專利名稱：神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及治療與氧化應(yīng)力相關(guān)或由氧化應(yīng)力加重的疾病和/或紊亂，而且其癥狀包括認(rèn)知的損傷例如初步或輕微的認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失。用于實(shí)施本發(fā)明的藥劑和方法能調(diào)節(jié)而且尤其能降低活性氧種類的水平，從而最小化氧化應(yīng)力。本發(fā)明更進(jìn)一步提供了用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是那些與氧化應(yīng)力相關(guān)的或由氧化應(yīng)力促進(jìn)的疾病的方法和藥劑。這里所指的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂包括任何導(dǎo)致認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微的認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的疾病。本發(fā)明因此提供了用于治療，改善認(rèn)知機(jī)能障礙的癥狀和/或抑制認(rèn)知機(jī)能障礙如初步或輕微的認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的方法和藥劑。
背景技術(shù)：
本說明書中涉及的出版物的參考文獻(xiàn)目錄詳細(xì)資料也收集于該描述的結(jié)尾。
本說明書對任何現(xiàn)有技術(shù)的參考，不能而且不應(yīng)該認(rèn)為是理解或任何形式的建議，在任何國家該現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)成了普通常識(shí)的部分。
科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，其表明帕金森氏病以及其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如阿爾茨海默氏病的發(fā)病和進(jìn)展，可能是由于氧化應(yīng)力。這種相關(guān)是基于發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白(α-syn)，一種在神經(jīng)元的突觸前端發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，是幾個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂標(biāo)記，包括雷維小體(LB)和雷維軸突(LN)，帕金森氏病的兩個(gè)特征性病變，的主要成分而得出的。表明存在于病變中的α-syn被硝化，一種由自由基損害引起的氧化應(yīng)力的標(biāo)志。
神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病的發(fā)病率，由于我們的老年人口而持續(xù)增加。
每個(gè)物種的壽命被認(rèn)為是生物學(xué)固定的，人壽命的長短是不確定的，但是可能高達(dá)120歲。因?yàn)楸臼兰o(jì)預(yù)期壽命已經(jīng)顯著上升，老年人成為我們?nèi)丝诘脑黾硬糠?，而且他們的衛(wèi)生保健需要將持續(xù)增長達(dá)數(shù)十年。
盡管自然老化的特征在于人腦的質(zhì)量和體積的適度減少，其可能是由于腦細(xì)胞的萎縮和/或死亡，這些改變在死于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的腦中是非常深刻的。大多數(shù)這些疾病是散發(fā)的(也即，不是由于遺傳突變)，而且是未知病因的，但是許多基因中的數(shù)百個(gè)不同的突變顯示導(dǎo)致幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的家族(遺傳的)變體。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)了帶有這些突變的許多基因，以正好在最近的十年中確定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳基礎(chǔ)。在長期的正常腦功能之后，神經(jīng)系統(tǒng)疾病逐漸發(fā)展，這是由于特定腦區(qū)域的進(jìn)行性退化(也即，神經(jīng)細(xì)胞機(jī)能障礙和死亡)。因?yàn)楫?dāng)神經(jīng)細(xì)胞損失超過用于延續(xù)由受影響的腦區(qū)域執(zhí)行的功能(例如，記憶，運(yùn)動(dòng))的“閾值”時(shí)，疾病的癥狀表現(xiàn)才發(fā)生，腦退化的實(shí)際開始可能先于臨床表現(xiàn)很多年。
理智的和較高的綜合認(rèn)知能力逐漸地變得削弱，而且妨礙了導(dǎo)致癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的日常生活活動(dòng)。老年人群體中癡呆的精確發(fā)病率是未知的，但是在15％的大于65歲的人中，5％患有嚴(yán)重地中度精神錯(cuò)亂，10％患有適度地中度精神錯(cuò)亂。嚴(yán)重癡呆的發(fā)病率從65歲的1％增加到85歲的45％。癡呆有許多原因，但是阿爾茨海默氏病(AD)占大于65歲的精神錯(cuò)亂患者的50％。
淀粉樣蛋白斑已知存在于患有某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的個(gè)體的腦中，但是不知道它是原發(fā)疾病過程的癥狀，還是它實(shí)際上是在該疾病的病原學(xué)中所涉及到的。例如，一些作者認(rèn)為Aβ沉淀可能是正常腦防御機(jī)制的指示，其中腦企圖匯集Aβ；這種沉淀可能存在于正常個(gè)體的腦中。存在tau蛋白的突變，其中神經(jīng)纖絲纏結(jié)，但是沒有淀粉樣蛋白斑存在于腦中；這種疾病稱為tauopathy。
它還表明淀粉狀纖絲的沉淀在其它的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可能也是重要的，其中α-突觸核蛋白纖絲沉淀。這些疾病包括帕金森氏病，具有雷維小體形成的癡呆，多系統(tǒng)萎縮癥，Hallerboden-Spatz疾病和彌散雷維小體疾病。
AD病原學(xué)的一種競爭理論是起因步驟存在于腦內(nèi)生物發(fā)生和Aβ淀粉樣蛋白累積途徑中(參見Selkoe最近的綜述，Physiol Rev 81(2)741-766，2001；Beyreuther et al.，Springer，Berlin，2001；Bush，Science 2922251-2252，2001)。然而，迄今為止，沒有證明靶向該途徑的藥物或藥劑對治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和/或改善尤其由氧化應(yīng)力引起的認(rèn)知機(jī)能障礙或者記憶喪失的作用具有持久作用。
因此，直到本發(fā)明出現(xiàn)，一直沒有開發(fā)出其目標(biāo)在于尤其由氧化應(yīng)力誘導(dǎo)的認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀的治療方案。
由于由氧化應(yīng)力引起的心理上和臨床上衰弱的疾病增加的發(fā)病率，明顯地需要尋找更有效的方法來治療和，優(yōu)選地，預(yù)防這種疾病的癥狀包括認(rèn)知機(jī)能障礙和記憶喪失的開始。

發(fā)明內(nèi)容
在本說明書中，除非上下文中另有要求，單詞“comprise”，或變體如“comprises”或“comprising”，應(yīng)當(dāng)理解為包括所述的元件或整體或元件或整體的組，但是不排除任何其它的元件或整體或元件或整體的組。
根據(jù)本發(fā)明，確定了導(dǎo)致癥狀例如認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的一系列疾病或紊亂與氧化應(yīng)力相關(guān)。尤其重要的疾病，在這方面，包括或由與氧化應(yīng)力相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和紊亂或與活性氧種類相關(guān)的其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致。因此，本發(fā)明提供了用于減少活性氧種類形成的方法和藥劑，并由此提供了治療或預(yù)防任何與氧化應(yīng)力相關(guān)的疾病，尤其是那些具有認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀的疾病。甚至更特別地，這里指的疾病和紊亂是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其促進(jìn)認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微的認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失。因此，本發(fā)明更進(jìn)一步提供了用于改善認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀，和/或抑制認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的方法和藥劑。
本發(fā)明因此提供了能調(diào)節(jié)活性氧種類的水平，從而最小化氧化應(yīng)力的藥劑，用于治療和預(yù)防由氧化應(yīng)力引起的認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失。本發(fā)明所指的尤其重要的紊亂，是由氧化應(yīng)力引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如阿爾茨海默氏病，與唐氏先天愚癥相關(guān)的癡呆，Creutzfeldt-Jakob疾病，與帕金森氏病相關(guān)的癡呆和來自氧化應(yīng)力的由于糖尿病，中風(fēng)及其它心血管沖擊所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該藥劑方便地以組合物的形式存在，其包括所述藥劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑和/或賦形劑。把本發(fā)明的藥劑或組合物施用給遭受或具有遭受神經(jīng)系統(tǒng)紊亂或由氧化應(yīng)力所致的或加重的其它紊亂的初步誘因的個(gè)體。
這里涉及的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的治療和預(yù)防包括達(dá)到改善個(gè)體的認(rèn)知或記憶功能的效果。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥劑是金屬結(jié)合劑，相對于導(dǎo)致改善認(rèn)知功能的治療之前的水平，所述藥劑的施用導(dǎo)致活性氧種類的水平降低?！笆┯谩卑▊鬟f藥劑。
在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述藥劑是金屬結(jié)合劑，相對于治療之前的水平，施用該藥劑導(dǎo)致個(gè)體血漿Zn++水平升高。同時(shí)可出現(xiàn)改善的認(rèn)知功能。
優(yōu)選地，相對于治療之前的水平，或相對于年齡相當(dāng)?shù)奈唇?jīng)治療的個(gè)體中的水平，金屬結(jié)合劑保持或降低了接受治療的個(gè)體中活性氧種類的水平。
本發(fā)明所指的特異性金屬結(jié)合劑包括8-羥基喹啉或其衍生物，其能結(jié)合鋅，銅或鐵例如Zn2+，Cu2+或Fe3+離子，而且其顯示一種或多種下列特性(a)能體外抑制Zn2+-，Cu2+-或Fe3+-誘導(dǎo)的淀粉樣蛋白聚集；(b)能跨過血腦屏障；和/或(c)具有最小的或缺乏體外神經(jīng)毒性。
一種優(yōu)選的生物可利用的銅/鋅金屬結(jié)合劑是氯碘喹，又名氯碘羥喹(CQ)。優(yōu)選的金屬結(jié)合劑還顯示抗氧化劑活性。
本發(fā)明的藥劑，其能調(diào)節(jié)血漿鋅和/或血漿銅的水平，同時(shí)附隨地降低活性氧種類的水平，和包括該藥劑的組合物，可用于制備用于治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和/或抑制認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的藥物。這種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂包括，例如，神經(jīng)學(xué)淀粉樣變性。該藥劑可以全身地或局部地例如體表應(yīng)用。
因此，本發(fā)明包括一種用于預(yù)防和/或治療由氧化應(yīng)力引起或加重的紊亂或疾病的方法，該紊亂或疾病包括認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀，所述方法包括對所述個(gè)體施用有效量的藥劑或其衍生物，同系物，類似物，化學(xué)等同物或模擬物，該藥劑降低活性氧種類的水平，結(jié)果改善了認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀，和/或抑制認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失。
本發(fā)明更進(jìn)一步包括一種用于預(yù)防和/或治療輕微的認(rèn)知機(jī)能障礙(MCI)或記憶喪失的方法，所述方法包括對所述個(gè)體施用有效量的藥劑或其衍生物，同系物，類似物，化學(xué)等同物或模擬物，該藥劑調(diào)節(jié)活性氧種類的水平，和/或調(diào)節(jié)血漿鋅和/或銅的水平。
在任何一種上述的方法中，優(yōu)選的藥劑是8-羥基喹啉化合物例如這里的式I中所公開的那些化合物。


圖1A和1B是圖解表示法，顯示了認(rèn)知能力從基線開始隨著時(shí)間改變的平均值(+SD)(如利用ADAS-cog確定的)，(A)氯碘羥喹組對空白對照劑組的兩個(gè)組，(B)治療組內(nèi)嚴(yán)重程度的劃分[不太嚴(yán)重地影響(ADAS-Cog＜25)，較嚴(yán)重地影響(ADAS-cog＞25)(*p＜0.05；**p＜0.01)]。
圖2A和2B是圖解表示法，顯示了從基線開始血漿Aβ42水平隨著時(shí)間改變的平均值(+SD)，(A)是氯碘羥喹組對空白對照劑組，(B)是如圖1所述的嚴(yán)重程度的劃分。
圖3A和3B是圖解表示法，顯示了從基線開始，在氯碘羥喹組對空白對照劑組的兩個(gè)組中隨時(shí)間改變的平均值(+SD)，(A)為血漿鋅，(B)為血漿銅。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)力相關(guān)的紊亂和/或疾病的藥劑和方法，而且該紊亂和/或疾病具有認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀。這種紊亂或疾病是神經(jīng)系統(tǒng)紊亂或疾病，其包括導(dǎo)致或促進(jìn)認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的任何神經(jīng)學(xué)狀態(tài)。可選擇地，或此外，神經(jīng)系統(tǒng)疾病起因于或由活性氧種類水平的增加促進(jìn)。因此，本發(fā)明提供了用于治療與活性氧種類或其它形式的氧化應(yīng)力例如導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的氧化應(yīng)力相關(guān)的疾病的藥劑和方法。本發(fā)明優(yōu)選的藥劑是金屬結(jié)合劑，其與金屬離子螯合或結(jié)合。一個(gè)例子是氯碘喹[PBT-1；又名氯碘羥喹(CQ)]，其是生物可利用的Cu/Zn結(jié)合劑。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在患有起因于氧化應(yīng)力的輕微到中度認(rèn)知機(jī)能障礙或輕微到中度神經(jīng)系統(tǒng)疾病的個(gè)體中，活性氧種類的水平一般降低。
在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解除非另有陳述，本發(fā)明不局限于特定的組分制劑，生產(chǎn)方法，給藥方案，等等，因?yàn)檫@是可以改變的。還應(yīng)當(dāng)理解，這里使用的術(shù)語只是為了描述特定的實(shí)施方案的目的，而不是為了限制本發(fā)明。
必須指出，除非上下文中另外清楚地指明，如在本說明書中使用的，單數(shù)形式的“a”，“an”和“the”包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，“活性劑”包括單個(gè)活性劑，以及兩種或多種活性劑；等等。
在本發(fā)明的描述和權(quán)利要求中，下列術(shù)語使用時(shí)與下面陳述的定義一致。
這里使用的措辭“改善認(rèn)知功能”，指相對于年齡相當(dāng)?shù)膶φ?，減緩或抑制認(rèn)知功能的衰退，增強(qiáng)認(rèn)知功能，防止或延遲認(rèn)知機(jī)能障礙的開始。認(rèn)知功能合適地可通過本領(lǐng)域熟知的試驗(yàn)進(jìn)行確定，例如ADAS-cog試驗(yàn)，或其它的常規(guī)認(rèn)知篩選試驗(yàn)，如微型精神狀態(tài)測驗(yàn)(Mini Mental Status Exam)，和記憶損傷篩選(Memory ImpairmentScreen)。一種更有效的辯別認(rèn)知試驗(yàn)，如CogState試驗(yàn)(CogState Ltd，www.cogstate.com)，也可使用。
措辭“氧化應(yīng)力”指一種過程，借此自由基或活性氧種類的數(shù)量增加，隨后出現(xiàn)細(xì)胞損壞并導(dǎo)致疾病。自由基是攻擊性原子或分子，當(dāng)它們與細(xì)胞組分反應(yīng)時(shí)會(huì)引起損害。由于具有未受損傷的電子，它們是高度反應(yīng)性的。自由基攻擊最靠近的穩(wěn)定分子而且螯合它的電子，從而氧化該分子。由自由基引起的氧化應(yīng)力的指示包括受損的DNA堿基，蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)物。
術(shù)語“金屬結(jié)合劑”在這里以其廣義使用，指具有兩種或多種能結(jié)合金屬原子，優(yōu)選銅，鋅或鐵的供體原子的化合物。在一種特定的實(shí)施方案中，如在AD的治療中，金屬結(jié)合劑將具有高于相應(yīng)的Aβ-金屬離子復(fù)合物的熱力學(xué)穩(wěn)定性。優(yōu)選的銅，鋅和鐵的形式是銅，鋅和鐵離子如Cu2+，Zn2+和Fe3+。金屬這里可能以它們的全稱或2字母縮寫表示。
這里使用的術(shù)語“特異性金屬結(jié)合劑”，指8-羥基喹啉或其衍生物，其具有結(jié)合，例如，Zn2+，Cu2+或Fe3+離子的能力。
術(shù)語“化合物”，“藥劑”，“藥理學(xué)活性劑”，“藥物”，“活性物”和“藥”，這里可互換地使用，指能誘導(dǎo)所需的藥理學(xué)和/或生理學(xué)效應(yīng)的化合物。該術(shù)語也包含這里具體提到的那些活性劑的藥學(xué)上可接受的和藥理學(xué)活性成分，包括但不限于鹽，酯，酰胺，前體藥物，活性代謝產(chǎn)物，類似物等等。當(dāng)使用術(shù)語“化合物”，“活性劑”，“藥理學(xué)活性劑”，“藥物”，“活性物”和“藥”時(shí)，則應(yīng)當(dāng)理解，這包括活性劑本身以及藥學(xué)上可接受的，藥理學(xué)活性的鹽，酯，酰胺，前體藥物，代謝產(chǎn)物，類似物，等等。
“化合物”，“藥劑”，“藥理學(xué)活性劑”，“藥物”，“活性物”和“藥”，包括兩種或多種活性物如一種或多種金屬離子金屬結(jié)合劑的組合。“組合”也包括由兩部分組成的或多種如多部分的藥物組合物，其中單獨(dú)地提供藥劑，而且單獨(dú)地產(chǎn)生或分配藥劑或分配之前將它們混合到一起。
如這里使用的，術(shù)語“治療有效量”，指能有效產(chǎn)生所需的治療應(yīng)答的本發(fā)明化合物的量，該治療應(yīng)答為例如預(yù)防或治療對通過施用藥學(xué)活性劑進(jìn)行的治療敏感的疾病。“預(yù)防有效量”具有相似的定義。
具體的“治療有效量”當(dāng)然隨這類因素而改變，如待治療的特定疾病，個(gè)體的身體條件和病歷，待治療的動(dòng)物種類，治療的持續(xù)時(shí)間，并行治療(如果有的話)的性質(zhì)，和使用的特定制劑以及化合物或它的衍生物的結(jié)構(gòu)。
“藥學(xué)上可接受的”載體，賦形劑或稀釋劑，指藥物輔料，其由非生物學(xué)的或非不合需要的材料組成，即該材料可以與選擇的活性劑一起給予個(gè)體而不引起任何或?qū)嵸|(zhì)性的不利反應(yīng)。載體可包括賦形劑及其它添加劑如稀釋劑，去污劑，染色劑，潤濕或乳化劑，pH緩沖劑，防腐劑，等等。
同樣，這里提供的化合物的“藥理學(xué)上可接受的”鹽，酯，酰胺，前體藥物或衍生物，是非生物學(xué)的或者非不合需要的鹽，酯，酰胺，前體藥物或衍生物。載體可以是液體或固體，根據(jù)設(shè)想的施用方式進(jìn)行選擇。
這里使用的術(shù)語“治療”(“treating”和“treatment”)，指降低癥狀的嚴(yán)重程度和/或頻率，消除癥狀和/或基本原因，防止癥狀和/或它們的基本原因的出現(xiàn)，和改善或修復(fù)損傷。因此，例如，“治療”患者包括通過抑制或逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)力介導(dǎo)的疾病或癥狀例如認(rèn)知機(jī)能障礙如預(yù)先或輕微的認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失，來防止敏感個(gè)體中特定的紊亂或不利的生理學(xué)事件，以及治療臨床上有癥狀的個(gè)體。
本發(fā)明的化合物可以包含常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的載體，輔藥和賦形劑的劑量單位制劑，口服，體表，或腸胃外施用。這里使用的術(shù)語腸胃外包括皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，鞘內(nèi)，顱內(nèi)注射或灌輸技術(shù)。
通常，這里使用的術(shù)語“治療”(“treating”，“treatment”等)，指對個(gè)體，組織或細(xì)胞進(jìn)行作用以獲得所需的藥理學(xué)和/或生理學(xué)效應(yīng)的手段。該作用，在完全地或部分地預(yù)防疾病或其病征或癥狀方面可能是預(yù)防性的，和/或在部分或完全治愈疾病方面可能是治療性的。個(gè)體通常是人。然而，本發(fā)明延伸到例如用于動(dòng)物模型測試的非人的靈長類動(dòng)物或非靈長類動(dòng)物。
這里使用的“治療”覆蓋了任何疾病的治療或預(yù)防，而且包括預(yù)防疾病在易感染該疾病，但是還沒有診斷為患有該疾病的個(gè)體中發(fā)生；抑制疾病；也即，抑制它的發(fā)展；或減輕或改善疾病的影響；也即導(dǎo)致該疾病的作用的退化。
因此，本發(fā)明提供了藥物及其它藥劑，其能調(diào)節(jié)血漿鋅和/或銅或它們的離子形成的水平，同時(shí)附隨地降低自由基或活性氧種類和/或保持或降低Aβ的水平。優(yōu)選地，該藥劑是金屬結(jié)合劑，其能螯合或結(jié)合銅和鋅離子。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用金屬結(jié)合劑導(dǎo)致減少活性氧種類，和/或相對于它們治療之前的水平，提升了個(gè)體的血漿鋅水平。另外或可選擇地，保持或降低Aβ的水平，和/或改善或改良認(rèn)知機(jī)能障礙例如預(yù)先或輕微的認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀。優(yōu)選地，個(gè)體的血漿銅水平相對于治療之前的水平基本上沒有改變。
需要治療神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的個(gè)體經(jīng)常顯示認(rèn)知機(jī)能障礙例如預(yù)先或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失，從中度到嚴(yán)重的水平。這里建議，本發(fā)明的藥劑能改善認(rèn)知機(jī)能障礙例如預(yù)先或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀。
在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，顯示中度到嚴(yán)重的認(rèn)知機(jī)能障礙例如預(yù)先或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的個(gè)體中，自由基或活性氧種類的水平至少保持相對于治療之前的水平。
在本發(fā)明的上下文中，尤其優(yōu)選的金屬結(jié)合劑包括8-羥基喹啉或其衍生物，同系物，類似物或化學(xué)等同物或模擬物，其能結(jié)合Zn2+，Cu2+或Fe3+離子，而且其更進(jìn)一步地顯示一種或多種以下特性-(a)能降低活性氧種類的水平；(b)體外能抑制Zn2+-，Cu2+-或Fe3+-誘導(dǎo)的淀粉樣蛋白聚集；(c)能跨過血腦屏障；和/或(d)具有最小的或缺乏體外神經(jīng)毒性。
這種8-羥基喹啉進(jìn)一步限定如下。
優(yōu)選地，該藥劑還顯示抗氧化劑活性。在本發(fā)明的上下文中，一種尤其優(yōu)選的藥劑是CQ。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面包括一種用于預(yù)防和/或治療個(gè)體中特征在于損傷的認(rèn)知功能包括MCI的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述的方法包括對所述個(gè)體施用有效量的藥劑或其衍生物，同系物，類似物，化學(xué)等同物或模擬物，該藥劑降低活性氧種類的水平和/或調(diào)節(jié)血漿鋅和/或銅的水平。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明更進(jìn)一步包括一種用于預(yù)防和/或治療輕微認(rèn)知機(jī)能障礙(MCI)或記憶喪失的方法，所述的方法包括對所述個(gè)體施用有效量的藥劑或其衍生物，同系物，類似物，化學(xué)等同物或模擬物，該藥劑降低活性氧種類的水平和/或調(diào)節(jié)血漿鋅和/或銅的水平。
優(yōu)選的藥劑是如下所述的8-羥基喹啉化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可導(dǎo)致保持或降低Aβ的水平。這里的Aβ水平通常指血漿或血清Aβ水平。
優(yōu)選地，預(yù)防和/或治療導(dǎo)致減緩或抑制患有神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如例如淀粉樣變性的個(gè)體中認(rèn)知功能的下降。
藥劑能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)富集可能是有利的。可以通過能使該藥劑主動(dòng)地或被動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)到腦中的基團(tuán)包含到藥劑中，例如通過形成親脂性的二酯(參見澳大利亞專利No.739835)而使該藥劑具有這種能力。
該藥劑的單個(gè)分子能提供3個(gè)或更多的螯合點(diǎn)而使藥劑金屬離子之比為1∶1可能也是有利的。
因此，本發(fā)明提供了一種用于治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)力相關(guān)的或由氧化應(yīng)力加重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或紊亂的方法，該疾病或紊亂顯示的癥狀包括認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失，所述方法包括對需要其的個(gè)體施用有效量的式I的藥劑 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；芜x取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R2是H；任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基；任選取代的烷氧基；抗氧化劑；靶向部分；COR6或CSR6，其中R6是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑，靶向部分，OR7，SR7或NR7R8，其中R7和R8是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9R10，HCNOR9或HCNNR9R10，其中R9和R10是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；OR11，SR11或NR11R12，其中R11和R12是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或取代的雜環(huán)基或者一起形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13R14，其中R13和R14是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；并且R3，R4，R5，R和R′是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；u基，烷基氨基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分，附帶條件是，當(dāng)R1到R3，R和R′是H時(shí)，則R4不是Cl而且R5不是I，其鹽，水合物，溶劑化物，衍生物，前體藥物，互變異構(gòu)體和/或異構(gòu)體。
在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明更進(jìn)一步地包括一種用于預(yù)防和/或治療輕微認(rèn)知機(jī)能障礙(MCI)或記憶喪失的方法，所述方法包括對所述個(gè)體施用有效量的式I的藥劑 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R2是H；任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的烷氧基；抗氧化劑；靶向部分；COR6或CSR6，其中R6是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑，靶向部分，OR7，SR7或NR7R8，其中R7和R8是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9R10，HCNOR9或CNNR9R10，其中R9和R10是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；OR11，SR11或NR11R12，其中R11和R12是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基或者共同形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13R14，其中R13和R14是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；并且R3，R4，R5，R和R′是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；?，羥基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰基，鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分，附帶條件為，當(dāng)R1到R3，R和R′是H時(shí)，則R4不是Cl而且R5不是I，其鹽，水合物，溶劑化物，衍生物，前體藥物，互變異構(gòu)體和/或異構(gòu)體。
本發(fā)明更進(jìn)一步地包括式I的藥劑在制備治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)力相關(guān)的或由氧化應(yīng)力加重的疾病或紊亂和與包括認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀相關(guān)的疾病或紊亂的藥物中的應(yīng)用。
優(yōu)選的式I的藥劑如下(i)式Ia
其中R，R1和R3如上述式I中所限定的；并且R2a是H；任選取代的C1-6烷基；任選取代的C1-6烯基；任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；抗氧化劑；靶向部分；COR6a或CSR6a，其中R6a是H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基或OR7a，SR7a或NR7aR8a，其中R7a和R8a是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9aR10a，HCNOR9a或HCNNR9aR10，其中R9a和R10a是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；OR11a，SR11a或NR11aR12a，其中R11a和R12a是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基或者共同形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13aR14a，其中R13a和R14a是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
(ii)式Ib 其中R1和R3如上述式I中所限定的；并且R4b和R5b是相同的或者不同的，而且選自H；任選取代的C1-6烷基；任選取代的C2-6烯基；鹵素；抗氧化劑；靶向部分，SO3H；SO2NR13aR14a，其中R13a和R14a如上述式Ia中所限定的；或OR15b，SR15b或NR15bR16b，其中R15b和R16b是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的C1-6?；?，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基，附帶條件是，當(dāng)R1和R3是H時(shí)，則R4b不是Cl而且R5b不是I。
優(yōu)選的式Ia的藥劑如下(iii)式IIa 其中R1如上述式I中所限定的；并且R2′a是任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基。
式IIa可表示這樣的藥劑，其中抗氧化劑部分連接于8-羥基喹啉的C2位置，以便暴露于助氧化環(huán)境中，也即羥基，結(jié)果產(chǎn)生具有增強(qiáng)的金屬螯合特性的分子。
(iv)式IIIa 其中R1和R3如上述式I中所限定的；并且R6′a是任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，羥基，OR7′a，SR7′a，N2R7′aR8′a或NR7′a R8′a，其中R7′a和R8′a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
式IIIa表示這樣的藥劑，其中親水性酰胺部分連接于8-羥基喹啉的C2位置，以便通常增強(qiáng)可溶性，并同時(shí)保持膜滲透性。式IIIa的藥劑也顯示增強(qiáng)的金屬螯合特性。
(v)式IV
其中R1如上述式I中所限定的；并且R2″a是CN；CH2NR9′aR10′a，HCNOR9′a或HCNNR9′aR10′a，其中R9′a和R10′a是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
式IVa表示這樣的藥劑，其具有提高的金屬螯合作用，和在下文所述的測定部分中具有最佳的活性。
(vi)式Va 其中R1如上述式I中所限定的；并且R11′a和R12′a是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基或者共同形成任選取代的雜環(huán)基。
(vii)式VIa 其中R1如上述式I中所限定的；并且R13a′和R14a′是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
優(yōu)選的式Ib的藥劑如下(viii)式IIb 其中R1如上述式I中所限定的；并且R4b′和R5a′是相同的或者不同的，而且選自鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基，胺，SO3H，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
(ix)式IIIb
其中R1如上述式I中所限定的；R4b″是氫或鹵素；并且R5b″是任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基。
(x)式IVb 其中R1如上述式I中所限定的；R″是C1-6烷氧基，鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基或C1-6鹵代烷基；并且R5b″是氫或鹵素。
(xi)式Vb 其中R1如上述式I中所限定的；并且R″如上述式IVb中所限定的。
(xii)式VIb 其中R2到R5，R和R′如上述式I中所限定的；并且R1b″是任選取代的C1-6烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基?；?，C1-6烷基酰基或任選取代的雜環(huán)基。
式VIb表示這樣的藥劑，其中喹啉上的8-羥基被封閉以形成前體藥物，尤其是酯前體藥物。8-羥基表示用于式I的藥劑代謝的主要位點(diǎn)與葡萄糖醛酸或硫酸鹽結(jié)合產(chǎn)生準(zhǔn)備排泄的親水性物質(zhì)。這種結(jié)合物可能不通過血腦屏障。該酯前體藥物可保護(hù)式I的藥劑免于結(jié)合。組成血腦屏障的酯酶，然后在通過該屏障時(shí)釋放C8-羥基，以激活該化合物使它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。
考慮到它們的神經(jīng)學(xué)活性，尤其優(yōu)選的藥劑如下所示式IIa 式IIIa
式IVa 式IIIb 式IVb 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥劑和方法導(dǎo)致增加的血清鋅水平，和/或降低的血漿Aβ水平。最優(yōu)選地，Aβ是Aβ42。優(yōu)選地，血清銅水平不受影響。
這里涉及的“鋅”，“銅”和“鐵”，包括它們的離子形式如，但不限于Zn++，Cu++和Fe+++。
本發(fā)明還提供了這里公開的藥劑，化合物和組合物作為神經(jīng)治療或神經(jīng)保護(hù)劑，更優(yōu)選地作為抗產(chǎn)生淀粉樣蛋白的藥劑，用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病和，尤其是包括認(rèn)知功能衰退的疾病的用途。優(yōu)選地，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是神經(jīng)學(xué)淀粉樣變性如AD。
更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括這里公開的藥劑，化合物和組合物在制備用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)學(xué)淀粉樣變性的藥物中的用途。
這里使用的術(shù)語“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”以其廣義使用，指這樣的疾病，其中神經(jīng)系統(tǒng)的各種細(xì)胞類型退化和/或由于神經(jīng)系統(tǒng)紊亂或損傷或暴露而已經(jīng)受到損害。特別地，式I或II的化合物可用于治療導(dǎo)致的疾病，其中由于外科手術(shù)，感染，暴露于毒性劑，腫瘤，營養(yǎng)缺乏或代謝失調(diào)而發(fā)生對神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的損害。而且，式I或II的化合物可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的后遺癥，如AD，帕金森氏病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，癲癇癥，藥物濫用或藥物成癮(酒精，古柯堿，海洛因，安非他明等等)，脊髓障礙和/或損傷，營養(yǎng)不良或神經(jīng)視網(wǎng)膜退化(視網(wǎng)膜病)和外周神經(jīng)病，如糖尿病性神經(jīng)病和/或毒素誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病。
這里使用的術(shù)語“神經(jīng)系統(tǒng)紊亂”，指其中神經(jīng)元的完整性受到威脅的異常。當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞顯示降低的存活或當(dāng)神經(jīng)元不再能傳送信號(hào)時(shí)，神經(jīng)元的完整性可能受到威脅。
“神經(jīng)系統(tǒng)紊亂”還包括MCI。
可用本發(fā)明的化合物治療的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括急性間歇性血紫質(zhì)?。话⒚顾?誘導(dǎo)的心肌??；AIDS癡呆和HIV-1誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性；AD；肌萎縮性側(cè)索硬化；動(dòng)脈粥樣硬化；白內(nèi)障；大腦局部缺血；大腦麻痹；大腦腫瘤；化療-誘導(dǎo)的器官損傷；順氯氨鉑-誘導(dǎo)的腎中毒性；冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)外科手術(shù)；克-雅綜合征和它的與“瘋?！辈∠嚓P(guān)的新變體；糖尿病性神經(jīng)??；唐氏先天愚癥；溺水；癲癇癥和外傷后癲癇；弗里德里希氏共濟(jì)失調(diào)；額顳癡呆；青光眼；腎小球??；血色素沉著；血液透析；溶血；溶血性尿毒癥綜合癥(韋氏病)；出血性中風(fēng)；哈-施?。恍呐K病發(fā)作和再灌注損傷；亨廷頓氏疾??；雷維小體?。婚g歇性跛行；局部缺血性中風(fēng)；炎癥性腸?。稽S斑變性；瘧疾；甲醇-誘導(dǎo)的毒性；腦膜炎(無菌性和結(jié)核性)；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病；多發(fā)性硬化；多系統(tǒng)萎縮癥；心肌局部缺血；瘤形成；帕金森氏病；圍生期窒息；心包性假性肝硬變；進(jìn)行性上核麻痹；放射治療-誘導(dǎo)的器官損害；血管成形術(shù)后的再狹窄；視網(wǎng)膜?。焕夏晷园V呆；精神分裂癥；膿毒癥；膿毒性休克；海綿狀腦??；蛛網(wǎng)膜下出血/腦血管痙攣；硬腦膜下血腫；外科手術(shù)的損傷，包括神經(jīng)外科；地中海貧血；短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；創(chuàng)傷性的腦損傷(TBI)；創(chuàng)傷性脊椎損傷；移植；血管癡呆；病毒性腦膜炎和病毒性腦炎。
另外，本發(fā)明的化合物還可用于增強(qiáng)其它治療的效果，例如，增強(qiáng)腦來源的神經(jīng)生長因子的神經(jīng)保護(hù)效果。
本發(fā)明尤其涉及誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化性損傷的疾病，包括急性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如創(chuàng)傷性腦損傷，脊髓損傷，大腦的局部缺血，中風(fēng)(局部缺血性和出血性)，蛛網(wǎng)膜下出血/腦血管痙攣，大腦腫瘤，AD，克-雅綜合征和它的與“瘋?！辈∠嚓P(guān)的新變體，亨廷頓氏病，帕金森氏病，弗里德里希氏共濟(jì)失調(diào)，白內(nèi)障，伴有雷維小體形成的癡呆，多系統(tǒng)萎縮癥，哈-施病，彌漫性雷維小體疾病，肌萎縮性側(cè)索硬化，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和多發(fā)性硬化。
在本發(fā)明的所有方面中，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂優(yōu)選地特征在于神經(jīng)學(xué)淀粉樣變性，其中神經(jīng)學(xué)損害由淀粉樣蛋白的沉淀引起。淀粉樣蛋白可能由各種蛋白質(zhì)或多肽前體形成，包括但不限于Aβ，突觸核蛋白，亨廷頓蛋白和朊病毒蛋白。
因此，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂優(yōu)選地選自由氧化應(yīng)力引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，散發(fā)性的或家族性的AD，與唐氏先天愚癥相關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，白內(nèi)障，帕金森氏病，克-雅綜合征和它的與“瘋?！辈∠嚓P(guān)的新變體，亨廷頓氏疾病，伴有雷維小體形成的癡呆，多系統(tǒng)萎縮癥，哈-施疾病，由于中風(fēng)的氧化應(yīng)力引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心血管沖擊和/或糖尿病和彌漫性雷維小體病。
更優(yōu)選地，神經(jīng)學(xué)淀粉樣變性是Aβ-相關(guān)的疾病，如AD或與唐氏先天愚癥相關(guān)的癡呆或家族性AD的常染色體顯性形式的幾種形式之一(St George-Hyslop，2000的綜述，上文)。最優(yōu)選地，認(rèn)知障礙是與氧化應(yīng)力相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。
“與氧化應(yīng)力相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂”，包括由過量自由基或活性氧種類的產(chǎn)生而引起或加重的疾病。
在本發(fā)明的所有方面的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療之前，個(gè)體患有中度或嚴(yán)重?fù)p傷的認(rèn)知功能，如通過AD Assessment Scale(ADAS)-cog測試確定的，例如，ADAS-cog值為25或更大，其中小于25的值被認(rèn)為是輕微到中度認(rèn)知機(jī)能障礙如初步或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失。
在本發(fā)明的所有方面中，結(jié)合劑優(yōu)選為特定的金屬結(jié)合劑，其能與金屬離子如Zn++，Cu++或Fe3+離子結(jié)合。更優(yōu)選地，該特定的結(jié)合劑是如這里提供的8-羥基喹啉或其衍生物。最優(yōu)選地，該金屬結(jié)合劑是CQ。
在本發(fā)明的所有方面中，金屬結(jié)合劑優(yōu)選以100到1,500mg/天，更優(yōu)選以250到750mg/天的劑量范圍施用。這可任選地以分開的劑量施用。而且，可以調(diào)整劑量，以便它以每2天，每3天，每4天，每5天或每周或每月給予。
除了減緩或抑制個(gè)體的認(rèn)知衰退之外，本發(fā)明的方法和藥劑也可能適于用于治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，或可能適于用于減輕神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的癥狀。本發(fā)明的藥劑和化合物能提供患者所經(jīng)歷的認(rèn)知衰退的至少部分逆轉(zhuǎn)。如果施用給確定為具有神經(jīng)系統(tǒng)紊亂增加的風(fēng)險(xiǎn)或誘因，或顯示認(rèn)知衰退如MCI的初步臨床表現(xiàn)的個(gè)體，除了減緩或降低認(rèn)知衰退的速度之外，這里公開的方法和化合物還可能能預(yù)防或延遲臨床癥狀的開始。
癡呆通常直到已經(jīng)出現(xiàn)一種或多種警告癥狀才能診斷出來。這些癥狀構(gòu)成了美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)院定義的MCI綜合癥，指患有記憶損傷，但是其它的功能較好，而且不符合癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體的臨床狀態(tài)(Petersen et al.，Neurology 561133-1142，2001)。人們普遍接受，MCI是與增加的自由基水平相關(guān)的許多疾病如AD和帕金森氏病的前體，而且可能也是由其它的病理原因引起的癡呆的前體。MCI的癥狀包括(i)影響工作技能的記憶喪失；(ii)執(zhí)行熟悉的任務(wù)困難；(iii)語言上的問題；(iv)時(shí)間和地點(diǎn)的定向障礙(迷路)；(v)判斷力較差或降低；
(vi)抽象思維有問題；(vii)東西放錯(cuò)地方；(viii)情緒或行為方面的改變；(ix)個(gè)性改變；和/或(x)能動(dòng)性喪失。
MCI可以使用常規(guī)的認(rèn)知篩選試驗(yàn)來檢測，如微型精神狀態(tài)測驗(yàn)，和記憶損傷篩選和神經(jīng)心理學(xué)篩選組。
本發(fā)明的化合物和組合物可通過任何合適的途徑施用，而且本領(lǐng)域的技術(shù)人員能容易地確定用于待治療疾病的最適合的途徑和劑量。劑量將由主治醫(yī)師斟酌決定，而且取決于待治療疾病的性質(zhì)和狀態(tài)，待治療個(gè)體的年齡和總的健康狀態(tài)，給藥途徑，和可能已經(jīng)施行的任何以前的治療。
用于制備藥物組合物的方法和藥物載體是本領(lǐng)域熟知的，如教科書如Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th Edition，Williams& Wilkins，Pennsylvania，USA中所述。
載體或稀釋劑及其它賦形劑將取決于給藥途徑和，再次，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能容易地確定對于每個(gè)具體病例最適合的制劑。
本發(fā)明的化合物任選地可與適于治療該疾病的一種或多種其它的藥學(xué)活性劑一起施用，也即，它可與一種或多種這類藥劑一起，之前或之后給予。例如，當(dāng)疾病是β-淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，尤其是AD時(shí)，化合物可結(jié)合用另一種藥劑進(jìn)行治療一起使用，該藥劑為如乙酰膽堿酯酶活性部位抑制劑，例如，苯絲氨酸(phenserine)，加蘭他敏或他克林；抗氧化劑，如維生素E或維生素C；消炎劑，如氟比洛芬或布洛芬，任選地進(jìn)行修飾以釋放一氧化氮(例如，NCX-2216，NicOx生產(chǎn))，或雌激素如17-β-雌二醇。該藥劑也可以是維生素B12。
本發(fā)明包括各種藥物組合物用于改善疾病的用途。藥物組合物可通過，使用載體，賦形劑和添加劑或輔劑，使本發(fā)明的藥劑和任選地一種或多種其它的藥物活性劑成為，或把本發(fā)明的藥劑和一種或多種其它的藥物活性劑組合成適于施用給個(gè)體的形式。
經(jīng)常使用的載體或輔劑包括碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，甘露糖醇及其它糖，滑石，牛乳蛋白質(zhì)，明膠，淀粉，維生素，纖維素和它的衍生物，動(dòng)植物油，聚乙二醇和溶劑，如無菌水，醇類，甘油和多元醇類。靜脈內(nèi)載體包括液體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑。防腐劑包括抗微生物劑，抗氧化劑，金屬結(jié)合劑和惰性氣體。其它的藥學(xué)上可接受的載體包括如例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，2000，上文和TheBritish National Formulary 43rd Ed.(British MedicalAssociation and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain，2002，<http://bnf.rhn.net>中所述的水溶液，無毒的賦形劑，包括鹽，防腐劑，緩沖液等等。藥物組合物的各種組分的pH和確切濃度可根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行調(diào)整；參見Goodman and Gilman′s“The Pharmacological Basis for Therapeutics”(7th Ed.，1985)。
藥物組合物優(yōu)選以劑量單位制備和施用。固體的劑量單位包括片劑，膠囊和栓劑。治療個(gè)體時(shí)，根據(jù)化合物的活性，給藥方式，紊亂的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，個(gè)體的年齡和體重，可使用不同的每日劑量。然而，在某些情況下，較高的或較低的每日劑量可能是合適的。每日劑量既可以通過以單獨(dú)劑量單位或幾個(gè)較小的劑量單位的形式單次給藥，也可以通過分劑量以特定的間隔多次給藥來進(jìn)行施用。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明更進(jìn)一步地通過以下的非限制性實(shí)施例來進(jìn)行描述。
實(shí)施例1熒光H2O2測定在存在銅時(shí)，基于二氯熒光黃雙醋酸酯(DCF；Molecular Probes，Eugene OR)，用熒光測定法測試試驗(yàn)化合物抑制由Aβ產(chǎn)生過氧化氫的能力。溶于100％二甲基亞砜(預(yù)先用氬于20℃凈化2小時(shí))的DCF溶液(5mM)，在存在0.25M NaOH時(shí)，脫乙酰30分鐘，并于pH 7.4中和到終濃度為1mM。制備1μM，pH 7.4的辣根過氧化物酶(HRP)儲(chǔ)備溶液。反應(yīng)在PBS，pH 7.4中，在96孔板中進(jìn)行(總體積＝250μl/孔)。反應(yīng)溶液包含濃度范圍為50nM到1μM的Aβ1-42，銅-甘氨酸螯合物(Cu-Gly，通過以1∶6的比率添加CuCl2到甘氨酸中，并以2Cu-Gly∶1Aβ的比例添加到Aβ中來制備)，還原劑包括多巴胺(5μM)或抗壞血酸，脫乙酰的DCF 100μM，和HRP，0.1μM。也可存在1-10μM的EDTA或另一種螯合劑或金屬結(jié)合劑，作為游離銅的對照，但是不需要測定其功能。反應(yīng)混合物于37℃溫育60分鐘?？砂ㄈ苡赑BS pH7.4中的過氧化氫酶(4000單位/ml)和H2O2(1-2.5μM)標(biāo)準(zhǔn)品作為陽性對照。分別利用485nM和530nM的激發(fā)和發(fā)射濾光器，使用平板讀數(shù)計(jì)，記錄熒光?？赏ㄟ^與H2O2標(biāo)準(zhǔn)品的熒光進(jìn)行比較來確定H2O2濃度。對Aβ產(chǎn)生H2O2的抑制通過在測試孔中包括給定濃度的測試化合物來進(jìn)行測定。
實(shí)施例2神經(jīng)毒性測定初生皮層的神經(jīng)元培養(yǎng)物如前面所述(White et al.，J Neuroscience 186207-6217，1998)制備皮層培養(yǎng)物。切除胚胎期的14天BL6Jx129sv小鼠的皮層，解剖除去腦膜，并在0.025％w/v的胰蛋白酶中進(jìn)行分離。將分離的細(xì)胞置于24孔培養(yǎng)平板(Greiner GmbH，Austria)中，其密度為在含有10％v/v FCS和10％v/v HS的MEM中2×106細(xì)胞/mL。培養(yǎng)物于37℃保持在5％v/v的CO2中。在實(shí)驗(yàn)之前，培養(yǎng)基替換為MEM加上N2補(bǔ)充物。
初生小腦的顆粒神經(jīng)元培養(yǎng)物切除來自出生之后5-6天(P5-6)小鼠的小腦，解剖除去腦膜，并在0.025％w/v胰蛋白酶中進(jìn)行分離。將小腦的顆粒神經(jīng)元(CGN)置于24孔培養(yǎng)平板中，其密度為在補(bǔ)充有10％w/v FCS，2mM谷氨酰胺和25mM KCl的BME(Gibco BRL)中350 000細(xì)胞/cm2。添加硫酸慶大霉素(100μg/mL)到所有的平板培養(yǎng)基中，培養(yǎng)物于37℃保持在5％v/v CO2中。
實(shí)施例3細(xì)胞生活力測定細(xì)胞生活力的MTT測定細(xì)胞生活力使用MTT測定法進(jìn)行確定。培養(yǎng)基替換為溶于對照鹽溶液(包含154mM NaCl，5.6mM KCl，2.3mM CaCl2，1.0mM MgCl2，3.6mM NaHCO3，5mM HEPES和5.6mM葡萄糖，pH 7.4的Locke′s緩沖液)的0.6mg/mL MTT 30分鐘。除去MTT，細(xì)胞用二甲亞砜溶解。100μl等分試樣用分光光度計(jì)于570nm處進(jìn)行測量。
細(xì)胞生活力的LDH測定使用乳酸脫氫酶(LDH)細(xì)胞毒性檢測藥劑盒(BoehringerIngelheim)，根據(jù)制造商的指導(dǎo)，測定來自無血清和細(xì)胞碎片的培養(yǎng)物上清液的細(xì)胞死亡。
實(shí)施例4測定低Aβ濃度時(shí)的神經(jīng)毒性按照具有下列改進(jìn)的White等的方案(1998，上文)，制備皮層細(xì)胞(A)在第四到第五天，將培養(yǎng)基改變?yōu)榧由螧27但是減去抗氧化劑的神經(jīng)基礎(chǔ)培養(yǎng)基；(B)在第八到第九天，將培養(yǎng)基替換為含有測試試劑的培養(yǎng)基，包括Aβ(200-1000nM)，Cu-Gly(400-2000nM)和多巴胺(溶于PBS的5-20μM)。
自始至終包括EDTA(溶于PBS的10μM)，以消除游離銅和多巴胺之間的不希望的反應(yīng)。然而，當(dāng)測試新藥時(shí)，建議在Aβ-Cu-多巴胺混合物中不包括EDTA。對照中，多巴胺體積替換為PBS 7.4；Cu-Gly體積替換為水，Aβ體積替換為水。
通過把肽溶解于水中，以13,000rpm離心3-5分鐘來制備Aβ肽溶液。小心地收獲上清液，而且它的濃度通過214nm處的吸光度，使用吸光度標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行測定。
以下是混合順序和每個(gè)化合物的近似體積的例子對于1000μL的終體積，進(jìn)行下列順序使用6.3μL的Aβ原液(80μM)，添加Aβ以產(chǎn)生500nM的終濃度。然后，添加10μL的Cu-Gly原液(100μM)以產(chǎn)生1000nM的終濃度。添加68.7μL的H2O和10μL的EDTA 1mM，以產(chǎn)生10μM終濃度的EDTA。然后添加加有B27，沒有抗氧化劑或Locke′s緩沖液的900μL的神經(jīng)基礎(chǔ)培養(yǎng)基，混合溶液。然后添加5μL新制備的多巴胺原液(1mM)，以產(chǎn)生5μM的最終多巴胺濃度，并再次混合溶液。將培養(yǎng)物的每個(gè)孔中的細(xì)胞培養(yǎng)基替換為250μL的混合物，培養(yǎng)物溫育16-24h(37℃)。溫育之后，每個(gè)孔用Locke′s緩沖液輕輕地洗滌兩次，然后把Locke′s緩沖液替換為神經(jīng)基礎(chǔ)培養(yǎng)基(250μL)。包括3個(gè)空的孔作為背景對照。
添加25μL MTS原液到每個(gè)孔中，37℃溫育2-4小時(shí)。然后在490nm處讀取吸光度。
實(shí)施例5天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶測定為了測定神經(jīng)元培養(yǎng)物中的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活性，除去生長培養(yǎng)基，細(xì)胞用對照鹽溶液(pH 7.4)洗滌兩次，而且直接添加冰冷的細(xì)胞提取緩沖液到培養(yǎng)物中。提取緩沖液由20mM Tris(pH 7.4)，1mM蔗糖，0.25mM EDTA，1mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.5mMPMSF，1％v/v Triton X-100(Tx-100)和1μg/mL的胃酶抑制劑和抑肽酶組成。在冰上溫育15分鐘以后，除去提取緩沖液，在微量離心機(jī)中4℃離心5分鐘，并添加100μL的上清液到96孔板的每個(gè)孔中。添加100μL的200μM底物(對天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3，6和8分別為DEVD-pNA，VEID-pNA或者IETD-pNA)到每個(gè)孔中，以產(chǎn)生終濃度為100μM的底物。將平板于37℃溫育2，4，6或24小時(shí)，于415nm波長測定吸光度(Abs415)。把吸光度讀數(shù)與pNA單獨(dú)的已知標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。
實(shí)施例6膜聯(lián)蛋白V測定為了測定與細(xì)胞結(jié)合的膜聯(lián)蛋白V的水平，培養(yǎng)物用對照鹽溶液(7.4)洗滌兩次，接著添加在對照鹽溶液(pH 7.4)中濃度大約為0.5μg/mL的膜聯(lián)蛋白V-FITC。同時(shí)添加碘化丙錠(10μg/mL)到培養(yǎng)物中。細(xì)胞在黑暗中于室溫溫育30分鐘，接著用新鮮的對照鹽溶液洗滌3次。FITC熒光分析(激發(fā)波長488nm，發(fā)射波長510nm)，使用萊卡DMIRB顯微鏡進(jìn)行確定。使用ASA400彩色膠片，利用萊卡MPS 60攝影機(jī)附件拍照，將底片掃描成Adobe Photoshop v2.0.1。
實(shí)施例7脂蛋白氧化測定可使用兩種不同的金屬介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用的測定法。第一種測定法包括測量金屬化蛋白質(zhì)的氧化活性。這可通過混合透析的金屬化或天然蛋白質(zhì)(以指定的濃度)與0.5mg/mL LDL 24小時(shí)，來進(jìn)行確定。使用脂質(zhì)過氧化作用測定藥劑盒(LPO 486，Oxis InternationalInc.Portland，OR)，根據(jù)藥劑盒用法說明，來測量脂質(zhì)過氧化作用(LPO)。通過與單獨(dú)LDL(100％LPO)的吸光度(486nm)進(jìn)行比較，來確定LPO的水平。第二種測定法用于在存在游離的，非蛋白質(zhì)結(jié)合銅時(shí)，測量天然蛋白質(zhì)的LPO活性。這包括添加非金屬化肽(140μM)到0.5mg/mL LDL與20μM Cu-gly中，測定金屬化蛋白質(zhì)的LPO。通過與LDL+Cu-gly(100％LPO)的吸光度(486nm)進(jìn)行比較，來確定LPO的水平。作為負(fù)對照，LDL也暴露于透析的Cu-gly溶液中，該溶液相當(dāng)于用于銅-金屬化蛋白質(zhì)的溶液。
實(shí)施例8Cu-金屬化蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性將蛋白質(zhì)或合成肽，如Aβ或突觸核蛋白，與金屬-甘氨酸溶液，以等摩爾或2倍金屬與蛋白質(zhì)濃度進(jìn)行混合。將金屬-蛋白質(zhì)混合物于37℃溫育過夜，然后使用3,500千道爾頓截留的小透析杯(Pierce，Rockford，IL)進(jìn)行充分透析(室溫，24小時(shí)更換2次dH2O(3L/每次更換))。用PBS pH 7.4透析蛋白質(zhì)，得到具有與dH2O透析相同活性的金屬化蛋白質(zhì)。
為了確定它們的神經(jīng)毒性作用，添加金屬化蛋白質(zhì)，天然蛋白質(zhì)或肽到2日齡的初生皮層神經(jīng)元培養(yǎng)物中。培養(yǎng)物也暴露于Cu-gly(5或10μM)或LDL。陽性對照培養(yǎng)物用Cu-gly+LDL或LPO產(chǎn)物，4-羥基-壬醇(HNE，Sigma Chemicals)進(jìn)行處理。使用乳酸脫氫酶(LDH)測定藥劑盒(Roche Molecular Biochemicals，Nunawading，Australia)，根據(jù)制造商的指導(dǎo)，測定培養(yǎng)物的細(xì)胞死亡。
實(shí)施例9Aβ介導(dǎo)的溶酶體酸化喪失的吖啶橙測定培養(yǎng)的小鼠皮層神經(jīng)元用Aβ1-42(20μM)處理16小時(shí)，然后于37℃用5mg/ml的吖啶橙(AO)染色5分鐘。37℃15分鐘。AO-誘導(dǎo)的熒光用紅色濾光片在熒光顯微鏡上進(jìn)行測量。AO是一種趨溶酶體弱堿，其在核內(nèi)體/溶酶體區(qū)室中積累，并在溫育期間顯示橙色熒光。只要在溶酶體膜上存在實(shí)質(zhì)性的質(zhì)子梯度，AO就在溶酶體內(nèi)部螯合。如通過在16-24小時(shí)內(nèi)的橙色熒光喪失所表明的，細(xì)胞用Aβ1-42進(jìn)行處理，破壞了溶酶體膜質(zhì)子梯度，并把AO重新定位到細(xì)胞溶質(zhì)中。
實(shí)施例10腦淀粉樣蛋白的溶解測定進(jìn)行該測定，以便確定測試化合物動(dòng)員Aβ從來自死后的人AD腦組織提取物的難溶階段到可溶階段的能力。
高達(dá)0.5g的帶有空斑而沒有腦膜的皮層，使用DIAX 900均質(zhì)器(Heudolph and Co，Kelheim，Germany)或其它適合的裝置，在2ml冰冷的磷酸緩沖鹽溶液，pH 7.4中以全速均質(zhì)3個(gè)30秒。為了獲得磷酸緩沖鹽溶液可提取的級(jí)分，勻漿以100,000xg離心30分鐘，并去除上清液。上清液，冷凍干燥并重懸或以未濃縮形式，溶于200μlTris-Tricine十二烷基硫酸鈉(SDS)樣品緩沖液pH 8.3中，該緩沖液含有8％w/v SDS，10％v/v 2-巰基乙醇。等分試樣(10μl)然后在進(jìn)行SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳之前，沸騰10分鐘。皮層樣品的不溶性級(jí)分通過把最初沉淀的樣品重懸于1ml磷酸緩沖鹽溶液中而獲得。該懸浮液的50μl等分試樣然后在200ml的上述樣品緩沖液中沸騰。
把適當(dāng)稀釋的樣品上樣到10％到20％梯度凝膠(Novex，San Diego，CA)中，進(jìn)行Tris-Tricine聚丙烯酰胺凝膠電泳，接著，轉(zhuǎn)移到0.2-μm的硝酸纖維素膜(Bio-Rad，Hercules，CA)上。使用單克隆抗體W02檢測Aβ，其檢測5到8，17位殘基(或另外適合的抗體)，連同辣根過氧化物酶-綴合的兔抗小鼠IgG(Dako，Denmark)，并使用增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光(例如ECL；Amersham Life Science，Buckinghamshire，UK)顯象。每個(gè)凝膠包括含有0.5，1，和2ng合成Aβ40(Keck Laboratory，Yale University，New Haven，CT)的3個(gè)泳道作為參照標(biāo)準(zhǔn)。
印跡膜使用適合的成像系統(tǒng)如UVP凝膠文獻(xiàn)編制系統(tǒng)進(jìn)行掃描，并使用適合的軟件，例如，UVP Labworks進(jìn)行密度測定。膜/掃描儀的動(dòng)態(tài)范圍使用階式板(No.911ST600，Kodak，Rochester NY)進(jìn)行確定，該階式板為制造商曝光的校準(zhǔn)膜以提供已知增加強(qiáng)度的等級(jí)。單和二聚Aβ帶光密度分析的可計(jì)量的信號(hào)強(qiáng)度范圍是基于與通過階式板的掃描和密度測定獲得的曲線進(jìn)行的比較。初步測定以后信號(hào)強(qiáng)度較低的樣品使用合成的較低或較高濃度的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行再測定。
所有的樣品至少分析兩次，對凝膠上樣和稀釋度進(jìn)行調(diào)節(jié)以在標(biāo)準(zhǔn)曲線的可計(jì)量區(qū)域范圍內(nèi)?？扇芘c不溶性Aβ的比例可用于與已知化合物如2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲羅啉或氯碘羥喹的效率相比，確定測試化合物的提取效率。
實(shí)施例11金屬分配為了測定對不同金屬，包括鋅和銅的分配的影響，在存在測試化合物時(shí)提取腦組織之后，如淀粉樣蛋白溶解測定中所述制備來自人腦組織提取物的可溶和不溶性級(jí)分。必要時(shí)用硝酸和/或過氧化氫進(jìn)行合適的預(yù)處理后，接著通過誘導(dǎo)地-偶聯(lián)血漿質(zhì)譜分析來分析2個(gè)級(jí)分中的金屬。
實(shí)施例12轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中藥劑的施用對Aβ沉淀的影響轉(zhuǎn)基因小鼠模型用于許多神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括AD(Games et al.，Nature 373(6514)523-527，1995；Hsiao et al.，Science274(5284)99-102，1996)；帕金森氏病(Masliah et al.，Science287(5456)1265-1269，2000)；家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)(Gurney et al.，Science 264(5166)1772-1775，1994)；亨廷頓氏病(Reddy et al.，Nat.Gene t.20(2)198-202，1998)和克-雅綜合征(CJD)(Telling et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91(21)9936-9940，1994)。這些動(dòng)物模型適于測試本發(fā)明的方法。
使用品系A(chǔ)PP2576的轉(zhuǎn)基因小鼠(Hsiao et al.，1996，上文)。選擇12到15月齡的雌性小鼠，并分組進(jìn)行處理。在該年齡，預(yù)計(jì)存在淀粉樣蛋白沉淀。為了對預(yù)防進(jìn)行研究，可使用年幼的動(dòng)物，例如，8到9月齡的小鼠。使用雌性小鼠，因?yàn)樗鼈兺ǔＴ诒刃坌暂^早的年齡產(chǎn)生淀粉樣蛋白沉淀。
將藥劑懸浮于0.05％的羧甲基纖維素中，并通過強(qiáng)飼法進(jìn)行施用。對于CQ，30mg/kg體重的劑量是有效的(Cherny et al.，Neuron 30665-676，2001)；對于其它藥劑，根據(jù)個(gè)別藥劑的可溶性和生物利用率，劑量可能改變。在大多數(shù)情況下，預(yù)計(jì)10-100mg/kg體重的劑量是適合的，盡管對于一些藥劑，劑量可以低于或高于這個(gè)范圍。
每隔一段時(shí)間將小鼠處死，并對它們的腦進(jìn)行檢驗(yàn)以確定該處理是否降低了腦淀粉樣蛋白形成，并鑒定最有效的給藥方案。使用校準(zhǔn)的Western印跡，確定腦和血清中可溶和不溶性Aβ的水平。對腦中Aβ空斑進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢驗(yàn)。
使用Morris水迷宮，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，對每組中的其它小鼠進(jìn)行長達(dá)8個(gè)月的認(rèn)知特性測試。使用五點(diǎn)整體量度(five point integerscale)，其能主觀地評(píng)定綜合的各種特性，包括運(yùn)動(dòng)活性，警覺性和總的健康征兆，盲試操作者每天測量動(dòng)物的總的健康和良好狀態(tài)。
實(shí)施例13氯碘羥喹對AD進(jìn)行治療的臨床試驗(yàn)根據(jù)初步臨床資料，制備II期臨床試驗(yàn)的CQ用于AD的治療。用于該II期研究的內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)，把區(qū)域靶向ADAS-cog規(guī)模(20-45)，其中患者中度精神錯(cuò)亂，仍然生活在家中，但是預(yù)期在接著的12個(gè)月中加速惡化，作為AD自然史的部分。由于最初的結(jié)果是有效的，所以選擇了三重-盲試設(shè)計(jì)。
幾個(gè)理由驅(qū)使劑量的選擇。在對轉(zhuǎn)基因小鼠的以前的研究中，每天口服20-30mg/kg劑量的CQ，持續(xù)每周5天，2到3個(gè)月的治療以后，能顯著有效地抑制Aβ積累。1500-2250mg/天的人等效劑量接近CQ的規(guī)定抗生素劑量(600mg口服，每日四次)。不過，這種劑量大小，施用數(shù)月，將提高對SMON毒性的關(guān)注。
由于CQ與葡糖苷酸綴合，接著腎排泄，因此存在一些憂慮，即老年人的血液水平可能通過效率低的肝臟代謝而升高，甚至更進(jìn)一步地要強(qiáng)迫施用建議的劑量。因此，選擇謹(jǐn)慎的劑量逐步上升計(jì)劃，以最大化檢測結(jié)果測量改變的機(jī)會(huì)，同時(shí)最小化副作用的風(fēng)險(xiǎn)。3.3mg/kg/天的開始劑量，假定75kg平均重量，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中相同數(shù)量級(jí)的有效量范圍內(nèi)，但是僅僅為大約十分之一的抗生素劑量。
因?yàn)闆]有來自轉(zhuǎn)基因小鼠小于20mg/kg/天的劑量有效性研究的數(shù)據(jù)，有人提出有益的影響可能在小鼠研究期間需要長于9-12周的療程(Cherny et al.，2001，上文)。因此，選擇以平均劑量進(jìn)行36周的試驗(yàn)長度，該劑量大約為轉(zhuǎn)基因小鼠中有效劑量的三分之一。10mg/kg/天的終劑量是小鼠中有效劑量的一半。
36個(gè)患者是隨機(jī)的[18個(gè)空白對照劑和18個(gè)氯碘羥喹(CQ)]。對33個(gè)患者進(jìn)行每個(gè)計(jì)劃分析長達(dá)24周，對32個(gè)患者進(jìn)行每個(gè)計(jì)劃分析36周。兩組都相似的超過大多數(shù)人口統(tǒng)計(jì)的，生物學(xué)和臨床變量的基線。治療的影響在受到較嚴(yán)重影響的組中是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(基線ADAS-Cog≥25)，但是在受到不太嚴(yán)重影響的組中是統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著的(ADAS-Cog≤25)。在受到較嚴(yán)重影響的組中的影響是由于利用空白對照劑ADAS-Cog分?jǐn)?shù)顯著增加，而在CQ組中幾乎沒有增加。在受到不太嚴(yán)重影響的患者中，ADAS-Cog分?jǐn)?shù)只有較小的增加出現(xiàn)在空白對照劑和CQ組中。CQ組中血漿Aβ42降低，而空白對照劑組血漿Aβ42增加。血漿鋅水平提高30％。藥物是安全的，而且參與者能較好地耐受。
實(shí)施例14方法倫理問題按照澳大利亞共同體和維多利亞州法律，該法律涉及同意個(gè)體，該個(gè)體的認(rèn)知功能削弱到不能作出有知識(shí)的判斷力或決定的程度，每個(gè)參與者可以獲得維多利亞市民和行政法庭執(zhí)行的“同意專門的程序”。而且，根據(jù)維多利亞保護(hù)法，可從所有的護(hù)理者獲得第三者的同意。在通俗易懂的語言聲明中詳細(xì)描述了SMON，在表示贊同的時(shí)候，與患者和護(hù)理者都進(jìn)行了口頭討論。由于部分有效的治療現(xiàn)在可用于AD，認(rèn)為僅僅使比較組在空白對照劑上是不道德的；因此，兩個(gè)治療組在研究期間都置于多奈哌齊上。該研究經(jīng)皇家墨爾本醫(yī)院研究基金會(huì)臨床研究和道德委員會(huì)批準(zhǔn)。
研究群體該研究在維多利亞的精神衛(wèi)生研究所AD臨床試驗(yàn)單位和皇家墨爾本醫(yī)院進(jìn)行。
研究中的內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)為(a)有知識(shí)的同意；(b)通過NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)(McKhann et al.Neurology 34939-944，1984)進(jìn)行可能AD的診斷；(c)20-45個(gè)包含者的AD判定尺度-認(rèn)知(ADAS-Cog)分?jǐn)?shù)(Rosen etal.，Am.J.Psychiatry 1411356-1364，1984)；(d)10-24個(gè)包含者的微型精神狀態(tài)測驗(yàn)(MMSE)分?jǐn)?shù)(Folsteinet al.，J.Psychiatr.Res.12189-198，1975)；(e)用5mg或10mg多奈哌齊鹽酸鹽持續(xù)至少6個(gè)月；(f)親屬或護(hù)理者愿意而且能夠支持該試驗(yàn)；(g)能完成試驗(yàn)檢驗(yàn)；和(h)最初的感覺功能完好。
所有的女性患者都是經(jīng)絕后的。
如果患者具有對CQ過敏的歷史；外周神經(jīng)病或視覺神經(jīng)病的歷史或臨床跡象；同時(shí)存在疾病或繼往史，其可能已經(jīng)影響認(rèn)知功能或神經(jīng)傳導(dǎo)，包括酒精濫用或依賴；代謝缺陷(例如，不穩(wěn)定的甲狀腺機(jī)能障礙)；感染神經(jīng)營養(yǎng)性生物體如梅毒，HIV，CMV，或EBV；根據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的當(dāng)前主要壓抑事件；同時(shí)存在可能混淆可逆事件模式的疾病，如糖尿病，未經(jīng)治療的維生素B12或葉酸缺乏，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，慢性腹瀉，或多發(fā)性硬化；其它的同時(shí)存在可能危害患者的內(nèi)科疾病(如果她/他將參與臨床試驗(yàn))，如贅生物現(xiàn)在是活動(dòng)性的或可能復(fù)發(fā)(除了非黑素瘤皮膚癌)，免疫抑制歷史，胃腸吸收障礙，高血壓(BP＞180mm Hg心臟收縮或＞95mm Hg心臟舒張)，心力衰竭(端坐呼吸，JVP＞5cm，或需要環(huán)利尿藥處方的外圍浮腫)，在最近6個(gè)月或Hachinski分?jǐn)?shù)≥6的中風(fēng)歷史，血紅蛋白＞低于正常范圍下限20％，提高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(高于參考范圍20％)，中性白細(xì)胞減少(白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.5)，異常的肝功能試驗(yàn)(＞參考范圍上限50％)，異常的肌酐清除率(＜參考范圍的75％)，異常的空腹血糖(＞正常范圍上限的50％)，異常的甲狀腺功能(TSH或T4＞外部參照范圍20％)，或陽性甲型，乙型或丙型肝炎IgM，則排除這樣的患者。
在基線獲得下列因素，以確定它們是否與測量結(jié)果相關(guān)年齡，性別，發(fā)病前的IQ(從國家成人閱讀測驗(yàn)(NART)估計(jì))，教育年度，血清多奈哌齊鹽酸鹽和脫脂蛋白E(ApoE)異型。
研究設(shè)計(jì)研究是三重盲試的，空白對照劑-控制的，隨機(jī)化設(shè)計(jì)。征集36個(gè)患者和他們的護(hù)理者參與，患者隨機(jī)地接受CQ或者空白對照劑；每組18個(gè)患者。研究的持續(xù)時(shí)間為36周。CQ劑量為從0-12周，125mg每天兩次，增加到從13-24周250mg每天兩次，和最后，從25-36周375mg每天兩次。
所有的患者在征集之前，用多奈哌齊鹽酸鹽治療至少6個(gè)月。多奈哌齊的劑量通過每個(gè)患者的醫(yī)師最佳化，以最大化臨床益處和最小化副作用。在研究期間保持該劑量，如果以正規(guī)檢查，多奈哌齊的劑量由于任何原因需要改變，則患者將退出研究。
研究藥物和空白對照劑為腸溶衣膠囊(125mg是藍(lán)色的，250mg是褐色的)，在6個(gè)區(qū)組中是隨機(jī)的。增加到250mg每天兩次之后，以每劑量2×125mg呈遞；增加到375mg之后，以每劑量1×125mg和1×250mg每天兩次呈遞。這將允許在每種情況中劑量減少125mg，也即，到以前的劑量，如果患者不能耐受增加研究藥物或空白對照劑的劑量。
研究方法篩選程序由完全的病史，完全的身體，神經(jīng)學(xué)和眼科檢查，血液和尿檢驗(yàn)以及心理測驗(yàn)測試(ADAS-Cog，MMSE)組成，以證實(shí)患者具備用于研究的資格。在篩選和基線觀察之間進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)測試和視覺誘發(fā)反應(yīng)，以提供基線測量和排除患有未診斷的外周神經(jīng)病或視力障礙的患者。收集血液進(jìn)行ApoE異型分析，并在隨機(jī)化之前，測定CQ，金屬和Aβ的基線血漿水平。
研究持續(xù)36周，進(jìn)行13個(gè)觀察(包括篩選)。對合格的個(gè)體進(jìn)行隨機(jī)化，以接受CQ或者空白對照劑。所有患者以多奈哌齊的記錄劑量繼續(xù)他們的研究，所有的患者每4周接受100μg維生素B 12 IM。
結(jié)果測量初級(jí)功效變量是基線分?jǐn)?shù)在AD判定尺度(ADAS)中的變化，其在基線和在第4，12，24和36周進(jìn)行。選擇此讀數(shù)用于用當(dāng)前治療劑，如多奈哌齊的治療效果的可比性，對多奈哌齊功效試驗(yàn)也使用ADAS作為它們的初級(jí)結(jié)果測量(Rogers et al.，Neurology 50136-145，1998)。盡管許多的神經(jīng)心理學(xué)測試可能被認(rèn)為是次級(jí)測量，但是必須避免在檢查中使個(gè)體疲勞。因此，進(jìn)行的唯一其它的認(rèn)知測試是微型精神狀態(tài)測驗(yàn)(MMSE)，其較好表征而且容易執(zhí)行?；谂R床醫(yī)師的探詢印象的改變(CIBIC)，主觀的觀察指標(biāo)，其也用于乙酰膽堿酯酶抑制劑的功效試驗(yàn)，在基線和在第12，24和36周，由不是研究組成員的獨(dú)立研究人員進(jìn)行。用于測量血漿Aβ和血漿鋅和銅的血樣都通過肘窩靜脈穿刺，每4周采取一次。
治療藥物監(jiān)控CQ藥品測定在第12，24和36周進(jìn)行6小時(shí)。在施用CQ之前，通過肝素化留置導(dǎo)管，在這些天獲得患者的血液，然后在用藥之后2，4和6小時(shí)再次抽血。進(jìn)行這些以使得藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與其它結(jié)果的測量相關(guān)。
安全測量向由與該研究無關(guān)的醫(yī)師組成的安全監(jiān)察委員會(huì)匯報(bào)標(biāo)準(zhǔn)的有害事件，以便以3個(gè)月的間隔和在緊急情況檢查有害事件。在基線后，在2，4，8，12，16，20，24，26，28，32和36周進(jìn)行安全觀察。對患者和護(hù)理者詢問自從上次觀察，可能已經(jīng)出現(xiàn)在患者的健康或藥物中的任何改變。在每次觀察中，記錄標(biāo)準(zhǔn)的生化，腎和肝功能，全血檢查，血清維生素B12和葉酸水平，血壓和重量。在每次觀察時(shí)進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查，以評(píng)估外周神經(jīng)病和視覺神經(jīng)病，而且在第18周和試驗(yàn)完成之后2周，在篩選時(shí)進(jìn)行視覺誘發(fā)反應(yīng)，神經(jīng)傳導(dǎo)研究和完全眼科檢查(視覺靈敏度，色覺，氯二甲甲脒檢查和視野)。在基線和在第12和24周進(jìn)行ECG。
延伸研究完成II期試驗(yàn)的所有患者在48周時(shí)應(yīng)邀繼續(xù)CQ的預(yù)期的，開放標(biāo)記研究。所有的患者分派接受CQ 125mg每天二次，2周之后增加到250mg每天二次，然后4周為375mg BD，同時(shí)保持多奈哌齊和維生素B12。在延伸階段中根據(jù)調(diào)查人員的臨床判斷，把在盲試階段未能耐受劑量增加超過250mg/天，500mg/天和750mg/天劑量的患者，置于超過預(yù)先獲得劑量的最高可耐受劑量。結(jié)果和安全測量與盲試階段的相同。延伸研究的長度基于完成盲試II期臨床試驗(yàn)所需時(shí)間的估計(jì)，以便個(gè)體將能繼續(xù)攝取藥物直到他們可能被告知試驗(yàn)結(jié)果。
數(shù)據(jù)準(zhǔn)備和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在6個(gè)區(qū)組中，通過藥物技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行隱藏的隨機(jī)化，該機(jī)構(gòu)是一個(gè)與該研究無關(guān)的團(tuán)體。獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)控公司檢驗(yàn)遺漏和確認(rèn)以臨床病例報(bào)告形成的記錄，并把數(shù)據(jù)重登到完成確認(rèn)和一致性檢驗(yàn)的Microsoft Access中。分析之前，每個(gè)患者的隨機(jī)化組被標(biāo)記為‘A’或‘B’。這確保進(jìn)行盲試個(gè)體隨機(jī)化分組的初級(jí)分析，由此進(jìn)行三重盲試。
二向方差和協(xié)方差分析用于分析分組的主要結(jié)果變量(治療對空白對照劑)，作為個(gè)體之間的因子和偶然性(occasion)(基線對隨后的測量時(shí)機(jī))，作為個(gè)體內(nèi)的因子。功效的證據(jù)可通過根據(jù)偶然相互作用進(jìn)行的顯著分組表明。可使用精確統(tǒng)計(jì)法，分析各組在分類測量之間的差異，以最大化功率(power)。
可使用其中合適的協(xié)方差分析和線性回歸模型，控制混淆變量的影響。根據(jù)假定的測量時(shí)機(jī)之間50％共有的差異(也即，r＝0.70)，檢測從基線到第36周各組之間的改變中標(biāo)準(zhǔn)偏差差異的影響的功率將為大約80％，如果每組征集15個(gè)個(gè)體。因?yàn)樵陬愃频娜后w中，已經(jīng)觀察到了15％的損耗率，征集18個(gè)患者到每個(gè)組中。
該計(jì)劃還包括對測量結(jié)果的子集分析，其中通過基線的中值A(chǔ)DAS-Cog分?jǐn)?shù)，把群組分成2個(gè)相等大小的組，產(chǎn)生受到不太嚴(yán)重影響的子集，和受到較嚴(yán)重影響的子集。
實(shí)施例15結(jié)果個(gè)體征集和人口分布從2000年4月，在12個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，征集36個(gè)個(gè)體。這些個(gè)體中，33個(gè)完成了該研究。每個(gè)組失去2個(gè)個(gè)體。在空白對照劑組中，1個(gè)患者死亡，另一個(gè)退出，因?yàn)榕cAD無關(guān)的疾病。在治療組中，1個(gè)個(gè)體退出，因?yàn)榕cAD相關(guān)的行為改變(偏執(zhí)狂，不合作，拒絕測試)。1個(gè)個(gè)體不包括在分析中，因?yàn)锳D的最初診斷大概是不正確的；癥狀和征兆逐步發(fā)展成彌漫性雷維小體疾病所特有的狀況。
這些組在超過基線的任何人口統(tǒng)計(jì)，生物學(xué)和臨床參數(shù)方面沒有不同，除了在發(fā)病前的IQ測試中治療組分?jǐn)?shù)較低(p＝0.02)(來源于NART)。NART接著參與分析作為共同變量，而且發(fā)現(xiàn)在任何時(shí)候都不顯著。
對認(rèn)知衰退的影響功效的初級(jí)臨床結(jié)果，根據(jù)ADAS-Cog判斷，顯示了2組之間的趨勢。在圖1A中，該趨勢表明認(rèn)知功能衰退速度的減緩。根據(jù)基線ADAS-Cog中值，把群體分為較低或較大影響組(值＜25，≥25)，證明了CQ對防止受到較嚴(yán)重影響的組中認(rèn)知衰退的顯著影響。這示例于圖1B中。
對血漿Aβ的影響對血漿Aβ42的測量顯示從20周向前，CQ治療組中血漿Aβ42非常顯著的降低；同時(shí)，在空白對照劑組中血漿Aβ42增加。這示例于圖2A中。這些改變在受到不太嚴(yán)重影響的個(gè)體中更明顯，如圖2B所示，在這些個(gè)體中，Aβ42的絕對水平傾向于高于受到較嚴(yán)重影響組的Aβ42絕對水平。
對血漿Aβ40水平的分析顯示總的類似的趨勢，在受到不太嚴(yán)重影響的組中，于第8，32和36周觀察到空白對照劑和CQ組之間具有顯著差異。
對血漿鋅和銅的影響如圖3A所示，施用CQ與總的血漿鋅的顯著上升相關(guān)，但是對血漿銅沒有影響，如圖3B所示。銅的平均絕對水平(13.1μM/l)在年齡相關(guān)的正常范圍內(nèi)(Rahil-Khazen et al.，Clin.Chem.Lab.Med.38(8)765-772，2000)。
CQ的血液水平在250，500和750mg的總每天劑量時(shí)，CQ的穩(wěn)定狀態(tài)(基礎(chǔ))水平分別為4.03±2.10，6.74±3.70，7.60±2.15μg/ml，而且顯示不與ADAS-Cog結(jié)果，金屬水平或Aβ水平顯著相關(guān)。
安全結(jié)果和分析存在總共131個(gè)報(bào)告的可歸因事件，治療組中61個(gè)，空白對照劑組中50個(gè)。每個(gè)個(gè)體的離散事件平均數(shù)，在兩組之間沒有顯著地差異。結(jié)果總結(jié)于表1中。5個(gè)患者發(fā)生嚴(yán)重的有害事件(SAE)。記錄了4個(gè)無可歸因的SAE。有一個(gè)由于顱內(nèi)出血死亡(空白對照劑)，3個(gè)由于臀部疼痛(空白對照劑)，由于削弱的心臟功能昏厥(CQ)和混亂(空白對照劑)而住院治療。
表1 在任何一組中風(fēng)險(xiǎn)大于10％，或點(diǎn)估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比率大于2.0或者小于0.5的可歸因有害事件

心臟安全體位心功能不全的癥狀是常見的，27/36(75％)的個(gè)體反映了該本性的至少一個(gè)癥狀。兩組之間沒有顯著的差異，如表1所示。
胃腸安全患者對CQ不太可能發(fā)生腹瀉，但是更可能證明在肝功能試驗(yàn)(LFT)中的改變。在LFT改變組中也觀察到了該差異。在CQ組中，γ-GT，AST，ALT和膽紅素顯示較小的顯著上升，白蛋白顯著地降低。這可通過兩組之間γ-GT和ALT改變的顯著差異反映出來。沒有個(gè)體發(fā)生削弱的肝功能的任何明顯的癥狀或征兆，而且在第24周注意到的改變在第36周恢復(fù)正常。
血液學(xué)安全CQ治療個(gè)體中沒有有害的血液學(xué)事件。不過，在CQ組中，第24周(6.88g/dl；2.73，看看11.0，p＝0.003)和第36周(5.5g/dl；0.72，10.27，p＝0.03)觀察到血紅蛋白顯著減少。在第24周，兩組之間存在顯著差異(F＝6.135，P＝0.02)。臨床上不相干的血色素減少的性質(zhì)是不確定的，盡管沒有轉(zhuǎn)變?yōu)槠骄?xì)胞體積，兩個(gè)組中維生素B12或血清葉酸水平?jīng)]有降低。
神經(jīng)病學(xué)安全神經(jīng)病學(xué)測試的結(jié)果總結(jié)于表2中。神經(jīng)學(xué)癥狀或征兆是罕有的。個(gè)體對CQ具有增加的顯示異常神經(jīng)傳導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)，但是對神經(jīng)傳導(dǎo)數(shù)據(jù)的詳細(xì)分析顯示，盡管到第36周兩個(gè)組中腓腸和腕反應(yīng)時(shí)間(latency)顯著地降低，兩組之間任何神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)都沒有顯著差異。研究的2個(gè)組之間，如通過麥克尼馬爾檢驗(yàn)評(píng)定的，視覺靈敏度，色覺，視野或fundoscopic異常損傷的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著差異。
表2 從基線到第20和第36周，外周神經(jīng)反應(yīng)時(shí)間的組內(nèi)改變

隨機(jī)藥物＝氯碘羥喹

隨機(jī)藥物＝安慰劑不是對本發(fā)明范圍的限制，4周時(shí)的峰值可能表明，使用較高的劑量范圍，可獲得甚至更大的認(rèn)知功能改善。
本縱向研究是第一個(gè)，其在一段延長的時(shí)間內(nèi)跟蹤受影響的個(gè)體，而且公開了血漿Aβ水平的漸進(jìn)的降低或保持。它也是第一個(gè)表明，特定的金屬結(jié)合劑可提高并從而恢復(fù)血漿鋅水平到正常的年齡相當(dāng)?shù)闹怠?br> 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，除了具體描述的那些，這里描述的本發(fā)明可進(jìn)行改變和改進(jìn)。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有的這種改變和改進(jìn)。本發(fā)明還包括該說明書中涉及的或表明的所有步驟，特征，組合物和化合物，分別地或共同地，和任何兩個(gè)或多個(gè)所述步驟或特征的任何和所有的組合。
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權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防和/或治療個(gè)體中與氧化應(yīng)力相關(guān)的或由氧化應(yīng)力加重的疾病或紊亂和與包括認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶損失的癥狀相關(guān)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括對所述個(gè)體施用有效量的藥劑，該藥劑能降低活性氧種類的水平。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或紊亂是神經(jīng)系統(tǒng)疾病或紊亂。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述藥劑是金屬結(jié)合劑。
4.權(quán)利要求3的方法，其中該藥劑能調(diào)節(jié)血漿鋅和/或銅的水平。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述金屬結(jié)合劑是8-羥基喹諾酮或氯碘羥喹(CQ)或其衍生物，同系物，類似物，化學(xué)等同物或模擬物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式I 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R2是H；任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的烷氧基；抗氧化劑；靶向部分；COR6或CSR6，其中R6是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑，靶向部分，OR7，SR7或NR7R8，其中R7和R8是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9R10，HCNOR9或HCNNR9R10，其中R9和R10是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；OR15，SR11或NR11R12，其中R11和R12是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基或共同形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13R14，其中R13和R14是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；并且R3，R4，R5，R和R′是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；u基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺?；?，鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分，附帶條件是，當(dāng)R1到R3，R和R′是H時(shí)，則R4不是Cl而且R5不是I。
7.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式Ia 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；芜x取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R3和R是相同的或者不同的，而且選自H；任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；u基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰基；鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分；并且R2a是H；任選取代的C1-6烷基；任選取代的C1-6烯基，任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；抗氧化劑；靶向部分；COR6a或CSR6a，其中R6a是H，任選取代的C1-6烷基，任選取代C2-6烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基或OR7a，SR7a或NR7aR8a，其中R7a和R8a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9aR10a，HCNOR9a或HCNNR9aR10a，其中R9a和R10a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；OR11a，SR11a或NR11aR12a，其中R11a和R12a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基或共同形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13aR14a，其中R13a和R14a是相同的或不同的，而且選自H或任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式Ib 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R3是相同的或者不同的，而且選自H；任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；u基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?；鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分；并且R4b和R5b是相同的或不同的，而且選自H；任選取代的C1-6烷基；任選取代的C2-6烯基；鹵素；抗氧化劑；靶向部分，SO3H；SO2NR13aR14a，其中R13a和R14a如上述式Ia中所限定的；或OR15b，SR15b或NR15bR16b，其中R15b和R16b是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的C1-6酰基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基，附帶條件是，當(dāng)R1和R3是H時(shí)，則R4b不是Cl而且R5b不是I。
9.權(quán)利要求7的方法，其中Ia為式IIa 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R2′a是任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求7的方法，其中Ia為式IIIa 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R3是相同的或者不同的，而且選自H；任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；?，羥基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；榛鶃喕酋；u素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分；并且R6′a是任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，羥基，或OR7′a，SR7′a，N2R7′aR8′a或NR7′a R8′a，其中R7′a和R8′a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
11.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式IVa 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R2″a是CN；CH2NR9′aR10′a，HCNOR9′a或HCNNR9′aR10′ a，其中R9′a和R10′a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
12.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式Va； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R11′a和R12′a是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基或者共同形成任選取代的雜環(huán)基。
13.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式VIa； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R13′a和R14′a是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
14.權(quán)利要求8的方法，其中Ib為式IIb； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R4b′和R5a′是相同的或不同的，而且選自鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基，胺，SO3H，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
15.權(quán)利要求8的方法，其中Ib為式IIIb； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；芜x取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R4b″是H或鹵素；并且R5b″是任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基。
16.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式IVb； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；芜x取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R″是C1-6烷氧基，鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基或C1-6鹵代烷基；并且R5b″是H或鹵素。
17.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式Vb； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R″是C1-6烷氧基，鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基或C1-6鹵代烷基。
18.權(quán)利要求5的方法，其中CQ為式VIb； 其中R2是H；任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的烷氧基；抗氧化劑；靶向部分；COR6或CSR6，其中R6是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑，靶向部分，OR7，SR7或NR7R8，其中R7和R8是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9R10，HCNOR9或HCNNR9R10，其中R9和R10是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；OR11，SR11或NR11R12，其中R11和R12是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基或者共同形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13R14，其中R13和R14是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；并且R3，R4，R5，R和R′是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；?，羥基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰基，鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分，附帶條件是，當(dāng)R1到R3，R和R′是H時(shí)，則R4不是Cl而且R5不是I；并且R1b″是任選取代的C1-6烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基?；珻1-6烷基?；蛉芜x取代的雜環(huán)基。
19.權(quán)利要求2的方法，其中神經(jīng)系統(tǒng)紊亂選自散發(fā)性的或家族性的AD，帕金森氏病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，癲癇癥，藥物濫用或藥物成癮(酒精，古柯堿，海洛因，安非他明等等)，脊髓障礙和/或損傷，營養(yǎng)不良或神經(jīng)視網(wǎng)膜退化(視網(wǎng)膜病)和外周神經(jīng)病，如糖尿病性神經(jīng)病和/或毒素誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病，心肌病，AIDS癡呆和HIV-1誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，動(dòng)脈粥樣硬化，大腦局部缺血，大腦麻痹，大腦腫瘤，化療-誘導(dǎo)的器官損傷，順氯氨鉑-誘導(dǎo)的腎中毒性，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)手術(shù)，克-雅綜合征和它的與“瘋牛”病相關(guān)的新變體，唐氏先天愚癥，外傷后癲癇，弗里德里希氏共濟(jì)失調(diào)，額顳癡呆，青光眼，腎小球病，血色素沉著，血液透析，溶血，溶血性尿毒癥綜合癥(韋爾病)，出血性中風(fēng)，哈-施病，心臟病發(fā)作和再灌注損傷，亨廷頓氏病，雷維小體病，間歇性跛行，局部缺血性中風(fēng)，炎癥性腸病，黃斑變性，瘧疾，甲醇-誘導(dǎo)的毒性，腦膜炎(無菌性和結(jié)核性)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，多系統(tǒng)萎縮癥，心肌局部缺血，瘤形成，圍生期窒息，心包性假性肝硬變，進(jìn)行性上核麻痹，放療誘導(dǎo)的器官損傷，血管成形術(shù)后的再狹窄，視網(wǎng)膜病，老年性癡呆，精神分裂癥，膿毒癥，膿毒性休克，海綿狀腦病，蛛網(wǎng)膜下出血/腦血管痙攣，硬腦膜下血腫，外科手術(shù)外傷，包括神經(jīng)外科，地中海貧血，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，創(chuàng)傷性脊椎損傷，移植，血管癡呆，病毒性腦膜炎和病毒性腦炎，與唐氏先天愚癥相關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，白內(nèi)障，伴有雷維小體形成的癡呆，彌漫性雷維小體病，源于氧化應(yīng)力的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如源于糖尿病，中風(fēng)和心血管疾病的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
20.權(quán)利要求2的方法，其中所述藥劑與用于治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的一種或多種藥學(xué)上可接受的化合物一起施用。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述化合物選自苯絲氨酸，加蘭他敏，或他克林，維生素E或維生素C，氟比洛芬或布洛芬，NCX-2216，17-β-雌二醇和維生素B12。
22.式I，Ia，Ib，IIa，IIIa，IVa，Va，VIa，IIb，IIIb，IVb，Vb和VIb的任何一種或多種藥劑在制備用于治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)力相關(guān)的或由氧化應(yīng)力加重的疾病或紊亂，與包括認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀相關(guān)的疾病或紊亂的藥物中的用途。
23.一種用于預(yù)防和/或治療個(gè)體中由于氧化應(yīng)力或由氧化應(yīng)力加重的輕微認(rèn)知機(jī)能障礙(MCI)或記憶喪失的方法，所述方法包括對所述個(gè)體施用有效量的降低活性氧種類水平的藥劑。
24.一種用于提高個(gè)體認(rèn)知功能或記憶的方法，所述方法包括對所述個(gè)體施用有效量的藥劑，所述藥劑降低活性氧種類的水平，從而提高個(gè)體的認(rèn)知功能或記憶。
25.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述疾病或紊亂是神經(jīng)系統(tǒng)疾病或紊亂。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述藥劑是金屬結(jié)合劑。
27.權(quán)利要求26的方法，其中該藥劑能調(diào)節(jié)血漿鋅和/或銅的水平。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述金屬結(jié)合劑是8-羥基喹諾酮或氯碘羥喹(CQ)或其衍生物，同系物，類似物，化學(xué)等同物或模擬物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式I 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R2是H；任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的烷氧基；抗氧化劑；靶向部分；COR6或CSR6，其中R6是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑，靶向部分，OR7，SR7或NR7R8，其中R7和R8是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9R10，HCNOR9或HCNNR9R10，其中R9和R10是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；OR11，SR11或NR11R12，其中R11和R11是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基或共同形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13R14，其中R13和R14是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；并且R3，R4，R5，R和R’是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；?，羥基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰基，鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分，附帶條件是，當(dāng)R1到R3，R和R′是H時(shí)，則R4不是Cl而且R5不是I。
30.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式Ia 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R3和R是相同的或者不同的，而且選自H；任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的酰基，羥基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?；鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分；并且R2a是H；任選取代的C1-6烷基；任選取代的C1-6烯基，任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；抗氧化劑；靶向部分；COR6a或CSR6a，其中R6a是H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基或OR7a，SR7a或NR7aR8a，其中R7a和R8a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9aR10a，HCNOR9a或HCNNR9aR10a，其中R9a和R10a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；OR11a，SR11a或NR11aR12a，其中R11a和R12a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基或共同形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13aR14a，其中R13a和R14a是相同的或不同的，而且選自H或任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
31.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式Ib 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R3是相同的或者不同的，而且選自H；任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；?，羥基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺?；畸u素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分；并且R4b和R5b是相同的或不同的，而且選自H；任選取代的C1-6烷基；任選取代的C2-6烯基；鹵素；抗氧化劑；靶向部分，SO3H；SO2NR13aR14a，其中R13a和R14a如上述式1a中所限定的；或OR15b，SR15b或NR15bR16b，其中R15b和R16b是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的C1-6?；?，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基，附帶條件是，當(dāng)R1和R3是H時(shí)，則R4不是Cl而且R5不是I。
32.權(quán)利要求30的方法，其中1a為式IIa 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R2′a是任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基。
33.權(quán)利要求30的方法，其中1a為式IIIa 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R3是相同的或者不同的，而且選自H；任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；?，羥基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰基，鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分；并且R6′a是任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，羥基，或OR7′a，SR7′a，N2R7′aR8′a或NR7′a R8′a，其中R7′a和R8′a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
34.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式IVa 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R2″a是CN；CH2NR9′aR10′a，HCNOR9′a或HCNNR9aR10′a，其中R9′a和R10′a是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
35.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式Va 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；芜x取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；和R11a′和R12a′是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基和任選取代的雜環(huán)基或者共同形成任選取代的雜環(huán)基。
36.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式VIa 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R13a′和R14a′是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
37.權(quán)利要求31的方法，其中Ib為式IIb； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R4b′和R5a′是相同的或不同的，而且選自鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基，胺，SO3H，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基。
38.權(quán)利要求31的方法，其中Ib為式IIIb； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R4b″是H或鹵素；并且R5b″是任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基。
39.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式IVb 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；芜x取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；R″是C1-6烷氧基，鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基或C1-6鹵代烷基；并且R5b″是H或鹵素。
40.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式Vb； 其中R1是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的?；?，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或靶向部分；并且R″是C1-6烷氧基，鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基或C1-6鹵代烷基。
41.權(quán)利要求28的方法，其中CQ為式VIb； 其中R2是H；任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的烷氧基；抗氧化劑；靶向部分；COR6或CSR6，其中R6是H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑，靶向部分，OR7，SR7或NR7R8，其中R7和R8是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；CN；CH2NR9R10，HCNOR9或HCNNR9R10，其中R9和R10是相同的或不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；OR11，SR11或NR11R12，其中R11和R13是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基或者共同形成任選取代的雜環(huán)基；或SO2NR13R14，其中R13和R14是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基或者任選取代的雜環(huán)基；并且R3，R4，R5，R和R′是相同的或者不同的，而且選自H，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的烷氧基，任選取代的?；u基，烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰基，鹵素，SO3H，胺，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，抗氧化劑或者靶向部分，附帶條件是，當(dāng)R1到R3，R和R′是H時(shí)，則R4不是Cl而且R5不是I；并且R1b″是任選取代的C1-6烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基?；?，C1-6烷基酰基或任選取代的雜環(huán)基。
42.權(quán)利要求25的方法，其中神經(jīng)系統(tǒng)紊亂選自散發(fā)性的或家族性的AD，帕金森氏病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，癲癇癥，藥物濫用或藥物成癮(酒精，古柯堿，海洛因，安非他明等等)，脊髓障礙和/或損傷，營養(yǎng)不良或神經(jīng)視網(wǎng)膜退化(視網(wǎng)膜病)和外周神經(jīng)病，如糖尿病性神經(jīng)病和/或毒素誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病，心肌病，AIDS癡呆和HIV-1誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，動(dòng)脈粥樣硬化，大腦局部缺血，大腦麻痹，大腦腫瘤，化療-誘導(dǎo)的器官損傷，順氯氨鉑-誘導(dǎo)的腎中毒性，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)手術(shù)，克-雅綜合征和它的與“瘋?！辈∠嚓P(guān)的新變體，唐氏先天愚癥，外傷后癲癇，弗里德里希氏共濟(jì)失調(diào)，額顳癡呆，青光眼，腎小球病，血色素沉著，血液透析，溶血，溶血性尿毒癥綜合癥(韋爾病)，出血性中風(fēng)，哈-施病，心臟病發(fā)作和再灌注損傷，亨廷頓氏病，雷維小體病，間歇性跛行，局部缺血性中風(fēng)，炎癥性腸病，黃斑變性，瘧疾，甲醇-誘導(dǎo)的毒性，腦膜炎(無菌性和結(jié)核性)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，多系統(tǒng)萎縮癥，心肌局部缺血，瘤形成，圍生期窒息，心包性假性肝硬變，進(jìn)行性上核麻痹，放療誘導(dǎo)的器官損傷，血管成形術(shù)后的再狹窄，視網(wǎng)膜病，老年性癡呆，精神分裂癥，膿毒癥，膿毒性休克，海綿狀腦病，蛛網(wǎng)膜下出血/腦血管痙攣，硬腦膜下血腫，外科手術(shù)外傷，包括神經(jīng)外科，地中海貧血，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，創(chuàng)傷性脊椎損傷，移植，血管癡呆，病毒性腦膜炎和病毒性腦炎，與唐氏先天愚癥相關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，白內(nèi)障，伴有雷維小體形成的癡呆，彌漫性雷維小體病，源于氧化應(yīng)力的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如源于糖尿病，中風(fēng)和心血管疾病的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
43.權(quán)利要求25或26或27中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥劑與用于治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的一種或多種藥學(xué)上可接受的化合物一起施用。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述化合物選自苯絲氨酸，加蘭他敏，或他克林，維生素E或維生素C，氟比洛芬或布洛芬，NCX-2216，17-β-雌二醇和維生素B12。
45.式I，Ia，Ib，IIa，IIIa，IVa，Va，VIa，IIb，IIIb，IVb，Vb和VIb的任何一種或多種藥劑在制備用于治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)力相關(guān)的或由氧化應(yīng)力加重的疾病或紊亂，與包括認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀相關(guān)的疾病或紊亂的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及治療與氧化應(yīng)力相關(guān)的或由氧化應(yīng)力加重的疾病和/或紊亂，而且其具有包括認(rèn)知機(jī)能障礙例如初步－或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的癥狀。用于實(shí)施本發(fā)明的藥劑和方法能調(diào)節(jié)而且尤其能降低反應(yīng)性氧的水平，從而最小化氧化應(yīng)力。本發(fā)明進(jìn)一步地提供了用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是那些與氧化應(yīng)力相關(guān)的或由氧化應(yīng)力促進(jìn)的疾病的方法和藥劑。這里所指的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂包括導(dǎo)致認(rèn)知機(jī)能障礙如初步－或輕微認(rèn)知機(jī)能障礙或記憶喪失的任何疾病。本發(fā)明因此提供了用于治療，改善認(rèn)知機(jī)能障礙的癥狀和/或抑制認(rèn)知機(jī)能障礙如初步－或輕微認(rèn)知或記憶喪失的方法和藥劑。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1791408SQ200480013538
公開日2006年6月21日 申請日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日
發(fā)明者C·L·馬斯特斯, R·A·徹尼 申請人:普拉納生物技術(shù)有限公司