專(zhuān)利名稱(chēng)：提高認(rèn)知和記憶的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療失眠癥患者的一種藥物活性組合物和一種試劑盒；以及褪黑激素和相關(guān)化合物在制備用于緩解在煙堿替代治療過(guò)程中出現(xiàn)的副作用的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
乙酰膽堿是大腦和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中的主要神經(jīng)傳遞素，它通過(guò)結(jié)合并活化屬于蕈毒堿(由蕈毒堿根據(jù)它們的活化作用限定)和煙堿乙酰膽堿(由煙堿根據(jù)它們的活化作用限定)受體家族的特效受體來(lái)引起各種各樣的生理和行為反應(yīng)。
神經(jīng)元的煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)屬于廣泛分布于中心和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的配體門(mén)控性離子通道家族。nAChR是神經(jīng)中樞中快速突觸傳遞的主要介質(zhì)，因而也是自主神經(jīng)系統(tǒng)中處理神經(jīng)信息的主要分子。nAChR同時(shí)還關(guān)系到器官系統(tǒng)(譬如心臟、內(nèi)臟、膀胱等)的控制。在這一方面，特別需要重點(diǎn)注意的是，潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是非吸煙者易患的疾病，這里，煙堿具有治療作用。作用的方式尚且未知，但可能與腸壁上的煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)有關(guān)(Richardson CE等人，QJM，2003年1月；96(1)57-65)。
在大腦中，除了與煙草使用相關(guān)的作用外，nAChR還和多種行為能力有關(guān)系，包括認(rèn)知能力(Araki H等人，Jpn J Pharmacol 2002年2月；88(2)133-138)。無(wú)論是急性還是慢性煙堿給予都明顯地改變了大鼠在放射臂迷宮中的工作記憶能力。對(duì)于人類(lèi)而言，nAChR的活化作用能夠?qū)φJ(rèn)知障礙進(jìn)行有益的治療，譬如阿茲海默癥(Alzheimer′s Disease)、精神分裂癥、注意力缺乏及活動(dòng)亢進(jìn)紊亂癥(ADHD)。煙堿在所有這些病癥中都顯現(xiàn)出了提高注意能力的作用。nAChR參與了幾類(lèi)大腦紊亂的發(fā)病機(jī)理(帕金森癥、阿茲海默癥、圖雷特氏綜合癥、精神分裂癥、憂郁癥、注意力缺乏紊亂)。這些疾病的臨床研究表明，無(wú)論是作為預(yù)防還是治療藥劑，煙堿都具有有益的作用。
隨著衰老或者癡呆病癥的發(fā)展，神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)的活化作用體現(xiàn)出了對(duì)認(rèn)知能力的保持(Picciotto MR等人，J Neurobiol2002年12月；53(4)641-55)。煙堿以及煙堿激動(dòng)劑體現(xiàn)出了對(duì)年老或受傷害受試者的認(rèn)知能力的提高(Rezvani AH等人，Biol Psychiatry 2001年2月1日；49(3)258-67)。一些流行病學(xué)的研究顯示，吸煙可以預(yù)防神經(jīng)退化性疾病。對(duì)動(dòng)物的體內(nèi)和體外研究也都顯示煙堿具有神經(jīng)保護(hù)作用，這支持了前述觀點(diǎn)。因而，煙堿激動(dòng)劑治療可用于減緩神經(jīng)退化性疾病的進(jìn)展，也可用于提高患有這種疾病的患者的機(jī)能。煙堿成癮(主要通過(guò)吸煙)是一種難以治療的慢性復(fù)發(fā)病癥。DSM-IV記錄了一種煙堿戒斷綜合癥，癥狀為渴望抽煙、易怒、憂慮、內(nèi)心焦躁不安、精神難以集中等。盡管一些癥狀會(huì)在最后一次抽煙后的4-6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，但這些癥狀主要經(jīng)常出現(xiàn)在驟然戒煙的前兩周內(nèi)。煙堿替代治療減弱了這些癥狀。
一般而言，煙堿乙酰膽堿受體藥理學(xué)在戒煙和神經(jīng)退化性疾病的臨床癥候?qū)W方面正在變得越來(lái)越重要，特別是在認(rèn)知和行為方面。膽堿酯酶抑制劑(ChEI)會(huì)抑制乙酰膽堿的降解，從而提高了乙酰膽堿在大腦中的濃度。ChEI憑借其具有提高大腦中乙酰膽堿濃度進(jìn)而使nAChR活化的能力，而被用于治療癡呆癥。此外，煙堿乙酰膽堿受體的變構(gòu)調(diào)制原理已經(jīng)成為治療藥劑的研究重點(diǎn)。就此而言，雪花胺(galantamine，一種最近批準(zhǔn)的用于增強(qiáng)阿茲海默癥患者認(rèn)知能力的藥物)能夠適當(dāng)?shù)匾种埔阴Ｄ憠A酯酶，并且對(duì)于煙堿受體具有變構(gòu)增效配體作用(Woodruff-Pak DS等人，CNS Drug Rev 2002年冬天；8(4)405-26)。
然而，令人感興趣的事實(shí)在于，不同亞型的神經(jīng)元nAChR也受到內(nèi)生源物質(zhì)(諸如膽堿、色氨酸代謝物犬尿喹啉酸、神經(jīng)類(lèi)固醇、β-淀粉樣肽)和外生源致幻覺(jué)藥(諸如苯環(huán)己哌啶、克他命)的調(diào)制(Pereira EF等人，J Neurobiol 2002年12月；53(4)479-500)。近來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了緩釋安非它酮(bupropion SR)在戒煙中的治療效果(Jorenby D.，Drugs 2002年；62補(bǔ)充225-35)。
當(dāng)煙堿膽堿受體出現(xiàn)在大腦的很多區(qū)域時(shí)，盡管煙堿對(duì)于睡眠和日間警醒度的作用已經(jīng)很清楚，但其中這種作用的重要性還不是很清楚。涉及煙堿對(duì)非吸煙者睡眠作用的文獻(xiàn)也非常之少，而吸煙者在戒煙初期伴隨有睡眠斷續(xù)的癥狀(Wetter DW等人，J Consult Clin Psychol 1995年；63658-667)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，貼片煙堿替代的明顯副作用之一是失眠癥(Jorenby DE等人，N Engl J Med 1999年；340685-691)。根據(jù)煙堿對(duì)于皮質(zhì)醇分泌物的公知刺激作用，明顯減少的皮質(zhì)醇濃度很可能是戒煙過(guò)程中神經(jīng)內(nèi)分泌的結(jié)果。煙堿替代治療可以活化HPA軸，并提高皮質(zhì)醇的水平。據(jù)推測(cè)，這種活化可能會(huì)引起睡眠問(wèn)題，因?yàn)樽罱陌l(fā)現(xiàn)表明較高的皮質(zhì)醇水平會(huì)伴隨有較差的睡眠質(zhì)量(Rodenbeck A等人，Neurosci Lett 2002年5月17日；324(2)159-63；和Vgontzas AN等人，J Clin Endocrinol Metab 2001年8月；86(8)3787-94)。
當(dāng)在白天(即褪黑激素在體內(nèi)水平很低的時(shí)候)提供褪黑激素(一種由松果腺在晚上分泌的激素)時(shí)，其具有促進(jìn)睡眠的性能。盡管催眠藥物(苯并二氮和非苯并二氮)經(jīng)常減弱白天的警醒度，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可以縮短睡眠潛伏期的作用被視為是藥物催眠作用的證明。事實(shí)上，象催眠藥物那樣，在給予褪黑激素后一小時(shí)，就可使警醒度和行為能力嚴(yán)重減弱(Wurtman United States Patent 5,641,801 June 24，1997；Graw P等人，Behav Brain Res 2001年6月；121(1-2)167-72；Dollins AB等人，Psychopharmacology(Berl)1993年；112(4)490-6)。
此外，本領(lǐng)域的專(zhuān)家可能會(huì)報(bào)告說(shuō)褪黑激素事實(shí)上損害了警醒度，的確我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在每日口服褪黑激素1周后，患者會(huì)出現(xiàn)精神沮喪(Sherer MA等人，Neurosci Lett 1985年8月5日；58(3)277-82)。因此，低劑量(0.3-10mg)褪黑激素的藥理活性被視為催眠。同樣，我們不能期望給予后短期內(nèi)就能提高精神活動(dòng)能力或認(rèn)知能力，或者提高白天的機(jī)能。
老年失眠癥患者，也就是那些因?yàn)槟昀虾图膊《雇屎诩に禺a(chǎn)量很低的患者，以及明顯涉及到褪黑激素缺乏的其他病例證實(shí)了晚間褪黑激素對(duì)睡眠的誘導(dǎo)作用。對(duì)于患有失眠癥的老年受試者而言，與給予安慰劑相比，夜晚給予褪黑激素(每日0.3-2mg，給予1-3周)可以提高睡眠質(zhì)量(Haimov I等人，Sleep 1995年；18598-603；Garfinkel D等人，The Lancet1995年；346541-544)。然而，對(duì)于明顯能夠在內(nèi)部產(chǎn)生足夠量褪黑激素的年輕失眠癥患者而言，褪黑激素在夜間產(chǎn)生的作用較差(James SP等人，Neuropsychopharmacology 1990年2月；3(1)19-23；James SP等人，Neuropsychopharmacology 1987年12月；1(1)41-4)。在最近研究中，對(duì)一組與年齡相關(guān)的睡眠持續(xù)失眠癥患者給予即釋性(傍晚或子夜給予)或長(zhǎng)時(shí)間釋放性(傍晚給予)褪黑激素(0.5mg)。所有三類(lèi)褪黑激素治療都縮短了永久睡眠的潛伏期，但對(duì)于持續(xù)睡眠不是很有效(Hughes RJ等人，Sleep 1998年；21(1)52-68)。因而，對(duì)于能夠在內(nèi)部產(chǎn)生足夠量激素的患者而言，褪黑激素并不能有效地促進(jìn)夜晚的睡眠。
動(dòng)物和人類(lèi)的體內(nèi)研究沒(méi)能證明煙堿對(duì)于內(nèi)生褪黑激素制備的明顯影響(Tarquini B等人，Tumori 1994年6月30日；80(3)229-232；Gaddnas等人，Brain Res.2002年12月6日；957(1)76-83)。因而，無(wú)論是以吸煙的形式或是對(duì)戒煙者進(jìn)行煙堿替代治療，都不能推斷出伴隨著煙堿治療，褪黑激素可以緩解睡眠問(wèn)題。在一項(xiàng)研究中，在停止吸煙后的很短時(shí)間內(nèi)(4小時(shí))，相比于受安慰劑治療的對(duì)照受試者而言，給予外生褪黑激素而不進(jìn)行煙堿替代治療，可以緩解驟然戒斷煙堿后的癥狀；給予褪黑激素(4mg，i.p.)的這些受試者鎮(zhèn)靜和疲乏感也沒(méi)有加強(qiáng)(Zhdanova IV等人，Pharmacol Biochem Behav 2000年9月；67(1)131-5)。這些數(shù)據(jù)顯示單獨(dú)褪黑激素就可以減緩戒煙的癥狀，但是不能說(shuō)明同時(shí)可以減緩煙堿替代治療的癥狀。因?yàn)?，一方面，煙堿不能抑制褪黑激素制備；另一方面，褪黑激素也不能有效提高能夠產(chǎn)生足量激素的受試者的睡眠質(zhì)量；此外，褪黑激素的任何催眠作用都有可能伴隨著認(rèn)知能力和行為能力的下降，因此現(xiàn)有數(shù)據(jù)中沒(méi)有任何資料能夠顯示褪黑激素可以作為減緩因煙堿替代治療引發(fā)的失眠癥的有效藥劑，也沒(méi)有任何數(shù)據(jù)可以顯示其可以增強(qiáng)煙堿對(duì)認(rèn)知能力的影響。
在Markus RP.等人，J Pharmacol Exp Ther 2003年1月24日中報(bào)道說(shuō)，α7 nAChR的活化作用引起的[(3)H]-谷氨酸鹽溢出量在黑暗階段(褪黑激素可以?xún)?nèi)生時(shí))比較高，并且煙堿引起的[(3)H]-谷氨酸鹽釋放在夜間的增加受到褪黑激素夜間猛增的影響，因?yàn)楫?dāng)通過(guò)持續(xù)48小時(shí)光照動(dòng)物，或者在停止光照前兩周注射心得安，松果腺褪黑激素的制備受到抑制時(shí)，沒(méi)有這種現(xiàn)象；可以得出結(jié)論受到夜間松果腺內(nèi)生褪黑激素猛增的驅(qū)使，大鼠小腦中煙堿引起的[(3)H]-谷氨酸鹽釋放出現(xiàn)了白天的變化。
在Markus RP等人，J Pharmacol Exp Ther 1996年8月；279(1)18-22中報(bào)道說(shuō)，在內(nèi)生褪黑激素增加后，在受到外生褪黑激素孵育的前列腺部分、在夜間被殺死的動(dòng)物器官中，對(duì)煙堿有較高的敏感度，因此得出結(jié)論，這可能是由于低親合神經(jīng)元煙堿Ach結(jié)合點(diǎn)的外觀的緣故。
Markus的文章似乎暗示了褪黑激素可以增強(qiáng)煙堿的作用。如果外推至人類(lèi)，Markus的結(jié)論可以解釋戒煙期間，當(dāng)缺少外生煙堿給予時(shí)，褪黑激素的有益影響，并已被Zhdanova證實(shí)。但是，這些文章也暗示出，在用煙堿治療的受試者中，褪黑激素會(huì)導(dǎo)致戒煙過(guò)程中煙堿誘發(fā)的失眠癥的惡化。
例如，在美國(guó)專(zhuān)利US 6,183,775(見(jiàn)下)、WO8803803、WO02076211以及已公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2001029959中曾經(jīng)建議為進(jìn)行治療而口服煙堿。
已公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)0030051728和0030062042公開(kāi)了以氣霧劑方式輸送生理活性化合物(例如，煙堿和褪黑激素等)的方法。
美國(guó)專(zhuān)利US 6,183,775公開(kāi)了一種包括活性物質(zhì)的可控制釋放的錠劑，其中含有提到的煙堿和褪黑激素。
美國(guó)專(zhuān)利US 6,068,853描述了一種用于輸送活性藥劑的經(jīng)皮輸送裝置，并提到各種類(lèi)型的活性藥劑及具體實(shí)例，譬如褪黑激素和煙堿。
美國(guó)專(zhuān)利US 5,284,660描述了一種裝置，其可按預(yù)定間隔時(shí)間向皮膚或向粘膜給藥。能夠送入的藥物可以是譬如煙堿(用于白天給予)或者褪黑激素(用于夜間給予)。這件專(zhuān)利或者其中所提到的任何其他專(zhuān)利文獻(xiàn)(專(zhuān)利和已公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng))都沒(méi)有描述或者提示組合給予煙堿和褪黑激素。
這里提到的所有專(zhuān)利文件(專(zhuān)利和已公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng))的全部?jī)?nèi)容都在本專(zhuān)利申請(qǐng)中作為參考。
現(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，相比于非吸煙者，伴隨著煙堿治療，外生褪黑激素對(duì)習(xí)慣吸煙的失眠癥患者產(chǎn)生了顯著的有益作用。煙堿和褪黑激素對(duì)睡眠的協(xié)同效應(yīng)在之前從沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)過(guò)，它可以緩解發(fā)生在這些治療過(guò)程中的睡眠問(wèn)題，在涉及nAChR活化作用的臨床介入，特別是煙堿給予中具有潛在的利用價(jià)值。此外，褪黑激素和煙堿乙酰膽堿受體調(diào)制的伴隨治療在提高一般的老年患者、特別是阿茲海默癥患者的認(rèn)知能力方面，提供了比單獨(dú)煙堿活化作用更大的潛在有益效果。因?yàn)樗邔?duì)記憶力鞏固具有重要作用(Maquet P.，Science 2001年11月2日；294(5544)1048-52)，所以也可以預(yù)期到，由于能夠增強(qiáng)睡眠依賴(lài)性記憶力鞏固，因而煙堿和褪黑激素的伴隨治療能夠提高第二天的認(rèn)知和記憶能力。
發(fā)明概述概括地說(shuō)，本發(fā)明涉及為治療與nAChR活化作用相關(guān)的失眠癥(在戒煙及其他醫(yī)學(xué)癥候中)，并同時(shí)提高認(rèn)識(shí)功能和記憶力，而以定期或延長(zhǎng)釋放劑型給予(或者任何其他方式的給予)褪黑激素及相關(guān)化合物。
因而，一方面，本發(fā)明提供一種用于治療失眠癥患者的藥物活性組合物，其包括(a)至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑(melatonergic agents)、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分；以及(b)至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分。在本發(fā)明的藥物活性組合物中，成份(a)和成分(b)可以分別配制，也可以在單一制劑中配制。
另一方面，本發(fā)明包括至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分(a)在制備用于緩解接受煙堿替代治療過(guò)程的患者發(fā)生的至少一種如下副作用的第一藥物中的用途損害睡眠質(zhì)量、損害認(rèn)知能力和損害記憶力，其中所述患者可以選擇性地同時(shí)接受包括至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分(b)的第二藥物。
另一方面，本發(fā)明包括至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分(a)在制備在如下所述的第二藥物存在下用于緩解沒(méi)有接受煙堿替代治療過(guò)程的患者中的至少一種如下副作用的第一藥物中的用途損害睡眠質(zhì)量、損害認(rèn)知能力和損害記憶力，其中所述第二藥物包括至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分(b)。
另一方面，本發(fā)明還提供一種用于治療失眠癥患者的試劑盒，其包括(A)單位劑型的第一藥物制劑，包括除了至少一種稀釋劑、載體或者佐劑之外，至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分；以及(B)單位劑型的第二藥物制劑，包括除了至少一種稀釋劑、載體或者佐劑之外，至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分；其中，(A)和(B)中的劑量單元獨(dú)立地選自適合于口服、直腸、腸胃外、舌下、肺內(nèi)或經(jīng)皮給藥的那些劑量單元。
發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的藥物活性組合物以及本發(fā)明用途中的每種藥物，可以具有以下特征中的至少一種(i)其包括至少一種稀釋劑、載體或者佐劑；(ii)其是劑量單元形式，這些劑量單元適合于口服、直腸、腸胃外、舌下、肺內(nèi)或經(jīng)皮給藥；(iii)其是一種可控制釋放、緩釋或者長(zhǎng)時(shí)間釋放制劑；(iv)其是在預(yù)選時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)緩慢釋放活性成分的儲(chǔ)存形式；(v)成分(a)是褪黑激素；(vi)成分(b)是煙堿；(vii)其包括至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑和/或褪黑激素分布調(diào)節(jié)劑；(viii)第一活性成分(a)和第二活性成分(b)在單一制劑中配制。
本發(fā)明的藥物活性組合物以及本發(fā)明用途中的每種藥物，可以是劑量單元形式，其中每一劑量單元包括至少一種其量為0.025-100mg、優(yōu)選0.25-50mg、特別優(yōu)選0.5-40mg的活性成分。
本發(fā)明的試劑盒還優(yōu)選具有至少一個(gè)以下特征(α)(A)和(B)中至少一種是可控制釋放、緩釋或者長(zhǎng)時(shí)間釋放制劑；
(β)(A)和(B)中至少一種是在預(yù)選時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)緩慢釋放活性成分的儲(chǔ)存形式；(γ)所述至少一種第一活性成分包括褪黑激素；(δ)所述至少一種第二活性成分包括煙堿；(ε)(A)還包含至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑和/或褪黑激素分布調(diào)節(jié)劑；(ζ)(A)還包含至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的其他活性成分；(η)所述第一和所述第二活性成分以及可能存在的所述其他活性成分，共存于所述劑量單元中，其量為0.025-100mg，優(yōu)選為0.25-50mg，特別優(yōu)選為0.5-40mg。
在不損害本發(fā)明這方面一般概念的情況下，目前優(yōu)選的是(A)和(B)中的每一個(gè)是經(jīng)皮貼片。下面將舉例說(shuō)明這樣的試劑盒，試劑盒包括下面實(shí)施例(C)中所述的日貼片和夜貼片。
在本發(fā)明試劑盒的另一個(gè)當(dāng)前優(yōu)選實(shí)施方案中，(A)可以制成口服的可控制釋放型片劑，(B)制成經(jīng)皮貼片。下面將通過(guò)實(shí)施例(A)和(B)來(lái)說(shuō)明這樣的試劑盒，這種試劑盒包括含有褪黑激素的片劑和含有煙堿的貼片。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)對(duì)比吸煙者和非吸煙者的褪黑激素水平時(shí)，可以驚奇的發(fā)現(xiàn)每晚給予褪黑激素(2mg可控制釋放的制劑)4周后，對(duì)55歲以上患失眠癥的患者而言，對(duì)提高吸煙患者的睡眠質(zhì)量的影響明顯大于非吸煙患者，也超過(guò)了對(duì)同樣患者進(jìn)行安慰劑治療的值(參見(jiàn)實(shí)施例1)。
此外，每晚給予褪黑激素(2mg可控制釋放的制劑)3周后，對(duì)于年齡在22-50歲之間的失眠癥患者而言，對(duì)提高吸煙患者的睡眠質(zhì)量的影響明顯大于非吸煙患者。
此外，每晚給予褪黑激素(2mg可控制釋放的制劑)3周后，對(duì)55歲以上患失眠癥的患者而言，對(duì)增強(qiáng)吸煙者的精神活動(dòng)技能的影響明顯大于非吸煙患者(如實(shí)施例3所示)。
更加令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是，與非吸煙者相比，單一給予褪黑激素(2mg可控制釋放的制劑)對(duì)吸煙患者或戒煙不足6個(gè)月的受試者記憶力的提高明顯大于受安慰劑治療的受試者。
下面根據(jù)非限制性的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1以17例老年失眠癥患者(年齡66.9(SD 5.4)歲)為研究對(duì)象，按照隨機(jī)雙盲交叉研究方法，研究褪黑激素的可控制釋放制劑對(duì)于主觀評(píng)價(jià)的睡眠質(zhì)量的影響。檢測(cè)夜間(8p.m.-8a.m.)尿液中主要褪黑激素代謝物6-硫酸氧代褪黑激素(6-sulfatoxymelatonin)的基本分泌量，安慰劑治療受試者1周以建立基線特性，然后對(duì)受試者進(jìn)行2個(gè)周期的交叉設(shè)計(jì)(4周2mg可控制釋放的褪黑激素或安慰劑)，兩個(gè)周期之間間隔一個(gè)洗脫期(1周)。在基線期和治療期的最后1周，通過(guò)讓患者在140mm的視覺(jué)近似評(píng)價(jià)量尺上劃勾來(lái)詢(xún)問(wèn)他們前一晚的睡眠質(zhì)量。測(cè)量患者標(biāo)記距離量尺左手側(cè)的距離，較高的值表示較高質(zhì)量的睡眠。針對(duì)吸煙和非吸煙患者，計(jì)算休息更好睡眠的評(píng)估值與安慰劑值的差。在研究人群中，吸煙者和非吸煙者分泌的夜間6-硫酸氧代褪黑激素量沒(méi)有明顯差別(分別是3.5+1.5vs.6.3+5μg的6-硫酸氧代褪黑激素)。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，對(duì)于吸煙者而言，褪黑激素對(duì)于睡眠質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于安慰劑，體現(xiàn)了褪黑激素和煙堿的協(xié)同效應(yīng)(表1)。吸煙者和非吸煙者對(duì)安慰劑的反應(yīng)沒(méi)有差別。
表1與安慰劑相比，褪黑激素對(duì)吸煙和非吸煙失眠癥患者的主觀評(píng)價(jià)的睡眠的影響
實(shí)施例2以混合年齡段的失眠癥患者群體(20-80歲)為研究對(duì)象，研究褪黑激素的可控制釋放制劑對(duì)主觀評(píng)價(jià)的睡眠質(zhì)量的影響。安慰劑治療受試者1周以建立基線特性，然后用可控制釋放的褪黑激素(1mg/晚)或者安慰劑治療3周。在基線期和治療期的最后三天，通過(guò)使用Leeds睡眠評(píng)估問(wèn)卷(Parrott AC，Hindmarch I.The Leeds sleep evaluation questionnaire inpsychopharmacological investigations-a review.Psychopharmacology 1980年；71173-179)來(lái)詢(xún)問(wèn)患者前一晚的睡眠質(zhì)量，該問(wèn)卷包括與睡眠質(zhì)量相關(guān)的兩個(gè)100mm的視覺(jué)近似評(píng)價(jià)量尺。以mm為單位，測(cè)量患者標(biāo)記距離右手側(cè)的距離，對(duì)連續(xù)3個(gè)晚上的兩個(gè)問(wèn)題的平均答案進(jìn)行平均。將平均值超過(guò)10mm或以上的答復(fù)者定義為患者。令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是，不管年齡如何，吸煙組(62％，n＝16)中答復(fù)者的比例明顯高于非吸煙組(40％，n＝43，p＝0.002)。對(duì)于安慰劑而言，吸煙組(46％，n＝13)和非吸煙組(44％n＝53，p＝0.89，卡方檢驗(yàn))中答復(fù)者的比例沒(méi)有差別。
實(shí)施例3以40例老年失眠癥患者(年齡60.8(SD 0.8)歲)為研究對(duì)象，研究褪黑激素的可控制釋放制劑對(duì)精神活動(dòng)性能的影響(總反應(yīng)時(shí)間TRT，平均反應(yīng)時(shí)間MRT)。安慰劑治療受試者2周(基線)，用可控制釋放的褪黑激素(2mg/晚)治療3周。在治療的最后兩天中，對(duì)全部患者進(jìn)行精神活動(dòng)測(cè)試，來(lái)分析日間警醒度。與非吸煙組相比，接受褪黑激素治療的吸煙患者其精神活動(dòng)技能明顯提高(TRT為-38.95msec，MRT為-36.07)(分別是-5.21，p＝0.05和0.62msec，p＝0.03)。
實(shí)施例4以16例老年志愿者(＞55歲；年齡59(SD 3.2)歲)為研究對(duì)象，研究褪黑激素(2mg可控制釋放制劑)和安慰劑對(duì)記憶力的影響(Rivermead故事測(cè)試)。在隨機(jī)雙盲交叉研究中，晚上給予受試者一片安慰劑以建立基線，然后在1周內(nèi)隨機(jī)給予一片褪黑激素或安慰劑，治療中間沒(méi)有治療。給予片劑后在第2小時(shí)和第12.5小時(shí)時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行Rivermead測(cè)試。令人吃驚的是，在服藥后的起先幾小時(shí)內(nèi)，褪黑激素對(duì)受試者的記憶能力的改善明顯大于各安慰劑的值。與基線或交叉安慰劑相比，給予可控制釋放的褪黑激素2mg后，對(duì)于兩種記憶(即時(shí)記憶和延遲記憶)的記憶效率都得到了提高，并且對(duì)吸煙或在研究前6個(gè)月內(nèi)戒煙的患者的效果比非吸煙者好。
表2故事中記憶事件的平均值和吸入安慰劑或褪黑激素2小時(shí)后記憶性能與給予安慰劑的差別
下面說(shuō)明本發(fā)明所用的非限制性藥物制劑的實(shí)施例。
制劑實(shí)施例(A)可控制釋放的褪黑激素口服的可控制釋放制劑可通過(guò)以下方法得到將粉末狀原料(即2mg褪黑激素(Lipomed Co.，Switzerland)和丙烯酸樹(shù)脂載體(Rohm Pharma))進(jìn)行干法混合，然后在2.5噸壓力下在7mm圓筒形沖壓機(jī)中壓制，使得產(chǎn)品中包含EudragitRSPO 35.3％、乳糖16.7％、磷酸氫鈣41.4％、云母1.3％、硬脂酸鎂4％、褪黑激素1.3％?？梢詫⑵鋲撼善?，包含譬如1mg或2mg的褪黑激素。
(B)僅包含煙堿的制劑在本實(shí)施例中，制得一種可以容納并輸送足夠煙堿的經(jīng)皮貼片，煙堿效力長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。這種貼片一般要每天更換一次，可以用于戒煙治療或者全身煙堿輸送需要的其他情形。晚上給予褪黑激素片劑以緩解煙堿治療引起的失眠癥。褪黑激素在晚上給予，優(yōu)選以如上述實(shí)施例(A)中描述的可控制釋放的片劑形式給予，它可以容納并輸送足夠的褪黑激素，譬如效力在晚間長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)。
為制備1克貼片粘性基質(zhì)，將丙酮(0.21克)、異丙醇(0.23克)、乙醇(0.117克)置于攪拌槽中，攪拌下分次加入EUDRAGITE100(0.422g)，直至全部溶解。然后加入癸二酸二丁酯(0.19g)，繼續(xù)攪拌20分鐘，然后攪拌下加入琥珀酸(0.038克)，攪拌持續(xù)10分鐘。通過(guò)向粘性基質(zhì)溶液中加入33wt％的液體煙堿，并攪拌30分鐘，來(lái)制備含有煙堿的粘性溶液。在盤(pán)子上鋪上一層級(jí)別為3M-1005的襯底材料(100cm2)，然后覆上基質(zhì)混合物。用高度為1500mμ的刀片鑄型混合物。蓋上盤(pán)子，由于溶劑在室溫下?lián)]發(fā)，從而留下基質(zhì)。從最終的基質(zhì)上切下面積為10cm2的貼片。向粘性表面粘貼一種惰性釋放的3M-1512襯墊，并在將此裝置貼于皮膚之前除去該襯墊。每個(gè)貼片上的煙堿量為33mg，能提供藥力達(dá)24小時(shí)。
(C)包含煙堿和褪黑激素的制劑可以預(yù)見(jiàn)到，這個(gè)實(shí)施例的制劑將用于在夜間的8-12個(gè)小時(shí)內(nèi)有效地輸送足量的煙堿和褪黑激素(在更換后)，并且優(yōu)選的是與在12-16小時(shí)的期間內(nèi)用于白天輸送的單獨(dú)貼片一起使用，從而適于戒煙治療或者全身煙堿輸送需要的其他治療情形，而不會(huì)引起失眠癥。日貼通常在12-16小時(shí)后更換，并可以用如上所述的實(shí)施例(B)中描述的那樣制備，除了煙堿溶液的濃度是21wt％，而不是33wt％。
為制備1g的夜間貼片粘性基質(zhì)，將丙酮(0.21克)、異丙醇(0.23克)、乙醇(0.117克)置于攪拌器中，攪拌下分次加入EUDRAGITE100(0.422g)，直至全部溶解。然后加入癸二酸二丁酯(0.19g)，繼續(xù)攪拌20分鐘，然后攪拌下加入琥珀酸(0.038克)，攪拌持續(xù)10分鐘。通過(guò)使23wt％的褪黑激素懸浮在0.35g的丙酮/異丙醇/乙醇的混合液(9∶1∶5)中并加入12wt％的液體煙堿，將此懸浮液加到粘性基質(zhì)溶液中，攪拌30分鐘，來(lái)制備含有煙堿和褪黑激素的粘性溶液。在盤(pán)子上鋪上一層級(jí)別為3M-1005(100cm2)的襯底材料，然后覆上基質(zhì)混合物。用高度為2500mμ的刀片鑄型混合物。蓋上盤(pán)子，由于溶劑在室溫下?lián)]發(fā)，從而留下基質(zhì)。從最終的基質(zhì)上切下面積為10cm2的貼片。向粘性表面粘貼一種惰性釋放的3M-1512襯墊，并在將此裝置貼于皮膚之前除去該襯墊。每個(gè)貼片包括12mg的煙堿和23mg的褪黑激素，可以在夜間發(fā)揮藥力8-12小時(shí)。
雖然上文非常詳細(xì)地描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是可以明白，本發(fā)明并不限于此。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以很容易地做出各種變化和改進(jìn)。這些沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明的改進(jìn)和變化都可以視為本發(fā)明的等同物。
權(quán)利要求
1.一種用于治療失眠癥患者的藥物活性組合物，其包括(a)至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分；以及(b)至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物活性組合物，其具有以下特征中的至少一種(i)其包括至少一種稀釋劑、載體或者佐劑；(ii)其是劑量單元形式，這些劑量單元適合于口服、直腸、腸胃外、舌下、肺內(nèi)或經(jīng)皮給藥；(iii)其是一種可控制釋放、緩釋或者長(zhǎng)時(shí)間釋放制劑；(iv)其是在預(yù)選時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)緩慢釋放所述活性成分的儲(chǔ)存形式；(v)所述成分(a)是褪黑激素；(vi)所述成分(b)是煙堿；(vii)其包括至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑和/或褪黑激素分布調(diào)節(jié)劑；(viii)所述第一活性成分(a)和所述第二活性成分(b)在單一制劑中配制。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物活性組合物，其是所述的劑量單元形式，其中每一劑量單元包括至少一種其量為0.025-100mg的所述活性成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物活性組合物，其中所述量為0.25-50mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物活性組合物，其中所述含量為0.5-40mg。
6.至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分(a)在制備用于緩解接受煙堿替代治療過(guò)程的患者發(fā)生的至少一種如下副作用的第一藥物中的用途損害睡眠質(zhì)量、損害認(rèn)知能力和損害記憶力，其中所述患者可以選擇性地同時(shí)接受包括至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分(b)的第二藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中每種所述藥物具有以下特征中的至少一種(i)其包括至少一種稀釋劑、載體或者佐劑；(ii)其是劑量單元形式，這些劑量單元適合于口服、直腸、腸胃外、舌下、肺內(nèi)或經(jīng)皮給藥；(iii)其是一種可控制釋放、緩釋或者長(zhǎng)時(shí)間釋放制劑；(iv)其是在預(yù)選時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)緩慢釋放所述活性成分的儲(chǔ)存形式；(v)所述成分(a)是褪黑激素；(vi)所述成分(b)是煙堿；(vii)其包括至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑和/或褪黑激素分布調(diào)節(jié)劑；(viii)所述第一活性成分(a)和所述第二活性成分(b)在單一制劑中配制。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述藥物和第二藥物分別是所述的劑量單元形式，其中所述每一劑量單元包括至少一種其量為0.025-100mg的所述活性成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述量為0.25-50mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述量為0.5-40mg。
11.至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分(a)在制備在如下所述的第二藥物存在下用于緩解沒(méi)有接受煙堿替代治療過(guò)程的患者中的至少一種如下副作用的第一藥物中的用途損害睡眠質(zhì)量、損害認(rèn)知能力和損害記憶力，其中所述第二藥物包括至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分(b)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中每種所述藥物具有以下特征中的至少一種(i)其包括至少一種稀釋劑、載體或者佐劑；(ii)其是劑量單元形式，這些劑量單元適合于口服、直腸、腸胃外、舌下、肺內(nèi)或經(jīng)皮給藥；(iii)其是一種可控制釋放、緩釋或者長(zhǎng)時(shí)間釋放制劑；(iv)其是在預(yù)選時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)緩慢釋放所述活性成分的儲(chǔ)存形式；(v)所述成分(a)是褪黑激素；(vi)所述成分(b)是煙堿；(vii)其包括至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑和/或褪黑激素分布調(diào)節(jié)劑；(viii)所述第一活性成分(a)和所述第二活性成分(b)在單一制劑中配制。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述藥物和第二藥物分別是所述的劑量單元形式，其中所述每一劑量單元包括至少一種其量為0.025-100mg的所述活性成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述量為0.25-50mg。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述量為0.5-40mg。
16.一種用于治療失眠癥患者的試劑盒，其包括(A)單位劑型的第一藥物制劑，包括除了至少一種稀釋劑、載體或者佐劑之外，至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分；以及(B)單位劑型的第二藥物制劑，包括除了至少一種稀釋劑、載體或者佐劑之外，至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分；其中，(A)和(B)中的劑量單元獨(dú)立地選自適合于口服、直腸、腸胃外、舌下、肺內(nèi)或經(jīng)皮給藥的那些劑量單元。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其還具有至少一個(gè)以下特征(α)(A)和(B)中至少一種是可控制釋放、緩釋或者長(zhǎng)時(shí)間釋放制劑；(β)(A)和(B)中至少一種是在預(yù)選時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)緩慢釋放所述活性成分的儲(chǔ)存形式；(γ)所述至少一種第一活性成分包括褪黑激素；(δ)所述至少一種第二活性成分包括煙堿；(ε)(A)還包含至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑和/或褪黑激素分布調(diào)節(jié)劑；(ζ)(A)還包含至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的其他活性成分；(η)所述第一和所述第二活性成分以及可能存在的所述其他活性成分，共存于所述劑量單元中，其量為0.025-100mg。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中所述第一和所述第二活性成分以及可能存在的所述其他活性成分，共存于所述劑量單元中，其量為0.25-50mg。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的試劑盒，其中所述第一和所述第二活性成分以及可能存在的所述其他活性成分，共存于所述劑量單元中，其量為0.5-40mg。
20.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中(A)和(B)中的每一個(gè)是經(jīng)皮貼片。
21.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中(A)是口服的可控制釋放型片劑，(B)是經(jīng)皮貼片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療失眠癥患者的藥物活性組合物，其包括(a)至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能藥劑、褪黑激素激動(dòng)劑以及褪黑激素拮抗劑的第一活性成分；以及(b)至少一種選自煙堿和煙堿受體激動(dòng)劑的第二活性成分；本發(fā)明也涉及含有成分(a)和含有或不含有成分(b)的藥物在緩解接受或沒(méi)有接受煙堿替代治療過(guò)程的患者發(fā)生的至少一種如下副作用中的用途損害睡眠質(zhì)量、損害認(rèn)知能力和損害記憶力；本發(fā)明還涉及一種用于治療失眠癥患者的試劑盒，其包括單位劑型的成分(a)和成分(b)。
文檔編號(hào)A61K31/405GK1787820SQ200480011342
公開(kāi)日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月29日
發(fā)明者納瓦·奇撒貝爾, 姆士·勞丹 申請(qǐng)人:紐里姆藥品(1991)有限公司