專利名稱：速溶的口腔可消耗的包含改善耐熱和耐潮性的改性淀粉的膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及遞送一種或多種藥物活性劑的速溶的口腔可消耗的膜，更具體而言涉及包含改善膜的耐熱和耐潮性的改性淀粉的速溶的口腔的可消耗的膜。
相關(guān)技術(shù)背景人用治療產(chǎn)品能夠配制成多種的劑型，包括片劑、膠囊、錠劑或可食用的薄膜組合物貼劑。施用于口腔的可食用的薄膜組合物能夠被設(shè)計(jì)成遞送藥物至口腔粘膜。一種這樣的實(shí)例是Pfizer Inc of New York制造的LISTERINE POCKETPAKSTM牌的口腔治療貼劑產(chǎn)品，是以精油組合的形式有效遞送藥物具體而言抗微生物劑的可食用的膜組合物的成功的實(shí)例。
當(dāng)暴露于最小量的熱度或濕度時(shí)，上述類型的快速溶解的口腔可消耗的膜隨著時(shí)間能變得粘稠和膠粘。這種通常暴露于熱度或濕度能對膜的物理穩(wěn)定性和組成產(chǎn)生不利的影響，導(dǎo)致不良的質(zhì)地和表現(xiàn)以及減少儲存期限和產(chǎn)品性能。在本領(lǐng)域仍然需要開發(fā)具有提高的產(chǎn)品穩(wěn)定性及耐熱性和耐潮性的可消耗的薄膜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種可消耗的膜，具體而言非常適于在包括人的溫血?jiǎng)游锟谇恢醒杆偃芙?。在本發(fā)明的一個(gè)具體方面，提供了一種適于粘附到包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇徊⒃诎ㄈ说臏匮獎(jiǎng)游锏目谇恢腥芙獾目上牡哪?，包括改性淀粉、藥物活性劑和任選的至少一種水溶性聚合物。
本發(fā)明也涉及軟性的、非自體粘附尤其適用于藥物活性劑口腔釋放的膜的制備方法。所述的方法包括制備水相；制備包括改性淀粉和任選的至少一種水溶性聚合物的成膜混合物；結(jié)合水相和成膜混合物以形成水合的聚合物凝膠；將水合聚合物凝膠在基質(zhì)(substrate)上澆鑄成型以形成鑄型凝膠(cast gel)；并干燥鑄型凝膠形成可消耗的膜，其中將至少一種藥物活性劑加到水相、水合聚合物凝膠或兩者中。
發(fā)明詳述本發(fā)明的實(shí)施方案涉及生理可接受的膜，其具體而言非常適合于在患有疾病、癥狀或病癥的包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇恢腥芙?，并粘附到口腔的粘膜。具體而言這種膜適合于遞送藥物活性劑用于治療患病的溫血?jiǎng)游铩?br> 在本發(fā)明的一個(gè)具體方面，提供適合于粘附到包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇徊⒃诳谇恢腥芙獾目上牡哪?，包括改性淀粉、藥物活性劑和任選的至少一種水溶性聚合物。
可消耗的膜可包括一種或多種下列成分，包括但不限于水、抗微生物劑、附加的成膜劑或水溶性聚合物、增塑劑、矯味劑、硫磺沉淀劑、唾液刺激劑、冷卻劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、稠化劑、粘合劑、著色劑、甘油三酯、聚氧化乙烯、丙二醇、增甜劑、芳香劑、防腐劑等等，如在1999年9月14日提交的共同在審的申請U.S.專利申請?zhí)?9/395,104中Leung等的描述，全部引入此處作為參考。
此處所用的術(shù)語“可消耗的”意指包括含有可食用的化合物的物質(zhì)，當(dāng)對消費(fèi)者給藥時(shí)，其足夠耐受不會導(dǎo)致不良負(fù)作用。使可消耗的膜成形并整形為適于包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇唤o藥。具體而言該膜非常適合于在口腔中迅速溶解。溶解的膜粘附于口腔的表面，典型地為腭或舌，并能提供藥物活性劑的快速遞送體系。
除非另外指定，所用術(shù)語“％重量”是基于最終產(chǎn)物(即，膜)的總重量，與用于制備最終產(chǎn)物的制劑相對，并因此表示對象成分占總干重的百分?jǐn)?shù)。理論值能不同于實(shí)驗(yàn)值，因?yàn)閷?shí)際上，該膜典型地保留一些水及/或可用于制備最終產(chǎn)物的其它的物質(zhì)如醇類(例如，乙醇)。
在一種實(shí)施方案中，可消耗的膜包括改性淀粉。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)改性淀粉顯著地改善膜對包括熱和潮濕的不利因素的總穩(wěn)定性和抵抗性，從而提高產(chǎn)品性能和改善保存期限。改性淀粉也能使更多的固體(最多為用未改性淀粉可得到的量的兩倍)溶于可消耗的膜。當(dāng)改性淀粉與水形成將糊劑時(shí)，改性淀粉的粘性小于其未改性的對應(yīng)物，并因此其能在實(shí)際的粘度“運(yùn)載”更多非膠狀的淀粉。改性淀粉改善糊劑穩(wěn)定性并通常具有優(yōu)良的物理特性如增加的溶解性、更好的成膜特性、增白、改良的凝膠強(qiáng)度、更穩(wěn)定的粘度、增加的膠粘性、改良的抗剪切力和增加的抗凍融降解。
用于本發(fā)明的改性淀粉能通過機(jī)械地、化學(xué)或熱改性非改性淀粉制備。例如，改性淀粉可通過化學(xué)處理淀粉產(chǎn)生例如酸處理淀粉、酶處理淀粉、氧化淀粉、交聯(lián)淀粉及其他淀粉衍生物進(jìn)行制備。適合于改性產(chǎn)生改性淀粉的淀粉可從天然產(chǎn)物如玉米、馬鈴薯、木薯及其遺傳修飾形式如高直鏈淀粉(high amylose)和蠟質(zhì)玉米以及高粱類。
更具體而言，改性淀粉包括改性的玉米淀粉、改性木薯淀粉、酸和酶水解玉米及/或馬鈴薯淀粉、次氯酸鹽氧化淀粉、酸稀化淀粉(acid thinnedstarches)、乙基化淀粉、交聯(lián)淀粉、羥丙基化木薯淀粉、羥丙基化玉米淀粉、預(yù)膠化改性淀粉等等。優(yōu)選的改性淀粉選自預(yù)膠化改性玉米淀粉和預(yù)膠化改性木薯淀粉。
用于本發(fā)明市售的改性淀粉典型的實(shí)例包括PURE-COTETM改性淀粉如PURE-COTETMB793(預(yù)膠化改性玉米淀粉)和PURE-COTETMB795(預(yù)膠化改性玉米淀粉)，例如購自Processing Corporation，1600 Oregon Street，Muscatine，lowa 52761-1494 USA。PURE-COTETMB793改性淀粉是冷水可溶解的，在溶液中顯示低粘度，并干燥至透明的軟質(zhì)膜。PURE-COTETMB793改性淀粉在冷的、溫的或熱水中輕易地分散和水合，并且得到的軟質(zhì)薄層或膜是水溶性的、堅(jiān)固的和透明的并具有優(yōu)良的光澤。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，改性淀粉量的范圍為膜重量的大約1％至90％，在另外的實(shí)施方案中為膜重量的10％至90％，而另一個(gè)實(shí)施方案中為膜重量的大約35％至80％。
將改性淀粉可單獨(dú)包含在膜中或任選地與另外的水溶性的成膜的聚合物結(jié)合，聚合物如選自，例如，支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、果膠、糊精、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、大豆分離蛋白質(zhì)、乳清分離蛋白、酪蛋白及其組合。優(yōu)選的水溶性聚合物為支鏈淀粉。水溶性聚合物典型地達(dá)到膜重量的大約99％，優(yōu)選地達(dá)到膜重的大約80％，更優(yōu)選地達(dá)到膜重量的大約50％，并且最優(yōu)選地達(dá)到膜重量的大約40％。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明可消耗的膜可包括與水溶性成膜聚合物結(jié)合的改性淀粉，如支鏈淀粉，具有優(yōu)良的成膜性，而且可更進(jìn)一步地包括其他的添加劑如水、抗微生物劑、另外的成膜劑或水溶性聚合物、增塑劑、另外的矯味劑、硫磺沉淀劑、唾液刺激劑、冷卻劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、著色劑、增甜劑、芳香劑等等。
此處使用的術(shù)語“藥物活性劑”意指包含除了食品添加劑以外的藥劑，將其給予包括人的溫血?jiǎng)游镆灾委熁蝾A(yù)防對溫血?jiǎng)游锂a(chǎn)生不利影響的疾病、病癥或癥狀。這些藥劑沒有具體限制，然而，它們應(yīng)為生理可接受的并且與膜相容的。適合的藥物活性劑包括但不限于，(a)抗微生物劑如三氯生、西吡氯銨、度米芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、阿立西定、奧克巴胺、EDTA等等；(b)非甾體抗炎藥如阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、氟比洛芬鈉、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔等等；(c)止咳藥如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯酚二苯胺醇等等；(d)解充血藥如鹽酸偽麻黃堿、鹽酸去氧腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸假麻黃堿等等；(e)抗組胺類如馬來酸溴苯那敏、馬來酸氯苯那敏、馬來酸卡比沙明、延胡索酸氯馬斯汀、馬來酸右氯苯那敏、鹽酸二苯醇胺、馬來酸阿扎他定、檸檬酸苯海拉明、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸杜克西拉明、鹽酸異丙嗪、馬來酸吡拉明、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯吡胺、右氯苯那敏、非索非那定、西替利嗪、孟魯司特鈉等等；(f)祛痰劑如愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、水合萜二醇等等；(g)止瀉藥如洛哌丁胺等等；(h)組胺II受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁等等；(i)質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑、蘭索拉唑等等；
(j)全身性非選擇性的CNS抑制劑如脂族醇、巴比妥類等等；(k)全身性非選擇性CNS興奮劑如咖啡因、尼古丁、士的寧、印防己毒素、戊四唑等等；(I)選擇性改變CNS功能的藥物如苯基乙內(nèi)酰脲、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、安定、地西泮、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、溴化舒噻嗪、加巴噴丁、苯妥英等等；(m)抗震顫麻痹藥如左旋多巴、金剛烷胺等等；(n)止痛劑如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、美托酮、氧嗎啡酮、左嗎南、可待因、二氫可待因酮、羥考酮、納洛芬、納洛酮、納屈酮等等；(o)解熱鎮(zhèn)痛劑如水楊酸鹽、保泰松、消炎痛、非那西汀等等；(p)精神藥理學(xué)藥物如氯丙嗪、甲氧異丁嗪、氟哌丁苯、氯氮平、利血平、丙咪嗪、反苯環(huán)丙胺、苯乙肼、含鋰藥物等等；(q)抗心絞痛藥如利馬前列素、硝化甘油、硝苯吡啶、芐普地爾等等；以及(r)抗偏頭痛藥如琥珀酸舒馬坦、佐米曲坦、丙戊酸、氫溴酸依立曲坦等等。
藥物活性劑以有效量使用，所述的有效量將部分地依賴選擇的活性劑而改變。“有效量”是指足以至少減少或減輕治療的病癥、癥狀或疾病，但足夠低以避免任何不良副作用的活性劑的量。除具體的活性劑外，藥物活性劑的有效量可隨疾病、癥狀或病癥的類型及/或嚴(yán)重程度、被治療的患者的年齡和身體狀態(tài)、治療持續(xù)時(shí)間、共同治療的性質(zhì)、采用藥物活性劑的具體形式(例如鹽)以及具體的施加藥物活性劑的載體而改變。
本發(fā)明制劑中的藥物活性劑的量可調(diào)至在典型地從4到24小時(shí)變化的預(yù)定時(shí)段內(nèi)釋放活性劑的預(yù)定劑量。例如，優(yōu)選的本發(fā)明的膜能以每12小時(shí)給藥一個(gè)劑量，以釋放藥物有效量的活性劑如鹽酸右美沙芬，例如，在12小時(shí)期間內(nèi)給予需要如此給藥的患者。本發(fā)明的膜的藥物活性劑的典型成人劑量可包含從大約1mg至130mg，優(yōu)選地從大約5mg至65mg的活性劑(例如，氫溴酸右美沙芬)。
包含能經(jīng)快速溶解可消耗的膜的貼劑遞送的具體藥物活性劑的劑量的實(shí)例在表A中闡述。
表A

除非另有說明，本發(fā)明膜中的活性劑的量指定為在膜制劑已經(jīng)干燥并成膜之后的重量百分?jǐn)?shù)。通常，用于膜的活性劑的量從大約0.01％至大約80％重量，優(yōu)選地從大約2.5％至大約40％重量，而更優(yōu)選地從大約5％至大約30％重量數(shù)。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，可消耗的膜可更進(jìn)一步地包括抗微生物劑，包括但不限于精油，如描述于共同在審的U.S.專利申請?zhí)?9/395,104，由Leung等在1999年9月14日提交，在此引入作為參考。這些精油可選自，例如，香芹酚、麝香草酚、桉葉素、薄荷醇、水楊酸甲酯、丁香油酚、gerianol、馬鞭草烯酮等等及其組合。精油優(yōu)選的組合之一用于LISTERINE牌嗽口水和口腔治療用貼劑，其可能為最著名的抗菌口腔組合物的實(shí)例，已證實(shí)有效殺死口腔內(nèi)導(dǎo)致噬斑、齒齦炎和口臭的微生物。LISTERINE牌嗽口水和口腔貼劑通過組合精油類達(dá)到抗微生物效應(yīng)。這些精油包括有效殺死不良微生物的精確平衡量的麝香草酚、水楊酸甲酯、薄荷醇和桉葉素(在下文中稱“優(yōu)選的精油”)。
用于膜組合物的優(yōu)選的精油的量能改變，只要它們提供足夠抗微生物效應(yīng)的量。通常，精油的量至多為膜重量的大約30％，并且優(yōu)選地從大約0.05％到大約18％。在一種優(yōu)選方案中，麝香草酚、水楊酸甲酯和桉葉素的量各為膜重量的大約0.01％至大約4％，優(yōu)選地從大約膜重量0.05％至大約3.0％，并更優(yōu)選地為膜重量的大約0.07％至大約2.0％。薄荷醇能以組合物的重量的大約0.01％至大約15％的量存在，優(yōu)選地為膜重量的大約2.0％至大約9.0％并且更優(yōu)選地為膜重量的3％至9％。包括優(yōu)選精油的精油的理想的和有用的量能夠被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定并且可超過優(yōu)選的量，只要總精油的含量不產(chǎn)生加工問題如粘附。在一些實(shí)施方案中，精油以協(xié)同有效的量被組合以殺死引起牙斑、齒齦炎和口臭的噬斑產(chǎn)生菌。
對于摻入精油的實(shí)施方案，由于可消耗品中相對高的油含量避免使用濕潤劑，以免產(chǎn)生過濕的、自身粘附的膜。在一種實(shí)施方案中，可消耗的膜包括增塑劑，除了也是濕潤劑的甘油，以及增甜劑，除了為輕微濕潤劑的山梨醇。
唾液刺激劑也可被加到本發(fā)明的可消耗的膜中。有用的唾液促進(jìn)劑公開于U.S.4,820,506，在此全部引入作為參考。
適合的增甜劑包括天然和人造增甜劑如A)水溶性的增甜劑包括單糖、二糖、多糖等等，B)水溶性的人造增甜劑包括水溶性糖精鹽等等，C)基于二肽的增甜劑如L-天門冬氨酸衍生的增甜劑包括阿斯巴特、紐甜(neotame)等等，D)天然存生的水溶性增甜劑的衍生物包括蔗糖的氯化衍生物、三氯半乳蔗糖等等，E)基于蛋白質(zhì)的增甜劑包括thaumatoccous danielli(索馬汀I和II)等等，及其組合。
通常，使用有效量的輔助增甜劑以提供具體組合物的需要的甜味水平，并且該量將隨選擇的具體增甜劑而改變。當(dāng)使用易提取的增甜劑時(shí)，有效量通常將為可消耗膜的重量的大約0.01％至大約10％。水溶性的增甜劑通常使用的量大約為可消耗膜重量的0.01％至大約10％，并且優(yōu)選的量為可消耗的膜的重量大約2.0％至大約5.0％。除了水溶性的增甜劑，其他上述增甜劑通常使用的量大約為可消耗的膜重量的0.01％至大約10％，優(yōu)選的量為可消耗的膜重量的大約2％至大約8％，而且更優(yōu)選地為可消耗的膜重量的大約3％至大約6％。
也可將防腐劑加入可消耗的膜。加入防腐劑的量為可消耗的膜重量的大約0.001％至大約5％，優(yōu)選地為可消耗的膜重量的大約0.01％至大約1％。優(yōu)選的防腐劑包括苯甲酸鈉、山梨酸鉀等等，及其組合。其他適合的防腐劑包括但不限于依地酸鹽(亦稱為乙二胺四乙酸或EDTA鹽，如EDTA二鈉)。
本發(fā)明的更進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及制備本發(fā)明的可消耗的膜的方法。通常，活性劑溶于水形成水相。水相可更進(jìn)一步地包括增甜劑、著色劑、防腐劑、食品添加劑等等。制備包括改性淀粉及任選的至少一種水溶性聚合物(例如支鏈淀粉)的成膜的混合物。水相和成膜的混合物結(jié)合并充分地混合形成水合聚合物凝膠?；蛘?，可將藥物活性劑直接地添加至水合聚合物凝膠中。任選地，包括有機(jī)成份如精油及其他油類(例如甘油、橄欖油)、食用香料、表面活性劑(例如聚山梨酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等等的有機(jī)相可與水相、成膜混合物或水合聚合物凝膠結(jié)合。將得到的水合聚合物凝膠在適合的基質(zhì)上澆鑄形成鑄型凝膠。然后將鑄型凝膠干燥形成可消耗的膜。
在制備可消耗的膜優(yōu)選的方法中，通過用水初次水合改性淀粉和任選的水溶性聚合物初次形成成膜混合物是理想的。然后通過將其他水溶性的成份如水溶性藥物活性劑、增甜劑、著色劑、食品添加劑等等溶解在水中制備水相。分別地，將有機(jī)成份如精油及其他油類(例如甘油、橄欖油)、食用香料、表面活性劑(例如聚山梨酸酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等等混合在一起。然后通過混合成膜聚合物相和水相然后添加有機(jī)相，制備最終的制劑。結(jié)合的混合物形成乳劑或水合聚合物凝膠。
然后將得到的水合聚合物凝膠澆鑄在適合的基質(zhì)上并干燥形成膜。膜優(yōu)選地風(fēng)干并在暖風(fēng)下干燥并切成目的尺寸、包裝并存儲。包裝的膜可包含大約0.1％至10％重量的量的水分，并且更優(yōu)選地大約為4％至7％重量。
膜形成混合物可更進(jìn)一步地包括穩(wěn)定劑如瓜爾膠、黃胞膠、刺槐豆膠、角叉菜膠等等及其組合。將這些成份混合并在溫水中水合，優(yōu)選地為去離子水，直到形成凝膠，可用30至48小時(shí)。將水優(yōu)選地加熱到大約20℃至40℃的溫度以促進(jìn)水合。水量典型地為凝膠重量的40％至80％。然后將得到的水合凝膠冷卻至大約20℃至30℃的溫度大約1至48小時(shí)。
除藥物活性劑外，水相可包括其他的添加劑如著色劑、葡萄糖酸酮和增甜劑。典型地水相包含基于最終凝膠混合物總重量的大約5％至80％重量。
如果糖精鈉作為可被選擇的增甜劑并且而葡萄糖酮作為被選擇的硫磺沉淀劑用于制劑，分別地在溶液中溶解它們避免沉淀是優(yōu)選的。
在更優(yōu)選的方法中，水溶性聚合物優(yōu)選地以粉末的形式加到水相中形成水合聚合物凝膠。在大約室溫將得到的水合聚合物凝膠充分地?cái)嚢璐蠹s30分鐘至48小時(shí)，然后排氣來至少基本上地除去所有氣泡。將得到的均一的混合物澆鑄在適合的基質(zhì)上爾后干燥形成需要的膜。
對于包含精油的可消耗的膜，制備本發(fā)明可消耗的膜的方法更進(jìn)一步地包括加入精油到有機(jī)相中并將有機(jī)相和水合聚合物凝膠混合。具體而言，精油如薄荷醇和麝香草酚能任選地與油類混合形成含油混合物。然后能將其他精油如水楊酸甲酯和桉葉素，以及表面活性劑加到含油混合物中。然后將含油混合物加到水合聚合物凝膠中并混合直到形成均一的凝膠。將得到的均一的凝膠澆鑄在適合的基質(zhì)上爾后干燥形成可消耗的膜。
在一種優(yōu)選的制備可消耗的膜的方法中，改性淀粉和任選的水溶性聚合物可在不加熱水的情況下水合以減少生產(chǎn)過程中的能源成本。此外，加熱導(dǎo)致?lián)]發(fā)性成份蒸發(fā)的不良的損失。對于包含精油的本發(fā)明的膜，由于損失精油，加熱也可影響組合物的殺菌活性?？蓪⒕突旌弦允刮兜罁p失最小。
不限于任何理論，據(jù)信成膜成份如改性淀粉和任選的水溶性聚合物能在不加熱的情況下由于已知為道南平衡的離子效應(yīng)而水合并混合。在溶液中有電解質(zhì)參與的情況下水合改性淀粉和任選的水溶性聚合物有效地降低了形成的聚合物凝膠的粘度，因此增加水合過程的效率。制劑的水溶性成份提供電解質(zhì)，在加入改性淀粉和任選的水溶性聚合物前將其溶于水合溶液。高剪切力混合也促進(jìn)水合，其破壞粉末的結(jié)塊，提供更大的與水接觸的表面面積。此外，產(chǎn)生于剪切區(qū)的局部加熱效應(yīng)，在基本上地沒有升高物質(zhì)的溫度情況下，提供水合的能量。
實(shí)施例1包含15.0mg氫溴酸右美沙芬和PURE-COTETMB793基質(zhì)的速溶的可消耗的膜根據(jù)下列步驟將表1列出的成份混合用于制備本發(fā)明的可消耗的膜A)將氫溴酸右美沙芬混合并在75℃溶于90％水中以得到水相。將Amerlite IRP69加到水相中并在大約70℃至80℃攪拌大約4至5小時(shí)。將果膠非常慢地加到水相中并在高混和速率下混合。將水相冷卻至大約50℃并用適量的水替代蒸發(fā)損耗。然后將山梨酸鉀和著色劑加入水相并充分混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、刺槐大豆膠、角叉菜膠和PURECOTETMB793一起混合形成成膜混合物。
C)將膜形成混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過夜混合以制備聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中，將食用香料、甘油、橄欖油、薄荷醇和表面活性劑合并并混合溶以得到有機(jī)相。E)在獨(dú)立的容器中，用剩余的10％水中將甘露醇和三氯半乳蔗糖(sucralose)一起混合。然后將succulence加到得到的混合物中并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模子中并鑄型以便在室溫下形成目的厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成目的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感決定)。
表1

實(shí)施例2包含15.0mg氫溴酸右美沙芬和PURE-COTETMB793基質(zhì)的速溶的可消耗的膜根據(jù)實(shí)施例1的步驟，將表2列出的成份混合用于制備本發(fā)明可消耗的膜，除了Atmos 300由Atsurf 596K代替。
表2

實(shí)施例3包含10mg鹽酸法莫替丁和PURE-COTETMB793基質(zhì)的香草薄荷味的速溶的可消耗的膜根據(jù)下列步驟將表3列出的成份混合用于制備本發(fā)明的可消耗的膜A)將山梨酸鉀和著色劑混合在80％水中。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃耆膠、刺槐大豆膠、角叉菜膠和PURECOTETMB793一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的混合物中，隨后在低混合速率的條件下過夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中用20％的剩余水將甘露醇和三氯半乳蔗糖混合，然后將其加到水合聚合物凝膠中并充分混合。
E)將磨碎的鹽酸法莫替丁加到水合聚合物凝膠中并充分地混合。
F)將食用香料、甘油、橄欖油和表面活性劑合并，并在獨(dú)立的容器中充分地混合。
G)將步驟F)得到的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒入模子中并鑄型以便在室溫下形成目的厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成目的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感指定)。
表3

實(shí)施例4包含10mg鹽酸法莫替丁和改性的木薯淀粉基質(zhì)的香草薄荷味的速溶的可消耗的膜根據(jù)實(shí)施例3的步驟，將表4列出的成份混合用于制備本發(fā)明可消耗的膜，除了PURE-COTETMB793由改性的木薯淀粉代替。
表4

前述的討論公開和描述了僅僅是本發(fā)明的示范性實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員將輕易地從這種討論和伴隨的權(quán)利要求中認(rèn)識到，在不背離下列權(quán)利要求限定的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍前提下可產(chǎn)生多種改變、改良和變化。
權(quán)利要求
1.一種適合于在包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇恢姓掣胶腿芙獾目上牡哪?，包括改性淀粉和藥物活性劑?br> 2.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中改性淀粉選自機(jī)械改性淀粉、化學(xué)改性淀粉、熱改性淀粉及其組合。
3.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中改性淀粉選自化學(xué)改性淀粉。
4.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中改性淀粉選自改性玉米淀粉、改性木薯淀粉、酸水解玉米淀粉、酸水解馬鈴薯淀粉、酶水解玉米淀粉、酶水解馬鈴薯淀粉、次氯酸鹽氧化淀粉、酸稀化淀粉、乙基化淀粉、交聯(lián)淀粉、羥丙基化木薯淀粉、羥丙基化玉米淀粉、預(yù)膠化改性淀粉及其組合。
5.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中改性淀粉選自預(yù)膠化的改性玉米淀粉、預(yù)膠化的改性木薯淀粉及其組合。
6.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中改性淀粉是預(yù)膠化的改性淀粉。
7.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中改性淀粉以基于可消耗的膜的總重量的大約1％至90％重量的量存在。
8.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達(dá)能及其組合。
9.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自鹽酸偽麻黃堿、鹽酸去氧腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸偽麻黃堿及其組合。
10.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自馬來酸溴苯那敏、馬來酸氯苯那敏、馬來酸卡比沙明、延胡索酸氯馬斯汀、馬來酸右氯苯那敏、鹽酸二苯醇胺、馬來酸阿扎他定、檸檬酸苯海拉明、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸杜克西拉明、鹽酸異丙嗪、馬來酸吡拉明、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右氯苯那敏、非索非那定、西替利嗪及其組合。
11.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自法莫替丁、雷尼替丁及其組合。
12.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、氟比洛芬鈉、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔及其混合物。
13.權(quán)利要求1的可消耗的膜，進(jìn)一步地包括至少一種水溶性聚合物；其中至少一種水溶性聚合物選自支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、大豆分離蛋白質(zhì)、乳清分離蛋白、酪蛋白及其組合。
14.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中所述膜為單層的形式。
15.一種遞送并提高藥物活性劑在包括人的溫血?jiǎng)游锟谇恢旭v留的方法，包括口腔給與權(quán)利要求1的可消耗的膜至所述的溫血?jiǎng)游铩?br> 全文摘要
一種適合于在包括人的溫血?jiǎng)游锟谇恢姓掣胶腿芙獾目上牡哪?，包括改性淀粉、藥物活性劑和任選的至少一種水溶性聚合物。
文檔編號A61K9/66GK1784218SQ200480011888
公開日2006年6月7日 申請日期2004年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者戴維·J·法登, 尼馬·M·庫爾卡尼, 艾伯特·F·索格 申請人:沃納-蘭伯特公司