專利名稱：包含抗血管生成劑和Src抑制劑的聯(lián)合的治療藥物及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗血管生成劑與Src家族非-受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于產(chǎn)生抗血管生成和/或抗癌作用的藥物中的用途，涉及通過(guò)給予抗血管生成劑和Src家族非-受體酪氨酸激酶抑制劑提供抗血管生成和/或抗癌作用的方法，涉及包含特殊的抗血管生成劑和特殊的Src家族非-受體酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合藥物產(chǎn)品，并且涉及包含特殊的抗血管生成劑和特殊的Src家族非-受體酪氨酸激酶抑制劑的藥用組合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(下文中稱為VEGF)受體酪氨酸激酶抑制劑的抗血管生成劑與Src家族非-受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合的用途。本發(fā)明在對(duì)于治療與血管生成有關(guān)疾病的方法中以及在治療或預(yù)防癌癥、特別是實(shí)體腫瘤疾病的方法中有效。
目前用于治療癌癥的方法包括手術(shù)切除、外部射線放射治療和/或全身化療。這些方法對(duì)于一些癌癥類型特別成功，但是對(duì)于另外一些類型的癌癥則沒(méi)有效。仍然需要用于治療癌癥的新的治療方法。
VEGF受體酪氨酸激酶的抑制作用通常，血管生成，即形成新血管的過(guò)程，在許多過(guò)程包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和雌性生殖功能的幾個(gè)環(huán)節(jié)中起著重要作用。然而，不良的或病理性血管生成與許多疾病狀態(tài)包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣化、卡波濟(jì)氏肉瘤和血管瘤有關(guān)(Fan et al.，Trends in Pharmacol.Science，1995，16，57-66；Folkman，Nature Medicine，1995，1，27-31)。
通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的加速刺激血管生成。在體外已經(jīng)證實(shí)某些多肽具有內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)加速活性，包括酸和堿成纖維生長(zhǎng)因子(aFGF和bFGF)和VEGF。根據(jù)其受體的限制性表達(dá)，VEGF的生長(zhǎng)因子活性，與aFGF和bFGF比較，對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞具有相對(duì)特異性。最新資料表明，VEGF是重要的正常和病理性血管生成(Jakeman等，Endocrinology，1993，133，848-859；Kolch等，Breast Cancer Research and Treatment，1995，36，139-155)和血管滲透(Connolly等，J.Biol.Chem.，1989，264，20017-20024)的刺激物。血管滲透性的改變也在正常和病理性生理過(guò)程中起作用(Senger等，Cancer andMetastasis Reviews，1993，12，303-324)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在生化信號(hào)通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜的傳遞中是重要的。這些跨膜分子在特征上由通過(guò)位于質(zhì)膜中的片段連接到細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外配體結(jié)構(gòu)域組成。配體結(jié)合到所述受體導(dǎo)致刺激受體-有關(guān)的酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致在受體和其它細(xì)胞內(nèi)分子上酪氨酸殘基的磷酸化。這些在酪氨酸磷酸化方面的變化促使信號(hào)級(jí)聯(lián)放大導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)的改變。目前，通過(guò)氨基酸序列同源性判定，已經(jīng)確定了一些不同的RTK亞家族。一種RTK家族含有fms-樣酪氨酸激酶受體Flt-1，所述激酶插入到含有結(jié)構(gòu)域的受體KDR(也稱作Flk-1)和fms-樣酪氨酸激酶受體Flt-4。這兩種相關(guān)的RTKs類型，稱作Flt-1和KDR，已經(jīng)顯示結(jié)合VEGF的高親合性(De-Vries等，Science，1992，255，989-991；Terman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，1992，187，1579-1586)。VEGF與表達(dá)在異源性細(xì)胞中的這些受體結(jié)合與在細(xì)胞蛋白質(zhì)和鈣流通的酪氨酸磷酸化結(jié)構(gòu)中的改變有關(guān)。
VEGF是對(duì)于血管發(fā)生和血管生成的關(guān)鍵性刺激物。這種細(xì)胞因子通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、蛋白酶表達(dá)和遷移誘發(fā)血管萌發(fā)表型，以及隨后的細(xì)胞構(gòu)成形成毛細(xì)血管促進(jìn)高滲透性、未成熟血管網(wǎng)的形成，其具有病理性血管形成的特征。它也顯示出KDR獨(dú)自激活足夠促進(jìn)所有對(duì)于VEGF、包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖，遷移和存活，以及誘導(dǎo)血管滲透性的主要表型反應(yīng)。
因此，希望VEGF活性的拮抗作用在治療許多與血管生成和/或增加血管滲透性的疾病例如癌癥、特別在抑制腫瘤生長(zhǎng)中是有益的。
Src非-受體酪氨酸激酶的抑制作用近幾年來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由于其DNA部分轉(zhuǎn)化為癌基因，即經(jīng)活化作用，所述基因?qū)е聬盒阅[瘤細(xì)胞形成，細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變?yōu)榘┬?。已知，例如一些癌基因編碼的酪氨酸激酶以及某些生長(zhǎng)因子受體也是酪氨酸激酶。證實(shí)第一組酪氨酸激酶由這些病毒癌基因產(chǎn)生，例如pp60v-Src酪氨酸激酶(也稱作v-Src)以及正常細(xì)胞中的相應(yīng)的酪氨酸激酶，例如pp60c-Src酪氨酸激酶(也稱作c-Src)。
Src家族非-受體酪氨酸激酶位于細(xì)胞內(nèi)并涉及生化信息的傳遞，例如這些信息影響腫瘤細(xì)胞的游動(dòng)性、傳播和侵襲力以及隨后的遷移腫瘤的生長(zhǎng)。Src家族的成員尤其包括c-Src、c-Yes、c-lck和c-Fyn。
進(jìn)一步了解到，Src家族非-受體酪氨酸激酶在正常細(xì)胞中是高度被調(diào)控的，如此在沒(méi)有細(xì)胞外刺激物時(shí)，所述激酶保持在無(wú)活性形態(tài)下。然而，一些Src家族成員例如c-Src酪氨酸激酶在正常人癌癥中經(jīng)常被有效地激活(當(dāng)與正常細(xì)胞水平對(duì)比時(shí))。
因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，所述非-受體酪氨酸激酶的抑制劑作為選擇性腫瘤細(xì)胞游動(dòng)性的抑制劑以及作為哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞的傳播和侵襲力的選擇性抑制劑應(yīng)該是有價(jià)值的，導(dǎo)致抑制轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)。因此，c-Src非-受體酪氨酸激酶的優(yōu)勢(shì)作用是調(diào)整細(xì)胞的游動(dòng)性，所述游動(dòng)性對(duì)于局限的腫瘤經(jīng)傳播期進(jìn)入血流中、侵入到其它組織并啟動(dòng)轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)而發(fā)展是必需的。c-Src激酶涉及信息傳導(dǎo)步驟導(dǎo)致轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有侵襲力和遷移能力。
因此，Src激酶抑制劑作為抗腫瘤劑，特別是作為哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞的游動(dòng)性、傳播和侵襲力的選擇性抑制劑，抑制遷移腫瘤的生長(zhǎng)是有價(jià)值的。具體地說(shuō)，Src激酶抑制劑作為抗-侵入劑在實(shí)體腫瘤疾病的防范和/或治療中是有價(jià)值的。具體地說(shuō)，希望所述化合物在這些腫瘤的預(yù)防或治療中有效，其對(duì)于抑制多種非-受體酪氨酸激酶的一種或多種例如c-Src激酶是敏感的，c-Src激酶涉及信息的傳遞步驟，該步驟導(dǎo)致轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的侵襲力和遷移能力。另外，希望所述化合物在預(yù)防或治療單獨(dú)或部分由酶c-Src的抑制作用調(diào)節(jié)的那些腫瘤中有效，即所述化合物可以用于在需要此治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生c-Src酶抑制作用。特別是希望所述化合物在預(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病中有效。
生長(zhǎng)因子受體與血壓效應(yīng)的聯(lián)系許多介質(zhì)復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致嚴(yán)格控制正常哺乳動(dòng)物體內(nèi)的血壓。所述系統(tǒng)是這樣的，如果一種介質(zhì)的水平改變，由其它介質(zhì)補(bǔ)償所產(chǎn)生的效應(yīng)以便維持正常的血壓(Guyton等，Annual Review ofPhysiology，1972，34，13-46，和Quan等，Pacing和ClinicalElectrophysiology，1997，20，764-774)。嚴(yán)格控制血壓是重要的，因?yàn)楦哐獕菏窃S多心血管疾病例如中風(fēng)、急性心肌梗死和腎衰竭的基本原因。
在體外、在隔離情況下許多物質(zhì)對(duì)血管顯示出作用，提示在體內(nèi)對(duì)血壓的效應(yīng)。然而，由于控制血壓補(bǔ)償機(jī)制的特性，常有的情況是在體內(nèi)不能達(dá)到所預(yù)期的效應(yīng)并維持正常的血壓。已有報(bào)道，許多生長(zhǎng)因子受體可能作為介質(zhì)涉及正常哺乳動(dòng)物血壓的控制。
(a)VEGF受體酪氨酸激酶的血壓效應(yīng)已有報(bào)道，VEGF和FGF對(duì)于血管緊張度具有急性效應(yīng)。已經(jīng)顯示在體外VEGF可以擴(kuò)張狗的冠狀動(dòng)脈(Ku等，Amer.J.Physiology，1993，265，H585-H592)以及導(dǎo)致有意識(shí)大鼠的低血壓(Yang等，J.Cardiovascular pharmacology，1996，27，838-844)。然而，在體內(nèi)這些藥物的效應(yīng)僅是短暫的。既使給予有意識(shí)大鼠非常大劑量的VEGF(250μg/kg)，Yang等觀察到在20分鐘內(nèi)血壓恢復(fù)正常。給予較低劑量的VEGF，血壓非?？斓鼗謴?fù)正常。在麻醉的大鼠體內(nèi)觀察到類似的效應(yīng)，給予15μg/kg bFGF后，在30分鐘內(nèi)血壓恢復(fù)正常(Boussairi等，J.Cardiovascular Pharmacology，1994，23，99-102)。這些研究也顯示給予生長(zhǎng)因子后，快速免疫(或脫敏作用)快速形成。因此，再給予生長(zhǎng)因子對(duì)于血壓無(wú)效。
已有報(bào)道，由FGF和VEGF導(dǎo)致的血管舒張取決于、至少部分取決于氧化氮的釋放(Morbidelli等，Amer.J.Physiology，1996，270，H411-H415和Wu等，Amer.J.Physiology，1996，271，H1087-H1093)。
VEGF在血壓上效應(yīng)的復(fù)雜度和散亂性由以下公開(kāi)對(duì)比效應(yīng)的兩個(gè)專利申請(qǐng)說(shuō)明。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/28006中公開(kāi)了治療妊娠婦女高血壓疾病的方法，所述方法包括給予治療量的調(diào)整VEGF的數(shù)量和/或活性的藥物。因此，根據(jù)此公開(kāi)希望VEGF RTK抑制劑可以降低血壓。
然而，在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/13703中描述了用于治療原發(fā)性高血壓的方法，所述方法包括給予病人有效量的生血管因子如VEGF，，或其激動(dòng)劑。因此，根據(jù)此公開(kāi)的內(nèi)容，預(yù)期VEGF RTK抑制劑可以升高血壓。
最近，在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/74360中公開(kāi)了VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，提出它們具有合適的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，提供適當(dāng)?shù)纳锢寐?，?dāng)給予、特別是長(zhǎng)期給予大鼠時(shí)導(dǎo)致血壓的持續(xù)升高。
(b)Src非-受體酪氨酸激酶的血壓效應(yīng)如同VEGF對(duì)血壓的效應(yīng)的最初研究一樣，關(guān)于Src激酶對(duì)血壓的效應(yīng)的復(fù)雜度和散亂性由以下兩組公開(kāi)申請(qǐng)說(shuō)明。
一方面，在許多文件中也已經(jīng)公開(kāi)了關(guān)于酪氨酸激酶包括c-Src激酶在體外的電生理學(xué)效應(yīng)，所述酪氨酸激酶酶活性可以涉及鈣離子通過(guò)細(xì)胞膜的移動(dòng)(Wijetunge等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，1992，189，1620-1623，Biochem.Biophys.Res.Comm.，1995，217，1039-1044和British Journal of Pharmacology，1998，124，307-316和Hu等，Journal of Biological Chemistry，1998，273，5337-5342)。但是，還似乎沒(méi)有公開(kāi)任何在溫血?jiǎng)游锶缛酥蠸rc激酶對(duì)血壓效應(yīng)的體外與體內(nèi)的關(guān)系。
相反，在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/61590中已經(jīng)公開(kāi)了Src激酶可以用于調(diào)節(jié)組織中由‘血管生成分子’如bFGF引起的血管生成。如下文中所公開(kāi)，VEGF是另一個(gè)‘血管生成分子’。另外，由Cheresh等在NatureMedicine，2001，7，222-227和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/45751中所公開(kāi)，在缺血性損傷反應(yīng)例如在大腦腦缺血(中風(fēng))時(shí)產(chǎn)生血管生成因子VEGF。已公開(kāi)VEGF單獨(dú)不能增加血管滲透而導(dǎo)致腦水腫和組織損傷，但是Src激酶活性調(diào)節(jié)(即控制)VEGF增加血管滲透性的能力以及Src激酶抑制劑可以封閉血管滲透性。采用動(dòng)物研究，顯示給予Src抑制劑PP1減少腦缺血后的梗塞體積并且對(duì)腦血流沒(méi)有直接的影響。認(rèn)為Src激酶抑制作用對(duì)于預(yù)防中風(fēng)后的繼發(fā)性損害是有效的，也可以‘影響其它缺血性疾病如心肌梗塞的病程’。
如果Src激酶活性控制VEGF的效力，可以有理由預(yù)期Src激酶抑制劑，當(dāng)長(zhǎng)期給予時(shí)對(duì)于血壓應(yīng)該具有與作為VEGFR酪氨酸激酶抑制劑相似的效果即高血壓效應(yīng)(如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/74360中所公開(kāi))。
然而，最近在同時(shí)待審的英國(guó)專利申請(qǐng)第0307333.5號(hào)中公開(kāi)了Src激酶抑制劑，它引起血壓下降。具體地說(shuō)，選擇性Src激酶抑制劑引起血壓顯著下降。更具體地說(shuō)，當(dāng)長(zhǎng)期性給予溫血?jiǎng)游锞哂兴幬锎x動(dòng)力學(xué)特性的選擇性Src激酶抑制劑時(shí)，其具有適當(dāng)?shù)纳锢寐?，可以?dǎo)致持續(xù)的血壓下降。
VEGF受體激酶抑制劑和Src激酶抑制劑聯(lián)合的公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 98/13354和WO 01/32651中公開(kāi)了本文所定義的抗-血管生成和/或血管滲透性減低化合物可以作為單一治療給藥或與手術(shù)、放射治療或化療聯(lián)合應(yīng)用。列舉的化療選擇包括抗-侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)和生長(zhǎng)因子功能抑制劑(例如血小板衍生生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)。
另外，在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341和WO 02/16352中公開(kāi)了Src激酶抑制劑可以作為單一治療或與常規(guī)手術(shù)或放射治療或化療聯(lián)合提供抗-侵入治療。本文所列舉的許多種類的化療劑，包括抗-血管生成劑例如那些抑制VEGF的藥物如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856中公開(kāi)的化合物以及其它機(jī)理的藥物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)。
本發(fā)明本發(fā)明涉及在不引起與使用抗-血管生成劑有關(guān)的高血壓的情況下，可以在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生例如部分基于VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的抗-血管生成效應(yīng)和/或抗-癌癥效應(yīng)、特別是抗-腫瘤效應(yīng)的方法。
高血壓是影響著數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人群的廣泛流行的心血管疾病，盡管可以服用各種類型的抗高血壓藥物，但是心血管疾病仍然是病人發(fā)病率和死亡率的重要原因。因此，抵消當(dāng)給予抗-血管生成劑例如VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑時(shí)所出現(xiàn)的持續(xù)血壓升高是有益的。
根據(jù)本發(fā)明，提供抗-血管生成劑與Src家族非-受體酪氨酸激酶抑制劑(下文為Src激酶抑制劑)聯(lián)合在制備用于在基本正常血壓下治療患有與抗血管生成劑有關(guān)疾病的溫血?jiǎng)游锶缛祟惖乃幬镏械挠猛?，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于在基本正常血壓下治療患有與抗血管生成有關(guān)的疾病的溫血?jiǎng)游锶缛祟惖姆椒ǎ摲椒ò?lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑，給予有效量的所述Src激酶抑制劑基本抵消由所述抗-血管生成劑引起的高血壓。
已知與血管生成有關(guān)的疾病狀態(tài)包括癌癥、糖尿病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、淋巴水腫、急性和慢性腎病、動(dòng)脈粥樣化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過(guò)度瘢痕形成和粘連、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼疾病包括與年齡有關(guān)的黃斑變性。癌癥可以侵襲任何組織并包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。具體地說(shuō)，本申請(qǐng)預(yù)期有助于減緩原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤例如結(jié)腸、乳房、前列腺、肺和皮膚腫瘤的生長(zhǎng)。另外，本申請(qǐng)預(yù)期抑制任何類型與VEGF有關(guān)的癌癥包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤以及也抑制例如與VEGF有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)，特別是抑制實(shí)質(zhì)上依賴VEGF生長(zhǎng)和擴(kuò)散的腫瘤，例如結(jié)腸、乳房、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。
應(yīng)該理解，在本發(fā)明的許多限定情況下使用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合”表示同時(shí)、分別或順序給予所述聯(lián)合藥物的組分。在本發(fā)明的一方面，“聯(lián)合”表示同時(shí)給予抗-血管生成劑和Src激酶抑制劑。在本發(fā)明的另一方面，“聯(lián)合”表示順序給予所述藥物。在本發(fā)明的又一方面，“聯(lián)合”表示分別給予所述藥物。當(dāng)順序或分別給予所述藥物時(shí)，在給予第二種組分中的延遲期應(yīng)該不會(huì)因此而失去在血壓抗衡方面的益處，這是本發(fā)明聯(lián)合治療的目的。因此，毫無(wú)疑問(wèn)，本發(fā)明的一方面是提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備同時(shí)、順序或分開(kāi)給藥用于在血壓基本正常下治療患有與抗血管生成劑有關(guān)疾病的溫血?jiǎng)游锶缛祟惖乃幬镏械挠猛?，給予有效量的Src激酶抑制劑以便基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓。
本發(fā)明也提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖呐c抗血管生成劑有關(guān)疾病的藥物中的用途，其特征是選擇所述聯(lián)合藥物的每一組分的合適劑量，以便與單一使用所述聯(lián)合藥物中任一組分對(duì)比，基本上抵消血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供用于治療與抗血管生成劑有關(guān)疾病的溫血?jiǎng)游锶缛说姆椒?，所述方法包括?lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與有效量的Src激酶抑制劑，其特征是選擇所述聯(lián)合藥物的每一組分的合適劑量，以便與單一使用所述聯(lián)合藥物中任一組分對(duì)比，基本上抵消血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑的聯(lián)合在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)在血壓基本正常下產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的藥物中的用途，給予有效量的Src激酶抑制劑基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)在血壓基本正常下產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的方法，所述方法包括給予有效量的抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑的聯(lián)合藥物，給予有效量的Src激酶抑制劑基本抵消由所述抗-血管生成劑引起的高血壓。
利用本發(fā)明的組合物可以治療的癌癥包括、特別是食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞、胰和宮頸癌、尤因瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌[包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)]、胃癌、頭和頸部的癌癥、腦瘤和腎癌，以及血癌如淋巴瘤和白血病。
具體地說(shuō)，本發(fā)明在實(shí)體瘤治療方面是有效的，即它具備抗腫瘤效應(yīng)。
本發(fā)明也提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的藥物中的用途，其特征為選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便可基本抵消與分別使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的方法，該方法包括聯(lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與有效量的Src激酶抑制劑，其特征為選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便可基本抵消與分別使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明的抗癌治療方面，可以通過(guò)常規(guī)方法例如反應(yīng)率、疾病進(jìn)展的時(shí)間和/或存活率評(píng)價(jià)。本發(fā)明的抗腫瘤效應(yīng)包括但不限于抑制腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤生長(zhǎng)延緩、腫瘤退化、腫瘤縮小、中止治療腫瘤再生長(zhǎng)的時(shí)間增加以及減緩疾病進(jìn)展的時(shí)間。例如，預(yù)期當(dāng)給予需要此治療實(shí)體腫瘤疾病的溫血?jiǎng)游锶缛吮景l(fā)明的聯(lián)合藥物時(shí)，此治療方法將在一種或更多種例如抗腫瘤效應(yīng)的程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展的時(shí)間和存活率方面產(chǎn)生效應(yīng)。
本文所定義的聯(lián)合治療要求選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便與分別使用所述聯(lián)合藥物任一種組分對(duì)比基本抵消血壓效應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，以常規(guī)劑量給予所述聯(lián)合藥物的第一種組分的劑量以及以基本抵消以與單獨(dú)使用第一種組分有關(guān)的血壓效應(yīng)的量給予第二種組分的劑量。通過(guò)常規(guī)方法測(cè)定血壓效應(yīng)。因此正如通過(guò)一種或更多種反應(yīng)程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展的時(shí)間和存活數(shù)據(jù)、特別是反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的測(cè)定，維持或增強(qiáng)抗-血管生成和/或抗癌效應(yīng)。在本發(fā)明另一實(shí)施方案，可以減少所述聯(lián)合藥物第一種組分的常規(guī)劑量并給予可以基本抵消與單獨(dú)使用第一種組分有關(guān)的血壓效應(yīng)的量的第二種組分以及通過(guò)一種或更多種反應(yīng)程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展的時(shí)間和存活數(shù)據(jù)、特別是反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的測(cè)定，維持或增強(qiáng)抗-血管生成和/或抗癌的效應(yīng)。因此，維持或增強(qiáng)了抗-血管生成和/或抗癌的效應(yīng)，而僅有較小和/或幾乎沒(méi)有假如使用每一種組分的常規(guī)劑量可能產(chǎn)生的嚴(yán)重付作用。
當(dāng)長(zhǎng)期給予具有藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性、提供較好的生物利用率的抗血管生成劑時(shí)，導(dǎo)致大鼠體內(nèi)舒張壓升高大約10-30mm Hg和在人體內(nèi)舒張壓升高大約10-20mm Hg。具有藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性、提供較好生物利用率的Src激酶抑制劑，單獨(dú)給藥后導(dǎo)致降低大鼠體內(nèi)的舒張壓升高大約10-25mm Hg?？梢岳斫猓绻鸖rc激酶抑制劑降低抗-血管生成劑對(duì)舒張壓上的高血壓效應(yīng)小于大約10mm Hg、特別是小于大約5mm Hg，將可以基本抵消與單獨(dú)使用任一種抗-血管生成劑或Src激酶抑制劑有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。另外，如果合適劑量的抗-血管生成劑和Src激酶抑制劑聯(lián)合藥物產(chǎn)生的舒張壓效應(yīng)在大約-10到+10mm Hg范圍，特別是在大約-5到+5mm Hg范圍內(nèi)，血壓效應(yīng)將被基本抵消。更具體地說(shuō)，如果達(dá)到基本正常血壓的效應(yīng)，則血壓效應(yīng)被基本抵消。
為了抵消的需要，通常長(zhǎng)期給予如本文中所定義的抗-血管生成劑，如果需要以多個(gè)分劑量給予，所接受的日劑量范圍為例如0.01mg/kg體重-50mg/kg體重。當(dāng)經(jīng)非腸道給藥時(shí)，一般可給予較低劑量。因此，例如當(dāng)靜脈給予時(shí)，通常所用的日劑量范圍為例如0.01mg/kg體重-25mg/kg體重。同樣，通過(guò)吸入給藥，所用的日劑量范圍為例如0.01mg/kg體重-25mg/kg體重。然而優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑的劑型，提供的日劑量范圍為例如0.01mg/kg體重-10mg/kg體重，適宜于0.01mg/kg體重-5mg/kg體重。
為了抵消的需要，通常長(zhǎng)期給予如本文中所定義的Src激酶抑制劑，如果需要以分次劑量給予，所接受的日劑量范圍為例如0.02mg/kg體重-75mg/kg體重。當(dāng)經(jīng)非腸道給藥時(shí)，一般可給予較低劑量。因此，例如當(dāng)靜脈給予時(shí)，通常所用的日劑量范圍為例如0.01mg/kg體重-30mg/kg體重。同樣，通過(guò)吸入給藥，所用的日劑量范圍為例如0.01mg/kg體重-25mg/kg體重。然而優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑的劑型，提供的日劑量范圍為例如0.02mg/kg體重-15mg/kg體重，適宜為0.02mg/kg體重-5mg/kg體重。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)抗癌效應(yīng)的藥物中的用途，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓并增強(qiáng)所述抗-血管生成劑的抗癌活性。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的抗癌效應(yīng)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓并增強(qiáng)所述抗-血管生成劑的抗癌活性。
根據(jù)本發(fā)明這一方面，所述聯(lián)合藥物用于提供增強(qiáng)的抗癌效應(yīng)，特別是包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)的增強(qiáng)的抗癌效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，如果效應(yīng)是協(xié)同的，所定義的聯(lián)合治療增強(qiáng)了抗-癌效應(yīng)。例如，當(dāng)所述效應(yīng)是治療性的時(shí)候，增強(qiáng)或協(xié)同的抗癌效應(yīng)是一種優(yōu)于給予聯(lián)合治療的一種或另一種組分所達(dá)到的效應(yīng)，所述效應(yīng)通過(guò)例如反應(yīng)程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展的時(shí)間或存活時(shí)間測(cè)定。例如，如果所述效應(yīng)是治療性的，聯(lián)合治療的效應(yīng)是增強(qiáng)的或協(xié)同的，優(yōu)于單獨(dú)使用抗-血管生成劑或Src激酶抑制劑所達(dá)到的效應(yīng)。另外，如果在一組對(duì)于單獨(dú)抗-血管生成劑或Src激酶抑制劑不反應(yīng)(或反應(yīng)差)的病人中得到有益的效應(yīng)，則聯(lián)合治療的效應(yīng)是增強(qiáng)或協(xié)同的。另外，如果得到有益的效應(yīng)，聯(lián)合治療的效應(yīng)是增強(qiáng)或協(xié)同的，而較少有和/或沒(méi)有在使用任一組分的常規(guī)劑量可能反生的嚴(yán)重付作用。
本發(fā)明也提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌效應(yīng)的藥物中的用途，其特征為(i)得到增強(qiáng)的抗癌效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量以便基本抵消與單一使用所述聯(lián)合藥物的任一種組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與有效量的Src激酶抑制劑，其特征為(i)得到增強(qiáng)的抗癌效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量以便基本抵消與單一使用所述聯(lián)合藥物的任一種組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锶缛酥性诨菊Ｑ獕合庐a(chǎn)生增強(qiáng)的包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)的抗癌效應(yīng)的藥物中的用途，給予有效量的Src激酶抑制劑以便基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓并增強(qiáng)抗-血管生成劑的抗癌活性。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)的抗癌效應(yīng)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓并增強(qiáng)所述抗-血管生成劑的抗癌效應(yīng)。
本發(fā)明也提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的藥物中的用途，其特征為-(i)獲得增強(qiáng)的抗-癌效應(yīng)，包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與有效量的Src激酶抑制劑，其特征為-(i)獲得增強(qiáng)的抗癌效應(yīng)，包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)的藥物中的用途，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓并增強(qiáng)所述抗-血管生成劑的抗-腫瘤活性。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)的方法，所述方法包括給予有效量的抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合藥物，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓并增強(qiáng)所述抗-血管生成劑的抗-腫瘤活性。
本發(fā)明也提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病的藥物中的用途，其特征為-(i)得到增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與有效量的Src激酶抑制劑，其特征為-(i)得到增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)(包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng))的藥物中的用途，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓并增強(qiáng)所述抗-血管生成劑的抗-腫瘤活性。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)的抗腫瘤效應(yīng)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由所述抗-血管生成劑引起的高血壓并增強(qiáng)所述抗-血管生成劑的抗-腫瘤活性。
本發(fā)明也提供抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病的藥物中的用途，其特征為-
(i)得到增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)，包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供用于溫血?jiǎng)游锶缛酥蓄A(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的抗血管生成劑與有效量的Src激酶抑制劑，其特征為-(i)得到增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)，包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)的藥物中的用途，給予有效量的Src激酶抑制劑以便基本抵消由VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑引起的高血壓并增強(qiáng)VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤活性。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由所述VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑引起的高血壓并增強(qiáng)所述VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤活性。
本發(fā)明也提供VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病的藥物中的用途，其特征為-(i)得到增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供用于溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與有效量Src激酶抑制劑，其特征為-(i)得到增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)的藥物中的用途，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑引起的高血壓并增強(qiáng)VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤活性。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑引起的高血壓并增強(qiáng)VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤活性。
本發(fā)明也提供VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病的藥物中的用途，其特征為-(i)得到增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立(contrasting)血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供用于溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療實(shí)體腫瘤疾病的方法，所述方法包括聯(lián)合給予有效量的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與有效量的Src激酶抑制劑，其特征為-
(i)得到增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)包括抗-血管生成和抗侵入效應(yīng)；和(ii)選擇所述聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下預(yù)防或治療那些對(duì)于一種或者兩種VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和Src激酶抑制劑敏感的腫瘤的藥物中的用途，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑引起的高血壓。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在基本正常血壓下預(yù)防或治療對(duì)于一種或者兩種VEGF受體酪氨酸激酶和Src激酶抑制作用敏感的腫瘤的方法，所述方法包括聯(lián)合給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康腣EGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以便基本抵消由所述VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑引起的高血壓。
本發(fā)明也提供VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療對(duì)于一種或者兩種VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和Src激酶抑制劑敏感的腫瘤的藥物中的方法，其特征為選擇聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明也提供預(yù)防或治療對(duì)于一種或者兩種VEGF受體酪氨酸激酶和Src激酶抑制作用敏感的腫瘤的方法，所述方法包括聯(lián)合給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康腣EGF受體酪氨酸激酶抑制劑與有效量的Src激酶抑制劑，其特征為選擇聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
在本發(fā)明任何方面所使用的合適的抗血管生成劑是通過(guò)抑制VEGF信號(hào)的任何抑制新血管生長(zhǎng)和維持的藥物。合適的抗-血管生成劑包括-(i)一種或者多種VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑；(ii)VEGF抗體例如貝伐單抗(AvastinTM，Genentech)和VEGF受體抗體例如IMC-1C11(ImClone Systems)；和(iii)VEGF表達(dá)抑制劑例如RPI 4610(AngiozymeTM，ChironCorporation/Ribozyme Pharmaceuticals)。
合適的抗-血管生成劑也是任何通過(guò)血管靶向抑制新血管生長(zhǎng)和維持的藥物。合適的血管靶向劑包括Combretastatin A4磷酸鹽(Oxigene，Bristol Myers Squibb，US Patent No.4,996,237)、AVE-8062、ExherinTM(Adherex)、5，6-二甲基二呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)；和在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166和WO 00/40529中公開(kāi)的血管破壞劑。優(yōu)選的血管破壞劑是N-乙?；鵦olchinol-O-磷酸鹽(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166的實(shí)施例1)，其也稱作ZD6126(AstraZeneca)。
方便地，抗-血管生成劑是一種或者多種VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑。這些化合物包括ZD6474(AstraZeneca，國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/32651的實(shí)施例2)、vatalanibTM(PTK787/ZK 222584、Novartis/Schering，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/35958)、SU11248(Pharmacia，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/60814)、CP-547632(Pfizer，國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/62890)和CEP-7055(Cephalon)。
合適的抗-血管生成劑是VEGF受體酪氨酸激酶酶的抑制劑，一般而言，具有一種或者多種特性-(i)IC50與Flt-1和/或KDR的比值在例如0.001-5μM范圍內(nèi)，優(yōu)選在例如0.001-0.5μM范圍內(nèi)，；(ii)對(duì)于VEGF受體激酶比對(duì)于Src激酶有較強(qiáng)的抑制力；和(iii)當(dāng)給予溫血?jiǎng)游?、特別是當(dāng)長(zhǎng)期給予時(shí)，提供具有合理生物利用度的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。
作為VEGF受體酪氨酸激酶例如Flt-1和KDR的化合物的效能，可以使用合適的常規(guī)方法，例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/13354中所述的方法評(píng)估。
為VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的化合物敘述于例如如下國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、WO 97/34876、WO 97/42187、WO 98/13354、WO 98/13350、WO 99/10349、WO00/21955、WO 00/47212、WO 01/32651、WO 01/66099、WO 01/77085、WO 02/12226、WO 02/12227、WO 02/12228和WO 02/16348以及在WO 03/064413(來(lái)自同時(shí)待審的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB03/00343)中敘述。
VEGF受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑對(duì)于VEGF受體激酶比對(duì)于其它酪氨酸激酶具有較強(qiáng)的抑制力。用于本發(fā)明的合適的選擇性VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于VEGF受體酪氨酸激酶如Flt-1和KDR具有強(qiáng)的抑制活性，已經(jīng)證明它們具有結(jié)合VEGF的高度親和力同時(shí)對(duì)于其它酪氨酸激酶例如其它受體酪氨酸激酶或?qū)τ诜?受體酪氨酸激酶特別是對(duì)于Src家族非-受體酪氨酸激酶例如c-Src和/或c-Yes具有較低的抑制活性。得到以上所提及的Src激酶抑制作用的抗-高血壓效應(yīng)，可以得知，抑制VEGF受體的選擇性的化合物提供比那些具有顯著Src激酶抑制活性的化合物更高的高血壓。
一般而言，用于本發(fā)明中的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑具有的KDR IC50范圍例如為0.001-1μM并且Src激酶的IC50范圍例如為0.01-100μM?；衔锏囊种芕EGF受體酪氨酸激酶的選擇性可以通過(guò)以KDR IC50除Src激酶IC50的比值來(lái)評(píng)估。當(dāng)Src激酶IC50與KDR IC50的比值為下列范圍時(shí)，化合物對(duì)于VEGF受體酪氨酸激比對(duì)于Src激酶具有明顯更好的活性-(i)一般為例如約2至1,000的范圍；(ii)優(yōu)選為例如約10至1,000的范圍；和(iii)最優(yōu)選為例如約50至1,000的范圍。
具有此選擇性的VEGF受體酪氨酸激酶抑制活性的合適化合物敘述于例如下列國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 98/13354、WO 00/47212、WO 01/32651和WO 01/77085以及WO03/064413(來(lái)自同時(shí)待審的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB03/00343)。
具體的選擇性VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑敘述于例如下列國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/47212和WO 01/32651以及WO 03/064413(來(lái)自同時(shí)待審的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB03/00343)。
用于本發(fā)明任何一個(gè)方面的合適的Src激酶抑制劑是對(duì)于一種或者多種Src家族非-受體酪氨酸激酶具有抑制活性的化合物，例如合適的Src激酶抑制劑具有以下一種或者多種特性-(i)對(duì)于Src激酶的IC50范圍例如為0.001至5μM，優(yōu)選例如為0.001至0.5μM；(ii)對(duì)于Src激酶比對(duì)于VEGF受體激酶具有更強(qiáng)的抑制力；和(iii)當(dāng)提供給溫血?jiǎng)游飼r(shí)，特別是長(zhǎng)期提供時(shí)，可以提供合理生物利用度的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。
化合物作為Src激酶抑制劑的效能可以使用常規(guī)的Elisa測(cè)定方法，例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341中所述的方法評(píng)估。
具有Src激酶抑制活性的化合物描述于例如下列國(guó)際專利申請(qǐng)中WO 01/94341、WO 02/16352、WO 02/30924、WO 02/30926、WO02/34744、WO 02/085895、WO 02/092577、WO 02/092578，WO 02/092579和WO 03/008409以及同時(shí)待審的國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB03/04703(來(lái)自歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?2292736.2)。
在Journal Medicinal Chemistry，2001，44，822-833和3965-3977中公開(kāi)了某些4-苯胺基-3-氰基喹啉衍生物用于抑制Src-依賴細(xì)胞的增殖。稱作SKI606的4-苯胺基-3-氰基喹啉抑制劑敘述于CancerResearch，2003，63，375中。
其它具有Src激酶抑制活性的化合物敘述于例如下列國(guó)際專利申請(qǐng)中WO 96/10028、WO 97/07131、WO 97/08193、WO 97/16452、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706。
其它具有Src激酶抑制活性的化合物描述于例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/013540[尤其是其中公開(kāi)的式I至VIII的化合物和基于式VII和VIII的化合物，但是其中2，6-二甲基苯基由2，6-二氯苯基或者2-氯代-6-甲基苯基所替換。
其它具有Src激酶抑制活性的化合物敘述于例如J Bone MineralResearch，1999，14(增補(bǔ)1)，S487、Molecular Cell，1999，3，639-647、Journal Medicinal Chemistry，1997，40，2296-2303、Journal MedicinalChemistry，1998，41，3276-3292和Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，2002，12，1361和3153。
具體的Src激酶抑制劑包括-(i)通過(guò)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96/10028中所公開(kāi)的方法獲得的4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-{4-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基]苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-{2-[二-(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；(ii)4-氨基-7-叔丁基-5-(4-甲苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶，被稱作PP1并且在Molecular Cell，1999，3，639-648中被公開(kāi)；(iii)通過(guò)在Journal Medicinal Chemistry，2002，45，3394中所介紹的方法得到的2-(2，6-二氯代苯胺基)-6，7-二甲基-1，8-二氫咪唑并[4，5-h]異喹啉-9-酮和2-(2，6-二氯代苯胺基)-7-[(E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基]-6-甲基-1，8-二氫咪唑并[4，5-h]異喹啉-9-酮；(iv)通過(guò)在Journal Medicinal Chemistry，1997，40，2296-2303和Journal Medicinal Chemistry，2001，44，1915中所述方法得到的1-[6-(2，6-二氯代苯基)-2-(4-二乙基氨基丁基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-乙基脲；(v)6-(2，6-二氯代苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，也稱作PD166285并且在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997，283，1433-1444被介紹；
(vi)稱作PD162531的化合物，它在Mol.Biol.Cell，2000，11，51-64中被介紹；(vii)稱作PD166326的化合物，它在Biochem.Pharmacol.，2000，60，885-898中被介紹；和(viii)稱作PD173955的化合物，它在Cancer Research，1999，59，6145-6152中被介紹。
其它可具有Src激酶抑制活性的化合物，例如被描述于下列國(guó)際專利申請(qǐng)中WO 02/079192、WO 03/000188、WO 03/000266、WO 03/000705、WO 02/083668、WO 02/092573、WO 03/004492、WO 00/49018、WO 03/013541、WO 01/00207、WO 01/00213和WO 01/00214。
選擇性Src激酶抑制劑對(duì)于Src激酶比對(duì)于VEGF受體激酶具有更強(qiáng)的抑制作用。用于本發(fā)明的合適的選擇性Src激酶抑制劑例如通過(guò)抑制c-Src和/或c-Yes具有對(duì)于Src家族的非-受體酪氨酸激酶有效的抑制活性，同時(shí)對(duì)于其它的酪氨酸激酶例如受體酪氨酸激酶尤其是VEGF受體酪氨酸激酶例如已經(jīng)證明具有高度親和力與VEGF結(jié)合的Flt-1和KDR具有較低的抑制活性。顯示該Src選擇性的化合物比具有顯著的VEGF受體酪氨酸激酶抑制活性的化合物提供更高程度上的降壓作用。
一般而言，用于本發(fā)明中的Src激酶抑制劑具有的Src激酶IC50的范圍例如為0.001-1μM并且KDR IC50的范圍例如為0.1-100μM。化合物的Src激酶活性的選擇性可以通過(guò)KDR IC50除以Src激酶IC50的比值來(lái)評(píng)估。當(dāng)人們說(shuō)Src激酶抑制劑對(duì)于Src激酶比對(duì)于VEGF受體酪氨酸激酶具有明顯更好的活性時(shí)，這意味著KDR IC50與Src激酶IC50的比值為下列范圍-(i)一般為約例如5至10,000；(ii)優(yōu)選為例如約25至10,000；和(iii)最優(yōu)選為例如約100至10,000。
具有這樣的選擇性的Src激酶抑制特性的合適的化合物描述于例如以下國(guó)際專利申請(qǐng)中WO 01/94341、WO 02/16352、WO 02/30924、WO 02/30926、WO 02/34744、WO 02/085895、WO 02/092577、WO02/092578、WO 02/092579和WO 03/008409，以及描述于同時(shí)待審的國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB03/04703(來(lái)自歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?2292736.2)中。
具體的選擇性Src激酶抑制劑描述于例如以下國(guó)際專利申請(qǐng)中WO 01/94341、WO 02/16352、WO 02/085895、WO 02/092577、WO02/092578和WO 02/092579，以及描述于同時(shí)待審的國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB03/04703(來(lái)自歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?2292736.2)中。
用于本發(fā)明的其它具體的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和Src激酶抑制劑包括給予溫血?jiǎng)游锢缡?、狗或人、特別是口服給藥后，具有合適藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的化合物。當(dāng)急性給予，特別是當(dāng)慢性給予后，所述化合物提供合適的血壓和較好的生物利用率。一般而言，如前所定義的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和Src激酶抑制劑將以幾天以上的時(shí)間慢性給予，以便評(píng)價(jià)所述聯(lián)合藥物的抗-血管生成和/或抗癌效應(yīng)，特別是對(duì)于實(shí)體腫瘤疾病的效應(yīng)，以及對(duì)于病人血壓的任何效應(yīng)。一般而言，優(yōu)選口服給藥，特別優(yōu)選使用片劑。
一般而言，具有合適藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的每一種VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和Src激酶抑制劑，當(dāng)給予溫血?jiǎng)游锢缛藭r(shí)，具有一種或者多種以下藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性-(i)化合物清除率少于肝血流的大約75％(人的肝血流為大約25ml/min/kg，狗的肝血流為大約35ml/min/kg以及大鼠的肝血流為大約75ml/min/kg)；(ii)分布值少于大約30L/kg；(iii)生物利用率大于20％；和(iv)消除半衰期范圍為例如大約0.2-15小時(shí)。
一般而言，每一種具有合適藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的特殊的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和特殊的Src激酶抑制劑，當(dāng)給予溫血?jiǎng)游锢缛撕螅哂幸环N或者多種以下藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性-(i)化合物清除率少于大約肝血流的50％；(ii)分布值少于大約20L/kg；(iii)生物利用率大于大約30％；和(iv)清除半衰期的范圍為例如大約0.5-10小時(shí)。
一般而言，每一種具有合適藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的更特殊的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和更特殊的Src激酶抑制劑，當(dāng)給予溫血?jiǎng)游锢缛藭r(shí)，具有一種或者多種以下藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性-(i)化合物清除率少于肝血流的大約40％；(ii)分布值少于大約10L/kg；(iii)生物利用率大于大約40％；和(iv)清除半衰期的范圍為例如大約1-7.5小時(shí)。
在本發(fā)明中用于長(zhǎng)期給予的具體的選擇性VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑描述于例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/47212和WO 01/32651中以及在WO 03/064413(來(lái)自同時(shí)待審的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB03/00343)中。
具體的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑包括以下來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 00/47212的化合物-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(6-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一具體的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑包括來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 01/32651的以下化合物-4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氟代-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2，6-二氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2，6-二氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氟代-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2，6-二氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，和4-(4-溴代-2，6-二氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉；
和其藥學(xué)上可接受的鹽。
其它具體的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑包括來(lái)自WO 03/064413(來(lái)自同時(shí)待審的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB03/00343)的以下化合物-6-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉，7-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(7-氮雜吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(7-氮雜吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(7-氮雜吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基-N-丙-2-炔-1-基氨基)乙氧基]喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基-6-(3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉，7-[(1-乙?；哙?4-基)甲氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-[(2S)-1-乙?；量┩?2-基甲氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-[(2R)-1-乙?；量┩?2-基甲氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[1-(2，2，2-三氟代乙基)哌啶-4-基甲氧基]喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉，7-{2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-{2-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]乙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(1-異丁?；哙?4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[(2R)-1-異丁?；量┩?2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[(2S)-1-(甲基磺?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[(2R)-1-(甲基磺?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉，7-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(7-氮雜吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-{3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基]-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，7-[(2S)-1-氨基甲?；量┩?2-基甲氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-{3-[4-氨基甲?；哙?1-基]丙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-{3-[2，5-二氧代-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑烷-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-6-甲氧基喹唑啉，6-[(1-乙?；哙?4-基)氧基]-4-[(4-氟代-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉，4-[(4-氟代-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{2-[N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基]乙氧基}喹唑啉，7-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，7-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基]-4-[(4-氟代-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-[3-(4-氨基甲?；谆哙?1-基)丙氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-{3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{(2R)-2-羥基-3-[4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉，7-{(2R)-3-[(1，4-二氧雜-8-氮雜螺旋[4.5]癸-8-基)]-2-羥基丙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-{(2R)-3-[4-乙?；哙?1-基]-2-羥基丙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
更具體的選擇性VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑包括-
4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氟代-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氟代-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-{2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-{3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基]-4-[(4-氟代-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
優(yōu)選的選擇性VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑包括-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-{2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-{3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是4-[(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑是7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明可以長(zhǎng)期給予的具體的選擇性Src激酶抑制劑在例如以下國(guó)際專利申請(qǐng)中公開(kāi)WO 01/94341、WO 02/16352、WO02/085895、WO 02/092577、WO 02/092578和WO 02/092579以及同時(shí)待審的國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB03/04703(來(lái)自歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?2292736.2)。
具體的Src激酶抑制劑包括來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341的以下化合物-4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-5，7-二-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑琳，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氫呋喃-3-基氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-5-四氫呋喃-3-基氧基喹唑啉，4-(5-氯代萘-1-基氨基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(3-氯代苯并呋喃-7-基氨基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，7-芐氧基-4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-5-哌啶-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-甲基磺?；趸?-5-哌啶-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(2，5-二甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-吡啶基氧基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-{2-[(2S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-1-基]乙氧基}-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-{2-[(2S)-2-(N-甲基氨基甲?；?吡咯烷-1-基]乙氧基}-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-甲氧基-2-吡咯烷-1-基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-5-環(huán)戊基氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-環(huán)戊基氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-哌啶-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-哌啶-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-甲氧基-5-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-吡啶基氧基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-哌啶-4-基甲氧基-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉和4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
其它具體的Src激酶抑制劑包括來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/16352的以下化合物-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，7-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-喹唑啉，7-[2-羥基-3-(N-異丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉，7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(6-溴代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-吡啶基氧基)乙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-氰基吡啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一具體的Src激酶抑制劑包括來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/085895的以下化合物-6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，
4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(6-溴代-2，3-亞甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑琳，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，4-(6-溴代-2，3-亞甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯氧基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(6-溴代-2，3-亞甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯氧基)-7-(3-甲基磺?；趸?喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲基磺?；趸?喹唑啉和4-(6-溴代-2，3-亞甲二氧基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲基磺?；趸?喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一具體的Src激酶抑制劑包括來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/092577的以下化合物-4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，和4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉；
或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一具體的Src激酶抑制劑包括來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/092578的以下化合物-4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑琳，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉和4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一具體的Src激酶抑制劑包括來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/092579的以下化合物-4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑琳，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉和4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉和4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另-具體的Src激酶抑制劑包括來(lái)自的同時(shí)待審的國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB03/04703(來(lái)自歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?2292736.2)的以下化合物-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[3-(4-異丁?；哙?1-基)丙氧基]6-甲氧基喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，
4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，和4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-異丙氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
更具體的選擇性Src激酶抑制劑包括以下化合物-4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，
4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-異丁?；哙?1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2-溴代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，
7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，和4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-異丙氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
優(yōu)選的選擇性Src激酶抑制劑包括以下化合物-4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑琳，
6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-異丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，和4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-異丙氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-異丁?；哙?1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的Src激酶抑制劑是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
那些如在本文中所定義的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑或那些如在本文中所定義的Src激酶抑制劑的合適的藥學(xué)上可接受的、充分堿性的鹽是例如藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸的酸加成的鹽。那些如在本文中所定義的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑或那些如在本文中所定義的Src激酶抑制劑的合適的藥學(xué)上可接受的、充分酸性的鹽是例如藥學(xué)上可接受的堿或堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或銨鹽，或與有機(jī)堿例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺所成的鹽。
為了使用根據(jù)本發(fā)明的如上所定義的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑或如上所定義的Src激酶抑制劑，可以使用合適的藥用組合物給予所述化合物。例如組合物可以是適合口服給藥的劑型例如片劑或膠囊，例如以無(wú)菌溶液、懸浮液或乳液用于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)，例如以軟膏或乳膏用于局部給藥，例如以栓劑直腸給藥或可以通過(guò)直接注射進(jìn)腫瘤中或經(jīng)局部輸入或經(jīng)定位輸入的途徑給藥。在本發(fā)明的另一方案中，化合物可以經(jīng)內(nèi)窺鏡、氣管內(nèi)、損傷部位、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)輸注。通常本文中所述的組合物可以以常規(guī)方法使用本領(lǐng)已知的常規(guī)賦形劑或載體制備。
用于片劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體包括例如惰性賦形劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，成粒和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸，粘合劑例如明膠或淀粉，潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石，防腐劑例如乙基或丙基4-羥基苯甲酸酯和抗氧化劑例如抗壞血酸。片劑可以不包衣或包衣以改變它們的崩解和隨后活性成分在胃腸道中的吸收或增強(qiáng)它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在所述后兩種情況下可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)包衣劑和方法。
用于口服的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中所述活性成分與惰性固體賦形劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或是軟明膠膠囊的形式其中活性成分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
合適的組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法使用常規(guī)藥用賦形劑得到。因此，預(yù)計(jì)口服使用的組合物可以含有例如一種或者多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
如上文中所述，可以理解，術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合”表示同時(shí)、分別或順序給予所述聯(lián)合藥物的組分?？梢岳斫獗景l(fā)明的藥用組合物包括由以上所定義的抗-血管生成劑和Src激酶抑制劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組成的藥用組合物。這樣的組合物有利于提供用于同時(shí)給藥的所述聯(lián)合藥物的組分。根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物也包括各獨(dú)立的組合物，其包含含有抗-血管生成劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第一組合物，以及包含Src激酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第二組合物。這樣的組合物方便提供用于順序或分別給予所述聯(lián)合藥物的組分，而獨(dú)立的組合物也可以同時(shí)給予。這樣的本發(fā)明的藥用組合物方便地包含藥劑盒，它包含含有抗-血管生成劑的合適組合物的第一包裝物和含有Src激酶抑制劑的合適組合物的第二包裝物。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供用于給予以上所定義聯(lián)合藥物的藥劑盒，它包括-a)第一單位劑量形式，包含抗-血管生成劑與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體；b)第二單位劑量形式，包含Src激酶抑制劑與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體；和c)包裝物表示含有所述第一和第二劑量形式；以選擇合適劑量的所述聯(lián)合藥物的每一組分為特性，以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供含有本文所定義的抗-血管生成劑和本文所定義的Sre激酶抑制劑的協(xié)同聯(lián)合藥物，同時(shí)、順序或分開(kāi)用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)。
可以理解，根據(jù)本發(fā)明所述方面，經(jīng)過(guò)例如反應(yīng)的程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展的時(shí)間或存活率的測(cè)定，如果所述效應(yīng)是治療性的，所定義的聯(lián)合藥物提供的協(xié)同效應(yīng)高于給予所述聯(lián)合治療的一種或另一種組分所達(dá)到的效應(yīng)。例如，如果所述效應(yīng)是治療性的，聯(lián)合藥物的效應(yīng)是協(xié)同的，高于抗-血管生成劑或Src激酶抑制劑單獨(dú)使用所達(dá)到的效應(yīng)。另外，在一組對(duì)于單獨(dú)的抗-血管生成劑或Src激酶抑制劑沒(méi)有反應(yīng)(或反應(yīng)很差)的病人中，如果得到有益的效應(yīng)，則聯(lián)合藥物的所述效應(yīng)是協(xié)同的。另外，如果得到有益的效應(yīng)，聯(lián)合藥物的效應(yīng)是協(xié)同的而且比如果使用每一組分的常規(guī)劑量可以發(fā)生的嚴(yán)重付作用少和/或幾乎沒(méi)有。
可以理解，聯(lián)合藥物的抗-血管生成和Src激酶抑制劑組分不需要必須同時(shí)給藥。順序或分開(kāi)使用這些組分也可以提供所需的有益效應(yīng)并且可以理解所述給藥方式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明的這一方面設(shè)想同時(shí)給予抗-血管生成劑和Src激酶抑制劑。本發(fā)明的這一方面也設(shè)想順序給予這些藥物。本發(fā)明的這一方面也設(shè)想分開(kāi)給予這些藥物。當(dāng)順序或分開(kāi)給予這些藥物時(shí)，不要延遲第二種組分的給予時(shí)間以免失去協(xié)同抗癌效應(yīng)的益處。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供血壓效應(yīng)控制的聯(lián)合藥物，其包括如上所定義的抗-血管生成劑和如上所定義的Src激酶抑制劑，如上所定義同時(shí)、順序或分開(kāi)用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)。
本發(fā)明的這一方面涉及幾種方法，所述方法例如其中以VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的抗-血管生成效應(yīng)為基礎(chǔ)，在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)可以產(chǎn)生抗癌效應(yīng)，特別是抗腫瘤效應(yīng)，而不引起與使用抗-血管生成劑有關(guān)的高血壓。
高血壓是影響著數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人群的流行性心血管疾病，盡管可以服用各種類型的抗高血壓藥物，但是心血管疾病仍然是病人發(fā)病率和死亡率的重要原因。因此，抵消給予抗-血管生成劑例如VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑時(shí)所出現(xiàn)的持續(xù)血壓升高是有益處的。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，也可以通過(guò)給予Src激酶抑制劑達(dá)到此效果。所得到的聯(lián)合藥物對(duì)血壓改變具有顯著的控制效應(yīng)。據(jù)此，本發(fā)明的該方面提供血壓控制的聯(lián)合藥物。
如上所定義的聯(lián)合藥物需要選擇所述聯(lián)合藥物的每一組分的合適的劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，聯(lián)合藥物的第一種組分以其常規(guī)劑量給予，而第二種組分的劑量以基本抵消與單獨(dú)使用第一種組分有關(guān)的血壓效應(yīng)的劑量給予。通過(guò)常規(guī)方法測(cè)定血壓效應(yīng)。因此通過(guò)反應(yīng)的程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展的時(shí)間和生存率數(shù)據(jù)，特別是反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間的一種或者多種測(cè)定抗-癌效應(yīng)的維持或增強(qiáng)。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，可以減少聯(lián)合藥物的第一種組分的常規(guī)劑量和以第二種組分的基本抵消與單獨(dú)使用第一種組分有關(guān)的血壓效應(yīng)的劑量給予，并且通過(guò)反應(yīng)的程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展的時(shí)間和存活率的一種或者多種方法，特別是通過(guò)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間測(cè)定抗-癌效應(yīng)的維持或增強(qiáng)。可以保持或增強(qiáng)抗癌效應(yīng)而比使用每一組分的常規(guī)劑量少發(fā)生和/或不發(fā)生嚴(yán)重的付作用。
如上所述，具有藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性而提供有效生物利用率的抗-血管生成劑，當(dāng)長(zhǎng)期給予時(shí)提高大鼠的舒張壓的范圍為大約10至30mm Hg，提高人的舒張壓的范圍為大約10至20mm Hg。具有藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性而提供有效的生物利用率的Src激酶抑制劑單獨(dú)給予后在大鼠體內(nèi)降低舒張壓的范圍為大約10至25mm Hg。由此得知，如果Src激酶抑制劑降低抗-血管生成劑對(duì)舒張壓的高血壓效應(yīng)低于大約10mm Hg，特別是低于大約5mm Hg，則可以基本抵消與單獨(dú)使用抗-血管生成劑或Src激酶抑制劑有關(guān)的對(duì)立血壓的效應(yīng)。另一方面，如果合適劑量的抗-血管生成劑和Src激酶抑制劑的聯(lián)合藥物產(chǎn)生的舒張壓效應(yīng)的范圍為大約-10至+10mm Hg，特別是范圍為大約-5至+5mm Hg，將基本達(dá)到血壓控制效應(yīng)(blood pressuresparing effect)。更具體地說(shuō)，如果達(dá)到接近正常血壓的效應(yīng)，將基本達(dá)到血壓控制的效應(yīng)。
為了達(dá)到血壓控制的效應(yīng)，通常長(zhǎng)期給予如上所定義的抗-血管生成劑，如果需要等分劑量，所接受的日劑量范圍為例如0.01mg/kg-50mg/kg體重。當(dāng)胃腸外給藥時(shí)，通常給予較低劑量。因此，例如作為靜脈內(nèi)給藥，通常使用的日劑量范圍為例如0.01mg/kg-25mg/kg體重。與此相似，通過(guò)吸入給藥，使用的日劑量范圍為例如0.01mg/kg-25mg/kg體重。然而，優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑劑型給藥，以提供例如0.01mg/kg-10mg/kg體重，常規(guī)為0.01mg/kg-5mg/kg體重范圍的日劑量。
為了達(dá)到血壓控制的效應(yīng)，通常長(zhǎng)期給予如上所定義的Src激酶抑制劑，如果需要等分劑量，日劑量范圍為例如0.02mg/kg-75mg/kg體重。當(dāng)胃腸外給藥時(shí)，通常給予較低劑量。因此，例如作為靜脈內(nèi)給藥，使用的日劑量范圍為例如0.01mg/kg-30mg/kg體重。通過(guò)吸入給藥時(shí)，使用的日劑量范圍為例如0.01mg/kg-25mg/kg體重。然而，優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑劑型給藥，以提供例如0.02mg/kg-15mg/kg體重，常規(guī)為0.02mg/kg-5mg/kg體重范圍的日劑量。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的形式，提供含有如上所定義的抗-血管生成劑和如上所定義的Src激酶抑制劑的聯(lián)合藥物，如上所定義的同時(shí)、順序或分開(kāi)給予，可在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，提供含有如上所定義的抗-血管生成劑和如上所定義的Src激酶抑制劑的聯(lián)合藥物，如上所定義的同時(shí)、順序或分開(kāi)給予，可在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)，其特征為選擇所述聯(lián)合藥物的每一組分的合適劑量以便基本抵消與單獨(dú)使用聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面提供含有選自以下化合物的抗-血管生成劑的聯(lián)合藥物-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；和選自以下化合物的Src激酶抑制劑-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，
4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-異丁?；哙?1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，和4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；用于如上所定義的同時(shí)、順序或分開(kāi)給予，在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)，或者用于在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)，其特征為選擇所述聯(lián)合藥物的每一組分的合適劑量以便基本抵消與單獨(dú)使用聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
本發(fā)明這一方面的聯(lián)合藥物可以以如上所定義的合適藥用組合物的形式給藥。根據(jù)本發(fā)明的這一方面提供用于在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗-腫瘤效應(yīng)的藥用組合物，所述藥用組合物含有如上所定義的聯(lián)合藥物與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
考慮到選擇所述聯(lián)合藥物的每一組分的合適劑量以便基本抵消與單獨(dú)使用所述聯(lián)合藥物的任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓的效應(yīng)問(wèn)題(即得到正常血壓效應(yīng))，與一種或者多種賦形劑聯(lián)合制備成單一劑量劑型的活性成分的數(shù)量根據(jù)所治療的宿主和給藥的具體途徑改變。
為了達(dá)到抵消的需要，通常長(zhǎng)期給予如上所定義的抗-血管生成劑，如果需要等分劑量，所接受的日劑量范圍為例如0.01mg/kg-50mg/kg體重。當(dāng)胃腸外途徑給藥時(shí)，一般給予較低的劑量。因此，例如靜脈內(nèi)給藥時(shí)，一般使用例如0.01mg/kg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的日劑量。與此相似，用于吸入給藥時(shí)，應(yīng)使用例如0.01mg/kg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的日劑量。然而優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑劑型給藥，以提供在例如0.01mg/kg-10mg/kg體重，常規(guī)為0.01mg/kg-5mg/kg體重范圍內(nèi)的日劑量。
為了達(dá)到抵消的需要，通常長(zhǎng)期給予如上所定義的Src激酶抑制劑，如果需要等分劑量，日劑量范圍為例如0.02mg/kg-75mg/kg體重。當(dāng)胃腸外途徑給藥時(shí)，一般給予較低的劑量。因此，例如靜脈給藥時(shí)，一般使用例如0.01mg/kg-30mg/kg體重范圍內(nèi)的日劑量。與此相似，吸入給藥時(shí)，應(yīng)使用例如0.01mg/kg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的日劑量。然而優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑劑型給藥，提供的日劑量范圍為例如0.02mg/kg-15mg/kg體重，常規(guī)為0.02mg/kg-5mg/kg體重。
可以理解，根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物包括含有如上所定義的聯(lián)合藥物的藥用組合物(包含抗-血管生成劑和Src激酶抑制劑)和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。所述組合物通常提供本發(fā)明的聯(lián)合藥物用于同時(shí)給藥。
根據(jù)本發(fā)明這一方面的藥用組合物也包括獨(dú)立的含有抗-血管生成劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第一組合物，以及含有Src激酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第二組合物的組合物。所述組合物通常提供如上所定義的本發(fā)明聯(lián)合藥物，用于順序或分開(kāi)給藥，但是獨(dú)立的藥用組合物也可以同時(shí)給藥。本發(fā)明的這樣的藥用組合物方便地包含一種藥劑盒，所述藥劑盒包含裝有含抗-血管生成劑的合適的第一包裝物和裝有含Src激酶抑制劑的第二包裝物。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供一種藥劑盒，用于給予如上所定義的聯(lián)合產(chǎn)品，在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)，其包括-a)抗血管生成劑與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起形成的第一單位劑量形式；b)Src激酶抑制劑與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起形成的第二單位劑量形式；和c)包裝物表示含有所述第一和第二單位劑量形式。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑7-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸成鹽，和Src激酶抑制劑7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑7-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，和Src激酶抑制劑4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，也提供含有抗-血管生成劑7-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸成鹽，和Src激酶抑制劑7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的聯(lián)合藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，提供如上所定義的聯(lián)合藥物在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)的藥物中的用途，給予有效量的Src激酶抑制劑以基本抵消由抗-血管生成劑引起的高血壓(或用于溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)，其特征為選擇所述聯(lián)合藥物的每一組分的合適的劑量，以便基本抵消與單獨(dú)使用聯(lián)合藥物中任一組分有關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng))。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)的方法，其包括聯(lián)合給予有效量抗-血管生成劑與Src激酶抑制劑，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以基本抵消由所述抗-血管生成劑引起的高血壓。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)的方法，所述方法包括給予有效量的如上所定義的聯(lián)合藥物的各組分，其特征為選擇聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量以便基本抵消與獨(dú)立使用聯(lián)合藥物的任一組分的關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗-癌效應(yīng)的方法，所述方法包括同時(shí)、順序或分開(kāi)給予需要此治療的溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康娜缟纤x的聯(lián)合藥物的組分，其特征為選擇聯(lián)合藥物的每一種組分的合適劑量以便基本抵消與獨(dú)立使用聯(lián)合藥物的任一組分的關(guān)的對(duì)立血壓效應(yīng)。
實(shí)施例通過(guò)無(wú)線電遙測(cè)術(shù)對(duì)有意識(shí)大鼠的血壓測(cè)定使用可以購(gòu)買得到的無(wú)線電遙測(cè)術(shù)裝置(Data SciencesInternational，Saint Paul，Minnesota，USA)測(cè)定血壓，其提供用于遙控測(cè)量不受約束的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物如大鼠的血壓(BP)、心率和意識(shí)活動(dòng)的方法。使用該系統(tǒng)得到的測(cè)量具有的好處是所試驗(yàn)的動(dòng)物免除了由手術(shù)和/或約束引起的緊張。
所述裝置包括壓力轉(zhuǎn)換器(Code No.TA11PA-C40；下文為‘壓力轉(zhuǎn)換器插入物’)，將其插入到實(shí)驗(yàn)大鼠的腹部。所述轉(zhuǎn)換器發(fā)射無(wú)線信號(hào)指示在動(dòng)物主動(dòng)脈中的壓力并通過(guò)安裝在圈養(yǎng)動(dòng)物的塑料籠下面的接收器(RA1010)檢測(cè)所述信號(hào)。通過(guò)預(yù)寫(xiě)的計(jì)算機(jī)軟件(DataQuest 2.1其可以裝配在合適的計(jì)算機(jī)上例如載有IntelTM486處理器的IBM-兼容個(gè)人計(jì)算機(jī))記錄下信號(hào)并自動(dòng)測(cè)定。
植入方法將每一組正常血壓的大鼠(Alderley Park品系，雄性動(dòng)物)用“FluothaneTM”吸入麻醉劑麻醉。將每一只大鼠的腹部備皮(shaved)并將皮膚用局部消毒劑消毒。切開(kāi)表皮暴露腹肌壁，然后沿著中線切開(kāi)腹肌并分開(kāi)。用牽開(kāi)器將動(dòng)物的內(nèi)臟按下并找到腹動(dòng)脈。將主動(dòng)脈連接的結(jié)締組織清理2-3cm并仔細(xì)從相連的腔靜脈上分離出。特別小心保護(hù)在腎動(dòng)脈下制備的主動(dòng)脈部位，避免手術(shù)后的任何潛在的腎閉合。將21號(hào)針(Micro Lance，Becton Dickinson)的針尖彎曲成與針體呈90度角。緊貼主動(dòng)脈下面放置一根線。將該線提起以使血管閉合并將所使用的針穿刺進(jìn)血管中。若把針固定在血管的位置上，應(yīng)該仔細(xì)利用針的傾斜以便引導(dǎo)將‘壓力轉(zhuǎn)換植入物’導(dǎo)管的尖部插入到血管中。抽出針尖將小滴外科用膠水(Vet Bond 3M)順導(dǎo)管流下使導(dǎo)管和血管之間形成密封。將纖維素片放置在密封上面以穩(wěn)定導(dǎo)管。將‘壓力轉(zhuǎn)換植入物’縫入到插入腹壁內(nèi)部的位置上并將腹肌壁用可吸收的縫合線閉合。修整縫合線的未端并將動(dòng)物的表皮用手術(shù)用自動(dòng)小夾關(guān)閉，手術(shù)7天后折除小夾。
一般研究方案使用12小時(shí)白天和黑夜循環(huán)的設(shè)備圈養(yǎng)動(dòng)物。觀察在研究期間正常的大鼠行為，即動(dòng)物在白天休息并在黑夜活動(dòng)。除去手術(shù)用自動(dòng)小夾后，每天管理所有大鼠并每天給予對(duì)照媒介物(檸檬酸鹽緩沖劑或1％多乙氧基醚水溶液)一周以便使其適應(yīng)所進(jìn)行的操作。在每一研究的全過(guò)程中每十分鐘記錄一次每一只動(dòng)物的血壓數(shù)據(jù)。為了得到更多的可重復(fù)的基礎(chǔ)血壓測(cè)定，得到在白天12小時(shí)期間所試驗(yàn)的動(dòng)物不活動(dòng)時(shí)的數(shù)據(jù)。
具體地說(shuō)，在第一天，在大約上午9時(shí)口服給予每3只大鼠一組的每只大鼠對(duì)照媒介物并記錄在隨后24小時(shí)期間內(nèi)的血壓數(shù)據(jù)。第二天，在大約上午9時(shí)給予每一只大鼠口服合適劑量的試驗(yàn)化合物或試驗(yàn)化合物的聯(lián)合藥物并記錄在隨后24小時(shí)期間內(nèi)的血壓數(shù)據(jù)。選擇劑量以提供試驗(yàn)化合物足量的血液水平，得到持續(xù)的血壓效應(yīng)，表明在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型中可以得到抗癌效應(yīng)。計(jì)算第一天的基礎(chǔ)血壓與第二天給予試驗(yàn)化合物或試驗(yàn)化合物的聯(lián)合藥物的基礎(chǔ)血壓之間的差別。作為單一試劑的研究，記錄血壓(與對(duì)照動(dòng)物血壓數(shù)據(jù)對(duì)比的mm Hg)和時(shí)間(小時(shí))對(duì)于正常血壓恢復(fù)的最大效應(yīng)。作為聯(lián)合研究，共同給予(co-administered)每一化合物的選擇劑量并判斷是否為得到基本正常血壓所必需。下圖表示了說(shuō)明的結(jié)果，其中-VTK-1是國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/47212的實(shí)施例238提供的化合物4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，和Src-1是可以按如下所述制備的化合物7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1顯示在水平軸標(biāo)明時(shí)間(分鐘)并在縱軸上標(biāo)明舒張壓(mm Hg)，在大約上午9時(shí)口服給予單一劑量對(duì)照檸檬酸鹽緩沖液媒介物(細(xì)線)或1.5mg/kg的VTK-1(粗線)后的舒張壓曲線。
圖2顯示在水平軸標(biāo)明時(shí)間(分鐘)并在縱軸上標(biāo)明舒張壓(mm Hg)，在大約上午9時(shí)口服給予單一劑量對(duì)照檸檬酸鹽緩沖液媒介物(細(xì)線)或25mg/kg的Src-1(粗線)后的舒張壓曲線。
圖3顯示在水平軸標(biāo)明時(shí)間(分鐘)并在縱軸上標(biāo)明舒張壓(mm Hg)，在大約上午9時(shí)口服給予單一劑量對(duì)照檸檬酸鹽緩沖液媒介物(細(xì)線)或1.5mg/kg的VTK-1和25mg/kg的Src-1(粗線)后的舒張壓曲線。
圖中的數(shù)據(jù)顯示，VTK-1和Src激酶抑制劑Src-1可以基本抵消抗-血管生成劑的對(duì)立血壓效應(yīng)。
一般而言，以下實(shí)施例-(i)除非另外指明，在室溫下即在17-25℃范圍內(nèi)和在惰性氣體例如氬氣氛圍下進(jìn)行操作；(ii)在真空中經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行蒸發(fā)并經(jīng)過(guò)濾除去殘余固體后進(jìn)行后處理。
(iii)在來(lái)自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上進(jìn)行柱層析(經(jīng)快速層析法)和中壓液相層析(MPLC)，或在C18反相硅膠例如在Dynamax C-1860制備性反相柱上進(jìn)行高壓液相層析(HPLC)；
(iv)當(dāng)提到產(chǎn)率時(shí)，該產(chǎn)率不必要是可達(dá)到的最大值；(v)一般而言，終產(chǎn)物具有令人滿意的微量化學(xué)分析以及它們的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)；使用Platform分光計(jì)得到快原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)，當(dāng)合適時(shí)，收集陽(yáng)離子或陰離子數(shù)據(jù)；在δ計(jì)數(shù)器上計(jì)算NMR化學(xué)位移值[使用在400MHz場(chǎng)強(qiáng)度運(yùn)作的Jeol JNM EX 400分光計(jì)、在300MHz場(chǎng)強(qiáng)度運(yùn)作的Varian Gemini2000分光計(jì)或在300MHz場(chǎng)強(qiáng)度運(yùn)作的Bruker AM300分光計(jì)確定質(zhì)子核磁共振譜]；使用以下簡(jiǎn)寫(xiě)s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，寬峰；(vi)中間體通常沒(méi)有完全表征并經(jīng)薄層層析、HPLC、紅外線(IR)和/或NMR分析評(píng)估純度；(vii)未校正熔點(diǎn)并使用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)儀器或油浴裝置確定熔點(diǎn)；對(duì)于式I終產(chǎn)物的熔點(diǎn)在從常規(guī)有機(jī)溶劑例如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷單獨(dú)或其混合物中結(jié)晶后再測(cè)定。
(viii)得到某些為酸加成鹽的化合物，例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽，所述鹽的化學(xué)計(jì)量以化合物中堿基的數(shù)量和特性為基礎(chǔ)，通常沒(méi)有例如通過(guò)元素分析數(shù)據(jù)確定所述鹽的精確化學(xué)計(jì)量；(ix)使用以下縮寫(xiě)-DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜THF 四氫呋喃DMAN，N-二甲基乙酰胺實(shí)施例制備Src-17-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉將7-(2-氯代乙氧基)-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉(3.39g)、1-乙?；哙?3g)、碘化鉀(2.57g)和DMA(40ml)的混合物攪拌并且加熱到95℃達(dá)3小時(shí)。將該混合物冷卻并且蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配于二氯甲烷和5％碳酸氫鈉水溶液之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。用乙醚研磨殘余物。從而得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體(3.49g)；NMR譜(CDCl3)1.5(s，3H)，1.51(s，3H)，2.08(s，3H)，2.55(m，4H)，2.86(t，2H)，3.5(m，2H)，3.67(m，2H)，4.21(t，2H)，4.8(m，1H)，6.03(s，2H)，6.5(s，1H)，6.69(d，1H)，6.79(s，1H)，6.94(d，1H)，8.49(s，1H)，9.39(s，1H)；質(zhì)譜M+H+528；元素分析實(shí)測(cè)值C 59.2；H 6.0；N 13.1；Cl 6.7；C26H30ClN5O5理論值C59.1；H 5.7；N 13.3；Cl 6.7％.。
如下制備用作原料的7-(2-氯代乙氧基)-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉-將偶氮二甲酸二叔丁酯(28.9g)加入到已經(jīng)冷卻到0℃的7-芐氧基-5-羥基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341，實(shí)施例15，注釋[8]；30g)、異丙醇(7.3ml)、三苯基膦(32.95g)和二氯甲烷(350ml)的攪拌的混合物中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?.5小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。從而得到7-芐氧基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，為固體(23.8g)；NMR譜(DMSOd6)7.89(s，1H)，7.5-7.3(m，5H)，6.75(s，1H)，6.62(s，1H)，5.24(s，2H)，4.65(m，1H)，1.29(d，6H)。
將甲酸銨(48.4g)加入到7-芐氧基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(23.8g)、10％披鈀炭催化劑(2.8g)和DMF(300ml)的攪拌的混合物中并將所得到的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。用水研磨所得的物質(zhì)并且將其pH值調(diào)節(jié)到pH7。經(jīng)過(guò)濾收集所得的固體，用水和乙醚洗滌并且經(jīng)五氧化二磷真空干燥。從而得到7-羥基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，為白色固體(15.9g)；NMR譜(DMSOd6)1.3(d，6H)，4.57(m，1H)，6.42(s，1H)，6.5(s，1H)，7.8(s，1H)。
將所得物質(zhì)、乙酸酐(34ml)和吡啶(0.62ml)的混合物加熱到70℃達(dá)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)過(guò)量的乙酸酐。將所得白色固體加入到熱水(80℃，250ml)中并將該混合物劇烈攪拌并且加熱到80℃達(dá)20分鐘。將該混合物冷卻到室溫并分離該固體，經(jīng)五氧化二磷干燥，從而得到7-乙酰氧基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(17.86g)；NMR譜(DMSOd6)7.97(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(s，1H)，4.65(m，1H)，2.32(s，3H)，1.33(d，6H)。
將磷酰氯(2.13ml)加入到7-乙酰氧基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5g)、N，N-二異丙基-N-乙基胺(8.62ml)和1，2-二氯代乙烷(140ml)的混合物中并且將該混合物加熱到75℃達(dá)2.5小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫并真空蒸發(fā)溶劑，得到7-乙酰氧基-4-氯代-5-異丙氧基喹唑啉，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化而使用。
將如此得到的物質(zhì)、6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺(3.27g；國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341，實(shí)施例17，注釋[30])和異丙醇(45ml)的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)1小時(shí)。將得到的混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配于二氯甲烷和10％含水氫氧化銨水溶液之間。用鹽水洗滌有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(45ml)中并加入7N氨的甲醇(45ml)溶液，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用初始乙酸乙酯，然后用10∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。從而得到4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-羥基-5-異丙氧基喹唑啉，為白色固體(3.79g)；NMR譜(DMSOd6)1.45(s，3H)，1.46(s，3H)，4.93(m，1H)，6.08(s，2H)，6.67(m，2H)，6.9(d，1H)，7.07(d，1H)，8.28(s，1H)，9.28(s，1H)。
將如此得到的物質(zhì)、1，2-二氯代乙烷(55ml)和碳酸鉀(2.52g)的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)24小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用二氯甲烷稀釋并將不溶物濾除。蒸發(fā)濾液并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用20∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。從而得到7-(2-氯代乙氧基)-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉(3.39g)；NMR譜(CDCl3)1.54(s，3H)，1.55(s，3H)，3.88(t，2H)，4.36(t，2H)，4.84(m，1H)，6.05(s，2H)，6.56(s，1H)，6.71(d，1H)，6.79(s，1H)，6.97(d，1H)，8.54(s，1H)，9.42(s，1H)；質(zhì)譜M+H+436。
國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB03/04703(由歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?2292736.2中提出)中描述的Src抑制劑實(shí)施例14-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉將六甲基二硅烷基胺化鈉(Sodium hexamethyldisilazane)(1M的THF溶液；0.734ml)加入到4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶(0.12g)的DMF(4ml)溶液中，將其冷卻到0℃并且將該混合物攪拌15分鐘。加入一份4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.1g)并將得到的混合物攪拌并加熱至室溫。將混合物在室溫下攪拌達(dá)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物分配在二氯甲烷和飽和含水氯化銨溶液之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑，隨后使用逐漸增加極性的二氯甲烷和乙腈的混合物作為洗脫劑。從而得到標(biāo)題化合物為白色泡沫狀物(0.11g)；NMR譜(DMSOd6和CD3CO2D)2.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；質(zhì)譜M+H+423和425。
如下制備用作起始物的4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-將溴代氯代甲烷(20ml)加入到5-氯代-2，3-二羥基吡啶(30g)、碳酸銫(100g)和DMF(300ml)的混合物中并將該混合物攪拌并加熱至90℃達(dá)3.5小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑。從而得到5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶，為白色固體(4.7g)；NMR譜(DMSOd6)6.25(s，2H)，7.5(s，1H)，7.65(s，1H)。
將二異丙胺(8.2ml)和THF(100ml)的混合物冷卻至-70℃并滴加入正-丁基鋰(2.5M溶于己烷中，24ml)。將混合物在-70℃下再攪拌20分鐘。用10分鐘加入5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶(4.2g)的THF(40ml)溶液并將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌達(dá)1小時(shí)。將干燥的二氧化碳?xì)怏w吹入反應(yīng)混合物中達(dá)30分鐘。將得到的反應(yīng)混合物加熱至室溫。加入水(20ml)并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。經(jīng)加入1N鹽酸水溶液將殘余物酸化至pH2。將得到的固體分離并順序用水和乙醚洗滌，在真空中40℃下干燥。從而得到5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-羧酸(3.6g)；13CNMR譜(DMSOd6)103，120，121，138，140，158，163。
將如此得到的物質(zhì)、二苯基磷?；B氮化物(3.6ml)、無(wú)水叔-丁醇(13.5ml)、三乙胺(4.2ml)和1，4-二噁烷(63ml)的混合物攪拌并加熱至100℃達(dá)3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用9∶1二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。從而得到5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(3.8g)；NMR譜(DMSOd6)1.45(s，9H)，6.2(s，2H)，7.7(s，1H)，9.2(s，1H)。
將得到的物質(zhì)溶于二氯甲烷(35ml)并將溶液冷卻至0℃。加入三氟乙酸(15ml)并將混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。將混合物加熱至室溫并攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用冰水稀釋并經(jīng)加入2N含水氫氧化鈉溶液中和至pH7，同時(shí)保持混合物溫度在0℃。將得到的混合物用二氯甲烷萃取并將萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用19∶1二氯甲烷和乙醚的混合物作為洗脫劑。從而得到4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶(2g)；NMR譜(DMSOd6)6.1(s，2H)，6.2(s，2H)，7.45(s，1H)；13CNMR譜(DMSOd6)100，112，125，136，138，157；質(zhì)譜M+H+173。
如下制備用作起始物的4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-用1.25小時(shí)將甲酸銨(45g)滴加入到攪拌著的7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/16352，實(shí)施例1；20g)、10％技鈀炭催化劑(3.3g)和DMF(530ml)的混合物中并將該反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。經(jīng)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑。從而得到7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.65g)；NMR譜(DMSOd6)3.9(s，3H)，7.0(s，1H)，7.45(s，1H)，7.9(s，1H)。
將所得物質(zhì)、乙酸酐(63ml)和吡啶(7.5ml)的混合物加熱至100℃達(dá)4.5小時(shí)。將得到的混合物放置在室溫下16小時(shí)。將該混合物倒入攪拌著的冰和水混合物(400ml)中。分離得到的沉淀物并在真空中干燥。分析顯示在喹唑啉4-位上的乙酸基的水解是不完全的。因此將該混合物用水(150ml)和吡啶(數(shù)滴)再在90℃下水解15分鐘。將得到的混合物冷卻至室溫并經(jīng)過(guò)濾收集固體，用水洗滌并在真空中干燥。從而得到7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(7.4g)；NMR譜(DMSOd6)2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.05(s，1H)。
將所得物質(zhì)一份(2g)、亞硫酰氯(32ml)和DMF(5滴)的混合物攪拌并加熱至回流達(dá)1.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并將過(guò)剩的亞硫酰氯蒸發(fā)。將甲苯加入到殘余物中并蒸發(fā)。用二氯甲烷(15ml)稀釋得到的殘余物并加入10∶1甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的混合物(80ml)中。將得到的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)10分鐘。將該混合物冷卻到室溫并且蒸發(fā)。將水加入到殘余物中并將混合物經(jīng)加入稀釋的鹽酸水溶液中和。經(jīng)過(guò)濾收集得到的沉淀物并在真空中、35℃下干燥達(dá)16小時(shí)。從而得到4-氯代-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g)；NMR譜(DMSOd6)4.0(s，3H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，8.8(s，1H)。
用幾分鐘的時(shí)間，向攪拌著的4-氯代-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g)、3-氯丙醇(0.7ml)、三苯基膦(2.6g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中滴加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.3g)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)2小時(shí)。經(jīng)蒸發(fā)將混合物濃縮至體積大約為30ml并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的石油醚(b.p40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。從而得到4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，為白色固體(2g)；NMR譜(DMSOd6)2.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(m，2H)，7.45(s，1H)，7.55(s，1H)，8.9(s，1H)。
實(shí)施例27-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉使用在實(shí)施例1中所述類似方法，使4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉與4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為92％；NMR譜(DMSOd6和CD3CO2D)4.05(s，3H)，4.1(t，2H)，4.55(t，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；質(zhì)譜M+H+409和411。
如下制備用作起始物的4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-將1，2-二氯代乙烷(400ml)加入到攪拌著的7-羥基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/16352，實(shí)施例2，其注釋[4]；85g)、碳酸鉀(77g)和DMF(400ml)的混合物中并將反應(yīng)混合物加熱至70℃達(dá)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液并用水洗滌得到的固體，經(jīng)五氧化二磷在50℃下干燥。將所得到的物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。從而得到7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，為白色固體(65.6g)；NMR譜(CDCl3)1.2(s，9H)，3.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，5.95(s，2H)，7.1(s，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)；質(zhì)譜M+H+369和371。
將得到物質(zhì)和飽和氨氣的甲醇溶液(1.6L)的混合物在室溫下攪拌2天。經(jīng)蒸發(fā)濃縮溶劑為原始體積的1/4，經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物并用乙醚洗滌。從而得到7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，為白色固體(44g)；NMR譜(DMSOd6)3.9(s，3H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)；質(zhì)譜M+H+255和257。
將一份所得到物質(zhì)(5g)、亞硫酰氯(28ml)和DMF(0.7ml)的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)1.5小時(shí)。蒸發(fā)過(guò)剩的亞硫酰氯并加入甲苯和蒸發(fā)。使殘留的固體懸浮在冰和水的混合物中，并經(jīng)加入2N氫氧化鈉水溶液隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH 7.5。經(jīng)過(guò)濾收集得到的固體，用水和乙醚洗滌并在真空下經(jīng)五氧化二磷干燥。將得到的物質(zhì)經(jīng)在硅膠柱上層析純化，使用逐漸增加極性的混合物二氯甲烷和乙腈作為洗脫劑。從而得到4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.06g)；NMR譜(CDCl3)3.95(t，2H)，4.1(s，3H)，4.5(t，2H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)；質(zhì)譜M+H+273和275。
實(shí)施例34-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉將4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.08g)、1-丙-2-炔基哌嗪(0.047g)、碘化鉀(0.01g)和DMA(2ml)的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)3.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配在二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用19∶1二氯甲烷和甲醇的混合物，然后使用9∶1二氯甲烷和飽和甲醇制氨溶液的混合物作為洗脫劑。將得到的樹(shù)膠狀物在乙醚下研磨。從而得到標(biāo)題化合物，為固體(0.066g)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.2-3.6(br m，10H)，3.75(s，1H)，3.95(br s，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；質(zhì)譜M+H+511和513。
如下制備用作起始物的1-丙-2-炔基哌嗪作為起始物-用10分鐘將炔丙基溴(80％的甲苯溶液；40ml)滴加入到攪拌著的已經(jīng)冷卻到0℃的1-叔-丁氧基羰基哌嗪(50g)、碳酸鉀(74.2g)和乙腈(2L)的混合物中。將混合物攪拌達(dá)1.5小時(shí)并加熱至室溫。將該混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。從而得到4-丙-2-炔基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，為油狀物(45.5g)；NMR譜(CDCl3)1.4(s，9H)，2.2(s，1H)，2.45(m，4H)，3.3(s，2H)，3.45(m，4H)。
將得到物質(zhì)的二氯甲烷(100ml)溶液緩慢加入氯化氫氣體的1，4-二噁烷(4M，450ml)溶液中。將反應(yīng)物稍微放熱并且形成的沉淀物作為二氧化碳?xì)怏w放出。將混合物在室溫下攪拌達(dá)1小時(shí)。將得到的混合物蒸發(fā)并將殘余物懸浮在二氯甲烷中。加入氨氣的甲醇溶液(7M，110ml)并將混合物在室溫下攪拌達(dá)15分鐘。將該混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。得到油狀物，其放置后結(jié)晶。從而得到1-丙-2-炔基哌嗪(23g)；NMR譜(CDCl3)2.2(s，1H)，2.5(br s，4H)，2.85(m，4H)，3.25(s，2H)。
實(shí)施例47-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉使用與在實(shí)施例1中所述類似的方法，使4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉與4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為37％；NMR譜(CDCl3)2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，3.65(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(m，2H)，4.4(m，2H)，4.8(m，1H)，6.2(s，2H)，6.65(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)，9.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+479和481。
如下制備用作起始物的4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉-將偶氮二甲酸二叔丁酯(0.338g)加入到攪拌的4-氯代-7-羥基-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341，實(shí)施例15，其注釋[10]；0.25g)、2-氯代乙醇(0.073ml)、三苯基膦(0.385g)和二氯甲烷(15ml)的混合物中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)1小時(shí)。經(jīng)蒸發(fā)將混合物濃縮至大約體積5ml并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的石油醚(b.p40-60℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。從而得到4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，為固體(0.17g)；NMR譜(CDCl3)2.0(m，2H)，2.15(m，2H)，3.7(m，2H)，3.95(t，2H)，4.1(m，2H)，4.4(t，2H)，4.8(m，1H)，6.7(s，1H)，6.95(s，1H)，8.85(s，1H)。
實(shí)施例57-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉使用與在實(shí)施例1中所述類似的方法，使4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-異丙氧基喹唑啉與4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為86％；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，3.9(t，2H)，4.4(t，2H)，4.9(m，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.65(s，1H)；質(zhì)譜M+H+437和439。
如下制備用作起始物的4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-異丙氧基喹唑啉-將偶氮二甲酸二叔丁酯(28.9g)加入到攪拌著的、已經(jīng)冷卻至0℃的7-芐氧基-5-羥基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341，實(shí)施例15，其注釋[8]；30g)、異丙醇(7.3ml)、三苯基膦(32.95g)和二氯甲烷(350ml)的混合物中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽_(dá)1.5小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。從而得到7-芐氧基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，為固體(23.8g)；NMR譜(DMSOd6)7.89(s，1H)，7.5-7.3(m，5H)，6.75(s，1H)，6.62(s，1H)，5.24(s，2H)，4.65(m，1H)，1.29(d，6H)。
將甲酸銨(48.4g)加入到攪拌著的7-芐氧基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(23.8g)、10％披鈀炭催化劑(2.8g)和DMF(300ml)的混合物中并將所得到的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。用水研磨所得的物質(zhì)并且將其pH調(diào)節(jié)到pH為7。經(jīng)過(guò)濾收集所得的固體，用水和乙醚洗滌并且經(jīng)五氧化二磷真空干燥。從而得到7-羥基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，為白色固體(15.9g)；NMR譜(DMSOd6)1.3(d，6H)，4.57(m，1H)，6.42(s，1H)，6.5(s，1H)，7.8(s，1H)。
將所得物質(zhì)、乙酸酐(34ml)和吡啶(0.62ml)的混合物加熱至70℃達(dá)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫和蒸發(fā)過(guò)量的乙酸酐。將所得白色固體加入到熱水(80℃，250ml)中并將該混合物劇烈攪拌并且加熱到80℃達(dá)20分鐘。將該混合物冷卻到室溫并分離該固體，經(jīng)五氧化二磷干燥，從而得到7-乙酰氧基-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(17.86g)；NMR譜(DMSOd6)7.97(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(s，1H)，4.65(m，1H)，2.32(s，3H)，1.33(d，6H)。
將所得到物質(zhì)(5.4g)、三苯基膦(10.8g)、四氯化碳(12ml)和1，2-二氯代乙烷(50ml)的混合物攪拌并加熱至70℃達(dá)2小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于0.5M氨氣的1，4-二噁烷(250ml)溶液中并將該混合物加熱到70℃達(dá)10分鐘。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在冰水浴中冷卻。加入二氯甲烷和水并經(jīng)加入稀釋的含水鹽酸使含水層pH為7。過(guò)濾該混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)有機(jī)層，得到4-氯代-7-羥基-5-異丙氧基喹唑啉，為泡沫狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化而使用。
將偶氮二甲酸二叔丁酯(7.9g)加入到攪拌著的所得到的4-氯代-7-羥基-5-異丙氧基喹唑啉、2-氯代乙醇(1.5ml)、三苯基膦(8g)和二氯甲烷(200ml)的混合物中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)4小時(shí)。將混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的石油醚(b.p40-60℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。從而得到4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-5-異丙氧基喹唑啉(2.5g)；NMR譜(CDCl3)1.45(d，6H)，3.9(t，2H)，4.4(t，2H)，4.75(m，1H)，6.65(s，1H)，6.9(s，1H)，8.8(s，1H)。
實(shí)施例6使用與實(shí)施例3中所述類似的方法，使合適的7-鹵代烷氧基喹唑啉與合適的雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到表I中所示化合物。如果沒(méi)有其它說(shuō)明，所得到的表I中所示的每一化合物為游離堿。
表I
注釋[1]反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉和1-異丁?；哙?。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在C18反相硅膠柱(Waters Symmetry，5微米硅膠，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)柱層析純化，使用遞減級(jí)性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。將所得到的物質(zhì)溶于二氯甲烷中并加入離子交換樹(shù)脂(二乙基氨基聚苯乙烯樹(shù)脂，4當(dāng)量)，將混合物攪拌達(dá)30分鐘。將該混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。將得到的殘余物在戊烷下研磨得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為51％，得到以下特征數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.1(d，6H)，2.1(m，2H)，2.45(m，4H)，2.55(m，2H)，2.75(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.1(br s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.7(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+543和545。
如下制備用作起始物的1-異丁?；哙?將異丁?；?3.25ml)滴加入到攪拌著的、已經(jīng)冷卻至0℃的1-芐基哌嗪(5g)、三乙胺(4.35ml)和二氯甲烷(75ml)的混合物中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽_(dá)1小時(shí)。將混合物分配在二氯甲烷和水之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用3∶2二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。從而得到1-芐基-4-異丁酰基哌嗪(5.95g)，為油狀物；NMR譜(CDCl3)1.1(d，6H)，2.45(m，4H)，2.8(m，1H)，3.5(m，4H)，3.65(m，2H)，7.3(m，5H)；質(zhì)譜M+H+247。
將所得到物質(zhì)、環(huán)己烷(70ml)、氧化披鈀碳催化劑(20％；1.1g)和乙醇(120ml)的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)3小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑，得到1-異丁?；哙?3.7g)，為固體；NMR譜(CDCl3)1.05(d，6H)，2.75(m，1H)，2.8(m，4H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉和1-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在C18反相硅膠柱(Waters Symmetry，5微米硅膠，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)上經(jīng)柱層析純化，使用遞減極性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。將所得到的物質(zhì)溶于二氯甲烷中并加入離子交換樹(shù)脂(二乙基氨基聚苯乙烯樹(shù)脂，4當(dāng)量)，將混合物攪拌達(dá)30分鐘。將該混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。將得到的殘余物在戊烷下研磨，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為72％，得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)2.1(m，2H)，2.5(m，6H)，2.7(m，4H)，2.95(q，2H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.1(br s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.35(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+555和557；元素分析實(shí)測(cè)值C，51.8；H，5.0；N，14.8；C24H26ClF3N6O4理論值C，51.9；H，4.7；N，l5.1％。
如下制備用作起始物的1-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪作為起始物-將三氟代甲磺酸2，2，2-三氟代乙基酯(8.2g)加入到攪拌著的1-叔-丁氧基羰基哌嗪(6g)、碳酸鉀(5.77g)和乙腈(30ml)的混合物中并將所得到的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將該混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的石油醚(b.p40-60℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。從而得到4-(2，2，2-三氟代乙基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，為固體(8.1g)；NMR譜(CDCl3)1.45(s，9H)，2.6(m，4H)，2.95(q，2H)，3.4(m，4H)。
將氯化氫氣體通過(guò)4-(2，2，2-三氟代乙基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(8g)的乙酸乙酯(50ml)溶液起泡1.5小時(shí)。使形成的沉淀物作為二氧化碳?xì)怏w放出。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，用乙酸乙酯洗滌并在真空中干燥。從而得到1-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪鹽酸鹽(7g)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.85(m，4H)，3.1(m，4H)，3.35(q，2H)。
將所得到的物質(zhì)懸浮在二氯甲烷中并加入飽和的甲醇制氨溶液(20ml)。將所得到的混合物于室溫下攪拌20分鐘。過(guò)濾混合物并在室溫、真空下蒸發(fā)濾液。從而得到1-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪，其沒(méi)有任何進(jìn)一步純化而使用。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為52％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)3.3(br s，4H)，3.6(br s，4H)，3.75(br s，3H)，3.95(s，2H)，4.05(s，3H)，4.65(t，2H)，6.3(s，2H)，7.5(s，1H)，7.9(s，1H)，8.2(s，1H)，9.0(s，1H)；質(zhì)譜M+H+497和499；元素分析實(shí)測(cè)值C，56.3；H，5.4；N，16.2；C24H25ClN6O40.7H2O理論值C，56.6；H，5.2；N，16.5％。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-乙?；哙骸⒎磻?yīng)混合物加熱至80℃達(dá)3小時(shí)，然后加熱至110℃達(dá)5小時(shí)。在C18反相硅膠柱(Waters Symmetry，5微米硅膠，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)上將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，使用遞減極性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將含水層的pH調(diào)節(jié)到7.5。用二氯甲烷萃取溶液并將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物在乙醚下研磨，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為45％，得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)2.0(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(m，2H)，2.6(m，4H)，2.95(m，2H)，3.55(m，2H)，3.65(m，4H)，4.1(m，2H)，4.3(m，2H)，4.8(m，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)，9.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+571和573；元素分析實(shí)測(cè)值C，55.3；H，5.4；N，13.9；C27H31ClN6O61H2O理論值C，55.1；H，5.7；N，14.3。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷。將反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)3小時(shí)并加熱至110℃達(dá)5小時(shí)。在C18反相硅膠柱(Waters Symmetry，5微米硅膠，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)經(jīng)柱層析純化反應(yīng)產(chǎn)物，使用遞減極性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將含水層的pH調(diào)節(jié)到7.5。用二氯甲烷萃取溶液并用硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。將得到的殘余物在乙醚下研磨，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為69％，得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，2H)，2.3(t，2H)，3.3(d，2H)，3.55(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(t，2H)，4.65(m，2H)，4.8(m，1H)，4.9(s，1H)，5.2(s，1H)，6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)，9.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+558和560；元素分析實(shí)測(cè)值C，56.5；H，5.3；N，12.5；C26H28ClN5O70.2Et2O理論值C，56.2；H，5.3；N，12.2％。
如下制備用作起始物的(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-將二碳酸二-叔丁酯(Boc2O，78.95g)的乙酸乙酯(125ml)溶液滴加入到攪拌著的、已經(jīng)冷卻至0℃的3-吡咯啉(25g；65％純度，含有吡咯烷)和乙酸乙酯(125ml)的混合物中。在加入期間反應(yīng)溫度保持在5-10℃。將得到的反應(yīng)混合物加熱至室溫過(guò)夜。逐次用水、0.1N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到為無(wú)色油狀物(62g)的2∶1的3-吡咯啉-1-羧酸叔丁基酯，NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H)，和吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，NMR(CDCl3)1.5(s，9H)，1.8(br s，4H)，3.3(br s，4H)的混合物。
將所得到物質(zhì)混合物的丙酮(500ml)溶液滴加入到N-甲基嗎啉-N-氧化物(28.45g)、四氧化鋨(1g)和水(500ml)的混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在25℃以下。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑并再在硅膠上柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫劑。從而得到(3RS，4SR)-3，4-二羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。為油狀物(34.6g)；NMR譜(CDCl3)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H)。
將(3RS，4SR)-3，4-二羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(34.6g)的DMF(400ml)溶液冷卻至0-5℃并分批加入氫化鈉(60％分散在礦物油中，0.375mol)。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌達(dá)1小時(shí)。加入二溴代甲烷(15.6ml)并將反應(yīng)混合物在5℃攪拌達(dá)30分鐘。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽_(dá)16小時(shí)。蒸發(fā)DMF并將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。從而得到(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，為無(wú)色油狀物(19.77g)；NMR譜(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)。
將冷的氯化氫的異丙醇(150ml)的5M溶液加入到在冰浴中冷卻的(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(19.7g)的二氯甲烷(500ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽_(dá)4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并用乙醚研磨殘余物。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，用乙醚洗滌并干燥。從而得到(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷鹽酸鹽，為米色固體(13.18g)；NMR譜(DMSOd6)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H)。
將所得到的物質(zhì)懸浮在乙醚中并加入飽和甲醇制氨溶液。將所得到的混合物于室溫下攪拌10分鐘。在室溫、真空下過(guò)濾混合物并蒸發(fā)溶劑。從而得到(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷，其沒(méi)有進(jìn)一步純化而使用。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉和1-乙?；哙?。將反應(yīng)混合物加熱至85℃達(dá)8小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。得到產(chǎn)率為89％的產(chǎn)物并得到以下特征性數(shù)據(jù)；m.p.208-210℃；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，2.1(s，3H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.5(t，2H)，3.7(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+529和531；元素分析實(shí)測(cè)值C，57.0；H，5.7；N，15.7；C25H29ClN6O5理論值C，56.8；H，5.5；N，15.9％。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷。將反應(yīng)混合物加熱至95℃達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在C18反相硅膠柱(WatersSymmetry，5微米硅膠，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)上經(jīng)柱層析純化，使用遞減極性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將含水層的pH調(diào)節(jié)到7。用二氯甲烷萃取溶液并經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。將得到的殘余物在乙醚下研磨，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為64％，得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，2.35(m，2H)，2.9(t，2H)，3.25(d，2H)，4.25(t，2H)，4.6(m，2H)，4.85(m，1H)，4.9(s，1H)，5.15(s，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+516和518；元素分析實(shí)測(cè)值C，54.7；H，5.2；N，13.2；C24H26ClN5O60.5H2O理論值C，54.9；H，5.2；N，13.3％。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(該制備在以下實(shí)施例7中敘述)和嗎啉。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為69％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)3.3(m，4H)，3.5(t，2H)，3.95(m，4H)，4.05(s，3H)，4.6(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.8(s，2H)，8.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+460和462；元素分析實(shí)測(cè)值C，53.45；H，4.8；N，14.5；C21H22ClN5O50.55H2O理論值C，53.7；H，5.0；N，14.9％。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-甲基哌嗪。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在Waters X-Terra硅膠柱(C18反相，5微米，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度；Waters Inc.，Milfbrd，MA01757，USA)上經(jīng)柱層析純化并以遞減極性的碳酸銨緩沖液(2g/L水溶液)和乙腈的混合物洗脫。收集合適的部分，蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將得到的混合物分配在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。經(jīng)硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)有機(jī)相。從而得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為29％，得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)2.7(s，3H)，3.25-3.35(br m，10H)，4.05(s，3H)，4.45(t，2H)，6.15(s，2H)，7.55(s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；質(zhì)譜M+H+473和475；元素分析實(shí)測(cè)值C，54.9；H，5.3；N，17.1；C22H25ClN6O40.4H2O理論值C，55.0；H，5.4；N，17.5％。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和吡咯烷。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為41％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)2.15(m，4H)，3.3-3.6(br s，4H)，3.7(t，2H)，4.05(s，3H)，4.65(t，2H)，6.15(s，2H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，7.9(s，1H)，8.65(s，1H)；質(zhì)譜M+H+444和446；元素分析實(shí)測(cè)值C，55.0；H，5.0；N，14.9；C21H22ClN5O40.7H2O理論值C，55.25；H，5.2；N，15.3％。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙?；哙骸⒎磻?yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為51％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)2.15(s，3H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(t，2H)，3.75(m，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.55(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+501和503。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為73％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)2.95(m，2H)，3.45(t，2H)，3.65(d，2H)，4.05(s，3H)，4.55(t，2H)，4.8(m，3H)，5.2(s，1H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)，質(zhì)譜M+H+488和490。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(所述制備在以下實(shí)施例8中敘述)和吡咯烷。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為50％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR(CDCl3和CD3CO2D)2.1(m，4H)，2.4(m，2H)，3.0-3.8(br s，4H)，3.4(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，3H)，6.1(s，2H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；質(zhì)譜M+H+458和460；元素分析實(shí)測(cè)值C，57.3；H，5.4；N，14.5；C22H24ClN5O40.15H2O理論值C，57.4；H，5.3；N，15.2％。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和嗎啉。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為72％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)2.1(m，2H)，2.5(m，4H)，2.6(t，2H)，3.7(m，4H)，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，7.05(s，1H)，7.15(s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.7(s，1H)；質(zhì)譜M+H+474和476。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙?；哙?。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為39％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)2.15(s，3H)，2.35(m，2H)，3.15-3.3(m，6H)3.8(m，2H)，3.9(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；質(zhì)譜M+H+515和517。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和1-乙?；哙?。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)16小時(shí)。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為27％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)2.3(m，2H)，2.7(s，3H)，3.3(t，2H)，3.4(m，4H)，3.5(m，4H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)；質(zhì)譜M+H+487和489。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷。將反應(yīng)混合物加熱至95℃達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在C18反相硅膠柱(WatersSymmetry，5微米硅膠，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)上經(jīng)柱層析純化，使用遞減極性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將含水層的pH值調(diào)節(jié)到7。用二氯甲烷萃取溶液并將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物在乙醚下研磨，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為57％，得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)2.3(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(t，2H)，3.6(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，4.8(m，3H)，5.2(s，1H)，6.15(s，2H)，7.55(s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，8.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+502和504。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。將反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)3小時(shí)，然后加熱至110℃達(dá)5小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在Waters X-Terra硅膠柱(C18反相，5微米，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)上經(jīng)柱層析純化，用遞減極性碳酸銨緩沖液(2g/L水溶液)和乙腈混合物洗脫。收集合適的部分，蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將得到的混合物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。從而得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為54％，并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6和CD3CO2D)1.85(m，2H)，2.15(m，2H)，2.5-3.0(m，10H)，3.15(s，1H)，3.3(s，2H)，3.55(t，2H)，3.9(m，2H)，4.3(m，2H)，5.05(m，1H)，6.2(s，2H)，6.9(s，2H)，7.8(s，1H)，8.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+567和569；元素分析實(shí)測(cè)值C，55.9；H，5.6；N，14.0；C28H31ClN6O52H2O理論值C，55.8；H，5.85；N，13.9％。使用以上注釋[18]所述詳細(xì)的條件，使4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉與嗎啉反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為48％，并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6和CD3CO2D)1.8(m，2H)2.15(m，2H)，2.55(m，4H)，2.8(m，2H)，3.5(m，2H)，3.6(m，4H)，3.9(m，2H)，4.3(t，2H)，5.1(m，1H)，6.2(s，2H)，6.9(m，2H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；質(zhì)譜M+H+530和532；元素分析實(shí)測(cè)值C，51.8；H，5.8；N，12.1；C25H28ClN5O62.5H2O理論值C，52.2；H，5.8；N，12.2％。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(在以下實(shí)施例9中敘述)和嗎啉。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為30％，并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CF3CO2D)2.05(m，2H)，2.35(m，4H)，3.15(m，2H)，3.45(m，2H)，3.75(m，4H)，3.9(m，2H)，4.2(m，6H)，5.0(m，1H)，6.3(s，2H)，6.85(s，1H)，7.0(s，1H)，7.9(s，1H)，8.7(s，1H)；質(zhì)譜M+H+544和546。反應(yīng)物是4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉和1-丙-2-炔基哌嗪。將反應(yīng)產(chǎn)物在C18反相硅膠柱(Waters Symmetry，5微米硅膠，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)上經(jīng)柱層析純化，使用遞減極性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將含水層pH調(diào)節(jié)到9。用二氯甲烷萃取溶液并經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。將得到的殘余物在戊烷下研磨，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為48％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6和CD3CO2D)1.85(m，2H)，2.0(m，2H)，2.15(m，2H)，2.5-2.8(brm，10H)，3.15(s，1H)，3.3(s，2H)，3.55(t，2H)，3.9(m，2H)，4.2(t，2H)，5.05(m，1H)，6.2(s，2H)，6.85(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；質(zhì)譜M+H+581和583。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉和哌嗪。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為30％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，2.95(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+487和489；元素分析實(shí)測(cè)值C，55.4；H，5.5；N，16.4；C23H27ClN6O40.1Et2O0.6H2O理論值C，55.65；H，5.8；N，16.6％。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉和1-(2-羥基乙基)哌嗪。將反應(yīng)混合物加熱至85℃達(dá)8小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。并將得到的物質(zhì)在乙醚下研磨，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為67％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.5(d，6H)，2.5-2.7(br m，12H)，3.65(t，2H)，4.25(t，2H)，4.8(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.25(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+531和533；元素分析實(shí)測(cè)值C，55.4；H，6.05；N，15.2；C25H31ClN6O50.1Et2O0.5H2O理論值C，55.7；H，6.1；N，15.35％。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉和吡咯烷。將反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)4小時(shí)。將反應(yīng)產(chǎn)物在C18反相硅膠柱(Waters Symmetry，5微米硅膠，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)上經(jīng)柱層析純化，使用遞減極性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將含水層的pH調(diào)節(jié)到9。用二氯甲烷萃取溶液并經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。將得到的殘余物在戊烷下研磨，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為62％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，1.85(m，4H)，2.6(m，4H)，2.95(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+472和474；元素分析實(shí)測(cè)值C，58.3；H，5.4；N，14.7；C23H26ClN5O4理論值C，58.5；H，5.55；N，14.8％。使用以上注釋[24]中所述詳細(xì)的條件，使4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉與哌啶反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為52％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.45(m，2H)，1.55(d，6H)，1.65(m，4H)，2.5(m，4H)，2.85(t，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+486和488；元素分析實(shí)測(cè)值C，59.3；H，5.9；N，14.4；C24H28ClN5O4理論值C，59.3；H，5.8；N，14.4％。使用以上注釋[24]中所述詳細(xì)條件，使4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉與嗎啉反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為57％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，3.75(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+488和490；元素分析實(shí)測(cè)值C，56.6；H，5.4；N，14.2；C23H26ClN5O5理論值C，56.6；H，5.4；N，14.35％。使用以上注釋[24]中所述詳細(xì)條件，使4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉與1-丙-2-炔基哌嗪反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為41％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，2.25(s，1H)，2.65(br m，8H)2.9(t，2H)，3.3(s，2H)，4.25(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+525和527；元素分析實(shí)測(cè)值C，59.3；H，5.4；N，15.85；C26H29ClN6O4理論值C，59.5；H，5.6；N，16.0％。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉和(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為78％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6和CD3CO2D)1.45(d，6H)，2.7(m，2H)，3.0(m，2H)，3.15(m，2H)，3.3(s，6H)，3.75(m，2H)，4.25(t，2H)，5.5(m，1H)，6.2(s，2H)，6.8(s，1H)，6.85(s，1H)，7.8(s，1H)，8.45(s，1H)；質(zhì)譜M+H+532和534；元素分析實(shí)測(cè)值C，56.0；H，5.6；N，12.85；C25H30ClN5O60.3H2O理論值C，56.25；H，5.7；N，13.1％。
如下得到用作起始物的(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-將(3RS，4SR)-3，4-二羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g)的DMF(20ml)溶液冷卻至0-5℃并分批加入氫化鈉(60％分散于礦物油中，0.433g)。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時(shí)。加入甲基碘(0.675ml)并將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌達(dá)16小時(shí)。蒸發(fā)DMF并將殘余物分配在乙醚和水之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。從而得到(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，為油狀物(1.06g)；NMR譜(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，1H)，3.45(s，6H)，3.5(m，2H)，3.55(m，1H)，3.85(m，2H)。
將冷的5M氯化氫的異丙醇(3ml)溶液加入到在冰浴中冷卻的(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽_(dá)16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。從而得到(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷鹽酸鹽，為油狀物(0.72g)；NMR譜(DMSOd6)3.1(m，2H)，3.25(m，2H)，3.35(s，6H)，4.0(m，2H)，9.3(br s，1H)，9.5(br s，1H)。
將得到的物質(zhì)溶于二氯甲烷中并加入7M甲醇的氨溶液(0.2ml)。將所得到的混合物于室溫下攪拌5分鐘。過(guò)濾混合物并在室溫下、真空中蒸發(fā)溶劑。從而得到(3RS，4SR)-3，4-二甲氧基吡咯烷，其沒(méi)有進(jìn)一步純化而使用。除了將產(chǎn)物在乙醚下而不是在戊烷下研磨以外，使用以上注釋[24]所述詳細(xì)條件，使4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉與(3RS，4SR)-3，4-亞乙基二氧基吡咯烷反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為67％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.45(d，3H)，1.55(d，6H)，2.3(d，2H)，2.95(m，2H)，3.25(d，2H)，4.25(t，2H)，4.55(m，2H)，4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+530和532；元素分析實(shí)測(cè)值C，56.7；H，5.5；N，12.9；C25H28ClN5O60.1Et2O理論值C，56.8；H，5.4；N，13.0％。
如下得到作為起始物的(3RS，4SR)-3，4-亞乙基二氧基吡咯烷-將(3RS，4SR)-3，4--羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.5g)的二氯甲烷(15ml)溶液冷卻至0-5℃并依次加入乙醛縮二甲醇(0.782ml)和4-甲苯磺酸(0.025g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)2小時(shí)。將得到的混合物蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。從而得到(3RS，4SR)-3，4-亞乙基二氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，為油狀物(0.484g)；NMR譜(CDCl3)1.4(d，3H)，1.45(s，9H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.6(m，2H)，5.0(q，1H)。
將冷卻的5M氯化氫的異丙醇(4ml)溶液加入到在冰浴中冷卻的(3RS，4SR)-3，4-亞乙基二氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.475g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽_(dá)2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并用乙醚研磨殘余物。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，用乙醚洗滌并干燥。從而得到(3RS，4SR)-3，4-亞乙基二氧基吡咯烷鹽酸鹽(0.28g)；NMR譜(DMSOd6和CD3CO2D)1.35(d，3H)，3.1(d，2H)，3.4(d，2H)，4.75(s，2H)，4.9(q，1H)。
將得到的物質(zhì)溶于二氯甲烷中并加入7M甲醇制氨溶液(0.2ml)。將所得到的混合物于室溫下攪拌5分鐘。過(guò)濾混合物并在室溫、真空下蒸發(fā)溶劑。從而得到(3RS，4SR)-3，4-亞乙基二氧基吡咯烷，其沒(méi)有進(jìn)一步純化而使用。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉和1-甲基哌嗪。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為74％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3和CD3CO2D)；質(zhì)譜M+H+501和503；元素分析實(shí)測(cè)值C，57.5；H，6.5；N，16.0；C24H29ClN6O40.23H2O理論值C，57.8；H，6.1；N，16.2％。反應(yīng)物是7-(3-氯代丙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉(其制備在以下實(shí)施例12中敘述)和嗎啉。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為39％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，2.05(m，2H)，2.45(m，4H)，2.55(t，2H)，3.7(m，4H)，4.15(t，2H)，4.85(m，1H)，6.15(s，2H)，6.5(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+502和504；元素分析實(shí)測(cè)值C，57.3；H，5.65；N，13.6；C24H28ClN5O5理論值C，57.4；H，5.6；N，13.95％。反應(yīng)物是7-(3-氯代丙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制備在以下實(shí)施例13中敘述)和嗎啉。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為45％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.05(m，2H)，4.35(m，2H)，6.3(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.05(s，1H)；質(zhì)譜M+H+444和446；元素分析實(shí)測(cè)值C，57.0；H，5.1；N，15.7；C21H22ClN5O4理論值C，56.8；H，5.0；N，15.8％。反應(yīng)物是7-(3-氯代丙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉和1-乙?；哙骸５玫剿璁a(chǎn)物，產(chǎn)率為34％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.05(s，3H)，2.3(s，2H)，3.0(m，2H)，3.15(m，1H)，3.3-3.4(m，4H)，3.6(m，2H)，4.05(m，1H)，4.35(m，2H)，4.5(m，1H)，6.3(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.0(s，1H)；質(zhì)譜M+H+485和487；元素分析實(shí)測(cè)值C，56.9；H，5.4；N，16.6；C23H25ClN6O40.15Et2O理論值C，57.1；H，5.4；N，16.9％。反應(yīng)物是7-(2-氯代乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制備在以下實(shí)施例14中敘述)和1-丙-2-炔基哌嗪。冷卻反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑后，將殘余物在水下研磨并將得到的沉淀物分離，用水和乙醚洗滌并干燥。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為60％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)2.26(s，1H)，2.8-2.6(m，8H)2.97(t，2H)，3.3(s，2H)，4.03(s，3H)，4.33(t，2H)，6.14(s，2H)，6.98(s，1H)，7.12(br s，1H)，7.30(s，1H)，7.73(d，1H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；質(zhì)譜M+H+463。反應(yīng)物是7-(3-氯代丙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)喹唑啉(其制備在以下實(shí)施例15中敘述)和1-丙-2-炔基哌嗪。得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為57％并得到以下特征性數(shù)據(jù)；NMR譜(CDCl3)2.13(m，2H)，2.26(s，1H)，2.6(m，10H)，3.31(s，2H)，4.04(s，3H)，4.26(t，2H)，6.14(s，2H)，6.98(s，1H)，7.12(br s，1H)，7.31(s，1H)，7.72(d，1H)，8.08(d，1H)，8.76(s，1H)；質(zhì)譜M+H+477。
實(shí)施例76-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉使用與實(shí)施例1中所述類似方法，使4-氯代-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉與4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為59％；NMR譜(CDCl3)3.95(t，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，6.1(s，2H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.35(s，1H)，7.75(s，1H)，8.75(s，1H)；質(zhì)譜M+H+409和411。
如下制備用作起始物的4-氯代-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-將6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/15118，其實(shí)施例39；8g)、亞硫酰氯(80ml)和DMF(0.8ml)的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)1.5小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)亞硫酰氯。將得到的物質(zhì)懸浮在甲苯中并蒸發(fā)至干燥(兩次)。將得到的殘余物用二氯甲烷(5ml)稀釋并加入10∶1甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的混合物(290ml)。將得到的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)5分鐘。蒸發(fā)溶劑并將固體殘余物懸浮在水中。經(jīng)加入稀釋的鹽酸水溶液將堿性的混合物調(diào)節(jié)到pH7。經(jīng)過(guò)濾收集得到的固體，用水洗滌并在真空中經(jīng)五氧化二磷干燥。從而得到4-氯代-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(6.08g)，其沒(méi)有進(jìn)一步純化而使用。NMR譜(DMSOd6)4.05(s，3H)，7.4(s，1H)，7.45(s，1H)，8.8(s，1H)。
用幾分鐘的時(shí)間將偶氮二甲酸二叔丁酯(1.53ml)滴加到攪拌著的4-氯代-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1g)、2-氯代乙醇(0.382ml)、三苯基膦(1.74g)和二氯甲烷(30ml)的混合物中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。從而得到4-氯代-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉，為白色固體(1.06g)；NMR譜(CDCl3)3.95(t，2H)，4.05(s，3H)，4.45(t，2H)，7.35(s，1H)，7.4(s，1H)，8.9(s，1H)。
實(shí)施例86-(3-氯代丙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉使用實(shí)施例1中所述類似方法，使4-氯代-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉與4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為58％；NMR譜(CDCl3)2.4(m，2H)，3.8(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.7(s，1H)；質(zhì)譜M+H+423和425。
如下制備用作起始物的4-氯代-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-用幾分鐘的時(shí)間，將偶氮二甲酸二叔丁酯(1.84g)滴加到攪拌著的4-氯代-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1.2g)、3-氯代丙醇(0.572ml)、三苯基膦(2.1g)和二氯甲烷(30ml)的混合物中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。將得到的物質(zhì)在乙醚下研磨。將得到的固體分離并在真空中干燥。從而得到4-氯代-6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉，為白色固體(0.84g)；NMR譜(CDCl3)2.4(m，2H)，3.8(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)。
實(shí)施例94-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉使用實(shí)施例1中所述類似方法，使4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉與4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為78％；質(zhì)譜M+H+493和495。
如下制備作為起始物的4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉-使用實(shí)施例4中所述與制備起始物有關(guān)部分的類似方法，使4-氯代-7-羥基-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(2.5g)與3-氯代丙醇反應(yīng)，從而得到所需的起始物，產(chǎn)率為21％；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，2H)，3.55(m，2H)，3.8(t，2H)，3.9(m，2H)，4.3(t，2H)，4.95(m，1H)，6.8(s，1H)，6.9(s，1H)，9.2(s，1H)。
實(shí)施例104-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基喹唑啉使用實(shí)施例1中所述類似方法，使4-氯代-7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基喹唑啉與4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，4.8(m，1H)，5.15(s，2H)，6.15(s，2H)，6.5(m，2H)，6.6(s，1H)，7.0(s，1H)，7.35(d，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+525和527。
如下制備作為起始物的4-氯代-7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基喹唑啉-
將氫化鈉(60％分散于礦物油中；40g)滴加到已經(jīng)冷卻至5℃的異丙醇(30g)的DMF(500ml)溶液中。將混合物加熱至室溫并攪拌達(dá)60分鐘。加入5，7-二氟代-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/94341；90g)并將混合物在室溫下攪拌達(dá)3小時(shí)。將混合物倒入水(1升)中，劇烈攪拌，加入冰醋酸到酸化混合物到pH5。將得到的固體分離，用水和乙醚洗滌并在真空中干燥。從而得到7-氟代-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(79g)；NMR譜(DMSOd6)1.31(s，6H)，4.73(m，1H)，6.89(m，1H)，6.95(m，1H)，7.96(s，1H)；質(zhì)譜M+H+223.
將7-氟代-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(61g)、2，4-二甲氧基芐醇(138g)、叔-丁醇鉀(185g)和THF(1.5升)的混合物攪拌并加熱至回流達(dá)18小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)溶劑并加入二氯甲烷(400ml)和水(600ml)的混合物。冷卻下，經(jīng)加入2N含水鹽酸中和2-相混合物。過(guò)濾混合物并分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙醚研磨殘余物。從而得到7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基-3，4-氫喹唑啉-4-酮(68g)；NMR譜(DMSOd6)1.28(s，6H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，4.63(m，1H)，5.06(s，2H)，6.55(m，2H)，6.62(s，1H)，6.71(s，1H)，7.33(d，1H)，7.88(s，1H)；質(zhì)譜M+H+371。
將得到物質(zhì)部分(4g)、磷酰氯(1.98g)、二異丙基乙胺(3.6g)和二氯甲烷(100ml)的混合物攪拌并加熱至75℃達(dá)3小時(shí)。將混合物冷卻并蒸發(fā)。將殘余物在真空中干燥達(dá)1小時(shí)并在硅膠上經(jīng)柱層析純化，使用20∶3的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。從而得到4-氯代-7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基喹唑啉，為固體(2.63g)；NMR譜(CDCl3)1.46(s，3H)，1.47(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，4.68(m，1H)，5.16(s，2H)，6.52(m，2H)，6.65(s，1H)，7.06(s，1H)，7.33(d，1H)，8.78(s，1H)；質(zhì)譜M+H+389。
實(shí)施例114-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羥基-5-異丙氧基喹唑啉將三氟代乙酸(4.5ml)加入到4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基喹唑啉(0.53g)的二氯甲烷(9ml)溶液中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)30分鐘。蒸發(fā)溶劑得到所需化合物的二-三氟代乙酸鹽(0.618g)。將一部分該鹽溶于二氯甲烷(2ml)中并加入7M甲醇制氨溶液。將該混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。從而得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜M+H+375和377。
實(shí)施例124-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)-5-異丙氧基喹唑啉將4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羥基-5-異丙氧基喹唑啉二-三氟代乙酸鹽(0.615g)、1，3-二氯代丙烷(0.38ml)、碳酸鉀(0.56g)和DMF(6ml)的混合物攪拌并加熱至80℃達(dá)5小時(shí)。冷卻后，濾除固體并蒸發(fā)濾液。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用24∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。從而得到標(biāo)題化合物(0.32g)；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，2.3(m，2H)，3.8(t，2H)，4.25(t，2H)，4.9(m，1H)，6.15(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)。
實(shí)施例134-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉使用與實(shí)施例1中所述類似的方法，使4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉與4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為89％；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)2.25(m，2H)，3.8(t，2H)，4.35(t，2H)，6.25(s，2H)，7.35(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.7(d，1H)，9.0(s，1H)。
如下制備作為起始物的4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-用45分鐘將氫化鈉(60％分散于礦物油中；2.92g)滴加到攪拌著的、已經(jīng)冷卻到0℃的1，3-丙二醇(5.3ml)和DMF(20ml)的混合物中。將所得到的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱至60℃。加入7-氟代-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/04102，實(shí)施例2，其注釋[12]；2g)，將反應(yīng)混合物攪拌并加熱至115℃達(dá)小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入水(50ml)。用2N含水鹽酸將混合物酸化至pH 5.9。經(jīng)過(guò)濾收集得到的沉淀物，用水洗滌并在真空中、在40℃下經(jīng)五氧化二磷干燥。將如此得到的固體用乙醚洗滌并再在真空中干燥。從而得到7-(3-羥基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.1g)；NMR譜(DMSOd6)1.9(m，2H)，3.6(m，2H)，4.15(m，2H)，4.6(br s，2H)，7.1(m，2H)，8.05(m，2H)；質(zhì)譜M+H+221。
將7-(3-羥基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1g)、1，2-二氯代乙烷(50ml)、三苯基膦(5.24g)和四氯化碳(2.9ml)的混合物攪拌并加熱至70℃達(dá)2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘留物在硅膠上經(jīng)柱層析純化，開(kāi)始使用二氯甲烷、隨后使用逐漸增加極性的最高達(dá)9∶1的二氯甲烷和甲醇混合物的溶劑作為洗脫劑。從而得到4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉(1.23g；每摩爾產(chǎn)物含有0.6摩爾的三苯基膦氧化物)；質(zhì)譜M+H+393和395。
實(shí)施例147-(2-氯代乙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉將六甲基二硅烷基胺化鈉(1M的THF溶液；2ml)滴加入到已經(jīng)冷卻至0℃的4-氨基-2，3-亞甲二氧基吡啶(0.138g)、4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.272g)和THF(5ml)的混合物中。將混合物在0℃下攪拌達(dá)1小時(shí)。將得到的混合物加熱至室溫并攪拌達(dá)2小時(shí)。經(jīng)加入冰醋酸(0.12ml)將反應(yīng)物猝滅。蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配在二氯甲烷和含水氫氧化銨溶液之間。收集有機(jī)層并濃縮至較少容積。加入乙醚并形成沉淀物。分離得到固體，用乙醚洗滌并干燥。從而得到標(biāo)題化合物(0.245g)；NMR譜(DMSOd6)3.97(s，3H)，4.04(m，2H)，4.45(m，2H)，6.12(s，2H)，7.13(br d，1H)，7.25(s，1H)，7.60(d，1H)，7.83(s，1H)，8.47(s，1H)，9.87(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+375。
如下制備作為起始物的4-氨基-2，3-亞甲二氧基吡啶-將二溴代甲醇(31.5ml)加入到2，3-二羥基吡啶(33g)、碳酸鉀(62g)和NMP(200ml)的混合物中并將混合物攪拌并加熱至90℃16小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫并過(guò)濾。將濾液分配在乙醚(5×100ml)和水(200ml)之間。合并有機(jī)萃取液并在真空中濃縮成大約為20ml的容積。加入石油醚(b.p40-60℃；300ml)并用鹽水洗滌溶液。分離有機(jī)層并蒸發(fā)。從而得到2，3-亞甲二氧基吡啶，為液體(5.1g)；NMR譜(CDCl3)6.05(s，2H)，6.76(m，1H)，6.99(d，1H)，7.65(d，1H)。
使用實(shí)施例1第二段與制備起始物有關(guān)的部分中所述類似的方法，使4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶、2，3-亞甲二氧基吡啶與二氧化碳?xì)怏w反應(yīng)，得到2，3-亞甲二氧基吡啶-4-羧酸，產(chǎn)率為80％；NMR譜(DMSOd6)6.24(s，2H)，7.13(d，1H)；7.63(d，1H)。
使用實(shí)施例1第三段與制備起始物有關(guān)的部分中所述類似的方法，使2，3-亞甲二氧基吡啶-4-羧酸與二苯基磷酰基疊氮化物和無(wú)水叔-丁醇反應(yīng)，得到2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯，產(chǎn)率為62％；質(zhì)譜M+H+239。
使用實(shí)施例1最后一段與制備起始物有關(guān)的部分中所述類似的方法，使2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯與三氟代乙酸反應(yīng)，得到4-氨基-2，3-亞甲二氧基吡啶，產(chǎn)率為80％；NMR譜(CDCl3)3.98(m，2H)，5.98(s，2H)，6.24(d，1H)，7.44(d，1H)；質(zhì)譜M+H+139。
實(shí)施例157-(3-氯代丙氧基)-4-(2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉使用與實(shí)施例14中所述類似的方法，使4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉與4-氨基-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為68％；NMR譜(DMSOd6)2.26(m，2H)，3.83(m，2H)，3.96(s，3H)，4.28(m，2H)，6.12(s，2H)，7.15(br d，1H)，7.25(s，1H)，7.61(d，1H)，7.81(s，1H)，8.49(s，1H)，9.79(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+389。
實(shí)施例167-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉使用與實(shí)施例1中所述類似的方法，使7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯代-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(0.113g)與4-氨基-2，3-亞甲二氧基吡啶(0.036g)反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物用冰醋酸(0.031g)猝滅并用甲醇稀釋。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在C18反相硅膠柱(WatersSymmetry，5微米硅膠，20mm直徑，100mm長(zhǎng)度)上經(jīng)柱層析純化，使用遞減極性的水和乙腈(含有1％乙酸)的混合物作為洗脫劑。用7M甲醇制氨溶液稀釋如此所得的物質(zhì)。將混合物蒸發(fā)并將如此所得的物質(zhì)溶于二氯甲烷中。經(jīng)硫酸鎂干燥溶液并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀物，產(chǎn)率為53％；NMR譜(CDCl3)2.02(m，2H)，2.1(s，3H)，2.22(m，2H)，2.6(m，4H)，2.9(m，2H)，3.51(m，2H)，3.6(m，2H)，3.66(m，2H)，4.1(m，2H)，4.25(m，2H)，4.73(m，1H)，6.13(s，2H)，6.59(s，1H)，6.9(s，1H)，7.7(d，1H)，8.36(d，1H)，8.66(s，1H)；質(zhì)譜M+H+537。
如下制備作為起始物的7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯代-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉-將氫化鈉(60％分散于礦物油中；0.6g)批量加入到已經(jīng)冷卻至5℃的4-羥基四氫吡喃(0.78g)的DMF(10ml)溶液中。將混合物加熱至室溫并攪拌達(dá)15分鐘。加入5，7-二氟代-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341；0.9g)并將混合物在室溫下攪拌達(dá)30分鐘。將混合物倒入水(100ml)中并劇烈攪拌，加入冰醋酸使混合物酸化至pH5。分離得到的固體，用水和乙醚洗滌并在真空中干燥。從而得到7-氟代-5-四氫吡喃-4-基氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.1g)；NMR譜(DMSOd6)1.6-1.75(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.05(m，1H)，8.0(s，1H)；質(zhì)譜M+H+265。
重復(fù)以上反應(yīng)，將7-氟代-5-四氫吡喃-4-基氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5.3g)，2-哌嗪-1-基乙醇(3.9g)、叔-丁醇鉀(6.7g)和THF(200ml)的混合物攪拌并加熱至回流達(dá)3小時(shí)。加入第二份叔-丁醇鉀(6.7g)并將該混合物再加熱至回流達(dá)12小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和7M甲醇制氨溶液的混合物作為洗脫劑。在乙醚下研磨如此得到的物質(zhì)。從而得到7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5.2g)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.2-4.0(m，14H)，4.59(m，2H)，4.92(m，1H)，6.88(s，1H)，6.9(s，1H)，9.28(s，1H)；質(zhì)譜M+H+375。
將乙酐(1.51ml)滴加入到攪拌著的7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5g)和水(20ml)的混合物中并將所得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并用乙醚研磨殘余物。分離得到的固體，用乙醚洗滌并在真空中干燥。從而得到7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5.5g)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，2.08(s，3H)，3.0-4.2(m，13H)，4.56(m，3H)，4.94(m，1H)，6.84(s，1H)，6.9(s，1H)，9.21(s，1H)；質(zhì)譜M+H+417。
將一份如此得到的物質(zhì)(0.416g)、三苯基膦(0.655g)、四氯化碳(0.34ml)和1，2-二氯乙烷(20ml)的混合物攪拌并加熱至70℃達(dá)1.5小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和7M甲醇制氨溶液(具有1％-3％梯度的甲醇制氨溶液的溶劑)的混合物作為洗脫劑。從而得到7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-氯代-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉為固體(0.35g)；NMR譜(CDCl3)2.0(m，2H)，2.1(s，3H)，2.12(m，2H)，2.58(m，4H)，2.9(m，2H)，3.51(m，2H)，3.68(m，4H)，4.05(m，2H)，4.25(m，2H)，4.75(m，1H)，6.62(s，1H)，6.94(s，1H)，8.82(s，1H)；質(zhì)譜M+H+435和437。
實(shí)施例177-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉使用與實(shí)施例16中所述類似的方法，使7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-氯代-5-異丙氧基喹唑啉與4-氨基-2，3-亞甲二氧基吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為55％；NMR譜(CDCl3)1.55(s，3H)，1.56(s，3H)，2.1(s，3H)，2.59(m，4H)，2.89(m，2H)，3.51(m，2H)，3.67(m，2H)，4.24(m，2H)，4.85(m，1H)，6.13(s，2H)，6.57(s，1H)，6.85(s，1H)，7.71(d，1H)，8.41(d，1H)，8.66(s，1H)；質(zhì)譜M+H+495。
使用實(shí)施例16中所述與制備起始物有關(guān)的部分類似的方法，制備所需的起始物7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-氯代-5-異丙氧基喹唑啉。
使5，7-二氟代-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與異丙醇反應(yīng)，得到7-氟代-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，產(chǎn)率為73％；NMR譜(DMSOd6)1.31(s，6H)，4.73(m，1H)，6.89(m，1H)，6.95(m，1H)，7.96(s，1H)；質(zhì)譜M+H+223。
使如此得到的物質(zhì)與2-哌嗪-1-基乙醇反應(yīng)，得到5-異丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，產(chǎn)率為63％；NMR譜(CDCl3)1.45(s，3H)，1.46(s，3H)，2.4-3.0(m，10H)，4.2(t，2H)，4.62(m，1H)，6.51(s，1H)，6.72(s，1H)，7.9(s，1H)。
使如此得到的物質(zhì)與過(guò)剩的乙酐反應(yīng)，但是使用二氯甲烷而不是使用水作為反應(yīng)溶劑。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)15分鐘。將混合物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在乙腈和乙醚混合物下研磨殘余物，從而得到7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-5-異丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，產(chǎn)率為70％；NMR譜(CDCl3)1.46(s，3H)，1.47(s，3H)，2.1(s，3H)，2.58(m，4H)，2.87(t，2H)，3.5(m，2H)，3.66(m，2H)，4.21(t，2H)，4.63(m，1H)，6.51(s，1H)，6.72(s，1H)，7.9(s，1H)，9.9(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+375。
將得到物與四氯化碳和三苯基膦反應(yīng)，得到7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-氯代-5-異丙氧基喹唑啉，產(chǎn)率為68％，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化而使用。
實(shí)施例184-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[4-(2-二甲基氨基乙?；?哌嗪-1-基]乙氧基)-5-異丙氧基喹唑啉將4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉(0.2g)加入到攪拌的、已經(jīng)冷卻至0℃的2-二甲基氨基乙酰氯鹽酸鹽(0.097g)、三乙胺(0.15ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽_(dá)2小時(shí)。加入2-二甲基氨基乙酰氯鹽酸鹽(0.097g)和三乙胺(0.057ml)的第二部分并將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)過(guò)夜。加入二氯甲烷(50ml)并將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用增加極性的溶劑混合物作為洗脫劑，開(kāi)始使用9∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物，然后使用90∶8∶2的二氯甲烷、甲醇和飽和的甲醇制氨溶液混合物。從而得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀物(0.155g)；NMR譜(CDCl3)1.55(d，6H)，2.3(s，6H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.1(s，2H)，3.65(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(s，1H)，6.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.85(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+572和574；元素分析實(shí)測(cè)值C，55.1；H，6.1；N，16.8；C27H34ClN7O50.75H2O理論值C，55.4；H，6.1；N，16.7％.。
實(shí)施例197-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉使用與實(shí)施例1中所述相似的方法，將4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶(0.193)的DMF(2ml)溶液加入到攪拌著的氫化鈉(60％分散于礦物油中，0.048g)的DMF(2ml)懸浮液中并將混合物在室溫下攪拌達(dá)15分鐘。加入7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯代-6-甲氧基喹唑啉[國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/16352，其實(shí)施例2中的注釋[24]；0.38g]的DMF(4ml)溶液并將所得到的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和鹽水之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用49∶1的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫劑。從而得到標(biāo)題化合物，為固體(0.24g)；NMR譜(DMSOd6)1.29(m，2H)，1.45(s，9H)，1.8(m，2H)，2.04(m，1H)，2.83(m，2H)，4.0(m，7H)，8.12(br s，2H)，7.17(br s，1H)，7.72(m，2H)，8.37(br s，1H)，9.37(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+544和546。
實(shí)施例204-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉將三氟乙酸(1ml)加入到7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(0.253g)的二氯甲烷(10ml)溶液中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將甲苯加入到殘余物中并將混合物蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上(Isolute SCX柱)經(jīng)柱層析純化，使用7M甲醇制氨溶液作為洗脫劑。從而得到標(biāo)題化合物，為固體(0.187g)；NMR譜(DMSOd6)1.25(m，2H)，1.75(d，2H)，1.93(m，1H)，2.54(m，2H)，3.0(d，2H)，3.93(s，3H)，3.98(d，2H)，6.17(s，2H)，7.15(s，1H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，8.23(s，1H)；質(zhì)譜M+H+444和446。
實(shí)施例214-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-[N-(2-二甲基氨基乙?；?哌啶-4-基甲氧基]-6-甲氧基喹唑啉將二異丙基乙胺(0.118ml)加入到4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(0.15g)、N，N-二甲基甘氨酸(0.042g)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.154g)和DMF(3ml)的混合物中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物并用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用100∶3的二氯甲烷和7M甲醇制氨溶液混合物作為洗脫劑。從而得到標(biāo)題化合物，為固體(0.051g)；NMR譜(DMSOd6)1.11-1.36(m，2H)，1.83(d，2H)，2.11(m，1H)，2.19(s，6H)，2.61(t，1H)，3.03(m，2H)，3.12(d，1H)，3.93(s，3H)，4.06(m，3H)，4.4(d，1H)，6.19(br s，2H)，7.19(br s，1H)，7.78(m，2H)，8.39(br s，1H)，9.71(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+529和531。
實(shí)施例227-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉將7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉(24g)、1-乙?；哙?21g)、碘化鉀(18g)和DMA(500ml)的混合物攪拌并加熱至100℃達(dá)4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配在二氯甲烷(1升)和水(500ml)之間。用二氯甲烷萃取含水層。合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和甲醇混合物(從20∶1混合物到10∶1混合物)作為洗脫劑。蒸發(fā)溶劑后，在乙醚下研磨得到物。從而得到標(biāo)題化合物，為白色固體(26.2g)；m.p.208-210℃。
如下制備作為起始物的7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉-用1小時(shí)，將六甲基二硅烷基胺化鈉(1M的THF溶液，164ml)滴加入到冰冷卻的4-氯代-7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基喹唑啉(32g)，4-氨基-5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶(15.6g)和THF(430ml)的混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度在大約3℃。加入結(jié)束后，允許將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌達(dá)2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入乙酸(9.4ml)和水(250ml)的混合物。將混合物蒸發(fā)并將殘余物分配在二氯甲烷和水之間，經(jīng)加入3N鹽酸水溶液將含水層的堿性調(diào)節(jié)到pH7.5。分離有機(jī)層并將含水層用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的固體在乙酸乙酯下研磨。從而得到4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基喹唑啉，為白色固體(38g)；質(zhì)譜M+H+525和527。
將三乙基硅烷(70ml)和三氟乙酸(48ml)依次加入到冰冷卻的4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-(2，4-二甲氧基芐氧基)-5-異丙氧基喹唑啉(37.7g)的二氯甲烷(560ml)溶液中并將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌達(dá)1小時(shí)。在高真空下蒸發(fā)溶劑。在乙酸乙酯下研磨得到的固體。分離得到物，用乙酸乙酯洗滌并在高真空下干燥。從而得到4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羥基-5-異丙氧基喹唑啉的二-三氟乙酸鹽(37.4g)，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化而使用。
將碳酸鉀(34.6g)加入到4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-羥基-5-異丙氧基喹唑啉二-三氟乙酸鹽(49g)、1，2-二氯乙烷(440ml)和DMF(245ml)的混合物中并將混合物攪拌，加熱至90℃達(dá)3.5小時(shí)。加入另一部分的碳酸鉀(7g)并將混合物在90℃下再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并濾除固體，用二氯甲烷洗滌。合并濾液和洗滌液并蒸發(fā)。將得到的殘余物在硅膠上經(jīng)柱層析純化，使用逐漸增加極性的二氯甲烷和甲醇混合物(從50∶1混合物到20∶1混合物)的作為洗脫劑。從而得到7-(2-氯代乙氧基)-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，為白色固體(37.1g)；質(zhì)譜M+H+437和439。
權(quán)利要求
1.抗血管生成劑與Src家族非-受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于在基本正常血壓下治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惻c血管生成有關(guān)的疾病的藥物中的用途，給予有效量的Src激酶抑制劑以便基本上抵消由抗血管生成劑引起的高血壓。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)在基本正常血壓下產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的藥物中的用途，給予有效量的Src激酶抑制劑以便基本上抵消由抗血管生成劑引起的高血壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的抗血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合的用途，其中所述抗血管生成劑選自-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-{2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-{3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的抗血管生成劑與Src激酶抑制劑聯(lián)合的用途，其中所述Src激酶抑制劑選自-4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-異丁?；哙?1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2，4-二氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉，和4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-異丙氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
5.一種在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)同時(shí)、順序或分開(kāi)使用以產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的具有協(xié)同作用的聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含抗血管生成劑和Src激酶抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的具有協(xié)同作用的聯(lián)合產(chǎn)品，其中所述抗血管生成劑選自權(quán)利要求3中所列的化合物以及所述Src激酶抑制劑選自權(quán)利要求4中所列的化合物。
7.一種在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)同時(shí)、順序或分開(kāi)使用以產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的具有控制血壓效應(yīng)的聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含抗血管生成劑和Src激酶抑制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的控制血壓效應(yīng)的聯(lián)合產(chǎn)品，其中所述抗血管生成劑選自權(quán)利要求3中所列的化合物以及所述Src激酶抑制劑選自權(quán)利要求4中所列的化合物。
9.一種在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)同時(shí)、順序或分開(kāi)使用以在基本正常血壓下產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含抗血管生成劑和Src激酶抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的聯(lián)合產(chǎn)品，其中所述抗血管生成劑選自-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，4-(4-氯代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-[(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，7-(3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基)-4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉和7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-[(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；以及所述Src激酶抑制劑選自-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-異丁?；哙?1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，4-(2-氯代-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉，7-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-5-異丙氧基喹唑啉和4-(5-氯代-2，3-亞甲二氧基吡啶-4-基氨基)-7-{2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-異丙氧基喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
11.一種藥用組合物，該藥用組合物包含根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的聯(lián)合產(chǎn)品和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的聯(lián)合產(chǎn)品，其中所述抗血管生成劑是4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及所述Src激酶抑制劑是7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(6-氯代-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-5-異丙氧基喹唑啉或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗－血管生成劑與Src家族非－受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)在基本血壓正常下治療與血管生成有關(guān)的疾病的藥物中的用途，給予有效量的所述Src激酶抑制劑以基本上抵消由抗－血管生成劑引起的高血壓。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1784232SQ200480012089
公開(kāi)日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者J·O·庫(kù)爾文, S·R·韋奇 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司