專利名稱：托瑞米芬的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備托瑞米芬或其可藥用鹽的方法，所述的托瑞米芬即4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯的Z異構(gòu)體。具體而言，本發(fā)明涉及從托瑞米芬的幾何異構(gòu)體混合物中分離出高純度托瑞米芬的方法。
背景技術(shù)：
托瑞米芬，即4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯的Z異構(gòu)體，是下式的三苯基乙烯衍生物 托瑞米芬具有抗雌激素活性，可用于治療激素依賴性乳腺癌。只有Z異構(gòu)體具有有效的抗雌激素活性，E異構(gòu)體具有雌激素活性。因此，托瑞米芬的異構(gòu)體純度是至關(guān)重要的，因?yàn)镋異構(gòu)體的存在可能會(huì)抵消托瑞米芬的抗雌激素活性。US 4,696,949已經(jīng)公開了一種制備托瑞米芬、其類似物和鹽的方法。如其中所述，通過使相應(yīng)的三苯基二醇化合物與亞硫酰氯反應(yīng)可以方便地經(jīng)過一步反應(yīng)制備托瑞米芬，得到E和Z異構(gòu)體的混合物。US 4,696,949描述了托瑞米芬類似物或其鹽的E或Z異構(gòu)體的分離，方法是用溶劑如己烷-乙醇(95∶5)、甲苯-石油醚(1∶1)和甲苯進(jìn)行結(jié)晶。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些方法在終產(chǎn)物的收率、純度或顏色方面還存在不足。因此，仍然需要改進(jìn)的方法以分離出基本純的Z異構(gòu)體托瑞米芬。
發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果采用兩步結(jié)晶法將托瑞米芬堿和其相應(yīng)的E異構(gòu)體分離開，第一種溶劑包含甲醇，第二種溶劑包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯，則可以制備收率、純度和顏色組合被改進(jìn)的托瑞米芬或其可藥用鹽。如果需要，可以通過常規(guī)方法將由此獲得的托瑞米芬堿轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。我們發(fā)現(xiàn)在成鹽后分離Z和E異構(gòu)體較為不利。本發(fā)明的方法簡單，適用于大規(guī)模生產(chǎn)，并且得到高質(zhì)量的托瑞米芬或其可藥用鹽。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種從包含托瑞米芬和其相應(yīng)E異構(gòu)體的任何混合物中分離托瑞米芬的方法。這類Z和E異構(gòu)體的混合物可以例如使用US4,696,949中所述的多種方法獲得。異構(gòu)體混合物優(yōu)選不含大量的其它物質(zhì)。異構(gòu)體混合物適宜地是蒸餾、過濾或離心操作的殘余物。
該方法包括如下步驟(a)使托瑞米芬堿和其相應(yīng)E異構(gòu)體的混合物與包含甲醇的第一種溶劑接觸；(b)使托瑞米芬在所述的第一種溶劑中結(jié)晶；(c)使上述步驟的結(jié)晶產(chǎn)物從包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二種溶劑中結(jié)晶；和(d)任選地，將上述步驟結(jié)晶得到的托瑞米芬轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，首先使包含托瑞米芬堿和其相應(yīng)E異構(gòu)體的混合物與包含甲醇的第一種溶劑接觸。所述混合物可包含等摩爾量的Z和E異構(gòu)體或者可富含一種或另一種異構(gòu)體。優(yōu)選的是第一種溶劑中至少80重量％、優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％、尤其是至少99重量％是甲醇。
第一種溶劑的用量為溶解混合物中Z和E異構(gòu)體的足夠量。在該方法中，適宜地，通過在合適的反應(yīng)容器中加熱將混合物中的Z和E異構(gòu)體溶解在足量的第一種溶劑中。有利地，將第一種溶劑加熱至其沸點(diǎn)。優(yōu)選將該溶液回流，直至混合物中的Z和E異構(gòu)體完全溶解。可以向混合物中加入固體純化助劑，如硅藻土或活性炭。在這種情況下，在結(jié)晶步驟之前從熱溶液中除去固體物質(zhì)，例如通過加壓過濾除去。如果需要，可以在結(jié)晶之前蒸除部分溶劑。
從第一種溶劑中結(jié)晶適宜地通過將溶液冷卻至一定溫度來進(jìn)行，所述溫度低于以上所用的溶解溫度。從第一種溶劑中結(jié)晶適宜地通過將溶液冷卻至一定溫度來進(jìn)行，所述溫度是30℃以下，優(yōu)選20℃以下，更優(yōu)選10℃以下，且尤其是0℃以下。特別優(yōu)選的是通過將溶液冷卻至約-15℃至約0℃、例如約-10℃至約-3℃的溫度來進(jìn)行從第一種溶劑中結(jié)晶。
冷卻優(yōu)選進(jìn)行1至24小時(shí)，通常2至10小時(shí)，例如3至5小時(shí)。優(yōu)選將溶液在結(jié)晶溫度下進(jìn)行攪拌，優(yōu)選攪拌1至5小時(shí)，通常攪拌1.5至2.5小時(shí)。
可以通過常規(guī)方法如離心或過濾從溶液中回收富含Z異構(gòu)體托瑞米芬的結(jié)晶產(chǎn)物。如果需要，可以將洗滌后的結(jié)晶產(chǎn)物進(jìn)行干燥。然而，優(yōu)選將回收的結(jié)晶產(chǎn)物直接用于下述的下一個(gè)操作步驟。
隨后將回收的富含Z異構(gòu)體托瑞米芬的結(jié)晶產(chǎn)物在合適的反應(yīng)容器中溶解在包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二種溶劑中。
如果第二種溶劑包含丙酮，優(yōu)選的是至少80重量％、優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％、尤其是至少99重量％是丙酮。如果第二種溶劑包含甲基乙基酮，優(yōu)選的是第二種溶劑中至少80重量％、優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％、尤其是至少99重量％是甲基乙基酮。如果第二種溶劑包含乙酸乙酯，優(yōu)選的是第二種溶劑中至少80重量％、優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％、尤其是至少99重量％是乙酸乙酯。丙酮是優(yōu)選的第二種溶劑。
適宜地，通過加熱將富含Z異構(gòu)體的結(jié)晶產(chǎn)物溶解在第二種溶劑中。有利地，將第二種溶劑加熱至其沸點(diǎn)。第二種溶劑的用量是溶解混合物中Z和E異構(gòu)體的足夠量。優(yōu)選將第二種溶劑回流，直至混合物中的Z和E異構(gòu)體完全溶解。如果需要，可以在結(jié)晶之前蒸除一部分第二種溶劑。
從第二種溶劑中結(jié)晶適宜地通過將溶液冷卻至一定溫度來進(jìn)行，所述溫度低于以上所用的溶解溫度。從第二種溶劑中結(jié)晶適宜地通過將溶液冷卻至一定溫度來進(jìn)行，所述溫度是30℃以下，優(yōu)選20℃以下，更優(yōu)選10℃以下，且尤其是0℃以下。特別優(yōu)選的是通過將溶液冷卻至約-20℃至約0℃、更優(yōu)選約-15℃至約-5℃、例如約-13℃至約-7℃的溫度來進(jìn)行結(jié)晶。
第二種溶劑的冷卻優(yōu)選進(jìn)行1至24小時(shí)，通常5至15小時(shí)，例如8至12小時(shí)。優(yōu)選將溶液在結(jié)晶溫度下進(jìn)行攪拌，優(yōu)選攪拌1至5小時(shí)，通常攪拌1.5至2.5小時(shí)。
可以通過常規(guī)方法如離心或過濾從溶液中回收結(jié)晶性托瑞米芬堿(Z異構(gòu)體)。將結(jié)晶產(chǎn)物洗滌并干燥。適宜地，將結(jié)晶產(chǎn)物首先在室溫下干燥約0.5小時(shí)，然后在45-55℃下干燥約2小時(shí)。干燥后，將高純度的結(jié)晶性托瑞米芬堿冷卻至室溫。
可以使用US 4,696,949中所述的方法通過使以上獲得的托瑞米芬堿與所選擇的鹽在合適的溶劑中反應(yīng)來制備高純度的托瑞米芬的可藥用鹽。將混合物加熱，直至所有固體均溶解，然后冷卻，回收結(jié)晶性鹽并干燥。合適的鹽的實(shí)例有與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸或硝酸的鹽；和與有機(jī)酸如甲磺酸、檸檬酸或酒石酸的鹽。托瑞米芬檸檬酸鹽是優(yōu)選的鹽。
一般而言，本發(fā)明的方法可用于制備包含以重量計(jì)小于1％、優(yōu)選小于0.5％、更優(yōu)選小于0.2％、尤其是小于0.15％E異構(gòu)體的托瑞米芬或其可藥用鹽。
實(shí)施例實(shí)施例1將65g 1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1，2-二苯基丁烷-1，4-二醇加入到515ml甲苯中。在常壓下從混合物中蒸除40ml甲苯。然后將混合物冷卻至-7±3℃。在5±1小時(shí)中加入35ml亞硫酰氯，同時(shí)將混合物保持在-7±3℃。將混合物在-2±3℃下攪拌1小時(shí)，然后在3小時(shí)中加熱至80℃。然后在此溫度下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻至50±5℃，加入125ml水和75ml 50％的NaOH。分離各層，棄去水層。用80ml水洗滌甲苯層。將甲苯層冷卻并在真空下蒸除。向殘余物中加入甲醇(65ml)并在真空下蒸除。該蒸餾殘余物包含托瑞米芬堿和其相應(yīng)E異構(gòu)體的混合物。向殘余物中加入195ml甲醇、1g硅藻土和1g活性炭，從混合物中蒸除15ml甲醇。將熱混合物用加壓過濾器過濾，用10ml沸騰的甲醇洗滌硅藻土/炭濾餅。將洗滌甲醇和濾液合并，加熱至沸騰。在4小時(shí)中將溶液冷卻至-7±3℃并攪拌3-5小時(shí)。過濾沉淀，用50ml甲醇洗滌。通過加熱至沸騰將包含部分純化的托瑞米芬堿的沉淀溶解于95ml丙酮中。在10小時(shí)中將混合物冷卻至-10±3℃使產(chǎn)物結(jié)晶。過濾結(jié)晶性托瑞米芬堿，用30ml丙酮洗滌。將產(chǎn)物在50℃下真空干燥。收率26.08g(40％)。
實(shí)施例2通過加熱至沸騰將如實(shí)施例1中所述由甲醇結(jié)晶獲得的部分純化的托瑞米芬堿(5.0g)溶解于20ml丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯中，通過用實(shí)施例1的方法在13小時(shí)中冷卻至-10℃進(jìn)行結(jié)晶。結(jié)晶的托瑞米芬堿產(chǎn)物的純度和顏色總結(jié)如下。
表1首先從甲醇中結(jié)晶、然后從丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯中結(jié)晶得到的托瑞米芬堿產(chǎn)物的純度(E-異構(gòu)體百分比)

每種結(jié)晶產(chǎn)物的顏色均良好。在根據(jù)液體色度，Ph.Eur.2.2.2，第4版，(2002)所進(jìn)行的分析中，每種產(chǎn)物在溶液中的顏色均淺于該方法中標(biāo)準(zhǔn)溶液BY3的顏色。
權(quán)利要求
1.制備托瑞米芬或其可藥用鹽的方法，該方法包括如下步驟(a)使托瑞米芬堿和其相應(yīng)E異構(gòu)體的混合物與包含甲醇的第一種溶劑接觸；(b)使托瑞米芬在所述的第一種溶劑中結(jié)晶；(c)使上述步驟的結(jié)晶產(chǎn)物從包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二種溶劑中結(jié)晶；和(d)任選地，將上述步驟結(jié)晶得到的托瑞米芬轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的第一種溶劑包含至少80重量％、優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％的甲醇。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的第二種溶劑包含丙酮。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的第二種溶劑包含至少80重量％、優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％的丙酮。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的第二種溶劑包含甲基乙基酮。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的第二種溶劑包含至少80重量％、優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％的甲基乙基酮。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的第二種溶劑包含乙酸乙酯。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的第二種溶劑包含至少80重量％、優(yōu)選至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％的乙酸乙酯。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述的托瑞米芬的可藥用鹽是托瑞米芬檸檬酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及從托瑞米芬和其相應(yīng)E異構(gòu)體的混合物中分離托瑞米芬的方法。該方法包括使異構(gòu)體混合物與包含甲醇的第一種溶劑接觸，使托瑞米芬在所述的第一種溶劑中結(jié)晶，使上述步驟的結(jié)晶產(chǎn)物從包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二種溶劑中結(jié)晶，和任選地，將上述步驟結(jié)晶得到的托瑞米芬轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1784377SQ200480012086
公開日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月19日
發(fā)明者R·托伊沃拉, T·胡赫坦 申請(qǐng)人:奧賴恩公司