專利名稱：均質(zhì)熱可逆藻酸鹽膜輸送體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含均質(zhì)熱可逆凝膠膜的輸送體系，其中所述凝膠膜包含(i)成膜量的水溶性熱可逆的藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種，(ii)活性物質(zhì)。本發(fā)明還涉及所述輸送體系的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，輸送體系越來越多地用在爽口片和潔凈片等當(dāng)中，用來投放口腔護理活性成分等。本發(fā)明總體上涉及包含凝膠膜的輸送體系，它可用來容納和輸送非常廣泛的活性物質(zhì)。
例如，WO 02/43657公開了無普魯蘭多糖(pullulan)的食用膜組合物的用途，所述組合物包含至少一種成膜劑、至少一種增量填充劑、至少一種增塑劑。這些膜可含有多種物質(zhì)如藥物，并可供許多口腔護理應(yīng)用，如呼吸清新片。成膜劑被描述為任何的纖維素醚(據(jù)稱包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；羧甲基纖維素和其衍生物)；改性淀粉(據(jù)稱包括酸和酶水解的玉米和土豆淀粉)；天然樹膠(據(jù)稱包括阿拉伯膠、瓜耳膠、刺槐豆膠、角叉膠、阿拉伯樹膠(acacia)、刺梧桐樹膠、茄替膠、黃蓍膠、瓊脂、tamrind gum、黃原膠和它們的衍生物)；可食用的聚合物(據(jù)稱包括微晶纖維素、纖維素醚、黃原膠和它們的衍生物)；水膠體粉(指包括瓜耳膠、刺槐豆、微晶纖維素、刺云實和它們的衍生物)；海藻提取物(據(jù)稱包括藻酸鹽、角叉膠和它們的衍生物)；和陸生植物提取物(據(jù)稱包括魔芋(konjac)、果膠、阿拉伯半乳膠和它們的衍生物)。
WO 00/18365公開用于向口腔傳遞呼吸除臭劑、抗菌劑和唾液分泌刺激劑的快速口腔溶蝕的膜。用來制造此發(fā)明膜的成膜劑據(jù)說選自普魯蘭多糖、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠(Arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高級直鏈淀粉、羥丙基化高級直鏈淀粉、糊精、果膠、殼多糖、殼聚糖、左聚糖、elsinan、膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分離物、酪蛋白以及它們的混合物。據(jù)說這些膜克服了保持精油相互作用以及用于口腔護理的某些膜中相對高的油含量的問題。
發(fā)明概述在第一種實施方式中，本發(fā)明涉及包含均質(zhì)熱可逆凝膠膜的輸送體系，其中凝膠膜包含(i)成膜量的水溶性熱可逆藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少任選一種；(ii)活性物質(zhì)。
在第二種實施方式中，本發(fā)明涉及制備上述均質(zhì)凝膠膜輸送體系的方法，所述方法包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和保留時間的設(shè)備中對藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中溫度等于或高于組合物的溶解溫度；(ii)在形成熔融組合物之前或之后加入有效量的活性物質(zhì)；(iii)在等于或低于其膠凝溫度下冷卻含活性物質(zhì)的熔融組合物，形成含活性物質(zhì)的凝膠膜。
附圖簡述

圖1是流體混合設(shè)備部分剖開的側(cè)視圖，所述設(shè)備用來使可用于本發(fā)明方法的第一和第二流體與蒸氣混合。
發(fā)明詳述由褐藻(Phaeophyceae sp.)等衍生而來的藻酸鹽是無支鏈的直鏈化學(xué)聚合物，包含(1-4)連接的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)殘基。藻酸鹽不是無規(guī)共聚物，而是由交替出現(xiàn)的類似殘基嵌段組成，例如MMMM、GGGG和GMGM，它們一般可用來形成藻酸或藻酸鹽。
可在本發(fā)明中使用的藻酸鹽包括藻酸的一價鹽，如藻酸鈉和藻酸鉀，以及藻酸的酯化形式，如藻酸丙二醇酯。本發(fā)明所用藻酸鹽的定義包括所有這樣的酯形式。可用于本發(fā)明的藻酸鹽的其他例子包括藻酸鎂和藻酸3-乙醇胺。這類藻酸鹽都可單獨使用，也可與本發(fā)明的其他藻酸鹽組合使用，所述其他藻酸鹽可包括少量其他陽離子，只要它們不對凝膠的形成或凝膠膜的均勻度造成不利影響，如下面將要詳細(xì)討論的。藻酸鹽可從原料中完全、部分被澄清，或不經(jīng)澄清。
通常認(rèn)為在鈣離子存在下，某些藻酸鹽，如藻酸鈉產(chǎn)生熱不可逆凝膠。令本發(fā)明者意外的是，研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的這些藻酸鹽能產(chǎn)生具有顯著膜強度的均質(zhì)熱可逆凝膠膜。此外，通常認(rèn)為某些藻酸鹽，如藻酸丙二醇酯不會發(fā)生膠凝。同樣令本發(fā)明者意外的是，研究發(fā)現(xiàn)藻酸丙二醇酯能產(chǎn)生具有顯著膜強度的均質(zhì)熱可逆凝膠膜。
已知藻酸鹽與可以接觸到的多價陽離子(離子)，如鈣離子反應(yīng)并交聯(lián)。這種交聯(lián)會對藻酸鹽凝膠膜的膜形成和熱可逆性造成不利影響，具體取決于所用多價陽離子；例如，鎂離子不會對藻酸鹽凝膠膜的熱可逆性造成不利影響。因此，重要的一點是，藻酸鹽中會對藻酸鹽膜的膜形成和熱可逆性造成不利影響的這些多價陽離子的含量低于一定程度，以免對藻酸鹽體系中膜的形成或熱可逆性造成破壞。這種多價陽離子(例如鈣離子)的用量通常不高于5.0重量％，更宜少于2.0重量％，更宜少于1.0重量％(基于凝膠膜中藻酸鹽的干重)，但具體用量可視其他組分、藻酸鹽類型和來源的影響，以及螯合劑的使用情況等而發(fā)生變化?？梢约尤胱懔康尿蟿?，以最大程度降低上述有不利影響的多價陽離子，如鈣的溶解性(和殘余的活性)。
藻酸鹽在本發(fā)明中以成膜量使用(例如可增加凝膠膜的膜強度的量)，它區(qū)別于痕量低藻酸鹽，后者不能增強膜的性質(zhì)。因此，舉例來說，在本發(fā)明的凝膠膜中，成膜量的藻酸鹽是能夠增加整個膜的膜強度的量。根據(jù)應(yīng)用，這種成膜量通常至少為0.25重量％(基于干凝膠膜)，宜為0.5-90重量％，更宜為0.5-50重量％，更宜為0.25-25重量％(基于干凝膠膜)。
本發(fā)明的凝膠膜是均質(zhì)熱可逆膜。這里所用“均質(zhì)膜”是指這樣的膜，用肉眼觀察時，膜是均勻的，不含塊狀物、裂隙、應(yīng)該溶解而未溶解的顆粒，不存在不溶性顆粒分布不均勻等?！棒~眼”(液體和固體混合狀態(tài))或“膠球”(非均勻凝膠結(jié)構(gòu))不符合這里所用“均質(zhì)”的定義。
本發(fā)明的凝膠膜是均質(zhì)熱可逆凝膠膜。
這里所用“熱可逆膜”是指這樣的膜，它具有熔化溫度。這里所用熔化溫度是指凝膠膜軟化或流動時的溫度或溫度范圍。
這里所用詞組“凝膠膜”是指由結(jié)構(gòu)化藻酸鹽形成的薄膜。成膠組合物的特征是膠凝溫度，熔融物料必須冷卻到此溫度以下才能形成自支撐結(jié)構(gòu)。任選地，熔融物質(zhì)可熱澆鑄，然后冷卻，并通過干燥進(jìn)一步濃縮固體(有控制地除去水分)，直到由凝膠組合物形成凝膠膜。熱可逆凝膠膜的熔化溫度高于其膠凝溫度。
本發(fā)明的凝膠膜包含一種活性物質(zhì)。能包含在凝膠膜中的活性物質(zhì)是選自口腔護理劑、呼吸清新劑、藥劑、營養(yǎng)劑、唾液分泌刺激劑、維生素、礦物質(zhì)、色劑、化妝品成分、農(nóng)用活性物、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑或食品中至少一種。
本發(fā)明的均質(zhì)熱可逆凝膠膜可任選包含增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少一種。加入凝膠膜中的組分及其加入量可根據(jù)藻酸鹽輸送體系的所需特點而變化。
這種增塑劑的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、果糖、玉米淀粉、聚葡萄糖、增溶油和聚亞烷基二醇，如聚乙二醇和丙二醇。根據(jù)輸送體系所需的彈性，這種增塑劑的用量一般占干膜中包括水在內(nèi)的所有組分的至少5重量％，至少10重量％，宜為至少20重量％，更宜為至少30重量％。所述輸送體系可以不含任何增塑劑。
可用于本發(fā)明的第二成膜劑的例子包括淀粉、淀粉水解產(chǎn)物(hydrozylate)、淀粉衍生物、纖維素膠、水膠體、烷基纖維素醚或改性烷基纖維素醚中的至少一種。水膠體的例子包括以下物質(zhì)中的至少一種κ角叉膠；κ-2角叉膠；ι角叉膠；甘露聚糖膠如刺槐豆膠或瓜耳膠，包括低粘度瓜耳膠；右旋糖苷；普魯蘭多糖；吉蘭糖膠(gellan)(包括高?；偷王；m糖膠)；果膠和它們未經(jīng)充分改性的形式以及它們的組合。這里所用κ-2角叉膠所具有的3∶6-無水半乳糖-2-硫酸酯(3∶6AG-2S)與3∶6-脫水半乳糖(3∶6AG)含量的摩爾比為25-50％，ι角叉膠所具有的3∶6AG-2S與3∶6AG含量的摩爾比為80-100％，κ角叉膠所具有的3∶6AG-2S與3∶6AG含量的摩爾比少于κ-2角叉膠。例如，來自κ角叉膠常用海藻來源耳突麒麟菜(Eucheuma cottonii)的κ角叉膠所具有的3∶6AG-2S與3∶6AG含量的摩爾比約小于10％；來自ι角叉膠常用海藻來源刺麒麟菜(Eucheuma spinosum)的ι角叉膠所具有的3∶6AG-2S與3∶6AG含量的摩爾比約大于85％。κ-2角叉膠可得自例如杉藻(Gigartina skottsbergii)。κ角叉膠、κ-2角叉膠和ι角叉膠在結(jié)構(gòu)和功能上彼此不同。如果需要將ι、κ或κ-2角叉膠用作第二成膜劑，在分子量減少的角叉膠占溶液總重1.5％的0.10M氯化鈉溶液中，這種角叉膠在75℃下的粘度為19cps或更小，更宜小于10cps。此粘度測定可用Brookfield LVF(Brookfield Engineering Laboratories，Inc.)粘度計進(jìn)行，采用#1錠子，轉(zhuǎn)速為60rpm，轉(zhuǎn)6圈后測定粘度。可用于本發(fā)明的烷基纖維素醚的一個例子是羥乙基纖維素?？捎糜诒景l(fā)明的改性烷基纖維素醚的例子包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。應(yīng)當(dāng)注意，某些第二成膜劑，如角叉膠，可能包含對角叉膠和/或藻酸鹽的凝膠性質(zhì)和膜強度有正面影響和負(fù)面影響的陽離子。這種有益陽離子包括鉀離子、鎂離子和銨離子。這些陽離子可存在于角叉膠當(dāng)中，也可從其他有機或無機源加入。這些有益陽離子的含量可占凝膠膜(包括水)中藻酸鹽干重的20％以下。此含量可根據(jù)體系中的組分和所需熔化和密封溫度而變化。
其他陽離子，如鈣(上面曾提到)、鋁和鉻離子可與藻酸鹽發(fā)生不利的交聯(lián)，且/或?qū)遣婺z的穩(wěn)定性有不利影響，應(yīng)當(dāng)使其含量保持最低，如低于干凝膠膜(包括水)中藻酸鹽干重的5％，低于2％，低于1％。
藻酸鹽可以是凝膠膜中的唯一成膜劑。如果本發(fā)明凝膠膜包含第二成膜劑，則藻酸鹽的含量可占干凝膠膜中成膜劑總量的至少10重量％，至少40重量％，至少60重量％，或至少80重量％。
增量劑的例子包括微晶纖維素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解產(chǎn)物(hydrozylate)、糖、玉米糖漿和聚葡萄糖。在本說明書和權(quán)利要求中所用術(shù)語“改性淀粉”包括這樣一些淀粉，如羥丙基化淀粉、酸稀釋淀粉等。可用于本發(fā)明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTMB760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTMB890和Pure-SetTMB965(全部購自GrainProcessing Corporation，Muscantine，Iowa)，以及C AraTexTM75701(購自Cerestar，Inc.)。淀粉水解產(chǎn)物(hydrozylate)的例子包括麥芽糖糊精，亦稱糊精。未改性淀粉，如馬鈴薯淀粉，當(dāng)與本發(fā)明范圍內(nèi)的水膠體組合使用時，也可增加膜強度。一般地，改性淀粉是對淀粉進(jìn)行處理得到的產(chǎn)品，例如酸處理淀粉、酶處理淀粉、氧化淀粉、交聯(lián)淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉宜為這樣的衍生物，即側(cè)鏈用親水或憎水基團進(jìn)行改性，形成側(cè)鏈之間存在強相互作用的更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明中增量劑的用量通常占干膜重量的0-20重量％，但若需要，根據(jù)輸送體系的用途，也可用更多的量，例如至少為干膜的20％，更宜為至少30％。注意到，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解產(chǎn)物可以具有多重功能。也就是說，除了用作增量劑外，它們也可用作第二成膜劑。如果像這樣用作增量劑和第二成膜劑，它們的用量通常占干凝膠膜重量的至少10重量％，宜為至少20重量％。
用于本發(fā)明的pH控制劑的例子包括堿如氫氧化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽。pH控制劑可用來提高凝膠膜的穩(wěn)定性。對于某些包含第二成膜劑的組合物，pH控制劑可以選擇作為有益陽離子源，如鉀或銨。pH控制劑的用量占干凝膠膜的0-4重量％，更宜為0-2重量％。
研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明干凝膠膜(例如至少含80％的固體)的斷裂力為(例如)至少250g，至少1000g，至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig測定。此外，測量表明，本發(fā)明干燥膜的斷裂力超過7000和8000g。
研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明膜的固體含量占凝膠膜中所有組分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。可以理解，干凝膠膜中仍有多達(dá)15％，10％，5％的水強烈地結(jié)合在固體上。
本發(fā)明凝膠膜也可包含著色劑和調(diào)味劑，如糖、玉米糖漿、果糖、蔗糖等，而不管是否存在其他組分，如增塑劑、增量劑、第二成膜劑等。本發(fā)明凝膠膜的一種實施方式包含本發(fā)明所述藻酸鹽、調(diào)味劑和水，組成高固體含量體系，例如固體含量超過50％，60％，65％，75％，80％，85％，90％。
本發(fā)明膜可以包含非熱可逆性樹膠。但是，為了不對本發(fā)明凝膠膜的均質(zhì)性和熱可逆性造成不利影響，這種非熱可逆性膜的含量應(yīng)當(dāng)少于藻酸鹽重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％。這種非熱可逆性樹膠的例子包括交聯(lián)和部分交聯(lián)的樹膠，如鈣固化(例如交聯(lián))果膠或藻酸鹽。若不存在二價陽離子，鈣活性藻酸鹽和果膠，以及它們精制程度稍差的形式可考慮作為熱可逆性膠。
本發(fā)明的膜通常用這樣的工藝制備，該工藝采用能提供足夠高的剪切力、溫度(高于膠凝溫度)和足夠長的保留時間的設(shè)備，以得到均質(zhì)熔融組合物，冷卻后形成凝膠。這通常是在設(shè)備中通過對組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選的脫氣來完成的。這種設(shè)備的例子有Ross混合器、Stephan處理機、擠塑機、普通射流鍋爐和圖1所示的流體混合設(shè)備。Ross混合器、Stephan處理機和普通射流鍋爐很容易購得。在冷卻之前，可將熔融物送入泵、混合器或排氣器中的至少一個，如擠塑機。注意，作為本發(fā)明另一個方面，熔融物不必在步驟(i)達(dá)到均質(zhì)。即，當(dāng)使用另外的設(shè)備如混合器、泵和/或排氣室時，可以在將熔融組合物送入混合器，泵或排氣室中至少一個之前或之后，得到均質(zhì)熔融物，只要熔融物在膠凝前達(dá)到均質(zhì)?？蓪D出的熔融物送入成膜或成形設(shè)備(例如展涂箱)，以利于均勻澆鑄連續(xù)的膜，或者將擠出的熔融物送進(jìn)模具，以便從熔融物輸送設(shè)備直接形成膜或成形的擠塑物。必須注意，在限定流動/形成凝膠結(jié)構(gòu)開始之前，要保持熔融物的狀態(tài)?？刹捎媒^熱和預(yù)熱(用以維持合適的溫度)輸送軟管，確保熔融物能夠流動，直到所需的凝膠膜成形過程開始進(jìn)行。可以用其他處理方法(如預(yù)熱卸料/活塞狀頭(discharge/plunger-likehead)，像在Ross處理系統(tǒng)中所看到的那樣)迫使(通過壓力)熔融物通過上面提到的輸送軟管。其他絕熱措施也可幫助維持熔融物的溫度，如移走混合設(shè)備后立即在熔融物表面蓋上特氟隆片。注意，作為本發(fā)明的另一個方面，熔融物不必在步驟(i)達(dá)到完全均質(zhì)。即，當(dāng)使用另外的設(shè)備如混合器、泵和/或排氣器時，可以在將熔融組合物送入混合器，泵或排氣室中至少一個之前或之后，得到均質(zhì)熔融物，只要熔融物在膠凝前達(dá)到均質(zhì)即可。
這里所用“流體混合設(shè)備”是指圖1中的設(shè)備。圖1所示為流體混合設(shè)備10。流體混合設(shè)備10用來混合蒸氣2與第一流體或漿液4和第二流體或漿液6，產(chǎn)生熔融物或混合漿料8。
流體混合設(shè)備10包含第一室20，室中配有讓蒸氣2進(jìn)入室20的第一進(jìn)口22，蒸氣2排出室20的噴嘴的端部24，安置在噴嘴端部24上的噴嘴閥門或干部26。促動器30與第一室20相連，用以控制第一流體(蒸氣)2在噴嘴端部24的出口速率或出口壓力。促動器30可以是Fisher Controls U.S.A.生產(chǎn)的類型。
流體混合設(shè)備10還包含第二混合室40，它在第一室20的噴嘴端部24與第一室20相連。第二室40包含讓第一流體4進(jìn)入第二室40的第二進(jìn)口42和讓第二流體6進(jìn)入第二室40的第三進(jìn)口44。進(jìn)口42和44位于第一進(jìn)口22的下游。如圖1所示，第二進(jìn)口42和第三進(jìn)口44位于同一平面內(nèi)，在徑向上彼此相望，最好是對于混合設(shè)備10的中心軸Y完全相對(即相差180°)。第二室40構(gòu)成了總體上呈圓筒形的混合室52，它接著構(gòu)成沿混合室52的軸長度方向延伸的流動通道，從混合室52的進(jìn)氣端54開始，到室52的出口端56為止。促動器30可使進(jìn)氣端54上的噴嘴閥門26在密封位置和開啟位置之間移動，以控制蒸氣2進(jìn)入混合室52的流動速率。
第一室20的噴嘴端24將蒸氣2導(dǎo)入混合室52的進(jìn)氣端54。第二進(jìn)口42和第三進(jìn)口44沿徑向分別將第一流體4和第二流體6導(dǎo)入混合室52。蒸氣2、第一流體4和第二流體6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后從混合室52出來。接下來，熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如將混合物8澆鑄到冷卻鼓上，或者讓混合物8通過擠塑機。
流體混合設(shè)備10適合制備用于成膜的混合物，特別是用來制備可食用的輸送體系的可食用膜。一般將不相容的膜組分放在不同的流體進(jìn)氣中，在流體混合設(shè)備的混合室52內(nèi)，這些互不干擾的組分在蒸氣注射界面上立即碰到一起。雖然圖1示出了蒸氣、第一和第二流體的三個進(jìn)口，但也可以再提供一個或多個進(jìn)口，供一個或多個其他流體使用。流體混合設(shè)備10的室20、40和其他部件宜由高級不銹鋼制造。
也可用凝膠膜改變劑型的溶出性質(zhì)。例如，本發(fā)明的凝膠膜中可加入能產(chǎn)生固體劑型的組分，這種劑型具有即釋、腸釋或緩釋的能力?！凹瘁尅?、“緩釋”和“腸釋”的定義可在美國藥典中找到，在此引為參考。
下面通過實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受限于這些實施例。除非另有說明，所有的份、百分?jǐn)?shù)、比例等都就重量而言。
實施例除非另有說明，下面的過程是用來制備和測定實施例1-3中的材料和膜的。Stephan UMC5處理機是實驗室用混合設(shè)備，可對將在實驗室中澆鑄成膜的制劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)母咚偌羟谢旌?、加熱和脫氣。合適的批處理規(guī)模是1500g。
這樣制備淀粉的水分散體將任何鹽/緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑溶解在去離子水中，加入淀粉和/或麥芽糖糊精(M100)，混合，直到它們?nèi)芙?分散。Pure CoteB760淀粉可購自Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa。在StephanUMC5處理機中制備水膠體混合物預(yù)混合增塑劑直至均勻，分批加入預(yù)混合干燥水膠體，每次加入后以200rpm的速度攪拌約30秒。用Sorbitol Special和甘油作增塑劑。Sorbitol Special是山梨糖醇與山梨糖醇酐的水溶液，固體含量為76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)生產(chǎn)。
在無水水膠體混合物中加入淀粉分散體，以300rpm的速度攪拌5分鐘。機械攪拌速度增加到2100rpm，在攪拌下將混合物加熱到85-95℃。當(dāng)達(dá)到目標(biāo)溫度后，攪拌混合物30分鐘，然后在連續(xù)攪拌下將樣品保持在真空下(50-60巴)45分鐘。
在真空和目標(biāo)溫度下的保持時間結(jié)束后，將樣品倒入經(jīng)過預(yù)熱的廣口1夸脫Mason玻璃罐中。記錄溫度和pH。用Brookfield LVF粘度計測定熱樣品的粘度。
取出小部分樣品，冷藏過夜，然后用Atago E系列手持式折射儀(Gardco，Pompano Beach，F(xiàn)L)測定凝膠/熔體性質(zhì)和固體含量。將一小塊經(jīng)過冷藏的凝膠放在絲線支架上，支架固定在試管中，使凝膠塊接觸不到試管壁，由此測定凝膠的熔化溫度。用鋁箔覆蓋試管，鋁箔上開一小孔，以便用數(shù)字溫度探頭測定凝膠的溫度。將試管浸沒在加熱浴中，使凝膠塊處在大約100℃的熱水浴表面以下。對于熔化溫度高于90℃的樣品，采用硅油浴。當(dāng)凝膠樣品看上去變濕、變軟并能夠攪動時，記錄熔化溫度(記下溫度范圍)。樣品一旦熔化，將試管轉(zhuǎn)移到裝有冷自來水(15℃)的第二個燒杯中。在樣品冷卻的過程中，用溫度探針測定溫度，并檢查樣品表面，看樣品是否開始膠凝。膠凝溫度是樣品在冷卻時不再流動，以填滿探頭戳出的凹痕時的溫度。
接下來，用帶有3mm寬間隙的刮板將熱樣品澆鑄到177mm×177mm×5mm金屬板上，金屬板上預(yù)先噴有PAM(卵磷脂)，以方便移動膜材料。蓋上涂布凝膠的金屬板，以防澆鑄膜中的水分散失，并要冷藏(低于8℃)至少半小時，然后將膜取下進(jìn)行測試。成膜的過程中不需要冷藏。在40℃鼓風(fēng)爐中干燥涂層板，制備干燥膜條。膜在40℃干燥2小時，達(dá)到平均固體含量約為60％。如果膜在40℃干燥過夜，則一般得到80％或以上的固體含量。除非另有說明，一般在室溫下(約20℃)測定樣品性質(zhì)。干膜的固體百分?jǐn)?shù)通過其固體制劑的澆鑄膜與干膜的重量差來確定。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig測定澆鑄膜條和干膜條的斷裂力(BF)。
除非另有說明，Maltrin M100購自Grain Processing Corporation，PureCote B760購自Grain Processing Corporation，Sorbitol Special購自SPIPolyols，甘油購自VWR(EP/USP級)。
實施例1表I列出了用藻酸鈉和Indian Gum Industries Ltd.生產(chǎn)的低粘性瓜耳膠Edicol ULV 50的混合物制備的凝膠膜的組成和性質(zhì)。ProtanalLFR5/60，ProtanalLF20/40和ProtanalSF120 RB是購自FMC公司(Philadelphia，PA)的藻酸鈉。
表I
增加藻酸鈉的分子量對整個膜的結(jié)構(gòu)有利，可提高膜的強度(實施例1-1、1-2和1-3)。上表所列熔化溫度是通過油浴加熱凝膠膜得到的。受熱之后，它們發(fā)生軟化，可以攪動。冷卻時，在室溫以上的溫度下就形成凝膠。
實施例2采用兩種藻酸鉀KAHG是從海帶(Laminaria hyperborean)提取的藻酸的鉀鹽，含有較多古洛糖醛酸(G)單元；KAHM是從Lessonia nigrescens提取的藻酸的鉀鹽，含有較多甘露糖醛酸(M)單元。利用1％水溶液在25℃測定時，KAHG和KAHM的粘度分別是5cps和12cps。
與藻酸根結(jié)合的鉀陽離子有利于引發(fā)κ角叉膠和/或κ-2角叉膠與藻酸鹽形成均質(zhì)澆鑄及固化膜結(jié)構(gòu)的過程。κ角叉膠是從Kappaphycus alaverei(耳突麒麟藻(Eucheuma cottonii))經(jīng)堿處理得到的澄清提取物。使用的所有水膠體中的二價陽離子含量均較低，如表II所示。
表II水膠體中陽離子的含量
表III列出了用藻酸鉀和其他成膜劑，如κ角叉膠和Indian Gum Industries生產(chǎn)的低粘性瓜耳膠Edicol ULV 50的混合物形成的膜的組成和特性。
表III 用低粘性瓜耳膠、藻酸鉀和角叉膠制備的膜
結(jié)果表明，不管是含有較多的甘露糖醛酸根還是較多的古洛糖醛酸根，或者二者均較多，藻酸鉀與κ角叉膠和瓜耳膠組合后，能形成有利的相互作用。進(jìn)一步改變藻酸鹽與第二成膜劑的重量比，改變工藝條件，同樣可用來澆鑄成高固體含量(＞80％)熔融物，成形且冷卻的凝膠膜，也可進(jìn)一步加工。
實施例3表IV列出了用藻酸丙二醇酯和κ角叉膠制備的凝膠膜的組成和性質(zhì)。Protanal酯BV4830是藻酸丙二醇酯，可購自FMC公司(Philadelphia，PA)。HEC是羥乙基纖維素。κ角叉膠如上面實施例2所述。
表IV基于藻酸丙二醇酯混合物的組合物
表V報告了用κ-2角叉膠與藻酸丙二醇酯和藻酸鉀一起制備的膜的組成和膜性質(zhì)。κ-2角叉膠是從杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothaliacrispata，主要為單倍體(配子體)植物混合物經(jīng)過堿加工得到的澄清提取物。它也包含約10-20％(相當(dāng)于總量)來自二倍體(四分孢子體)植物的λ-和θ-角叉膠。
表V用κ-2角叉膠制備的藻酸鹽膜
在實施例3-4中，鉀離子由藻酸鉀提供。在角叉膠能形成凝膠膜結(jié)構(gòu)的溫度下，鉀離子可促進(jìn)角叉膠雙螺旋結(jié)構(gòu)的形成。在實施例3-5中，強度增加而加工粘度下降的原因是藻酸丙二醇酯的含量較高。
表VI列出了由低粘性瓜耳膠Edicol ULV 50與藻酸丙二醇酯和其他水膠體形成的組合物和凝膠膜。Protanal酯BV4830和Protanal酯SLF3是藻酸丙二醇酯，可分別購自FMC公司(Philadelphia，PA)和Kibum。SLF-3的分子量小于BV-4830。HEC是羥乙基纖維素。
表VI用藻酸丙二醇酯和瓜耳膠制備的膜
實施例4以下實施例說明了用圖3所示流體混合設(shè)備制備的膜。在這些實施例中，部分A和部分B分別在室溫下從各自儲存容器作為兩股獨立的物流4、6泵入兩個不同的入口42、44，從這兩個入口它們被送入注入蒸氣的流體混合設(shè)備10中。兩股獨立的物流4、6在流體混合設(shè)備10的混合區(qū)52中的蒸氣界面上會合。部分A和部分B各自的溶液容易泵入流體混合設(shè)備10并與蒸氣2混合。蒸氣2以120psi的壓力進(jìn)入混合區(qū)。所得熔融物或混合漿料8從流體混合設(shè)備10的出口56流出。將混合物8倒到光滑表面上，向下拉成均質(zhì)膜9。
為測定混合物8的粘度，從出口56收集約500ml混合物8的樣品，倒入罐中。在95℃測定此樣品的溫度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度計測定粘度。采用合適的速度和錠子組合，這樣可取讀數(shù)。將標(biāo)度上的讀數(shù)轉(zhuǎn)換為動態(tài)粘度(cP)為測定膜強度和固體含量，從出口56收集熔融物8，用間隙設(shè)定為3mm的刮板澆鑄到不銹鋼板上。收集初始膜9或“新鮮膜”。將幾份新鮮膜9放入40℃通風(fēng)爐，使新鮮膜9干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig測定澆鑄膜條和干燥膜條的斷裂力。測定新鮮膜的初始重量和干燥膜的最后重量，通過它們的差確定固體百分含量。
為測定膠凝溫度，從混合設(shè)備10的出口56收集一部分熔融物8，放入試管，試管有一半是空的。將玻璃溫度計插入熔融物8。在室溫條件下讓材料8冷卻。每冷卻一度，將溫度計從材料8中取出。當(dāng)觀察到材料8的表面上有一個小小的暫時凹痕，記錄此溫度。將溫度計重新插入材料8，讓材料進(jìn)一步冷卻。每冷卻一度就將溫度計取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，即凹痕不會再被填滿。記錄形成永久性凹痕時的溫度。所報告的膠凝溫度是記錄的兩個溫度之間的范圍。
表VII包含PGA的混合物
表VII顯示，成膜劑可以是水膠體，如角叉膠和PGA的組合。此外，可加入鹽來改變膜的性質(zhì)，如強度、膠凝溫度和pH。
下面的表VIII和IX進(jìn)一步描述了上述實施例中所述組分。
表VIII對組分的描述
下表IX描述了本實施例所用的各種角叉膠。
表IX對角叉膠的描述
實施例5本發(fā)明的輸送膜用以下方法制備將藻酸鹽和κ角叉膠干混合形成樹膠混合物。KAHG和NAHG分別是自Laminaria hyperborean提取的藻酸的鉀鹽和鈉鹽，具有較高的古洛糖醛酸(G)單元水平。KAHM是從Lessonia nigrescens提取的藻酸鉀鹽，具有較高的甘露糖醛酸(M)單元水平。在1％水溶液中，在25℃測定時，KAHG和KAHM的1％水溶液粘度分別為5cP和12cP。麥芽糖糊精Maltrin M 100(Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa)與樹膠混合物干混合。在1.2升不銹鋼燒杯中定量加入去離子水和甘油。在充分?jǐn)嚢柘聦⒏稍镱A(yù)混物加入水中，然后加熱到90℃，并在90-95℃范圍內(nèi)保持15分鐘，以使樹膠充分水合。補充因蒸發(fā)而損失的水后，加入輸送成分，攪拌2分鐘以進(jìn)行分散。用于實驗的輸送成分有(1)天然和人工草莓香料(Dragoco，0.1％)，(2)二氧化鈦，(3)咖啡因。將熱溶液快速倒入容器。將澆鑄在培養(yǎng)皿中的溶液冷卻到室溫，形成膜，然后在45℃鼓風(fēng)爐中干燥過夜，以達(dá)到恒重。將樣品冷卻，然后冷藏(低于8℃)過夜，再用Atago E系列手持式折射儀(Gardco，Pompano Beach，F(xiàn)L)測定凝膠/熔體性質(zhì)和固體含量。將一小塊經(jīng)過冷藏的凝膠放在絲線支架上，支架固定在試管中，使凝膠塊接觸不到試管壁，由此測定凝膠的熔化溫度。用鋁箔覆蓋試管，鋁箔上開一小孔，以便用數(shù)字溫度探頭測定凝膠的溫度。將試管浸沒在加熱浴中，使凝膠塊處在大約100℃的熱水浴表面以下。對于熔化溫度高于90℃的樣品，采用硅油浴。當(dāng)凝膠樣品看上去變濕、變軟并能夠攪動時，記錄熔化溫度(記下溫度范圍)。樣品一旦熔化，將試管轉(zhuǎn)移到裝有冷自來水(15℃)的第二個燒杯中。在樣品冷卻的過程中，用溫度探頭測定溫度，并檢查樣品表面，看樣品是否開始膠凝。膠凝溫度是樣品在冷卻的過程中無法再流動，不能將用探頭戳出的凹痕填上時的溫度。用TextureAnalyzer TA-108S Mini Film Test Rig測定澆鑄膜條和干膜條的斷裂力(BF)和穿透值。斷裂力除以穿透值，就可計算出硬度。
表XI藻酸鹽輸送體系
雖然已經(jīng)結(jié)合具體實施方式
詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員不難理解，在不背離本發(fā)明主旨和范圍的前提下，可以做出各種變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)12.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少2500g的斷裂力強度。
13.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少4000g的斷裂力強度。
14.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少5000g的斷裂力強度。
15.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少6000g的斷裂力強度。
16.制備權(quán)利要求1-15所述均質(zhì)凝膠膜輸送體系的方法，它包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和保留時間的設(shè)備中對所述藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種的進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中所述溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)在形成熔融組合物之前或之后加入有效量的活性物質(zhì)；(iii)冷卻含所述活性物質(zhì)的所述熔融組合物至等于或低于其膠凝溫度，形成含所述活性物質(zhì)的所述凝膠膜。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述活性物質(zhì)是口腔護理劑、呼吸清新劑、藥劑、營養(yǎng)劑、唾液分泌刺激劑、維生素、礦物質(zhì)、化妝成分、農(nóng)用活性成分、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、香料或食物中的至少一種。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器，擠塑機，Stephan處理機，射流鍋爐或流體混合設(shè)備。
19.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少250g的斷裂力強度。
20.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少1000g的斷裂力強度。
21.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，所述體系還包含調(diào)味劑，并且固體含量至少為50％。
22.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述第二成膜劑是一種角叉膠，在含基于所述溶液的所有組分重量的1.5％所述角叉膠的0.10摩爾氯化鈉水溶液中測定時，所述角叉膠在75℃的粘度小于10 cp。
23.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述凝膠膜不含增塑劑。
24.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，它由所述水溶性熱可逆藻酸鹽、增量劑、活性物質(zhì)和水組成。
25.權(quán)利要求24所述輸送體系，其特征在于所述增量劑是玉米糖漿。
權(quán)利要求
1.包含均質(zhì)熱可逆的凝膠膜的輸送體系，其中所述凝膠膜包含(i)成膜量的水溶性熱可逆的藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少任選一種；(ii)活性物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述活性物質(zhì)是口腔護理劑、呼吸清新劑、藥劑、營養(yǎng)劑、唾液分泌刺激劑、化妝成分、農(nóng)用活性成分、維生素、礦物質(zhì)、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、香料或食物中的至少一種。
3.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述藻酸鹽的含量占凝膠膜干重的至少0.25％。
4.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述藻酸鹽的含量占凝膠膜干重的0.25％-25％。
5.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述藻酸鹽的含量占凝膠膜中成膜劑總干重的至少10％。
6.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述藻酸鹽的含量占凝膠膜中成膜劑總干重的至少40％。
7.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述藻酸鹽的含量占凝膠膜中成膜劑總干重的至少60％。
8.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述藻酸鹽的含量占凝膠膜中成膜劑總干重的至少80％。
9.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述藻酸鹽是凝膠膜中的唯一成膜劑。
10.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述第二成膜劑選自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解產(chǎn)物、纖維素膠、κ角叉膠、ι角叉膠、甘露聚糖膠、右旋糖苷、普魯蘭多糖、吉蘭糖膠、果膠、烷基纖維素醚和改性烷基纖維素醚。
11.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述增塑劑至少選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、增溶油和聚亞烷基二醇中一種，所述第二成膜劑至少選自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解產(chǎn)物、纖維素膠、κ角叉膠、ι角叉膠、甘露聚糖膠、右旋糖苷、普魯蘭多糖、吉蘭糖膠、果膠、烷基纖維素醚和改性烷基纖維素醚中一種；所述增量劑至少選自微晶纖維素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、菊粉和淀粉水解產(chǎn)物中的一種。
12.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少2500g的斷裂力強度。
13.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少4000g的斷裂力強度。
14.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少5000g的斷裂力強度。
15.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少6000g的斷裂力強度。
16.制備權(quán)利要求1-15所述均質(zhì)凝膠膜輸送體系的方法，它包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和保留時間的設(shè)備中對所述藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種的進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中所述溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)在形成熔融組合物之前或之后加入有效量的活性物質(zhì)；(iii)冷卻含所述活性物質(zhì)的所述熔融組合物至等于或低于其膠凝溫度，形成含所述活性物質(zhì)的所述凝膠膜。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述活性物質(zhì)是口腔護理劑、呼吸清新劑、藥劑、營養(yǎng)劑、唾液分泌刺激劑、維生素、礦物質(zhì)、化妝成分、農(nóng)用活性成分、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、香料或食物中的至少一種。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器，擠塑機，Stephan處理機，射流鍋爐或流體混合設(shè)備。
19.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少250g的斷裂力強度。
20.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，它具有至少1000g的斷裂力強度。
21.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，所述體系還包含調(diào)味劑，并且固體含量至少為50％。
22.如權(quán)利要求1所述的輸送體系，其特征在于，所述第二成膜劑是一種角叉膠，在含基于所述溶液的所有組分重量的1.5％所述角叉膠的0.10摩爾氯化鈉水溶液中測定時，所述角叉膠在75℃的粘度小于10cp。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含均質(zhì)熱可逆的凝膠膜的輸送體系，其中凝膠膜包含(i)成膜量的水溶性熱可逆藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少任選一種；(ii)活性物質(zhì)。本發(fā)明還涉及所述輸送體系的制備方法。
文檔編號A61K9/14GK1791385SQ200480014006
公開日2006年6月21日 申請日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月14日
發(fā)明者A·D·巴德拉, C·J·休厄爾, J·J·莫德里奇斯基, W·R·布萊克摩爾, P·J·利雷 申請人:Fmc有限公司