專利名稱：：用于傳送電信號(hào)以修改心臟組織中基因表達(dá)的裝置與方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及心肌控制領(lǐng)域。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及通過(guò)修改(modify)基因表達(dá)，使用電信號(hào)來(lái)治療心力衰竭和/或其它疾病。
背景技術(shù)：
：心力衰竭影響心臟功能中所涉及的多種機(jī)制(和/或可能由這些機(jī)制所導(dǎo)致)。在這些機(jī)制中，某些基因的表達(dá)可能會(huì)受到影響，致使它們處于抑制或過(guò)度表達(dá)狀態(tài)，這影響了細(xì)胞以及肌肉作為一個(gè)整體的功能。多個(gè)基因的表達(dá)也被用作疾病發(fā)展的臨床標(biāo)記。在涉及心力衰竭的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)改變的文獻(xiàn)中，可以發(fā)現(xiàn)腦和心房鈉尿肽(brainandatrialnatriuaticpeptides)(BNP，ANP)的mRNA基因表達(dá)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、α肌球蛋白重鏈αMHC的mRNA基因表達(dá)、以及間隙連接(gapjunction)蛋白質(zhì)連接蛋白43(connexin43)方面的變化。在心力衰竭(HF)過(guò)程中，腦(B型)和心房(A型)的鈉尿肽的血漿水平增高，而且預(yù)示著不良后果。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的增高水平與所增加的血管生成、增加的毛細(xì)血管密度、以及改進(jìn)的左室(LV)射血分?jǐn)?shù)相關(guān)(如在患心力衰竭的狗身上所顯示的)。肌球蛋白重鏈(MHC)是心臟收縮機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵成份。最近的研究表明，從αMHC向βMHC同種型的轉(zhuǎn)換出現(xiàn)在心力衰竭的病人身上。這一轉(zhuǎn)換可能部分地導(dǎo)致了心力衰竭所特有的左心室功能的逐漸惡化。間隙連接的喪失和受損的細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)是心力衰竭過(guò)程中改型的特征，并且起因于間隙連接蛋白質(zhì)連接蛋白43的迅速喪失。另?yè)?jù)稱在患心力衰竭的病人中連接蛋白43的喪失導(dǎo)致了惡性室性心律失常。先前，已顯示在患心力衰竭的狗中，在絕對(duì)難治(absoluterefractory)期，向左心室肌肉傳送非刺激性(excitatory)心臟收縮性調(diào)制(CCM)(cardiaccontractilitymodulation)電信號(hào)，導(dǎo)致左心室功能的慢性改善和再造。在患心力衰竭的病人和狗中，還把慢性CCM療法與抑制室性心律不齊相聯(lián)系。可興奮的組織控制(ETC)(excitabletissuecontrol)設(shè)備是通過(guò)把非刺激性心臟收縮性調(diào)制(CCM)電場(chǎng)信號(hào)通過(guò)與組織相接觸的適當(dāng)?shù)碾姌O施加于可興奮的組織來(lái)調(diào)控可興奮的組織的活性的設(shè)備。例如，除其它用途之外，可以在體外、體內(nèi)以及在原位把ETC設(shè)備用于增大或減小心肌的收縮性，如Ben-Haim等人的序號(hào)為PCT/IL97/00012、名稱為“電肌肉控制器”的PCT申請(qǐng)(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O97/25098)，以及美國(guó)專利號(hào)6,317,631中所詳細(xì)公布的，特將這兩者所公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容并入此處，以作參考。發(fā)明目的本發(fā)明的某些實(shí)施例的目的是，提供一種心肌控制的方法與設(shè)備。本發(fā)明的某些實(shí)施例的目的是，提供非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)以影響心臟例如治療心律不齊。本發(fā)明的某些實(shí)施例的目的是，提供非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)以影響心臟例如改善心肌收縮。本發(fā)明的某些實(shí)施例的目的是，提供傳送非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)的方法與裝置，以修改與心臟功能相關(guān)的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平，從而改善心臟功能。本發(fā)明的某些實(shí)施例的目的是，提供一種通過(guò)修改與可刺激的心臟組織相關(guān)的基因的表達(dá)來(lái)治療心力衰竭的方法與裝置。在以下的討論中，本發(fā)明的實(shí)施例的這些及其它目的將變得更加明顯。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，傳送給衰竭心臟的心臟組織長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)或更長(zhǎng)或更短時(shí)間的非刺激性信號(hào)，例如心臟收縮性調(diào)制信號(hào)或非刺激性和刺激性信號(hào)改變了影響心血管系統(tǒng)功能的多個(gè)基因的表達(dá)。表達(dá)的改變改善了心臟功能，并可能導(dǎo)致心力衰竭疾病發(fā)展的逆轉(zhuǎn)，甚至可以使心臟返回到更正常的功能。如以下所討論的實(shí)驗(yàn)證據(jù)中所反映的，CCM信號(hào)的傳送導(dǎo)致細(xì)胞和肌肉活性的改進(jìn)，如mRNA表達(dá)所顯示的。更具體地講，CCM信號(hào)減少了腦和心房鈉尿肽(BNP，ANP)的mRNA基因表達(dá)，增加了堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的水平，正常化了α肌球蛋白重鏈αMHC的mRNA基因表達(dá)。在心力衰竭過(guò)程中，腦(B型)和心房(A型)鈉尿肽的血漿水平增高，而且預(yù)示著不良后果。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，CCM療法降低B型和A型鈉尿肽的mRNA基因表達(dá)。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的水平增高與血管生成增加相關(guān)。先前已顯示，在患慢性心力衰竭的狗身上，bFGF的mRNA基因表達(dá)增加與毛細(xì)血管密度增加相關(guān)。還顯示，例如在患心力衰竭的狗身上，毛細(xì)血管密度增加與左心室射血分?jǐn)?shù)改善相關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，CCM療法使bFGF的mRNA基因表達(dá)恢復(fù)到正常水平之上，或患病水平之上。CCM療法似乎增強(qiáng)了bFGF的表達(dá)，因而，可以成為一種增強(qiáng)血管生成的治療方法，血管生成是很可能在慢性心力衰竭和可能的心絞痛的治療中十分重要的狀況。肌球蛋白重鏈(MHC)是心臟收縮機(jī)制的關(guān)鍵成份。最近的研究表明，從αMHC的βMHC同種型的轉(zhuǎn)換出現(xiàn)在心力衰竭的病人身上。這一轉(zhuǎn)換可能部分地導(dǎo)致了作為心力衰竭特性的LV功能的逐漸惡化。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，CCM療法改善了αMHC的mRNA基因表達(dá)，并且可以使其達(dá)到可被視為基本上正常的水平。由于與慢收縮βMHC相比，αMHC與心肌較快的縮短速度相關(guān)，所以在CCM療法之后，這一正?；赡苁菍?dǎo)致所觀察到的左室射血分散(LVEF)的改進(jìn)的部分原因，并且可將其用于病人心力衰竭的治療。由于可以將CCM信號(hào)用于降低B型和A型鈉尿肽的mRNA基因表達(dá)，以及用于將bFGF的mRNA基因表達(dá)恢復(fù)到正常水平之上和/或正?；罬HC的mRNA基因表達(dá)，所以可以將這一療法用于改進(jìn)心臟功能，并且可以將其用作一種增強(qiáng)血管生成的治療方法，血管生成是在慢性心力衰竭和可能的心絞痛的治療中可能十分重要的狀況。而且，由于與慢收縮βMHC相比，αMHC與心肌較快的縮短速度相關(guān)，通過(guò)CCM傳送對(duì)衰竭心臟進(jìn)行治療可被用于獲得較好的收縮，所述CCM傳送旨在改善、或正?；疉NP和BNP水平，從而可以是CCM療法之后所觀察到的LVEF的改善的部分原因。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，非刺激性心臟收縮性信號(hào)被用于心律不齊的治療和/或心臟內(nèi)細(xì)胞之間連接的改善，所述治療和/或改善通過(guò)促進(jìn)相關(guān)基因，特別是作為細(xì)胞之間間隙連接形成的成因之一的連接蛋白43蛋白質(zhì)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。這可被用于改進(jìn)心室的收縮和/或同步化。左室收縮的改善可改善收縮的同步化，增加心臟收縮性，并也可減輕病人患心衰的痛苦。盡管某些特殊的基因的例子已被顯示修改了其表達(dá)，仍期望其它基因的表達(dá)也能被修改。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，施加CCM信號(hào)的效果在于改善某些心臟細(xì)胞的表達(dá)譜，使其更健康和/或更適合于它們的功能。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，施加了不具有臨床上顯著的心臟收縮性修改效果的非刺激性電場(chǎng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，把一種設(shè)備用于施加CCM信號(hào)，并且監(jiān)視對(duì)基因表達(dá)的影響，從而可以修改CCM或其它非刺激性信號(hào)的施加。作為選擇，當(dāng)達(dá)到了所希望的基因表達(dá)效果時(shí)，可以停止CCM的施加。作為選擇，還可以針對(duì)某一具體的病人或疾病狀態(tài)，優(yōu)化CCM參數(shù)。作為選擇，還可以令該設(shè)備包括一個(gè)閉合回路，該閉合回路感應(yīng)CCM信號(hào)的基因表達(dá)效果，并相應(yīng)地修改這一基因表達(dá)效果。因此，根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，提供了能夠向心臟組織傳送非刺激性或者非刺激性與刺激性信號(hào)的設(shè)備，其中所述信號(hào)將以改善心臟功能的方式修改心臟組織中細(xì)胞的基因表達(dá)。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，還提供了能夠向心臟組織傳送非刺激性心臟收縮性或者非刺激性與刺激性調(diào)制信號(hào)的設(shè)備，其中所述信號(hào)將修改心臟組織中BNP和ANP的表達(dá)以治療心力衰竭。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，還提供了能夠向心臟組織傳送非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)的設(shè)備，其中所述信號(hào)將正?；蚋纳菩呐K組織中α肌球蛋白重鏈αMHC的表達(dá)以治療心力衰竭。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，還提供了能夠傳送非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)的設(shè)備，其中所述信號(hào)將修改心臟組織中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的表達(dá)以治療心力衰竭。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，還提供了用于改善心臟功能的方法，該方法通過(guò)修改影響心血管系統(tǒng)功能的基因在心臟組織中的表達(dá)改善心臟功能。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示范性實(shí)施例，還提供了通過(guò)修改影響心血管系統(tǒng)功能的基因在心臟組織中的表達(dá)治療心力衰竭的方法。作為選擇，心力衰竭為充血性心力衰竭。作為選擇或者額外地，向心臟組織傳送非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)以修改心臟組織中基因表達(dá)。作為選擇，這一信號(hào)或這些信號(hào)降低BNP、ANP或BNP與ANP二者的mRNA基因表達(dá)。作為選擇，這一信號(hào)或這些信號(hào)使bFGFmRNA基因表達(dá)恢復(fù)到正常水平之上。作為選擇，根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，這一信號(hào)或這些信號(hào)正常化或改善αMHCmRNA基因表達(dá)。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，還提供了治療患有與心臟相關(guān)的疾病的病人的方法，包括確定心臟組織中所需的基因表達(dá)譜；以及將非刺激性信號(hào)施加于心臟組織以獲得所需的基因表達(dá)譜。根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，還提供了適合于將非刺激性電場(chǎng)施加于心臟的設(shè)備，其特征在于，該設(shè)備適合于把對(duì)基因表達(dá)的影響考慮于其功能活動(dòng)中。作為選擇，所述設(shè)備是可植入的。作為選擇或者額外地，所述設(shè)備包括反饋控制回路(loop)，所述回路響應(yīng)一個(gè)指示先前施加的非刺激性電場(chǎng)的基因表達(dá)影響的指示，修改非刺激性電場(chǎng)的施加。作為選擇，所述設(shè)備包括監(jiān)控設(shè)備，該監(jiān)控設(shè)備響應(yīng)對(duì)心臟中基因表達(dá)施加電信號(hào)所產(chǎn)生的影響，停止或修改向心臟施加電信號(hào)。附圖簡(jiǎn)述圖1示意地性說(shuō)明了用于根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例傳送電信號(hào)的裝置；圖2是用于根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例傳送電信號(hào)的裝置的更詳細(xì)的示意圖；圖3是流程圖，說(shuō)明了用于根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例治療病人心力衰竭的方法；以及圖4說(shuō)明了在瓊脂糖-乙啡啶凝膠上不同基因的條帶。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，將非刺激性或者非刺激性與刺激性CCM信號(hào)施加于病人心臟中的心臟組織。所施加的信號(hào)可以是完全的非刺激性信號(hào)，也可以是非刺激性與刺激性信號(hào)的混合。這些信號(hào)可以是疊加的，也可以根據(jù)相應(yīng)的電壓按諸如從大約20∶1到大約1∶10的比率，或者按從大約10∶1到大約1∶11的比率斷續(xù)地施加。這些信號(hào)均可具有諸如從大約0.1Hz到大約1000H的頻率。在另一個(gè)例子中，可以使用從大約10到大約80Hz范圍的信號(hào)頻率。信號(hào)均可具有從大約10mV到大約50V的電壓。在另一個(gè)例子中，可以把電壓限制在從大約1到大約15V的范圍，或者進(jìn)一步限制在使用從大約3到大約10V范圍內(nèi)的電壓。在另一個(gè)例子中，信號(hào)可以可配置的延遲(delay)和局部肌肉活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間(duration)與心臟活動(dòng)同步傳送。例如，有可能以距局部電活動(dòng)檢測(cè)最多150毫秒的延遲施加信號(hào)?？梢园蜒舆t進(jìn)一步限制在最多100毫秒。在另一個(gè)例子中，可以按最多150毫秒的持續(xù)時(shí)間施加信號(hào)。把這一范圍更進(jìn)一步限制在使用最多50毫秒的持續(xù)時(shí)間也是可能的，例如大約10毫秒、大約20毫秒、大約30毫秒或大約40毫秒。在另一個(gè)例子中，可以使用多于3倍時(shí)值，或者超過(guò)5毫秒的信號(hào)持續(xù)時(shí)間。在另一個(gè)例子中，可以使用超過(guò)8毫秒的信號(hào)持續(xù)時(shí)間，例如20毫秒或40毫秒。作為選擇，信號(hào)還可具有平衡的波形，例如，呈雙相脈沖的形狀。使用CCM療法的時(shí)間長(zhǎng)短可能明顯不同。例如，可以為10分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、6小時(shí)、1天、1星期、或者1個(gè)月?？梢蕴峁┮粋€(gè)或多個(gè)休息期和/或間歇期，以測(cè)試信號(hào)的長(zhǎng)期效果，例如，測(cè)試即使在一個(gè)星期沒(méi)有施加CCM之后基因表達(dá)是否仍不發(fā)生變化。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，基因表達(dá)水平可能隨時(shí)間變化。例如，丟失了連接蛋白43的細(xì)胞可以通過(guò)連接蛋白43mRNA片段的顯著表達(dá)響應(yīng)CCM信號(hào)，而一旦滿足其需求，則減少其表達(dá)。細(xì)胞功能的改進(jìn)可以為即時(shí)的，也可以為延遲的和/或漸進(jìn)的和/或依賴于其它因素的。在任何情況下，作為選擇，當(dāng)測(cè)量CCM信號(hào)的積極影響時(shí)，任選考慮因細(xì)胞需求的缺乏所導(dǎo)致的基因表達(dá)的這樣的變化。作為選擇，還可以周期性地令細(xì)胞休息，以驅(qū)動(dòng)它們更多地產(chǎn)生所需的分泌物和/或蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，把CCM信號(hào)設(shè)置為3～7.5伏的電壓，每一節(jié)拍傳送1～5個(gè)雙相脈沖的串，總共具有10～80毫秒的持續(xù)時(shí)間，以及距局部電活動(dòng)最多100毫秒的延遲。預(yù)計(jì)其它脈沖參數(shù)也將能夠產(chǎn)生所希望的基因表達(dá)效果。在優(yōu)選實(shí)施例中，在局部組織的絕對(duì)難治期傳送信號(hào)，其中對(duì)參數(shù)加以調(diào)整，以產(chǎn)生所希望的基因表達(dá)效果。在又一個(gè)實(shí)施例中，信號(hào)包括起搏，后接非刺激性信號(hào)，其中所述參數(shù)提供了所希望的基因表達(dá)效果。在又一個(gè)實(shí)施例中，信號(hào)是具有第一刺激性邊緣(edge)的延長(zhǎng)的起博信號(hào)，接續(xù)一個(gè)長(zhǎng)于5毫秒的信號(hào)，其中，對(duì)參數(shù)加以調(diào)整，以產(chǎn)生所希望的基因表達(dá)效果。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，將由信號(hào)生成器單元生成非刺激性信號(hào)和/或刺激性信號(hào)，所述單元是植入的或是外部的。該設(shè)備可以包括心臟活動(dòng)的傳感器，而且還可以包括附加的傳感器和/或來(lái)自其它傳感器的輸入，所述其它傳感器直接或間接與有關(guān)基因表達(dá)的水平相關(guān)，以能夠調(diào)整信號(hào)的傳送，以實(shí)現(xiàn)所測(cè)參數(shù)的所希望的變化。示范性實(shí)施例圖1描述了本發(fā)明的示范性實(shí)施例。使用導(dǎo)線130和一個(gè)或多個(gè)電極142～148，把CCM信號(hào)生成器單元120連接于心臟110。例如，可以把電極142、144、146、148無(wú)論是通過(guò)心內(nèi)通路、心外通路還是靜脈內(nèi)通路分別定位在諸如右心室112、左心室114、心房116或者隔膜118的不同位置上。電極和導(dǎo)線可選擇地被用于從一個(gè)或多個(gè)位置感應(yīng)心臟活動(dòng)，并且可用于向一個(gè)或多個(gè)位置傳送CCM信號(hào)。CCM信號(hào)生成器單元120可以接收從不同傳感器所測(cè)量的輸入。例如，可以把一個(gè)或多個(gè)這樣的傳感器150附接于心臟(無(wú)論內(nèi)部還是外部)。在額外的例子中，可以把一個(gè)或多個(gè)傳感器154定位在血管中，或者定位在另一個(gè)身體器官中?？梢越?jīng)由連接器152直接連接這樣的傳感器，以把所測(cè)信號(hào)傳送于CCM信號(hào)生成器單元120。在額外的例子中，單元120可以接收非直接連接于單元120的傳感器158所測(cè)量的輸入，例如接收具有諸如無(wú)線連接的外部傳感器所測(cè)量的輸入?？梢园堰@樣的傳感器用于測(cè)量各種生物化學(xué)化合物的水平，例如，mRNA、蛋白質(zhì)、肽等的水平。這些傳感器可以由商業(yè)上可得的用于分析生物樣品中化合物的生物芯片(例如，Affymetrix公司用于DNA分析的生物芯片)技術(shù)加以制造。CCM信號(hào)生成器可以從傳感器接收信號(hào)，或者可以根據(jù)這樣的讀數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且可以接收與心臟活動(dòng)有關(guān)的信號(hào)，以確定參數(shù)和傳送CCM信號(hào)，以影響相關(guān)基因表達(dá)和相關(guān)蛋白質(zhì)的水平。作為選擇，生成器(設(shè)備120)包括有限數(shù)量的生物化學(xué)測(cè)試細(xì)胞，當(dāng)要確定基因表達(dá)的狀態(tài)時(shí)，可有選擇地和激活這些細(xì)胞中的每一個(gè)細(xì)胞。在這一
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中，這樣的微型化的基因組和生物化學(xué)系統(tǒng)是人們所熟悉的。例如，可以提供用于測(cè)試血液的具有10個(gè)小室的血液插入物。在另一個(gè)例子中，提供配有一個(gè)內(nèi)螺旋元件的管子。該元件用于切除組織樣本，并且將其傳送于設(shè)備內(nèi)的測(cè)試室中。作為選擇，也可以提供外部控制單元，例如，將測(cè)試結(jié)果或組織的活體檢查提供給這一外部控制單元。這一外部控制單元對(duì)變化進(jìn)行決斷，和/或從人用戶接收輸入。圖2描述了一種可用于生成控制蛋白質(zhì)和基因表達(dá)水平的CCM信號(hào)的系統(tǒng)的實(shí)例。該系統(tǒng)可以由傳感器222構(gòu)成，并且可以從遠(yuǎn)程傳感器220接收信息。該系統(tǒng)可以包括處理輸入信號(hào)的傳感器分析單元230。該系統(tǒng)可進(jìn)一步由心臟活動(dòng)分析單元250構(gòu)成，心臟活動(dòng)分析單元250可用于處理從附接于心臟的一個(gè)或多個(gè)電極270所接收的信息。該系統(tǒng)可以包括控制單元240，控制單元240根據(jù)所希望的治療確定將加以傳送的CCM信號(hào)的參數(shù)，并且可以考慮來(lái)自傳感器和心臟活動(dòng)單元(分別為單元230和250)的所分析的信息。該系統(tǒng)包括CCM傳送單元260，CCM傳送單元260中并入了必要的電路，以產(chǎn)生所希望的CCM信號(hào)。把這些信號(hào)傳送于一個(gè)或多個(gè)電極270和280，以影響相關(guān)基因表達(dá)和相關(guān)蛋白質(zhì)的水平。在一個(gè)示范性的應(yīng)用中，在植入期間(或者接下來(lái)的期間)對(duì)設(shè)備120加以調(diào)整，以達(dá)到如基因表達(dá)所測(cè)量的最好的效果。在另一個(gè)示范性的應(yīng)用中，設(shè)備120可以響應(yīng)所測(cè)基因表達(dá)變化，修改其CCM信號(hào)的生成。應(yīng)該加以注意的是，可以把此處所描述的某些傳感器用于設(shè)備120的閉回路控制。作為選擇，也可以接受或請(qǐng)求人交互。例如，也可以使用標(biāo)準(zhǔn)類型的遙測(cè)單元。例如，可以把這樣的遙測(cè)用于數(shù)據(jù)登錄、編程和/或?qū)崟r(shí)或脫機(jī)參數(shù)控制。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，實(shí)現(xiàn)最佳CCM信號(hào)參數(shù)，并不總是可能、可行、或必要的。例如，出于安全、功率極限、生理極限、電極設(shè)置、優(yōu)化時(shí)間等等起見(jiàn)，具有次優(yōu)化參數(shù)的脈沖足以實(shí)現(xiàn)有用的治療信號(hào)。在本發(fā)明的一個(gè)示范性的實(shí)施例中，設(shè)備120是用于相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間治療的植入設(shè)備，例如一個(gè)星期以上、一個(gè)月以上、幾個(gè)月或者永久。在本發(fā)明的一個(gè)可選的實(shí)施例中，設(shè)備120是外部設(shè)備，例如帶有植入的導(dǎo)線。作為選擇，從體外施加CCM的電場(chǎng)。外部設(shè)備可以用于例如，在短期(例如，1小時(shí)或1小時(shí)以下、1天)治療或者急性應(yīng)用(例如，暫時(shí)心力衰竭)之后顯示基因表達(dá)響應(yīng)的病人。根據(jù)病人的情況，可以按不同的周期，例如一分鐘一次、一小時(shí)一次、一天一次、一個(gè)星期一次或其或多或少的頻度施加CCM，以實(shí)現(xiàn)所希望的或適當(dāng)?shù)幕虮磉_(dá)修改。如以下所描述的，可以根據(jù)CCM的效果，按需求提供CCM，例如當(dāng)基因表達(dá)譜達(dá)到某一極限時(shí)。在某些情況下，例如，在外科手術(shù)或作為獨(dú)立的治療期間，例如，使用導(dǎo)管，可以精確地施加CCM。盡管作用機(jī)制尚待開(kāi)發(fā)并無(wú)意限制實(shí)際的應(yīng)用，人們可以推斷電流調(diào)節(jié)細(xì)胞器的離子可得性(availability)，這一可得性調(diào)節(jié)影響生物化學(xué)反應(yīng)和/或直接影響基因轉(zhuǎn)錄。另一種可能的解釋是，信號(hào)誘導(dǎo)組織機(jī)械的和電的功能，這緩解了對(duì)細(xì)胞的壓力，從而消除了不規(guī)則基因的觸發(fā)因素(trigger)。作為選擇，這種所誘導(dǎo)的功能其自身可導(dǎo)致、觸發(fā)或者調(diào)節(jié)某些基因轉(zhuǎn)錄?？赡艿氖牵魏胃倪M(jìn)細(xì)胞的功能活動(dòng)和/或減少細(xì)胞上的壓力和/或增加(或降低)平臺(tái)期時(shí)間和/或細(xì)胞或其細(xì)胞器內(nèi)鈣可得性的信號(hào)，均可以具有可利用的基因轉(zhuǎn)錄和/或表達(dá)效果。本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是，在設(shè)備中包括來(lái)自生物化學(xué)傳感器的輸入，所述感受器無(wú)論是并入在設(shè)備中還是連接于設(shè)備均可，用于報(bào)告所希望的分析水平。在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，從間接測(cè)量，包括與分析活動(dòng)相關(guān)的電或機(jī)械傳感器(例如，心律不齊的變化或收縮性)，間接推導(dǎo)表達(dá)水平的變化。作為選擇，還可以把收縮性的長(zhǎng)期變化與基因表達(dá)的變化相關(guān)聯(lián)。于是，可以從心臟或其它身體系統(tǒng)的電和機(jī)械行為的變化(例如，測(cè)量液體的潴留)推導(dǎo)(一個(gè)病人中或一組病人中)各種基因的基因表達(dá)的變化。在某些實(shí)施方案中，把此處所描述的基因之一作為標(biāo)記物檢測(cè)，用于指示其它基因已修改了其表達(dá)；和/或作為特定基因表達(dá)譜的指示物。作為選擇，對(duì)于此處所描述的基因或者其它基因，可以把不同的基因用作標(biāo)記物或指示物。可以把不同的設(shè)計(jì)方法用于停止、啟動(dòng)或者修改CCM信號(hào)的施加以及參數(shù)。在一個(gè)例子中，設(shè)備120根據(jù)所測(cè)量的水平、根據(jù)預(yù)編程的決策規(guī)則，改變CCM的傳送。作為選擇或者額外地，凡是在分析水平跨越極限時(shí)，設(shè)備120均施加CCM信號(hào)或信號(hào)組。作為選擇或者額外地，在結(jié)合多個(gè)參數(shù)的計(jì)算跨越極限時(shí)，設(shè)備120施加信號(hào)。作為選擇或者額外地，信號(hào)參數(shù)(延遲持續(xù)時(shí)間、頻率、電壓、極性、脈沖鏈、信號(hào)形狀)被改變，以實(shí)現(xiàn)被測(cè)參數(shù)所希望的水平。作為選擇或者額外地，施加否定規(guī)則，例如，不施加對(duì)基因表達(dá)具有負(fù)面影響的刺激性或非刺激性信號(hào)。在以上所提到的序號(hào)為WO97/25098的PCT出版物和序號(hào)為6,317,631的美國(guó)專利中給出了導(dǎo)線的實(shí)際傳送和/或植入以傳送信號(hào)的步驟，特將其全部?jī)?nèi)容并入此處，以作參考。以下是描述了可以結(jié)合本發(fā)明一起使用的裝置與方法的專利和出版物的列表，特將所有這些的全部?jī)?nèi)容并入此處，以作參考。心臟輸出增強(qiáng)起搏器，序號(hào)為6,463,324的美國(guó)專利；用于控制肌肉收縮性的裝置與方法，序號(hào)為6,233,484的美國(guó)專利；使用非刺激性電場(chǎng)控制心臟性能，序號(hào)為6,371,631的美國(guó)專利；肌肉收縮輔助設(shè)備，序號(hào)為6,285,906的美國(guó)專利；使用施加于組織的非刺激性電信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，PCTWO01/24871和PCTWO00/12525；電肌肉控制器，序號(hào)為6,363,279的美國(guó)專利；使用非刺激性電場(chǎng)的電肌肉控制器，序號(hào)為6,330,476的美國(guó)專利；心臟輸出控制器，序號(hào)為6,298,268的美國(guó)專利；心臟輸出增強(qiáng)起搏器，序號(hào)為6,463,324的美國(guó)專利；基于傳感器的心臟可刺激性組織控制調(diào)節(jié)，WO00/27475；基于生理輸入的心臟可刺激性組織控制的調(diào)節(jié)，WO00/27476；基于心臟可刺激性組織控制的調(diào)節(jié)的觸發(fā)器，序號(hào)為6,587,721的美國(guó)專利；血液動(dòng)力改進(jìn)的起搏過(guò)程，PCTIL99/00392；經(jīng)由RV隔膜的ETC傳送，PCTWO0182771A3；具有心臟收縮性調(diào)節(jié)能力的抗心律不齊設(shè)備，PCTWO01/30445；以及抗心律不齊設(shè)備與用于傳送抗心律不齊心臟療法的方法，PCTWO01/30139。示范性治療方法圖3是一個(gè)示范性流程圖，說(shuō)明了一種用于治療病人的方法。從測(cè)量基因表達(dá)和/或蛋白質(zhì)水平的各種傳感器收集(300)數(shù)據(jù)。還可以使用信號(hào)調(diào)節(jié)、統(tǒng)計(jì)工具、分類、或者能夠產(chǎn)生可提供信息的結(jié)果的其它數(shù)學(xué)方法進(jìn)一步分析(310)輸入數(shù)據(jù)?？梢园阉占臄?shù)據(jù)和/或分析的結(jié)果進(jìn)一步與極限的第一集合進(jìn)行比較(320)，以判斷是否應(yīng)根據(jù)參數(shù)的第一集合施加(322)CCM。如果不滿足這些準(zhǔn)則，可以進(jìn)一步與第二極限進(jìn)行比較，以判斷是否應(yīng)根據(jù)參數(shù)的第二集合施加(332)CCM。也可以使用極限和參數(shù)的更多的集合。如果這些準(zhǔn)則均不滿足，則可以使用默認(rèn)的CCM參數(shù)集合，或者根本不傳送CCM。不同的CCM集合可代表例如不同的功率水平或者對(duì)心臟的不同的壓力水平(出于這一原因，可能會(huì)希望對(duì)其使用進(jìn)行限制)。治療從以下的例子將可以看出，基因表達(dá)修改的效果可能是短期的，也可能是長(zhǎng)期的。例如，連接蛋白蛋白質(zhì)停留在細(xì)胞中，并且修改其行為。BFGF是離開(kāi)細(xì)胞的物質(zhì)的實(shí)例。然而，其通過(guò)促進(jìn)血管生成可產(chǎn)生長(zhǎng)期的效果。在本發(fā)明的一個(gè)示范性實(shí)施例中，施加CCM信號(hào)，以達(dá)到特別有利的效果，該效果作為選擇，可以由設(shè)備120加以監(jiān)視和/或管理。在促進(jìn)血管生成的一個(gè)示范性實(shí)施例中，任選定位設(shè)備120，以在需要血管生成的區(qū)域的上游使心臟細(xì)胞帶電。在本發(fā)明的一個(gè)示范性實(shí)施例中，為了產(chǎn)生血管生成，施加CCM，直至分泌了足夠量的血管生成促進(jìn)物質(zhì)。作為選擇，同時(shí)提供了可望促進(jìn)血管生成的額外的治療，例如鍛煉或藥物治療。作為選擇，可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重性確定治療的持續(xù)時(shí)間(例如，數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)月)，其中，疾病的嚴(yán)重性由相關(guān)基因表達(dá)和/或其它生理的或生物化學(xué)的指示，如這一
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的加以指示。作為選擇或額外地還可以根據(jù)疾病參數(shù)設(shè)置其它參數(shù)，例如強(qiáng)度。在治療或輔助心律不齊的例子中，作為選擇把CCM信號(hào)施加于(例如，連續(xù)地或周期性地)心肌部分，直至實(shí)現(xiàn)了傳導(dǎo)速度方面的所希望的改進(jìn)。例如，在心房纖顫中，可以把CCM信號(hào)施加于整個(gè)或部分心房。作為選擇，可以例如通過(guò)減少某些肌肉部分的活動(dòng)模擬(model)傳導(dǎo)速度，從而可能防止CCM信號(hào)的影響。作為選擇或者額外地，還可以發(fā)現(xiàn)某些信號(hào)對(duì)基因表達(dá)具有負(fù)面影響。然而，可以利用這樣的負(fù)面影響模擬心臟中肌肉的質(zhì)量和/或傳導(dǎo)速度。除了心房纖顫外，典型的心律不齊還包括PVC、VT、傳導(dǎo)阻滯以及心室去同步化?？梢哉J(rèn)為，通過(guò)對(duì)心臟的某些部分中的基因表達(dá)進(jìn)行選擇性的或非選擇性的增強(qiáng)，能夠改進(jìn)這些病癥中的某些或所有病癥。也可以治療其它病癥。應(yīng)該加以注意的是，可以在心臟之外找出心臟基因表達(dá)的結(jié)果。直接效果例如防止液體潴留(例如，通過(guò)分泌物對(duì)腎的直接作用)中，間接效果(例如，逆轉(zhuǎn)CHF的癥狀，或減少心絞痛的痛苦)?？梢园l(fā)現(xiàn)某些藥物和CCM對(duì)基因表達(dá)的影響之間的相互作用。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，因CCM對(duì)基因表達(dá)的影響使藥物的劑量加以改變和/或停止了藥物的使用。作為選擇或者額外地，還可以停止某些藥物，例如，如果發(fā)現(xiàn)它們阻止了CCM對(duì)心臟組織的影響(例如，可能是鈣通道阻斷劑)，或者如果其組合傾向于心律不齊。也可以發(fā)現(xiàn)其它藥物具有協(xié)合效應(yīng)。作為選擇，通常也可以把這樣的藥物施用于心臟的某些部分，以選擇性地阻止或增強(qiáng)CCM的影響。作為選擇，也可以把CCM基因表達(dá)的修改用于增強(qiáng)藥物的活性或者克服其副作用(例如，對(duì)于某些抗心律不齊藥物而言傳導(dǎo)速度降低)。治療的變異現(xiàn)在，描述為實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)而施加CCM信號(hào)的某些變異。在一個(gè)變異中，施加(例如，連續(xù)地或周期性地)CCM信號(hào)，直至基因表達(dá)的改善穩(wěn)定?；蛟S，可能需要周期性連續(xù)的測(cè)試和/或CCM的施加。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在一個(gè)具體病人身上，使用設(shè)備120確定基因表達(dá)修改的參數(shù)。例如，使用設(shè)備120確定具有所希望的基因表達(dá)效果的CCM信號(hào)施加系列的最小或最佳長(zhǎng)度。在降低功率需求方面，這可能是有用的?？梢杂纱舜_定的其它示例性參數(shù)是CCM的重復(fù)頻率和CCM的功率水平。應(yīng)該加以注意的是，即使直接從一拍一拍的CCM的施加中找到很少或找不到臨床收縮性的改進(jìn)，CCM信號(hào)也會(huì)對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生影響。作為選擇，可以使用設(shè)備120對(duì)病人進(jìn)行試驗(yàn)，以確定對(duì)該病人最佳的參數(shù)。作為選擇或者額外地還可以找到對(duì)基因表達(dá)具有不利影響的參數(shù)。應(yīng)該加以注意的是，可以存在多個(gè)適當(dāng)?shù)?健全的/可允許的基因表達(dá)譜。例如，設(shè)備120可以針對(duì)這些譜中的一個(gè)，和/或旨在避免一個(gè)或多個(gè)已知的不佳表達(dá)譜和/或具體基因的某些低或高的基因表達(dá)值。作為選擇，可以通過(guò)對(duì)大量樣本進(jìn)行取樣，和/或通過(guò)對(duì)同一病人中的健康細(xì)胞進(jìn)行取樣，找出各種基因的目標(biāo)基因表達(dá)譜或極限。還應(yīng)該加以注意的是，最佳基因表達(dá)譜依不同年齡、種族、基因組圖譜、疾病、細(xì)胞的功能活動(dòng)(例如，包括工作負(fù)荷)、以及在心臟中的位置，可能不盡相同。在某些情況下，基因表達(dá)值自然波動(dòng)。設(shè)備120(或其它反饋機(jī)制，例如人)任選例如，通過(guò)平均，考慮這些波動(dòng)。任選或額外地通過(guò)周期性地刺激和不刺激細(xì)胞，特意針對(duì)這些波動(dòng)，以致基因表達(dá)譜可以更像健康細(xì)胞那樣波動(dòng)。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，使用設(shè)備120把病人(或者考察一組病人)的基因表達(dá)的響應(yīng)繪制到各種CCM序列和/或參數(shù)上。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，設(shè)備120或用戶監(jiān)視對(duì)某些起博序列和步驟和/或某些非刺激性序列，例如，“柵欄(fencing)”序列的負(fù)面影響?？蓪⑦@用于限制這樣的序列的使用，和/或通過(guò)基因表達(dá)促進(jìn)信號(hào)抵消它們的影響?；蛟S，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)某一起博體系對(duì)某一病人、疾病狀態(tài)和/或一組病人具有有益的效果，因此認(rèn)為是所希望的。任選地，也可以把基因表達(dá)監(jiān)視作為標(biāo)準(zhǔn)類型起博器中的安全特征，以指示是否導(dǎo)致了對(duì)心臟的負(fù)面影響。任選地，也可以通過(guò)周期性地測(cè)量心臟組織對(duì)CCM信號(hào)的敏感度，確定基因表達(dá)效果。敏感度的變化預(yù)期在某些病人中和在某些情況下與基因表達(dá)方面的變化相關(guān)聯(lián)。例如，可以在傳導(dǎo)速度未被損害的組織中，傳導(dǎo)速度可顯著地改變。在另一個(gè)例子中，液體潴留將不改善，或不基于組織是否能生成額外的適當(dāng)?shù)姆置谖铩Ｈ芜x在這樣使用之前，收集病人的基線。另一個(gè)可選的安全特征是對(duì)心臟進(jìn)行跟蹤，以觀察異常的ECC信號(hào)或諸如ST可變性的各種危險(xiǎn)信號(hào)的增加。這樣的變化可能表示基因表達(dá)的變化是無(wú)益的，應(yīng)該停止、減慢或用保護(hù)心臟和/或抵消這樣的負(fù)面效果的刺激性或非刺激性信號(hào)補(bǔ)償。作為選擇或者額外地，為了停止或修改CCM施加，可以生成對(duì)用戶、醫(yī)生或看護(hù)者的警告。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)CCM或其它非刺激性信號(hào)的施加加以修改，以考慮CCM信號(hào)短期影響的組合和基因表達(dá)的變化所造成的長(zhǎng)期影響。例如，可以改變收縮性增強(qiáng)的程度和/或時(shí)機(jī)選擇以考慮到傳導(dǎo)方面的變化。任選，可以生成數(shù)據(jù)庫(kù)，其中存儲(chǔ)了所希望的效果和/或CCM信號(hào)對(duì)基因表達(dá)的影響的進(jìn)展情況，以及所導(dǎo)致的CCM施加的變化。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，在植入所植入的設(shè)備或者對(duì)該設(shè)備進(jìn)行編程之前，對(duì)病人進(jìn)行測(cè)試，以觀察某些已知的CCM序列是否具有所希望的基因表達(dá)影響和/或影響的程度。如果這一影響很小或者為負(fù)面的，則指示該病人可能不適于植入。作為選擇，可以把這樣的測(cè)試結(jié)果用于對(duì)病人進(jìn)行分類，即把病人分為已知病人類型的組，所述類型具有對(duì)CCM信號(hào)的已知(例如，先前收集的)基因組或者其它響應(yīng)。任選也可以把非基因組指示信息，例如收縮性修改，與基因表達(dá)效果相關(guān)聯(lián)。于是，可以把一種效果用于預(yù)測(cè)其它效果的一個(gè)或多個(gè)特性。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，施加CCM，以實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)統(tǒng)計(jì)的數(shù)值變化。例如，可能希望把基因的表達(dá)增加10％、30％、70％、100％、300％或者任何較小的、介于中間的或較大的百分比。任選，所希望的是，把基因表達(dá)降低，例如20％、50％、80％、90％或者介于中間的或較大的百分比。在某些情況下，希望在通路中加以連接的一組基因中的任何一個(gè)得以降低(或升高)，例如使用上面的百分比。在某些實(shí)施例中，所希望的是，隨時(shí)間增加分泌物的體積、或者絕對(duì)分泌物數(shù)量、或者分泌速率。例如，目標(biāo)可為增加20％、50％、200％、1000％或者較小的、介于中間的或較大的數(shù)量。在某些實(shí)施例中，目標(biāo)是接近正常值，例如為當(dāng)前表達(dá)水平差異的一半。在某些實(shí)施例中，所希望的是，在1、3、5、10或其它數(shù)目的基因或mRNA片段上，使表達(dá)譜類似于基線，例如與基線表達(dá)譜相差不到50％、30％或者20％。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，此處，按一般意義使用術(shù)語(yǔ)“基因”。然而，可以按以上可測(cè)量的量的數(shù)目表達(dá)靶目標(biāo)，例如，其中可測(cè)量的量為mRNA片段、肽以及血清分析物。實(shí)施例以下，介紹了三項(xiàng)研究的結(jié)果，按非限制方式展示非刺激性信號(hào)用于改變?nèi)N不同類型基因的表達(dá)水平的基本原則，并據(jù)此提供心力衰竭的療法。實(shí)施例1在一項(xiàng)研究中，我們考察了使用來(lái)自O(shè)PTIMIZER-IIETC設(shè)備(可得于ImpulseDynamics)的心臟收縮性調(diào)制(CCM)信號(hào)進(jìn)行4小時(shí)連續(xù)治療，是否可以使患有冠狀微栓塞所導(dǎo)致的HF的狗的LV心肌中A型和B型鈉尿肽的基因表達(dá)正常化。在開(kāi)胸準(zhǔn)備過(guò)程中，把CCM導(dǎo)線植于LV的前表面。所使用的信號(hào)參數(shù)為3～7.5V的CCM電壓、每拍所傳送的2～4個(gè)雙相脈沖串、總共20～35毫秒的持續(xù)時(shí)間、距局部電活動(dòng)最多100毫秒的延遲。盡管這些參數(shù)設(shè)置足以產(chǎn)生所希望的效果，但我們認(rèn)為其它脈沖參數(shù)也能達(dá)到這樣的效果?？偣部疾炝?只狗。把來(lái)自3只正常(NL)狗和3只未治療的HF狗的LV組織用于比較。把被宰殺時(shí)所獲得的LV組織用于提取全部RNA。通過(guò)使用逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCT)中的特定引物，鑒定瓊脂糖-乙啡啶凝膠上的B型和A型鈉尿肽，以光密度單位定量相應(yīng)的熒光帶。以下的表中顯示了結(jié)果。表1與NL相比在未治療的HF狗中B型和A型鈉尿肽的基因表達(dá)增加。與未治療的HF狗相比CCM療法降低B型和A型鈉尿肽的mRNA表達(dá)。結(jié)論結(jié)果表明，在患有HF的狗中，4小時(shí)連續(xù)的CCM治療降低了B型和A型鈉尿肽的mRNA基因表達(dá)。這些結(jié)果與CCM療法后的狗中所觀察到的心房與心室大小方面所觀察到的減少一致。實(shí)施例2在另一個(gè)例子中，我們考察了使用來(lái)自O(shè)PTIMIZER-IIETC設(shè)備的心臟收縮性調(diào)制(CCM)信號(hào)進(jìn)行4小時(shí)連續(xù)治療，是否可以恢復(fù)患有冠狀微栓塞所導(dǎo)致的HF的狗中bFGF的基因表達(dá)。CCM療法以前曾顯示可改進(jìn)患有HF的狗中LV射血分?jǐn)?shù)(EF)。在開(kāi)胸準(zhǔn)備過(guò)程中，把CCM導(dǎo)線植于LV的前表面。把CCM信號(hào)參數(shù)設(shè)置為與以上實(shí)施例1中所描述的相同的值?？偣部疾炝?只狗。把來(lái)自3只正常(NL)狗和3只未治療的HF狗的LV組織用于比較。把宰殺時(shí)所獲得的LV組織用于提取全部RNA。通過(guò)使用逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCT)中的特定引物和RT-PCR產(chǎn)物的限制酶分析，測(cè)量bFGF，以光密度單位定量帶。以下的表中顯示了結(jié)果。表2與NL相比，在未治療的HF狗中，bFGF的mRNA表達(dá)明顯減少。CCM療法與bFGF的mRNA表達(dá)恢復(fù)到正常水平以上相關(guān)聯(lián)。結(jié)論在患有HF的狗中，與NL狗相比，LVbFGF的mRNA基因表達(dá)降低。4小時(shí)連續(xù)的CCM治療使bFGF的mRNA基因表達(dá)恢復(fù)到正常水平以上。CCM療法似乎增強(qiáng)bFGF的表達(dá)，并因此可以成為增加血管生成的治療方法，血管生成在慢性心力衰竭和可能的心絞痛的治療中可能是十分重要的狀況。實(shí)施例3在又一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，我們考察了使用來(lái)自一個(gè)OPTIMIZER-IIETC設(shè)備的心臟收縮性調(diào)制(CCM)信號(hào)進(jìn)行4小時(shí)連續(xù)治療，是否可以恢復(fù)患有冠狀微栓塞所導(dǎo)致的HF的狗中αMHC的基因表達(dá)。CCM療法以前曾顯示改善患有HF的狗中LV射血分?jǐn)?shù)(EF)。在開(kāi)胸準(zhǔn)備過(guò)程中，CCM導(dǎo)線被植于LV的前表面。CCM信號(hào)參數(shù)被設(shè)置為與以上實(shí)施例1中所描述的相同的值。總共考察了3只狗。把來(lái)自3只正常(NL)狗和3只未治療的HF狗的LV組織用于比較。把宰殺時(shí)所獲得的LV組織用于提取全部RNA。通過(guò)使用逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCT)中的特定引物，和RT-PCR產(chǎn)物的限制酶分析測(cè)量αMHC，以及以光密度單位定量帶。以下的表中顯示了結(jié)果。表3與NL相比，在未治療的HF狗中，αMHCmRNA表達(dá)明顯減少。CCM療法與αMHC的mRNA表達(dá)恢復(fù)至接近正常水平相關(guān)聯(lián)。結(jié)論在患有HF的狗中，與NL狗相比，LVαMHCmRNA基因表達(dá)降低。4小時(shí)連續(xù)的CCM治療使αMHCmRNA基因表達(dá)正?；?。由于與慢收縮的βMHC相比αMHC與心肌的較快的縮短速度相關(guān)聯(lián)，這一正?；赡苁菍?dǎo)致在CCM療法之后所觀察到的LVEF的改善的部分原因。圖4中給出了以上所討論的結(jié)果，該圖描述了瓊脂糖-乙啡啶凝膠上的不同基因的帶。該凝膠顯示了GAPDH的表達(dá)水平，GAPDH是用于測(cè)試這一過(guò)程的精度的持家基因，以及4種以上所討論的不同的基因(ANP、BNP、αMHC、以及bFGF)。在每一個(gè)條中，存在3組帶NL-代表正常組織中的表達(dá)。HF-代表心力衰竭組織中的表達(dá)。HF+CCM-代表使用CCM信號(hào)治療了4個(gè)小時(shí)的HF組織中的表達(dá)。每一組包含來(lái)自3個(gè)不同組織的3個(gè)不同的帶。實(shí)施例4用6只患有冠狀微栓塞所導(dǎo)致的HF的狗進(jìn)行研究。通過(guò)經(jīng)由左開(kāi)胸術(shù)放置在LV前壁的心外膜導(dǎo)線，連續(xù)4小時(shí)傳送CCM信號(hào)。CCM信號(hào)參數(shù)被設(shè)置為與以上所描述的實(shí)施例1中相同的值。在治療結(jié)束時(shí)，來(lái)自前壁的組織樣本用于提取RNA。從6只正常(NL)狗和6只未治療的HF狗得到類似的組織樣本。使用逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCT)測(cè)量連接蛋白43的基因表達(dá)。通過(guò)基因測(cè)序，證實(shí)RT-PCR產(chǎn)物為連接蛋白43。帶以光密度單位定量，并且標(biāo)準(zhǔn)化為持家基因GAPDH。結(jié)果在所有3個(gè)研究組中，GAPDHmRNA表達(dá)是類似的。與NL相比，在未治療的HF狗中，明顯減少了連接蛋白43mRNA表達(dá)(0.05±0.002相對(duì)于±0.62±0.03，P＜0.001)。CCM療法部分地恢復(fù)了連接蛋白43mRNA表達(dá)(0.13±0.01，P＜0.001)。結(jié)論在患有HF的狗中，CCM治療增加了連接蛋白43mRNA表達(dá)。這些觀察結(jié)果可以部分地解釋了在HF中長(zhǎng)期CCM療法后LV功能的改進(jìn)和電機(jī)械機(jī)能障礙的穩(wěn)定。盡管以上所描述的裝置集中在硬件方面，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明包括可編程的硬件、針對(duì)可編程設(shè)備的軟件、用于對(duì)這樣的硬件進(jìn)行編程的軟件以及包括用于對(duì)這樣的設(shè)備進(jìn)行編程的軟件的計(jì)算機(jī)。例如，可以提供一個(gè)外部的編程站，這一外部的編程站任選使用遙測(cè)技術(shù)與可植入設(shè)備進(jìn)行通信。也可以實(shí)行使用遙測(cè)技術(shù)的數(shù)據(jù)收集。另外，還可包括含有這樣的程序的計(jì)算機(jī)可讀媒體。并且包括微代碼和其它類型的編程、硬連線的電路與ASIC。此處給出的僅僅是實(shí)例的列表，不應(yīng)當(dāng)將其視為一種限制。示范性的設(shè)備軟件包括決策制訂模塊、計(jì)時(shí)模塊、電源模塊和/或信號(hào)分析模塊。不應(yīng)該把以上的描述解釋為本發(fā)明的范圍局限于所描述的這些具體的實(shí)施例，提供這些實(shí)施例僅僅是為了舉例，或者是為了便于說(shuō)明。本發(fā)明的范圍包括這一領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員已知的或所意識(shí)到的可互換的替代物。許多其它的變化形式也是可能的。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)該由所附權(quán)利要求以及它們的合法的等價(jià)物加以確定，而不是僅由以上所給出的實(shí)施例加以確定。權(quán)利要求1.一種能夠向心臟組織傳送非刺激性或者非刺激性與刺激性信號(hào)的設(shè)備，其中所述信號(hào)將以改善心能功能的方式修改心臟組織中細(xì)胞的基因表達(dá)。2.一種能夠向心臟組織傳送非刺激性心臟收縮性或者非刺激性與刺激性調(diào)制信號(hào)的設(shè)備，其中所述信號(hào)將修改心臟組織中BNP和ANP的表達(dá)以治療心力衰竭。3.一種能夠向心臟組織傳送非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)的設(shè)備，其中所述信號(hào)將使心臟組織中α肌球蛋白重鏈αMHC的表達(dá)正常化。4.一種能夠傳送非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)的設(shè)備，其中所述信號(hào)將修改心臟組織中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的表達(dá)以治療心力衰竭。5.一種改善心臟功能的方法，通過(guò)修改影響心血管系統(tǒng)功能的基因在心臟組織中的表達(dá)改善心臟功能。6.一種治療心力衰竭的方法，通過(guò)修改影響心血管系統(tǒng)功能的基因在心臟組織中的表達(dá)治療心力衰竭。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中心力衰竭為充血性心力衰竭。8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其中，向心臟組織傳送修改心臟組織中基因表達(dá)的非刺激性或者非刺激性與刺激性心臟收縮性調(diào)制信號(hào)。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中這一信號(hào)或這些信號(hào)降低BNP、ANP或BNP與ANP的mRNA基因表達(dá)。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中這一信號(hào)或這些信號(hào)將bFGF的mRNA基因表達(dá)恢復(fù)到正常水平之上。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中這一信號(hào)或這些信號(hào)使αMHC的mRNA基因表達(dá)正常化。12.一種治療患有心臟相關(guān)疾病的病人的方法，包括確定心臟組織中所希望的基因表達(dá)譜；以及將非刺激性信號(hào)施加于心臟組織以實(shí)現(xiàn)所希望的基因表達(dá)譜。13.一種適合于將非刺激性電場(chǎng)施加于心臟的設(shè)備，其特征在于，該設(shè)備適合于把對(duì)基因表達(dá)的影響考慮于其功能活動(dòng)中。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的設(shè)備，其中所述設(shè)備是可植入的。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的設(shè)備，其中所述設(shè)備包括反饋控制回路，所述回路響應(yīng)于先前施加的非刺激性電場(chǎng)對(duì)基因表達(dá)影響的指示，修改非刺激性電場(chǎng)的施加。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的設(shè)備，包括監(jiān)控設(shè)備，該監(jiān)控設(shè)備響應(yīng)這樣的施加對(duì)心臟中基因表達(dá)的影響，停止或修改電信號(hào)向心臟的施加。全文摘要通過(guò)施加電場(chǎng)修改心肌細(xì)胞(110)中基因表達(dá)的方法與裝置(120)。文檔編號(hào)A61N1/00GK1787850SQ200480012687公開(kāi)日2006年6月14日申請(qǐng)日期2004年3月10日優(yōu)先權(quán)日2003年3月10日發(fā)明者尤瓦爾·米卡,哈尼·薩巴,瓦利德·哈達(dá)德,本尼·魯索申請(qǐng)人:脈沖動(dòng)力公司