、1N NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要酰胺，為乳白色片狀物，m.p.80-2℃。
步驟2按照制備例34，步驟2的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到灰白色固體標(biāo)題化合物。
制備例57 步驟1在DMF(20ml)中混合2，4，5-三氟芐腈(2.50g，15.9mmol)、N-Boc-哌嗪(2.96g，15.9mmol)和K2CO3(2.63g，19.1mmol)。攪拌18小時(shí)，并分配到乙醚和水之間。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并通過硅膠層析，得到白色固體的哌嗪。
步驟2在DMF(15ml)中混合2-甲氧基乙醇(0.73g，19.6mmol)與步驟1的產(chǎn)物(2.82g，8.7mmol)。逐漸加入KO-t-Bu(1.37g，12.2mmol)。攪拌3小時(shí)，在乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體所要醚。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色油狀的化合物57-1。
按照類似方式制得制備物57-2，無色油體。
按照類似的方式，從2，3，4-三氟芐腈開始，制得黃色油狀物制備物57-3和57-4。
制備物57-3
制備物57-4 制備例58 步驟1在冰中冷卻4-溴-3-氟苯胺(2.76g，14.5mmol)的THF(30ml)溶液。加入DIPEA(3.1ml，17.4mmol)，然后加入氯甲酸烯丙酯(1.67ml，15.2mmol)。攪拌2小時(shí)，在乙醚和飽和的NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的氨基甲酸酯。
步驟2用間氯過苯甲酸(～70％，5.38g，～20mmol)處理在CH2Cl2(40ml)中的步驟1的產(chǎn)物(4.00g，14.6mmol)。攪拌18小時(shí)，用飽和的NaHCO3(+2gNa2S2O3)洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色的固體。用2∶1己烷-CH2Cl2洗滌，得到黃色固體的環(huán)氧化物。。
步驟3加熱回流在吡啶(30ml)中的步驟2的產(chǎn)物(3.52g)10分鐘。濃縮，在CH2Cl2和1N HCl之間分配。用1N NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并且硅膠層析，得到黃色固體的醇。
步驟4按照制備例51，步驟1所述，用CH3I處理步驟3的產(chǎn)物，得到黃色固體狀醚。
步驟5按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟4的產(chǎn)物。利用色譜法分離產(chǎn)物，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例59 步驟1和2按照制備例33，步驟1和2的方法，還原3’-溴-4’-氟乙酰苯并進(jìn)行烷基化。
步驟3按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例60 步驟1在DMF(30ml)中混合制備例13，步驟3的產(chǎn)物(2.2g，6.7mmol)和異氰酸2-氯乙酯(0.64ml，7.4mmol)。在60℃加熱18小時(shí)，自然冷卻并且分配到CH2Cl2和水之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體粗制的脲。
步驟2向上述步驟1粗產(chǎn)物/DMF(100ml)中加入NaH(60％，在油中，0.38g，0.23g NaH，9.5mmol)。在60℃加熱72小時(shí)，自然冷卻，濃縮，并用水洗，獲得黃色固體環(huán)脲。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例61
步驟1在冰中冷卻縮水甘油(0.63g，8.5mmol)的乙醚(30ml)溶液。加入DIPEA(1.6ml，8.5mmol)和光氣(1.85M甲苯溶液，5.8ml，10.8mmol)。攪拌2小時(shí)，過濾，并濃縮。溶解于乙醚(50ml)中，加入制備例13，步驟3的產(chǎn)物(2.50g，7.7mmo )和DIPEA(1.6ml，8.5mmol)。攪拌2小時(shí)，用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體的氨基甲酸酯。
步驟2如制備例58，步驟3所述處理步驟1的產(chǎn)物，并在硅膠上層析，從而得到所要醇，為黃色固體。
步驟3如制備例58，步驟4所述處理步驟2的產(chǎn)物，得到黃色油狀的醚。
步驟4按照制備例26，步驟4所述將步驟3的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例62 按照制備例26，步驟4所述，將制備例61，步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例63
以3-溴-4-氟苯酚為原料，使用制備例30的方法，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例64 步驟1如制備例57，步驟1所述處理2，4，5-三氟乙酰苯，得到黃色固體狀Boc-哌嗪。
步驟2按照制備例26，步驟4所述，將步驟1的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色固體狀的64-1。
按照類似方式制得制備物64-2，為無色油體。
制備例65
步驟1用NaH(60％，在油中，0.46g，0.2 8gNaH，12mmol)和CH3I(0.62ml，10mmol)處理在DMF(20ml)中的酯(1.42g，7.7mmol)。攪拌18小時(shí)，并在EtOAc和5％檸檬酸之間分配。用1N NaOH洗滌，然后以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醚。
步驟2在CH2Cl2(15ml)中混合步驟1產(chǎn)物(1.43g，7.2mmol)和鐵粉(0.018g)。逐滴加入在CH2Cl2(5ml)中的Br2(0.44ml，8.7mmol)。攪拌18小時(shí)，用水、1N NaOH順序洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體的溴化物。
步驟3在冰中冷卻步驟2產(chǎn)物(1.15g，4.1mmol)的THF(15ml)溶液。逐滴加入BH3·Me2S(2.0M THF溶液，4.2ml，8.4mmol)。在60℃加熱18小時(shí)，自然冷卻，加甲醇猝滅，濃縮并用EtOAc和飽和的NaHCO3分配。依次用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醇。
步驟4按照制備例48，步驟1所述，將步驟3的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為TBS，得到無色油體。
步驟5按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟4的產(chǎn)物，得到黃色固體狀65-1。
對(duì)于制備物65-2，甲基化5-溴水楊酸乙酯，并用BH3·Me2S還原。所得醇按照制備例65，步驟4和5所述進(jìn)行處理，從而得到棕色油狀芳基-哌嗪。
制備例66 步驟1按照制備例65，步驟2的方法溴化氟藜蘆醚。
步驟2在0℃下，向在CH2Cl2(50ml)中的步驟1產(chǎn)物(11.7 g，50mmol)中逐滴加入BBr3(7.5ml，79mmol)。回流2小時(shí)，自然冷卻，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)、濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，得到黃色油狀的兒茶酚。
步驟3在DMF(60ml)中混合步驟2的產(chǎn)物(5.0g，24mmol)與溴氯甲烷(4.7g，36mmol)和Cs2CO3(11.8g，36mmol)。在11 0℃加熱2小時(shí)，冷卻，過濾并用EtOAc和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醚。
步驟4按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟3的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例67 步驟1按照制備例65，步驟2的方法溴化5-氟-2-甲氧基苯酚，得到黃色固體。
步驟2在DMF(15ml)中混合步驟1的產(chǎn)物(2.00g，9.1mmol)與2-溴乙基甲基醚(1.02ml，10.9mmol)和K2CO3。在90℃加熱18小時(shí)，冷卻，并用乙醚和水分配。用1N NaOH洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體的醚。
步驟3按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟2的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例68 步驟1在DMF(3.0ml)中混合制備例30，步驟4的產(chǎn)物(1.60g，5.4mmol)和1，1，1-三氟-2，3-環(huán)氧丙烷，并在密封管中于95℃加熱20小時(shí)。自然冷卻，濃縮，經(jīng)硅膠層析后得到所要醚，為黃色固體。
步驟2按照制備例26，步驟4所述將步驟1的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到68-1，為黃色油體。
按照類似的方式，但在第一步中使用氯乙腈和K2CO3，制得制備物68-2。
制備例69 如制備例33，步驟1中一樣，還原制備例64的產(chǎn)物，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例70
步驟1類似制備例67，步驟2所述，用2-溴異丁酸乙酯處理制備例30，步驟4的產(chǎn)物，得到黃色油狀的酯。
步驟2按照制備例12，步驟1所述還原步驟1的產(chǎn)物，得到無色油狀的醇。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟1的產(chǎn)物脫保護(hù)，并在PLC上純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例71 步驟1 按照制備例33，步驟2的方法，甲基化2-溴-5-氟苯，得到無色油狀的醚。
步驟2將在乙醚(100ml)中的步驟1產(chǎn)物(5.36g，26.1mmol)冷卻到-40℃，逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，14.6ml，37mmol)。攪拌1小時(shí)，加入CuI(2.48g，13.1mmol)，升溫到0℃，再攪拌2小時(shí)。加入烯丙基溴(3.80g，31mmol)。使1自然升溫，攪拌18小時(shí)，并通過硅藻土過濾。用飽和的NH4Cl、鹽水順序洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的烯丙基化合物。
步驟3按照制備例66，步驟2所述將步驟2的產(chǎn)物脫甲基化，得到黃色油狀的酚。
步驟4-5按照制備例21，步驟1和2的方法處理步驟3的產(chǎn)物，硅膠層析后得到所要醚，為無色油體。
步驟6按照制備例65，步驟2的方法溴化步驟5的產(chǎn)物，得到黃色油狀的溴化物。
步驟7按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟2的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例72 步驟1向在EtOH(20ml)中的制備例13，步驟3產(chǎn)物(2.50g，8.5mmol)和雙(2-氯乙基)醚(1.33g，9.3mmol)中加入在水(15ml)中的KOH(0.95g，～14mmol)。在95℃加熱5天，自然冷卻，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要嗎啉，為黃色固體。
步驟2按照制備例26，步驟4所述將步驟1的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例73 按照制備例48所述轉(zhuǎn)化上述醇(利用Synthesis 1997，23的方法制得)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例74
按照制備例48所述處理醇(利用Bioorg.Med.Chem.Letters2001，2783的方法制得)，得到74-1，為黃色固體。
至于制備物74-2，按照制備例13，步驟2所述對(duì)于74-1進(jìn)行Boc-保護(hù)，并按照制備例26，步驟4所述進(jìn)行甲基化。按照制備例26，步驟4所述將所得物質(zhì)脫保護(hù)，得到黃色固體制備物74-2。
制備例75 步驟1在CH2Cl2(15ml)中混合制備例37，步驟1的產(chǎn)物(2.95g，9.2mmol)與Et3N(1.53ml，11.0mmol)。冷卻到0℃，加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(t-butyldimethylsilyltriflate)(2.21ml，9.6mmol)。攪拌2小時(shí)，濃縮并用乙醚和水分配。用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到烯醇-醚，為黃色油體。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(4.00g，9.2mmol)溶解于CH2Cl2(25ml)中。冷卻到0℃，加入間氯過苯甲酸(7 0-7 5％，2.00g，～9mmol)。攪拌4小時(shí)，用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并且硅膠層析，得到白色固體的酮。
步驟3向在THF(15ml)中的步驟2產(chǎn)物(1.07 g，2.4mmol)中加入NaBH4(0.090g，2.4mmol)。攪拌3小時(shí)，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制的醇，為黃色油體。
步驟4將上述步驟3的粗產(chǎn)物溶解在DMF(5ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.133g，0.080g NaH，3.3mmol)，攪拌10分鐘，并加入CH3I(0.161，2.5mmol)。攪拌1小時(shí)，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制的醚，為黃色油體。
步驟5在0℃下，將上面步驟4的粗產(chǎn)物溶解在TFA(15ml)中。攪拌0.5小時(shí)，濃縮。用氨水堿化，繼用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例76 步驟1按照制備例6，步驟1的方法，用甲代烯丙基溴處理制備例30，步驟4的產(chǎn)物，得到所要醚，為棕色油體。
步驟2向在叔丁醇(40ml)中的步驟1產(chǎn)物(1.75g，5.0mmol)中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(4.1g，35mmol)、吡啶(2.1ml，26mmol)和水(3ml)。加入OsO4(2.5％，在t-BuOH中，0.188ml，0.18mmol)。在75℃加熱20小時(shí)，自然冷卻，并加入20％NaHSO3(12ml)。濃縮并用EtOAc和鹽水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到棕色油狀二醇。
步驟3按照制備例26，步驟4所述，將步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到棕色油狀標(biāo)題化合物。
制備例77
步驟1在甲苯(60ml)中混合3’-溴-4’-氟乙酰苯(2.60g，12.0mmo)、乙二醇(3.3ml，59mmol)和TsOH·H2O(0.23g，1.2mmol)。利用水分離裝置(迪安-斯塔克)回流4小時(shí)，然后冷卻，并用己烷和1NNaHCO3分配。依次用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到無色油狀縮酮。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到77-1，為薔薇結(jié)形，mp53-6℃。
按照類似的方法，將3’溴乙酰苯轉(zhuǎn)化為制備物77-2。
制備例78 步驟1在水(10ml)中混合氧雜環(huán)丁烷-3-醇(按照J(rèn).Org.Chem.1983，2593所述制得，3.64g，52mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(1.9g，62mmol)，加入在水(4ml)中的NaOH(3.3g，83mmol)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在65℃攪拌0.5小時(shí)。過濾并在硅膠上層析固體，得到白色固體狀甲苯磺酸酯。
步驟2按照制備例6，步驟1，用制備例30，步驟4的產(chǎn)物處理步驟1的產(chǎn)物(120 ℃，18小時(shí))，得到所要醚，為黃色油體。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，并利用PLC純化，得到78-1，為黃色固體。
類似地，按照制備例13，步驟2所述將1-(3-羥基苯基)哌嗪轉(zhuǎn)化為Boc-衍生物，然后如上面的步驟2和3所述進(jìn)行處理，得到制備物78-2，為黃色油體。
制備例79 按照制備例33，步驟1所述，用NaBH4處理制備例17-3的產(chǎn)物，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例80 按照制備例48所述處理1-(3-溴苯基)乙醇，得到灰白色固體標(biāo)題化合物。
制備例81
步驟1向(R)-2-甲基-CBS-氮硼雜戊啶(oxazaborolidine)(1.0M，在甲苯中，7.1ml，7.1mmol)中加入BH3·Me2S(2.0M，在THF中，3.0ml，6.0mmol)。攪拌0.5小時(shí)，冷卻到-78℃。加入3’-溴-4’-氟乙酰苯(1.50g，6.9mmol)，升溫到-20℃，在-20℃攪拌5小時(shí)。緩慢加入MeOH(20ml)。濃縮并進(jìn)行硅膠層析，得到無色油狀的醇。
步驟2和3按照制備例48所述將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為81-1，通過濃縮、用CH2Cl2和水分配、干燥(MgSO4)和濃縮，改進(jìn)哌嗪反應(yīng)的后處理，得到產(chǎn)物TBS-醚81-1，為黃色油體。
按照類似的方式，使用(S)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼雜戊啶，生成對(duì)映體制備物81-2，為黃色油體。
以3’-溴乙酰苯為原料，按照類似的方式制得一對(duì)對(duì)映體制備物81-3和81-4，為黃色油體。
制備物81-3 制備物81-4
制備例82 步驟1按照制備例50，步驟2，將1-(3-溴苯基)乙醇轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，淡橙色油體。
步驟2在CH3CN(10ml)中混合步驟1的產(chǎn)物(3.33g，11.9mmol)和嗎啉(3.31g，38mmol)。在8 0℃加熱4小時(shí)，冷卻，濃縮，并用乙醚和水分配。以1N HCl萃取，并將水相用Na2CO3堿化，然后以CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并濃縮得到淺橙色油狀標(biāo)題化合物。
制備例83 步驟1在0℃下，向在乙醚(30ml)中的3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(3.02g，13.0mmol)中逐滴加入MeMgBr(3.0M，在乙醚中，11ml，33mmol)。攪拌1小時(shí)，倒入冰中。用1N HCl酸化，分離醚，用1N NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到無色油狀產(chǎn)物。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產(chǎn)物，得到83-1，為灰白色結(jié)晶，mp171-4℃。
按照類似方式，以3’-溴乙酰苯為原料制備制備物83-2，黃色固體。
制備例84 按照制備例48的方法處理制備例71，步驟4的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例85 按照制備例33，步驟1所述還原4-溴-1-二氫茚酮(按照Synth.Comm.1994，2277制備)。按照制備例81，步驟3和3所述轉(zhuǎn)化成TBS醚并與哌嗪反應(yīng)。按照實(shí)施例18，步驟2，將TBS-保護(hù)的芳基-哌嗪脫保護(hù)，得到棕色油狀標(biāo)題化合物。
制備例86 步驟1在-78℃下，向二異丙基胺(6.26ml，45mmol)/THF(80ml)中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，15.1ml，30.2mmol)。攪拌0.5小時(shí)，逐滴加入在THF(5ml)中的2-溴氟苯(6.00g，34.3mmol)。攪拌2小時(shí)，并加入三甲基氯硅烷(4.92ml，37.7mmol)。攪拌2小時(shí)，使之升溫，并攪拌18小時(shí)。濃縮，用己烷和水分配，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的硅烷。
步驟2將AlCl3(4.57g，34.3mmol)的CH2Cl2(30ml)懸浮液冷卻到0℃，加入乙酰氯(2.44ml，34.3mmol)。攪拌1 0分鐘，加入在CH2Cl2(10ml)中的步驟1產(chǎn)物(7.70g，31.1mmol)。攪拌5小時(shí)，并加入1N HCl。干燥CH2Cl2相(MgSO4)，并濃縮，得到黃色油狀的酮。
步驟3和4按照制備例75，步驟1所述將步驟2的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成甲硅烷基烯醇-醚，然后再按照制備例5與哌嗪反應(yīng)，得到86-1，為黃色固體。
按照類似的方式，以2，6-二氟溴苯為原料制備制備物86-2，黃色固體。
制備例87 按照制備例33，步驟1，還原1-(3-溴苯基)-2-丙酮，繼而按照制備例48處理所得醇，從而得到87-1，為黃色油體。
類似地，將1-(4-溴苯基)-2-丙酮轉(zhuǎn)化成制備物87-2(黃色固體)，以及將3-溴-5-乙?；拎まD(zhuǎn)換成制備物87-3(黃色油體)。
制備物87-2 制備物87-3
制備例88 步驟1-4按照制備例75，步驟1-4處理3’-溴-4’-氟乙酰苯，得到溴化物。
步驟5按照制備例5，使步驟4的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例89 步驟1混合2，4-二溴氟苯(6.00g，31mmol)與AlCl3(10.4g，34.3mmol)，并加熱到60℃。逐滴加入乙酰氯(3.66g，47mmol)。在95℃加熱1.5小時(shí)，冷卻到0℃，加入冰水，然后加入濃HCl(15ml)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)、濃縮并且硅膠層析，得到棕色油狀的酮。
步驟2和3按照制備例86，步驟3和4所述處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例90 在制備例5的條件下，用1.1當(dāng)量的嗎啉處理1，3-二溴苯。在制備例5的條件下用哌嗪處理所得芳基-嗎啉，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例91 在制備例30，步驟6的條件下，使3-溴-4-氟苯甲醛與EtMgBr反應(yīng)，并按照制備例48所述處理所得的醇，得到91-1，為黃色油體。
按照類似方式，使3-溴苯甲醛與MeMgBr反應(yīng)，并將所得的醇轉(zhuǎn)化成制備物91-2，粘稠固體。
制備例92
步驟1在制備例5的條件下，用1.2當(dāng)量的N-Boc-哌嗪處理3-溴硫代茴香醚，得到Boc-哌嗪，為棕色油體。
步驟2向在CH2Cl2(25ml)中的步驟1產(chǎn)物(1.50g，4.9mmol)內(nèi)加入間氯過苯甲酸(～70％，1.6 8g，～10mmol)。攪拌2小時(shí)，用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并且硅膠層析，得到黃色油狀的亞砜。
步驟3按照制備例26，步驟4所述，將步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，并通過PLC純化，得到9 2-1，為黃色油體。
對(duì)于相應(yīng)的砜，可以用3.5當(dāng)量間氯過苯甲酸處理步驟1的產(chǎn)物，得到棕色油狀砜N-氧化物。按照步驟3用TFA處理，產(chǎn)生制備物92-2，為棕色油體。
制備例93 在制備例30，步驟6的條件下，使3-溴-4-氟苯甲醛與環(huán)丙基溴化鎂反應(yīng)，并根據(jù)制備例81，步驟2和3所述處理所得的醇，得到93-1，為黑色油體。
按照類似方式，得到制備物93-2，為黃色油體。
制備例94
按照制備例33，步驟1所述用NaBH4處理制備例89的產(chǎn)物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例95 按照制備例30，步驟6所述，用MeMgBr處理制備例88，步驟2的產(chǎn)物，然后在制備例81，步驟3的條件下用哌嗪處理，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例96 步驟1在10℃下，向在CH2Cl2(15ml)和乙酸(0.5ml)中的3’-溴-4’-氟乙酰苯(3.00g，13.8mmol)中逐滴加入在CH2Cl2(20ml)中的溴(2.43g，15.2mmol)。攪拌15分鐘，濃縮得到黃色油狀的粗制溴化物。
步驟2將釤粉(6.24g，41.5mmol)的THF(40ml)懸浮液冷卻到0℃。在THF(60ml)中混合上面步驟1的粗產(chǎn)物和CH2I2(11.1g，41.5mmol)，并且逐滴加到前面的懸浮液中。攪拌0.5小時(shí)，緩慢加入1N HCl(200ml)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，濃縮并進(jìn)行硅膠層析，得到黃色油狀物環(huán)丙醇。
步驟3按照制備例5使步驟2的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)，并進(jìn)行硅膠層析，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例97 步驟1將在1∶1含水t-BuOH(100ml)中的氧化混合物AD-mix-β(用于Sharpless不對(duì)稱二羥基化的試劑，購自Aldrich Chemical Co.Milwaukee，WI)(15.3g)冷卻到0℃。加入間溴苯乙烯(2.00g，10.9mmol)。在0℃攪拌8小時(shí)，溫?zé)?8小時(shí)以上。加入Na2SO3(16.0g)和EtOAc(100ml)。攪拌0.5小時(shí)，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)、濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，得到黃色油狀的二醇。
步驟2按照制備例48，步驟1，用1.0當(dāng)量TBS-C1處理步驟1的產(chǎn)物，得到黃色油狀的TBS醚。
步驟3按照制備例33，步驟2所述將步驟2的產(chǎn)物甲基化，得到黃色油狀的甲基醚。
步驟4按照制備例5所述使步驟2的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)，并進(jìn)行硅膠層析，得到97-1，為深色油體。
類似地，使用AD-mix-α(亦購自Aldrich)，獲得對(duì)映體制備物97-2，為深色油體。
制備例98
按照制備例48，步驟1所述處理制備例96，步驟2的產(chǎn)物，得到TBS醚，然后在制備例81，步驟3的條件下用哌嗪處理，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
制備例99 步驟1按照制備例13，步驟2所述，將制備例5-5的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成Boc-衍生物。
步驟2按照制備例65，步驟3所述用BH3·Me2S還原步驟1的產(chǎn)物，并進(jìn)行硅膠層析，得到黃色油狀所要胺。
步驟3將在THF(15ml)中的步驟2的產(chǎn)物(2.00g，6.9mmol)和Et3N(1.15ml，8.3mmol)冷卻到0℃。加入氯甲酸甲酯(0.53ml，6.9mmol)。在0℃攪拌2小時(shí)，用EtOAc和飽和的NaHCO3分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要的氨基甲酸酯，為黃色油體。
步驟4按照制備例26，步驟4，將步驟3的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到99-1，為黃色油體。
按照類似的方式，以制備例42的產(chǎn)物為原料，產(chǎn)生制備物99-2，黃色油體。
制備例100 步驟1在異丙醚(200ml)中混合制備例93的環(huán)丙基甲醇(4.90g，20mmol)與乙酸乙烯酯(9.26ml，100mmol)和Amano脂肪酶C-II(2.50g)。在27℃攪拌18小時(shí)。過濾、濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，得到(R)-乙酸酯(經(jīng)過在Chiralcel 0D上的HPLC分析)，為無色油體。
步驟2按照制備例5，使步驟1的乙酸酯與哌嗪反應(yīng)，并進(jìn)行硅膠層析，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例101 按照制備例81，步驟2和3的方法，處理在制備例100，步驟1的層析過程中得到的(S)-醇，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例102
按照制備例13，步驟2所述將制備例5-7的產(chǎn)物進(jìn)行Boc-保護(hù)，按照制備例33，步驟1所述進(jìn)行還原，并按照制備例13，步驟5所述除去Boc-保護(hù)基，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例103 在氯苯(6ml)中混合5-氨基-2-甲基苯并噻唑(0.50g，3.04mmol)和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(540mg，3.04mmol)，并在密封管中于138℃加熱1 5小時(shí)。冷卻、濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，從而得到標(biāo)題化合物。
制備例104 步驟1按照制備例13，步驟2，將制備例17-6的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為Boc-衍生物。
步驟2向在CH2Cl2(7ml)中的步驟1產(chǎn)物(0.35g)中加入DAST(0.315ml)。攪拌6小時(shí)，逐滴加入NaHCO3水溶液猝滅，用CH2Cl2萃取，干燥(K2CO3)，并濃縮。經(jīng)PLC純化得到二氟混合物。
步驟3按照制備例26，步驟3所述將步驟3的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例105
步驟1按照制備例33，步驟1所述還原制備例104，步驟1的產(chǎn)物，得到醇。
步驟2向在苯(40ml)中的步驟1產(chǎn)物(0.31g)和ADDP(0.51g)中加入Bu3P(0.5ml)。攪拌10分鐘，逐滴加入CF3CH2OH(0.72ml)。1小時(shí)后，水洗、干燥(K2CO3)、濃縮和硅膠層析，得到所要醚。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到105-1，為黃色油體。
按照類似方式，制備制備物105-2和制備物105-3制備物105-2 制備物105-3 制備例106 在0℃下，向制備例104，步驟1的產(chǎn)物(1.5g)的THF(50ml)溶液中加入三氟甲基三甲基硅烷(1.1ml)，接著加入TBAF(0.4ml)。1小時(shí)后，用0.5N HCl(10ml)猝滅。攪拌15分鐘，加入EtOAc，用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(K2CO3)，并濃縮，得到黃色固體的醇。按照制備例26，步驟4進(jìn)行脫保護(hù)，得到106-1，為黃色油體。
類似地，以4-氟苯甲醛為原料，如制備例109中一樣通過N-Cbz-哌嗪加工，產(chǎn)生制備物106-2，為黃色油體。
制備例107 步驟1在60％NaH(0.24g)的THF(20ml)懸浮液中加入二乙氧基膦?；宜嵋阴?1.2ml)。0.5小時(shí)之后，冷卻到0℃，加入在THF(5ml)中的制備例104，步驟1的產(chǎn)物(0.93g)。升溫，攪拌2小時(shí)，并用飽和的NH4Cl猝滅。用EtOAc萃取，干燥(K2CO3)、濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，得到酯。
步驟2向步驟1產(chǎn)物(1.3g)/EtOAc(60ml)中加入10％Pd-C(0.15g)。在1大氣壓下氫化1小時(shí)，通過硅藻土過濾，濃縮得到油狀的還原酯。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例108 使用在CH2Cl2中的Dess-Martin高碘烷(periodinane)氧化制備例106的Boc-中間體，并按照制備例26，步驟4將所得的酮脫保護(hù)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例109 步驟1利用微波，將在甲苯(4ml)中的3，4-二氟乙酰苯(0.25g)、哌嗪-1-羧酸芐酯(1.84ml)和K2CO3的混合物于150℃加熱0.5小時(shí)。冷卻，用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)、濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，得到芳基-哌嗪。
步驟2向在10ml CH2Cl2中的步驟1產(chǎn)物(0.35g)內(nèi)加入吡咯烷(0.37g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1g)。攪拌48小時(shí)，用飽和的NaHCO3猝滅，并用CH2Cl2萃取。干燥(K2CO3)、濃縮，并利用PLC純化，得到胺。
步驟3按照實(shí)施例107，步驟2所述，氫化步驟2的產(chǎn)物(16小時(shí))，得到油狀的109-1。
從2，4，5-三氟芐腈開始，并在步驟1中使用DMF作為溶劑，產(chǎn)生N-Cbz芳基-哌嗪，進(jìn)而按照步驟3脫保護(hù)，得到制備物109-2。
制備例110
按照制備例106，用三氟甲基三甲基硅烷處理3-溴-4-氟苯甲醛，但不進(jìn)行HCl處理，得到三甲基甲硅烷基酯。按照制備例5所述，使該酯與哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
制備例111 按照制備例5，使5-氯-2-甲基苯并唑與哌嗪反應(yīng)，得到油狀的標(biāo)題化合物。
制備例112 步驟1向在THF(7ml)中的丙酮肟(0.48g)內(nèi)加入KOtBu(0.32g)。攪拌1小時(shí)，加入在DMF(3ml)中的制備例57，步驟1的產(chǎn)物(1.15g)。攪拌2小時(shí)，用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)并濃縮，得到酯。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(1.15g)溶解于1∶1的EtOH-1NHCl(60ml)中。在80℃加熱2小時(shí)。冷卻，用EtOAc和飽和的K2CO3分配。干燥(K2CO3)并濃縮，得到苯并異唑。
步驟4按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色固體112-1。
按照類似方式，從2，4，5-三氟乙酰苯開始，制備制備物112-2。
制備例113 步驟1在0℃下，將6-氟-2-甲基苯并唑(1.0g)加到濃硫酸(15.5ml)中。攪拌0.5小時(shí)，逐滴加入濃HNO3(0.5ml)。攪拌2小時(shí)，倒入冰上，并攪拌0.5小時(shí)。過濾并用飽和的NaHCO3洗滌，然后用水洗滌，干燥得到硝基化合物，為黃色固體。
步驟2按照實(shí)施例107，步驟2所述氫化步驟1的產(chǎn)物(5小時(shí))，并利用PLC純化，得到苯胺。
步驟3向步驟2產(chǎn)物(0.30g)的氯苯(7ml)溶液中加入雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(0.360g)。在130℃加熱24小時(shí)，自然冷卻，濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，以NH3/MeOH/CH2Cl2洗脫，得到113-1。
按照類似方式，從5-氟-2-甲基苯并唑開始，制得制備物113-2。
制備例114
步驟1按照制備例16，步驟1所述，用N-Boc-哌嗪處理5-氟-2-硝基苯酚，得到芳基-哌嗪。
步驟2按照制備例113，步驟2所述氫化步驟1的產(chǎn)物，硅膠層析得到苯胺。
步驟3在甲苯(3ml)中混合步驟2的產(chǎn)物(0.22g)與原乙酸三乙酯(0.7ml)。利用微波加熱(120℃，0.5小時(shí))，自然冷卻，并用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)、濃縮，并利用PLC純化，得到苯并唑。
步驟4按照制備例26，步驟4所述，將步驟3的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到黃色油狀的114-1。
按照類似的方式，從2，3-二氟-6-硝基苯酚開始，制得制備物114-2。
制備例115
步驟1和2按照Synth.Comm.2003，1611的方法，將3’-溴-4’-氟乙酰苯轉(zhuǎn)化為2-(2，4-二硝基苯磺酰氧基)衍生物，并與乙酰胺在CH3CN中反應(yīng)(回流18小時(shí))，經(jīng)硅膠層析后得到唑，為白色固體。
步驟3按照制備例5，使步驟2的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例116 步驟1在二烷中混合2，3’-二溴-4’-氟乙酰苯(3.4g，11.5mmol)與硫代乙酰胺(1.00，13.2mmol)，并于80℃加熱2小時(shí)。自然冷卻，濃縮，并用乙醚和飽和的NaHCO3分配。干燥(K2CO3)、濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，得到黃色固體噻唑。
步驟2按照制備例5，使步驟1的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
制備例117 步驟1向在THF(70ml)中的60％NaH(1.12g)中加入6-硝基-3H-苯并唑-2-酮(2.0g)。攪拌40分鐘，冷卻到0℃，并逐滴加入硫酸二甲酯(1.26ml)。攪拌3小時(shí)，加入冰，過濾得到甲基化產(chǎn)物，為棕色固體。
步驟2和3按照制備例113，步驟2和3，氫化步驟1的產(chǎn)物并進(jìn)行環(huán)化，得到117-1。
按照類似方式，以6-硝基-3H-苯并噻唑-2-酮為原料制備制備物117-2。
制備例118 按照制備例113，步驟3所述處理6-氨基苯并噻唑，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1 步驟1向在DMF(3ml)中的巴豆酸(0.024g，0.28mmol)中加入EDCI(0.055g，0.28mmol)、HOBt·H2O(0.038g，0.28mmol)、和N-甲基嗎啉(0.031ml，0.28mmol)。然后加入制備例2的產(chǎn)物(0.100g，0.23mmol)。攪拌18小時(shí)，濃縮，并借助PLC純化，得到黃色固體的酰肼。
步驟2混合步驟1的產(chǎn)物(0.062g，0.13mmol)與BSA(6.0ml)。在120℃加熱18小時(shí)，濃縮，并用CH3OH(20ml)和水(1.0ml)處理?；亓?0分鐘，蒸發(fā)。利用PLC純化，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm/e478(M+1)。
按照類似方式，使用適當(dāng)?shù)聂人?，制備下列化合? 按照類似方式，從制備例3的產(chǎn)物出發(fā)，并使用適當(dāng)?shù)聂人?，制備下列化合?
對(duì)于實(shí)施例1-13，使用羧酸酰氯和DIPEA作為步驟1中所列舉試劑的另一種選擇。
實(shí)施例2 步驟1向在EtOAc(10ml)中的3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔酸(0.20g86mmol)中加入N-甲基嗎啉(0.15ml，1.4mmol)，接著加入氯甲酸異丙酯(1.0M甲苯液，1.4ml，1.4mmol)。2小時(shí)之后，用水洗滌，然后用飽和的NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到淡棕色油狀的混合酐。在THF(15ml)中混合該油狀物(0.30g，1.3mmol)與制備例3的產(chǎn)物(0.51g，1.3mmol)。攪拌1小時(shí)，濃縮，并借助PLC純化，得到黃色固體的酰肼。
步驟2混合步驟1的產(chǎn)物(0.25g，0.49mmol)與BSA(6.0ml)。在120℃加熱2小時(shí)，并濃縮。與CH3OH(20ml)一起加熱20分鐘，并濃縮。溶解于EtOH(30ml)中，加入K2CO3(0.20g，1.5mmol)。在40℃加熱40分鐘。自然冷卻，加入CH2Cl2(30ml)。過濾得到黃色固體標(biāo)題化合物，MSm/e424(M+1)。
按照類似方式，以2-氯丙烯酸為原料，但在步驟2中省略K2CO3處理，制得實(shí)施例2-2，白色固體，MSm/e 460，462(M+1)。
實(shí)施例2-2按照類似方式，以2-氟丙烯酸為原料，制備實(shí)施例2-3，灰白色固體，MSm/e 444(M+1)。
實(shí)施例2-3同樣地，以丙烯酸為原料制備實(shí)施例2-4，白色固體，MSm/e 426(M+1)。
實(shí)施例2-4實(shí)施例3
步驟1按照實(shí)施例2，步驟1的方法，將4-(異丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丁炔酸轉(zhuǎn)化成混合酐，并與制備例3的產(chǎn)物化合，得到粗制酰肼，為黃色固體。
步驟2混合步驟1的產(chǎn)物(0.50g，0.85mmol)與BSA(6.0ml)。在120℃加熱2小時(shí)，并濃縮。殘留物與CH3OH一起加熱20分鐘。濃縮并在PLC上純化產(chǎn)物，得到最終產(chǎn)物的硅烷基化形式，為白色的固體。向該物質(zhì)(0.062g，0.11mmol)的THF(3ml)溶液中加入TBAF(1.0M THF液，0.13ml，0.13mmol)。攪拌1小時(shí)，濃縮，并用CH3OH(5ml)處理。過濾得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 454(M+1)實(shí)施例4 步驟1在-78℃下，向2-(2-丙炔氧基)四氫吡喃(5.00g，35.7mmol)/THF(40ml)中逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，17.1ml，4 2.8mmol)。在-78℃攪拌20分鐘，并逐滴加入氯甲酸乙酯(3.41ml，3 5.7mmol)，升溫到0℃，攪拌1.5小時(shí)，并加入水(50ml)。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，并通過硅藻土墊過濾。濃縮，在100-110℃/0.5mm下蒸餾，得到無色油狀的酯。
步驟2在EtOH(30ml)中混合步驟1的產(chǎn)物(5.45g，25.7mmol)和TsOH·H2O(0.15g)。加熱回流2小時(shí)，冷卻，并濃縮。分配到CH2Cl2和飽和的NaHCO3之間。干燥(MgSO4)，濃縮，并在70-90℃/0.5mm下進(jìn)行Kugelrohr蒸餾，得到無色油狀的酯-醇。
步驟3將DAST(3.57g，22.1mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液冷卻到-78℃，并逐滴加入在CH2Cl2(2ml)中的步驟2產(chǎn)物(2.83g，22.1mmol)。在-78℃攪拌45分鐘，然后在RT下攪拌2小時(shí)。緩慢加入水(15ml)。用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)、濃縮，并在50-80℃/7mm下進(jìn)行Kugelrhor蒸餾，得到無色油狀的氟酯。
步驟4在壓力管中混合步驟3的產(chǎn)物(0.21 g，1.6mmol)和三甲基甲硅烷基碘(0.3 0ml，1.9mmol)，密封并于70℃加熱18小時(shí)。自然冷卻，加入水(20ml)和NaHCO3(0.6g)。用Et2O洗滌，并將水層用檸檬酸(17g)酸化。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到黃色油狀的酸，其中混有HI加成產(chǎn)物。
步驟5按照實(shí)施例2，步驟1的方法，將步驟4的粗產(chǎn)物(0.19g，～2mmol)轉(zhuǎn)化成混合酐。向在THF(20ml)中的粗制混合酐(0.26g，～1.5mmol)中加入制備例3的產(chǎn)物(0.40g，1.0mmol)。1小時(shí)之后，濃縮并借助PLC純化，得到粗制酰肼產(chǎn)物，其中混有4-氟-3-碘丁烯酰肼。
步驟6混合步驟5的粗產(chǎn)物(0.15g，～0.2mmol)與BSA(6ml)，并在120℃加熱8小時(shí)，濃縮，并將殘留物與CH3OH(20ml)和水(1ml)一起加熱20分鐘。濃縮并在PLC上純化，得到粗產(chǎn)物。溶解于THF，冷卻到0℃，加入KO-t-Bu(0.05g)。攪拌30分鐘，加入水(0.1ml)，濃縮，并在PLC上純化，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 456(M+1)。
實(shí)施例5
在DMF(5ml)中混合制備例4的產(chǎn)物(0.100g，0.36mmol)、1-(3，4-二氟苯基)哌嗪(0.144g，0.72mmol)和KI(0.060g，0.36mmol)。在90℃加熱48小時(shí)。濃縮并利用PLC純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 438(M+1)。
按照類似的方式，使用已知的芳基-哌嗪或制備例部分所述的那些，制備下列化合物








實(shí)施例6 如實(shí)施例5所述進(jìn)行反應(yīng)，只是加熱是在密封的微波管中于200℃下進(jìn)行8分鐘。如實(shí)施例一樣進(jìn)行后處理，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 454，456(M+1)。
按照類似方式，制備下列化合物
實(shí)施例7 除了在170℃油浴中加熱2.5小時(shí)之外，所述反應(yīng)如實(shí)施例5中一樣進(jìn)行。如實(shí)施例5一樣進(jìn)行后處理，得到黃色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 510，512(M+1)。

實(shí)施例8 將實(shí)施例7-10的產(chǎn)物(0.128g，0.27mmol)溶解于THF(30ml)中。加入NaBH4(0.053g，1.4mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)，然后于60℃攪拌2小時(shí)。濃縮，并加入CH3OH(10ml)。過濾，獲得黃色固體標(biāo)題化合物。MSm/e 464(M+1)。
實(shí)施例9
將實(shí)施例5-10的產(chǎn)物(0.243g，0.42mmol)溶解于CH2Cl2(1.0ml)和TFA(8ml)中。攪拌2小時(shí)，濃縮，并用濃NH4OH處理殘留物。過濾、水洗，獲得黃色固體標(biāo)題化合物。MSm/e 475(M+1)。
實(shí)施例10 將實(shí)施例9的產(chǎn)物(0.100g，0.21mmol)溶解于DMF(4ml)中。加入DIPEA(0.0045ml，0.25mmol)和Ac2O(0.024ml，0.25mmol)。攪拌2小時(shí)，濃縮，并利用PLC純化，得到白色固體標(biāo)題化合物。MSm/e 517(M+1)。
實(shí)施例11 將實(shí)施例5-12的產(chǎn)物(0.200g，0.37mmol)溶解于在冰浴中冷卻的TFA(8ml)中。攪拌1小時(shí)，濃縮，并用7N甲醇合NH3處理殘留物。濃縮并使用PLC純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物。MSm/e 443(M+1)。
實(shí)旋例12 按照實(shí)施例10的方法處理實(shí)施例11的產(chǎn)物，得到白色固體標(biāo)題化合物。MSm/e 485(M+1)。
實(shí)施例13
按照與實(shí)施例5類似的方式，將制備例4-2的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，黃色固體。MSm/e 516，518(M+1)。
以同樣的方式制備實(shí)施例13-2，黃色固體，MSm/e498，500(M+1) 實(shí)施例13-2以同樣的方式，使用制備例4-3的產(chǎn)物，制備實(shí)施例13-3，黃色固體，MSm/e 482(M+1)，和實(shí)施例13-4，黃色固體，MSm/e500(M+1) 實(shí)施例13-3 實(shí)施例13-4實(shí)施例14
將實(shí)施例7-24的產(chǎn)物(0.033g，0.06mmol)溶解于EtOH(5ml)中，加入1.0N NaOH(0.13ml，0.13mmol)。于60℃加熱1小時(shí)，加入1.0NHCl(0.13ml)，濃縮，用水處理，過濾并干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物。MSm/e 494(M+1)。
實(shí)施例15 按照實(shí)施例5的方法使制備例4的產(chǎn)物與制備例37的產(chǎn)物進(jìn)行化合，分離出白色固體狀的標(biāo)題乙烯基化合物，MSm/e 446(M+1)。
依照同樣的方式，使用制備例79的產(chǎn)物，制備實(shí)施例15-2，黃色固體，MSm/e 440(M+1)， 實(shí)施例15-2實(shí)施例16 在冰中冷卻在THF(5ml)中的實(shí)施例7-10的產(chǎn)物(0.010g，0.022mmol)。加入CH3MgBr(3M乙醚溶液，0.03ml，0.09mmol)。攪拌2小時(shí)，再加入CH3MgBr(0.06ml)。攪拌1小時(shí)，加入飽和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)、濃縮，并使用PLC純化，得到固體狀的標(biāo)題化合物，MSm/e 478(M+1)。
實(shí)施例17 按照實(shí)施例7的方法使制備例4的產(chǎn)物與制備例45的產(chǎn)物進(jìn)行化合，得到黃色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 482(M+1)。
實(shí)施例18 步驟1按照實(shí)施例5的方法，用制備例8-11的產(chǎn)物處理制備例4的產(chǎn)物，得到黃色固體狀的甲硅烷基醚。
步驟2向在THF(5ml)中的步驟1產(chǎn)物(0.20g，0.35mmol)中加入TBAF(1.0M THF溶液，0.43ml，0.43mmol)。攪拌2小時(shí)，濃縮并利用PLC純化，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，MSm/e 464(M+1)。
按照類似的方式，以制備物81-2為原料來制備對(duì)映體，實(shí)施例18-2，也為白色固體，MSm/e 464(M+l)。
實(shí)施例18-2 使用制備物18-3制備實(shí)施例18-3，黃色固體，MSm/e 446(M+1)。
實(shí)施例18-3
同樣地，使用制備物81-4制備對(duì)映體，實(shí)施例18-4，也為黃色固體，MSm/e 446(M+1)。
實(shí)施例18-4 使用制備物93-1制備實(shí)施例18-5，白色固體，MSm/e 490(M+1)。
實(shí)施例18-5 使用制備物95制備實(shí)施例18-6，白色固體，MSm/e 494(M+1)。
實(shí)施例18-6 使用制備物98制備實(shí)施例18-7，黃色固體，MSm/e 476(M+1)。
實(shí)施例18-7 使用制備物93-2制備實(shí)施例18-8，黃色固體，MSm/e 472(M+1)。
實(shí)施例18-8
使用制備例101的產(chǎn)物來制備實(shí)施例18-9，黃色固體，MSm/e490(M+1)。
實(shí)施例18-9 實(shí)施例19 按照制備例30，步驟1所述還原實(shí)施例5-96。利用PLC純化，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 464(M+1)。
類似地，使用實(shí)施例5-110的產(chǎn)物，獲得實(shí)施例19-2，為黃色固體，MSm/e 482(M+1)。
實(shí)施例19-2 類似地，使用實(shí)施例5-133的產(chǎn)物，獲得實(shí)施例10-3，白色固體，MSm/e 447(M+1)。
實(shí)施例19-3
實(shí)施例20 按照制備例30，步驟6，用乙基溴化鎂處理實(shí)施例5-111，并利用PLC純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 478(M+1)。
按照類似方式制備實(shí)施例20-2，黃色固體，MSm/e 492(M+1)。
實(shí)施例20-2 類似地，按照制備例30，步驟6，用甲基溴化鎂處理實(shí)施例5-49，并利用PLC純化，得到實(shí)施例20-3，黃色固體，MSm/e 434(M+1)。
實(shí)施例20-3 類似地，按照制備例30，步驟6，用甲基溴化鎂處理實(shí)施例5-53，并利用PLC純化，得到實(shí)施例20-3，黃色固體，MSm/e 532(M+1)。
實(shí)施例20-3
類似地，用環(huán)丙基溴化鎂處理實(shí)施例5-111，并利用PLC純化，得到實(shí)施例20-4，黃色固體，MSm/e 532(M+1)。
實(shí)施例20-4 實(shí)施例21 向在吡啶(2ml)中的實(shí)施例5-53(0.015g)內(nèi)加入羥胺鹽酸鹽(0.020g)。于60℃加熱16小時(shí)，自然冷卻，濃縮，并用飽和的NaHCO3和5％MeOH-CH2Cl2溶液分配。干燥(MgSO4)、濃縮，并利用PLC純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 531(M+1)。
按照類似的方式，使用O-甲基羥胺，制備實(shí)施例21-2，為黃色固體，MSm/e 545(M+1)。
實(shí)施例21-2 實(shí)施例22
的對(duì)映體利用色譜法，使用20％乙醇/己烷為洗脫劑在Chiralcel OD柱上分離實(shí)施例5-35的對(duì)映體。獲得對(duì)映體1和對(duì)映體2，各自為黃色固體，MSm/e 518(M+1)。
實(shí)施例23 在CH2Cl2中使用Dess-Matrin高碘烷氧化實(shí)施例5-88的產(chǎn)物，并如實(shí)施例21中一樣，用羥胺處理所得的酮。借助PLC純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物，MSm/e 531(M+1)。
由于它們的腺苷A2a受體拮抗活性，本發(fā)明的化合物可用于治療抑郁癥、認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病，如帕金森病、老年癡呆如Al zhe imer病型的癡呆、器質(zhì)性精神病、注意力不集中癥、EPS、組織張力障礙、RLS和PLMS。特別是，本發(fā)明的化合物能夠改善由神經(jīng)變性疾病如帕金森病所致的運(yùn)動(dòng)損傷。
其他可與式I化合物聯(lián)合給藥、已知可用來治療帕金森病的治療劑包括L-DOPA；多巴胺能激動(dòng)劑如喹匹羅(quinpirole)、羅吡尼洛(ropinirole)、普拉派唑(pramipexole)、培高利特(pergolide)和溴隱亭(bromocriptine)；MAO-B抑制劑如地瑞尼(deprenyl)和司來吉米(selegiline)；DOPA脫羧酶抑制劑如卡比多巴(carbidopa)和芐絲肼(benserazied)；和COMT抑制劑如托卡朋(tolcapone)和安托卡朋(entacapone)。
在本說明書中，術(shù)語“至少一種式I化合物”是指在本發(fā)明的藥物組合物或治療方法中可以使用1-3種不同的式I化合物。優(yōu)選使用一種式I化合物。同樣地，“用于治療帕金森病的一種或多種治療劑”是指在本發(fā)明的藥物組合物或治療方法中可以使用1-3種不同的治療劑，優(yōu)選一種治療劑。優(yōu)選的是，聯(lián)合使用一種治療劑與一種式I化合物。
按照以下測(cè)量A2a受體活性的體外和體內(nèi)試驗(yàn)，測(cè)定本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性。
人腺苷A2a和A1受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定方法膜來源A2a人A2a腺苷受體膜，批號(hào)#RB-HA2a，Receptor Biology，Inc.，Beltsville，MD。在膜稀釋緩沖液(參見下文)稀釋至17μg/100μl。
測(cè)定緩沖液膜稀釋緩沖液Dulbecco磷酸緩沖鹽溶液(Gibco/BRL)+10mMMgCl2。
化合物稀釋緩沖液Dulbecco磷酸緩沖鹽溶液(Gibco/BRL)+10mM MgCl2，補(bǔ)加1.6mg/ml甲基纖維素和16％DMSO。
每天新鮮制備。
配體A2a[3H]-SCH 58261，常規(guī)合成，AmershamPharmacia Biotech；Piscataway，NJ.制備在膜稀釋緩沖液中的1nM母液。最終測(cè)定濃度為0.5nM。
A1[3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ.在膜稀釋緩沖液中制備2nM的母液。最終測(cè)定濃度為1nM。
非特異性結(jié)合A2a為測(cè)定非特異性結(jié)合，加入100 nM CGS 15923(RBI，Natick，MA)。在化合物稀釋緩沖液中制備400nM的工作母液。
A1為測(cè)定非特異性結(jié)合，加入100μM NECA(RBI，Natick，MA)。在化合物稀釋緩沖液中制備400μM的工作母液。
化合物稀釋在100％DMSO中制備化合物的1mM母液。在化合物稀釋緩沖液中稀釋。試驗(yàn)在3μM-30pM范圍內(nèi)的10種濃度下進(jìn)行。在化合物稀釋緩沖液中制備4X最終濃度的工作液。
測(cè)定方法測(cè)定在深孔96孔板中進(jìn)行?？倻y(cè)定體積為200μl。加入50μl化合物稀釋緩沖液(總配體結(jié)合)或50μl CGS 15923工作液(A2a非特異性結(jié)合)或50μl NECA工作液(A1非特異性結(jié)合)或50μl藥物工作液。加入50μl配體母液([3H]-SCH 58261，對(duì)于A2a；[3H]-DPCPX，對(duì)于A1]。加入100μl含有適當(dāng)受體的經(jīng)過稀釋的膜?；旌?。在室溫下孵育90分鐘。利用Brandel細(xì)胞收獲器收獲到Packard GF/B濾板上。加入45μl Microscint 20(Packard)，并使用Packard TopCountMicroscintillation計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。通過采用迭代曲線擬合程序(Excel)擬合置換曲線來確定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程確定Ki值。
氟哌啶醇誘導(dǎo)的大鼠強(qiáng)直性昏厥使用體重175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，Italy)。在使用直立柵格試驗(yàn)測(cè)試動(dòng)物前90分鐘，通過皮下給藥多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(1mg/kg，sc)誘導(dǎo)強(qiáng)直性昏厥狀態(tài)。對(duì)于該試驗(yàn)，將大鼠置于25×43有機(jī)玻璃籠子的金屬絲網(wǎng)蓋上，籠子擺放位置與試驗(yàn)臺(tái)成約70度的角度。將大鼠放在柵格上，其四條腿外展延伸(“青蛙姿勢(shì)”)。使用這種非自然姿勢(shì)對(duì)于這種強(qiáng)直性昏厥試驗(yàn)的特異性是必要的。測(cè)得從爪放好到一只爪第一次完全移開的時(shí)間間距(下降潛伏期)最長為12秒鐘。
在對(duì)動(dòng)物打分之前1和4小時(shí)，口服給藥接受評(píng)價(jià)的選擇性A2a腺苷拮抗劑，劑量0.03-3mg/kg。
在獨(dú)立的試驗(yàn)中，測(cè)定對(duì)照化合物L(fēng)-DOPA(25，50和100mg/kg，ip)抗強(qiáng)直性昏厥的作用。
大鼠中前腦束的6-OHDA損傷所有試驗(yàn)都使用體重275-300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(Charles River，Calco，Como，Italy)。以每籠4只為一組將大鼠置于籠內(nèi)，在控制溫度和12小時(shí)明/暗周期下，自由進(jìn)食和飲水。手術(shù)前一天，使大鼠禁食過夜，但可以自由飲水。
按照Ungerstedt等描述的方法(Brain Research，1971，6-OHDA和Cathecolamine Neurons，North Holland，Amsterdam，101-127)(作了稍許改進(jìn))，實(shí)施中前腦束的單側(cè)6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷。簡(jiǎn)言之，將動(dòng)物用水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉，并用地昔帕明(desipramine)(10mpl，ip)處理，30分鐘后注射6-OHDA，以阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末端的毒素?cái)z取。然后，將動(dòng)物放在立體定位框架中。反折頭蓋骨上的皮膚，按照Pellegrino等人的圖譜(PellegrinoL.J.，Pellegrino A.S.和Cushman A.J.，A Stereotaxic Atlas ofthe Rat Brain，1979，New YorkPlenum Press)量取立體定位坐標(biāo)(-2.2從前囟到后部(AP)，+1.5從前囟到側(cè)面(ML)，7.8從硬腦膜到腹部(DV))。然后，在損傷部位上方的頭骨鉆孔，并將連接在Hamilton針筒上的針降低進(jìn)入左MFB中。之后將8μg6-OHDA-HCl溶解于4μl鹽水中，其中含0.05％抗壞血酸作為抗氧化劑，利用輸液泵以1μl/l分鐘的恒定流速輸注。又過5分鐘后拔出針頭，縫合手術(shù)傷口，讓動(dòng)物恢復(fù)2周。
損傷后兩周，對(duì)大鼠給藥L-DOPA(50mg/kg，ip)加芐絲肼(25mg，ip)，并根據(jù)在2小時(shí)試驗(yàn)期內(nèi)用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)儀測(cè)定的完整對(duì)側(cè)翻轉(zhuǎn)數(shù)(起動(dòng)試驗(yàn))來選擇大鼠。凡未顯示至少200個(gè)完整轉(zhuǎn)數(shù)/2小時(shí)的大鼠一律不包括在本研究中。
起動(dòng)試驗(yàn)(最大多巴胺受體超敏感性)之后3天，選出的大鼠接受試驗(yàn)藥物。在注射閥下劑量的L-DOPA(4mpk，ip)加芐絲肼(4mpk，ip)之前的不同時(shí)刻(即1，6，12小時(shí))，口服給藥0.1-3mg/kg劑量水平的新穎A2a受體拮抗劑，然后評(píng)價(jià)翻轉(zhuǎn)行為。
使用上述試驗(yàn)方法，對(duì)于本發(fā)明的優(yōu)選和/或代表性化合物，獲得以下結(jié)果。
本發(fā)明化合物結(jié)合測(cè)定的結(jié)果顯示A2aKi值為0.3-57 nM，其中優(yōu)選化合物顯示出0.3-5.0 nM的Ki值?；衔?-17具有2.2nM的Ki值；化合物5-4具有2.3nM的Ki值；化合物5-117具有0.5nM的Ki值；且化合物5-124具有0.6nM的Ki值。
根據(jù)A1受體的K i除以A2a受體的Ki得到的值確定選擇性。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有約100-約2000的選擇性。
當(dāng)口服1mg/kg進(jìn)行大鼠抗強(qiáng)直性昏厥試驗(yàn)時(shí)，優(yōu)選化合物顯示大鼠的下降潛伏期減少50-75％。
在6-OHDA損傷試驗(yàn)中，口服給藥1mg/kg優(yōu)選化合物的大鼠在兩小時(shí)測(cè)定期間內(nèi)完成了170-440次翻轉(zhuǎn)。
在氟哌啶醇誘導(dǎo)的強(qiáng)直性昏厥試驗(yàn)中，閥下劑量的式I化合物與閥下劑量的L-DOPA的并用，對(duì)強(qiáng)直性昏厥表現(xiàn)出明顯的抑制，這說明存在協(xié)同效應(yīng)。在6-OHDA損傷試驗(yàn)中，給用式I化合物與閥下劑量L-DOPA并用藥物的試驗(yàn)動(dòng)物，顯示出明顯較高的對(duì)側(cè)翻滾能力。
使用本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物時(shí)，惰性、可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散性顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包含約5-約70％的活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域中已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑均可用作適合口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并在攪拌下將活性成分均勻地分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入適當(dāng)大小的模具中，自然冷卻，由此固化。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液?？商峒暗膶?shí)例為適合非腸道注射用的水或水-丙二醇溶液，液體形式制劑也包括鼻腔給藥用的溶液劑。
適合吸入用的氣霧劑可以包括溶液和粉末形式的固體，它們可與可藥用載體如惰性壓縮氣體混合。
同樣還包括臨用前用于轉(zhuǎn)化成供口服或非腸道給藥用液體形式制劑的固體制劑。這種液體形式包括溶液，懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可以透皮給藥。透皮組合物可以是霜?jiǎng)?，洗劑，氣霧劑和/或乳劑形式，正如本領(lǐng)域?yàn)榇四康乃鶓T用的那樣，它們可以包含在基質(zhì)型或儲(chǔ)庫型透皮貼劑內(nèi)。
優(yōu)選所述化合物通過口服施用。
優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型。在此類劑型中，所述制劑可細(xì)分成含有適當(dāng)量(如達(dá)到所需目的的有效量)活性成分的單位劑量。
單位劑量制劑中式I活性化合物的量可以在大約0.1mg-1000mg之間變化和調(diào)整，更優(yōu)選大約1mg-大約300mg，根據(jù)具體用途而定。
實(shí)際使用劑量可能會(huì)依據(jù)患者的要求和受治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定特定情況下的適宜劑量。一般來講，治療首先從低于化合物最佳劑量的小劑量開始。隨后，逐步小幅度地增大劑量，直至在這些情況下達(dá)到最佳效果。為方便起見，可以將總?cè)談┝考?xì)分，并根據(jù)需要在一天內(nèi)分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的給藥量與給藥頻率由臨床主治醫(yī)師根據(jù)下列因素加以判斷調(diào)整如患者的年齡、身體狀況和身高體重以及受治療疾病的嚴(yán)重程度。通式I化合物的典型推薦給藥方案是，口服每天10mg至2000mg，優(yōu)選10-1000mg，分成2-4個(gè)分劑量給藥，以便減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病或上文列舉的其他疾病或病狀。
多巴胺能劑的劑量和給藥方案由臨床主治醫(yī)師根據(jù)包裝內(nèi)附說明書中的批準(zhǔn)劑量和給藥方案，并考慮患者的年齡、性別和身體狀況以及所治療疾病的嚴(yán)重程度而定。當(dāng)聯(lián)合給藥式I化合物和多巴胺能劑時(shí)，與單獨(dú)治療時(shí)使用的各組分的劑量相比，預(yù)計(jì)使用較低劑量各組分將是有效的。
盡管本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合上述具體實(shí)施例進(jìn)行了說明，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，對(duì)其作出的各種變化、修飾和改進(jìn)都將是顯而易見的。而且所有這些變化、修飾和改進(jìn)都落在本發(fā)明的宗旨與范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽 其中R是 或 R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自H、烷基和烷氧基烷基；R6為H，烷基，羥烷基或-CH2F；R7、R8和R9獨(dú)立地選自H、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、鹵素和-CF3；Z為R10-芳基，R10-雜芳基或 R10為1-5個(gè)取代基，分別選自氫，烷基，鏈烯基，羥基，烷氧基，羥烷基，羥基-烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基-烷氧基-烷基-，(二-烷氧基)-烷基，(羥基)-烷氧基烷基，R15-環(huán)烷基，R15-環(huán)烷基烷基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷基-O-烷氧基，烷基-SO2-，烷基-SO-，鹵素，-CN，氰基烷基，-CHF2，-CF3，-OCHF2，-OCF3，-C(O)13，-O-亞烷基-C(O)OR13，-C(O)O-烷基，-N(R11)(R12)，N(R11)(R12)-烷基，N(R11)(R12)-烷氧基，-C(O)N(R13)(R16)，R11-雜芳基，R15-雜環(huán)烷基，R15-雜環(huán)烷基烷基，R15-雜環(huán)烷基-烷氧基，R15-雜環(huán)烷基-氧基，CF3-亞烷基-O-烷基，CF3-羥基烷基，(CF3)(羥基)烷氧基，氰基-烷氧基，-亞烷基-C(O)-O-烷基，-SO2-N(烷基)2，(環(huán)烷基)羥烷基，(羥烷基)烷氧基，(二羥基)烷基，(二羥基)烷氧基，-C(＝NOR17)-烷基和-C(＝NOR17)-CF3；或者相鄰碳環(huán)原子上的兩個(gè)R10基團(tuán)一起形成-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-O-，-CH2-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-，-O-(CH2)3-O-，-(CH2)3-，其中由兩個(gè)R10取代基和它們所連接的環(huán)碳原子一起形成的環(huán)被R16取代；或者相鄰碳環(huán)原子上的兩個(gè)R10基團(tuán)一起形成-N(R11)-C(O)-O-，-N(R11)-C(O)-S-，-(CH2)2CH(OR18)-，-CH2CH(OR18)CH2-，-(CH2)3-CH(OR18)-，-(CH2)2CH(OR11)CH2-，-(CH2)2C(O)-，-CH2C(O)CH2-，-(CH2)3C(O)-，-(CH2)2C(O)CH2-，-O(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-，其中由兩個(gè)R10取代基以及它們所連接的環(huán)碳原子形成的環(huán)任選在碳原子上被羥烷基或烷氧基烷基取代；每個(gè)R11獨(dú)立選自H和烷基；每個(gè)R12獨(dú)立選自H，烷基，羥烷基，烷氧基烷基，-C(O)-烷基，-C(O)O-烷基，(烷氧基)羥烷基，烷氧基烷基-C(O)-，-SO2烷基，-亞烷基-C(O)烷基和-亞烷基-C(O)O-烷基；R13為H，烷基或-CF3；R14為H，烷基，烷氧基烷基，烷基-C(O)-或烷氧基-C(O)-；R15為1-3個(gè)取代基，分別選自H，烷基，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基；或者兩個(gè)R15取代基與它們所連接的碳一起形成-C(＝O)-基團(tuán)；R16為H，烷基，烷氧基烷基，OH或羥烷基；R17為H或烷基；和R18為H或烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C≡CR6。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R6為H或烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2，R3，R4和R5各自為H。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為R10-芳基或R10-雜芳基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Z為R10-苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R10為1、2或3個(gè)取代基，分別選自H、鹵素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、(環(huán)烷基)羥烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，包括兩個(gè)R10取代基，其中一個(gè)R10為鹵素，而另一個(gè)R10為鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環(huán)烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，包括兩個(gè)R10取代基，其中一個(gè)R10是鄰-氟，而另一個(gè)R10是鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環(huán)烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中Z為R10-雜芳基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Z為R10-苯并唑基或R10-苯并異唑基，并且R10是1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自H，鹵素和烷基的取代基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中一個(gè)R10為氟和一個(gè)R10為甲基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C≡CR6，R2、R3、R4和R5各自為H，并且Z為R10-芳基或R10-雜芳基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Z為R10-苯基且R10為兩個(gè)取代基，其中一個(gè)R10為鹵素，而另一個(gè)R10為鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環(huán)烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中Z為R10-苯并唑基或R10-苯并異唑基，并且R10是1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自H，鹵素和烷基的取代基。
16.權(quán)利要求1的化合物，選自 和
17.一種藥物組合物，其包括在可藥用載體中的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中風(fēng)的方法，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其用于治療抑郁癥、認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病。
20.權(quán)利要求18的方法，其用于治療帕金森病、老年癡呆或器質(zhì)性精神病，注意力不集中癥、錐體束外綜合癥、張力障礙，多動(dòng)腿綜合癥或睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)。
21.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求21的用途，系用于治療抑郁癥、認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病。
23.權(quán)利要求21的用途，系用于治療帕金森病、老年癡呆或器質(zhì)性精神病，注意力不集中癥、錐體束外綜合癥、張力障礙，多動(dòng)腿綜合癥或睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)。
24.一種藥物組合物，其包括在可藥用載體中的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與1-3種可用來治療帕金森病的其他治療劑的聯(lián)用藥物。
25.一種治療帕金森病的方法，包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物與可用來治療帕金森病的1-3種其他治療劑的聯(lián)用藥物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中的其他治療劑選自L-DOPA，多巴胺能激動(dòng)劑，MAO-B抑制劑，DOPA脫羧酶抑制劑和COMT抑制劑。
27.權(quán)利要求1的化合物與可用來治療帕金森病的1-3種其他治療劑聯(lián)用在制備用于治療帕金森病的藥物中的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求27的用途，其中的其他治療劑選自L-DOPA，多巴胺能激動(dòng)劑，MAO-B抑制劑，DOPA脫羧酶抑制劑和COMT抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中R定義如下，R
文檔編號(hào)A61P25/16GK1777609SQ200480010753
公開日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2004年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月23日
發(fā)明者B·R·紐斯達(dá), 郝京松, 劉宏, C·D·伯利, S·查卡拉曼尼, U·G·沙, A·史丹佛 申請(qǐng)人:先靈公司