專利名稱：用于治療情感障礙的喹諾酮衍生物和情緒穩(wěn)定劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了聯(lián)合含有混合在可藥用載體中的作為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮(carbostyril)衍生物和情緒穩(wěn)定劑。本發(fā)明提供了使用本發(fā)明所述組合物或者通過單獨施用上述喹諾酮衍生物和情緒穩(wěn)定劑治療情感障礙(mood disorders)例如伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂癥或者混合型發(fā)作(mixed episodes)的方法。本發(fā)明的喹諾酮衍生物包括但并不僅僅限于阿立哌唑及其代謝物，例如去氫阿立哌唑。所述情緒穩(wěn)定劑包括但并不僅僅限于鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦以及氯硝西泮。
背景技術：
由于各種各樣的原因，患有情感障礙例如伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂癥或者混合型發(fā)作的人數(shù)逐年遞增。在19世紀50年代就已經(jīng)開發(fā)出用于抑制單胺再攝取的三環(huán)抗抑郁藥(例如丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林等)。它們通常被用于治療患有情感障礙的患者。然而，這些藥物具有例如下述的副作用由于抗膽堿能活性引起的口干、眼睛模糊、排尿困難、便秘、認知紊亂等；基于α1-腎上腺受體拮抗劑活性引起的心血管副作用，例如體位性低血壓、心動過速等；基于組胺-H1受體拮抗劑活性引起的副作用例如鎮(zhèn)靜、體重增加等。
盡管包括伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂癥或者混合型發(fā)作在內(nèi)的情感障礙屬于不同種類的疾病，但是對于引起這類疾病的原因尚未完全理解，有可能是因為5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等引起單胺能中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、各種激素和肽的異常以及各種緊張性刺激是引起抑郁以及其它各種情感障礙的原因(KubotaMasaharu等人″RINSHOU SEISHIN IGAKU″Vol.29，pp 891-899，(2000))。由于上述原因，即使使用情緒穩(wěn)定劑藥物例如鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦和氯硝西泮，這些藥物也不能始終有效地治療所有的患者。
新的治療方案包括被推薦的聯(lián)合療法，這類方法同時使用用于治療精神分裂癥的藥物(抗精神病藥)非典型抗精神病藥物例如奧氮平(olanzepine)或喹硫平和情緒穩(wěn)定藥物例如丙戊酸鈉、鋰或雙丙戊酸鈉((Arch.Gen.Psychiatry，2002Jan.591)62-69；J Am AcadChild Adolesc Psychiatry 2002 Oct；41(10)1216-23)。
另外，市售的抗精神病藥物在其安全性方面存在很大問題。例如，氯氮平、奧氮平和喹硫平使體重增加，同時提高了患糖尿病的風險(Newcomer，J.W.(Aoba Anri指導翻譯)″RINSHOU SEISHIN YAKURI″Vol.5，pp 911-925，(2002)，Haupt，D.W.和Newcomer，J.W.(FujiYasuo和Misawa Fuminari翻譯)″RINSHOU SEI SHIN YAKURI″Vol.5，pp 1063-1082，(2002))。實際上，在日本已經(jīng)發(fā)布過由奧氮平和喹硫平引起的各種有關高血糖癥、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的緊急性安全警報，這表明這些藥物對于糖尿病患者和有糖尿病病史的患者而言容易引起劑量禁忌。利培酮在高劑量時引起血清泌乳素水平升高同時出現(xiàn)錐體外系副作用。齊拉西酮由于心臟-QTc延期作用增大了出現(xiàn)嚴重心律不齊的可能性。另外，氯氮平引起粒性白血球缺乏癥，因此其臨床應用受到嚴格限制(van Kammen，D.P.(由MurasakiMitsuroh指導編輯)″RINSHOU SEISHIN YAKURI″Vol.4，pp 483-492，(2001))。
因此，需要一類新的用于治療情感障礙、特別是伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂癥或混合型發(fā)作的組合物，它是有效的并且不會引起與現(xiàn)有技術化合物相關的不良副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明解決了上述問題，它提供了一類新的組合物以及使用該組合物用于治療情感障礙、特別是包括但并不僅僅限于雙相性精神障礙I、雙相性精神障礙II、伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、以及躁狂癥、急性躁狂癥、兩極抑郁或者混合型發(fā)作的方法。
本發(fā)明提供了解決上述問題的方法，證明了例如雙相性精神障礙和躁狂癥的情感障礙可以通過向患有這類疾病的患者施用一種組合物而得到有效治療，所述組合物聯(lián)合含有混合在可藥用載體中的至少一種作為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑。作為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的本發(fā)明優(yōu)選喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。作為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的本發(fā)明另一優(yōu)選的喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物，稱作脫氫阿立哌唑，也稱作OPC-14857。本發(fā)明所包括的其它這類阿立哌唑代謝物如圖8所示。優(yōu)選的阿立哌唑代謝物按照下面的代號如圖8所示OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
阿立哌唑是一種喹諾酮類，也稱作7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮，可用于治療精神分裂癥(JP-A-2-191256，美國專利5,006,528)。另外，已知阿立哌唑還稱為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受體激動活性，是現(xiàn)有的用于治療抑郁癥和頑固性抑郁癥的有用化合物，例如內(nèi)因性抑郁癥、重性抑郁癥、憂郁癥等(WO 02/060423A2；Jordan等人，美國專利申請2002/0173513A1))。阿立哌唑?qū)τ?-羥色胺受體和多巴胺受體具有激動活性，可作為5-羥色胺5-HT1A受體的激動劑或部分激動劑以及多巴胺D2受體的激動劑或部分激動劑。阿立哌唑是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。阿立哌唑的代謝物包括在本發(fā)明范圍之中。阿立哌唑的一種代謝物稱作去氫阿立哌唑。落入本發(fā)明范圍內(nèi)的阿立哌唑的其它這類代謝物如圖8所示。優(yōu)選的阿立哌唑代謝物按照下面的代號如圖8所示OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
用于本發(fā)明的所述至少一種情緒穩(wěn)定劑包括但并不僅僅限于下述穩(wěn)定劑鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦和氯硝西泮。
含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的本發(fā)明的新穎組合物可以被合并在一個劑量形式中，例如丸劑?；蛘?，所述具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑也可以各自與可藥用載體混合成單獨的劑量形式。這些組合物按照可有效治療情感障礙的用量和給藥方案施用給患有情感障礙例如雙相性精神障礙或躁狂癥的患者。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種可用于治療情感障礙的組合物。
本發(fā)明的目的在于提供一種可用于治療情感障礙的組合物，其中所述情感障礙是雙相性精神障礙。
本發(fā)明的目的在于提供一種可用于治療情感障礙的組合物，其中所述情感障礙是躁狂癥。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種組合物，它含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種組合物，它含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑，其中喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種組合物，它含有具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑，其中所述具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物，并且是OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種組合物，它含有具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑，其中所述喹諾酮衍生物是去氫阿立哌唑。
本發(fā)明的目的在于提供一種治療情感障礙的方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種治療情感障礙的方法，其中所述情感障礙是雙相性精神障礙。
本發(fā)明的目的在于提供一種治療情感障礙的方法，其中所述情感障礙是躁狂癥。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物的組合物以及含有至少一種混合在可藥用載體中的情緒穩(wěn)定劑的組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物，以及含有至少一種混合在可藥用載體中的情緒穩(wěn)定劑的組合物。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物，即去氫阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本發(fā)明的又一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物，即去氫阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP，以及含有至少一種混合在可藥用載體中的情緒穩(wěn)定劑的組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的組合物，其中所述情感障礙是雙相性精神障礙。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物的組合物以及含有至少一種混合在可藥用載體中的情緒穩(wěn)定劑的組合物，其中所述情感障礙是雙相性精神障礙。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的組合物，其中所述情感障礙是躁狂癥。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物的組合物以及含有至少一種混合在可藥用載體中的情緒穩(wěn)定劑的組合物，其中所述情感障礙是躁狂癥。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者單獨施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物的組合物，以及含有至少一種混合在可藥用載體中的情緒穩(wěn)定劑的組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有與可藥用載體混合在一起的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種治療情感障礙的方法，它包括向患有情感障礙的患者施用含有混合在可藥用載體中的具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物，即OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本領域普通技術人員在閱讀完下文對優(yōu)選實施方案的詳細描述以及附錄的權利要求書之后，對于本發(fā)明上述以及其它的目的、優(yōu)勢、和用途將會有清楚的體會。
附圖簡述

圖1為參考實施例4中得到的阿立哌唑水合物A的熱重量/差示熱譜圖。
圖2為參考實施例4中得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)。
圖3為參考實施例4中得到的阿立哌唑水合物A的粉末X-射線衍射圖案。
圖4為實施例1中得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的1H-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)。
圖5為實施例1中得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的粉末X-射線衍射圖案。
圖6為參考實施例3中得到的阿立哌唑水合物的熱重量/差示熱譜圖。
圖7為參考實施例3中得到的阿立哌唑水合物的粉末X-射線衍射圖案。
圖8為阿立哌唑及其代謝物的化學結(jié)構(gòu)示意圖。某些代謝物可以通過其它可能的途徑形成；例如DM-1431可以通過將DM-1451和DM-1459N-脫烷基化形成。
詳細描述本發(fā)明的藥物組合物含有混合在可藥用載體中的包含喹諾酮衍生物作為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的第一成分以及包含情緒穩(wěn)定劑的第二成分。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療情感障礙，包括雙相性精神障礙和躁狂癥。
藥物組合物第一成分第一成分包含喹諾酮衍生物作為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。這類喹諾酮衍生物對于某些5-羥色胺受體和某些多巴胺受體具有激動或部分激動活性，優(yōu)選作為5-羥色胺5HT1A受體的激動劑或部分激動劑以及多巴胺D2受體的激動劑或部分激動劑。喹諾酮衍生物描述在美國專利5,006,528和美國已公開專利申請2002/0173513A1中。在本發(fā)明一實施方案中，使用了由下式(1)表示的喹諾酮衍生物 其中喹諾酮骨架上3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
在優(yōu)選實施方案中，喹諾酮衍生物的活性為5HT1A受體的激動劑或部分激動劑以及多巴胺D2受體亞型的激動劑或部分激動劑。在另一優(yōu)選實施方案中，可用作本發(fā)明中第一組分的喹諾酮衍生物是阿立哌唑、或其代謝衍生物。阿立哌唑的代謝衍生物包括但并不僅僅限于去氫阿立哌唑，也被稱作OPC-14857。阿立哌唑的其它代謝衍生物包括但并不僅僅限于如圖8所示的化學結(jié)構(gòu)OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
圖8所示的阿立哌唑代謝物的結(jié)構(gòu)和名稱如下所示。
DCPP1-(2，3-二氯苯基)哌嗪、和N-2，3-二氯苯基哌嗪 DM-14857、OPC-148577-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-2-(1H)-喹啉酮(quinolinone)，也被稱作去氫阿立哌唑 DM-14517-{4-[4-(2，3-二氯-4-羥基苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮、和羥基阿立哌唑 DM-14582，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基硫酸酯、和硫酸化羥基阿立哌唑
DM-14527-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基｝-3，4-二氫-4-羥基-2-(1H)-喹啉酮、和芐基羥基阿立哌唑 DM-1454DM-1454是DM-1451的葡糖苷酸。該結(jié)構(gòu)還具有下述名稱1β-(2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-D-吡喃葡糖醛酸(glucopyaranuronicacid)，1β-(2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基-β)-D-吡喃葡糖艾杜糖醛酸(glucopyaranosiduronic acid)，1β-(2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基)-β)-D-葡糖苷酸，1β-(2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基-β)-D-葡糖醛酸、和葡糖苷酸阿立哌唑。
所有上述喹諾酮衍生物均可用作本發(fā)明中的第一組分。
阿立哌唑，也被稱作7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，是一種用作治療精神分裂癥的有效成分的喹諾酮化合物(JP-A-2-191256，美國專利5,006,528)。阿立哌唑也被稱作7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受體激動活性，因而這種化合物可用于治療抑郁和頑固性抑郁類型，例如內(nèi)源性抑郁、重度抑郁、憂郁癥等(WO 02/060423A2；Jordan等人.美國專利申請2002/0173513A1)。阿立哌唑?qū)?-羥色胺受體和多巴胺受體具有激動作用，可用作5-羥色胺5HT1A受體的激動劑或部分激動劑以及多巴胺D2受體的激動劑或部分激動劑。
阿立哌唑是一種具有與其它非典型抗精神病藥物不同的新作用機理的抗精神病藥物。常見典型和非典型的抗精神病藥物可用作多巴胺-D2受體的拮抗劑。與此相反，阿立哌唑可作為多巴胺D2受體的部分激動劑(Ishigooka Jyunya和Inada KenRINSHO SEISHIN YAKURI，Vol.4，pp 1653-1664，(2001)；Burris，K.D.等人J.Pharmacol.Exp.Ther.，302，pp 381-389，(2002))。除了對多巴胺-D2受體具有部分激動作用之外，阿立哌唑還對5-羥色胺5-HT1A受體具有部分激動活性，對5-羥色胺5-HT2A受體具有拮抗作用。因此，阿立哌唑?qū)儆诒欢x為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑(多巴胺-5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定劑)的新類型(Burris，K.D.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，302，pp381-389，2002；Jordan，S.等人，Eur.J.Pharmacol.441，pp137-140，2002)。
制備阿立哌唑的方法用于本發(fā)明中的阿立哌唑和阿立哌唑代謝物可以是任何形式的，例如游離堿、各種晶型的多晶型、水合物、鹽(酸式加成鹽等)等。在上述形式中，優(yōu)選阿立哌唑酐結(jié)晶B。
至于制備阿立哌唑酐結(jié)晶B的方法，例如其通過加熱阿立哌唑水合物A按照下述方法而制備得到。
阿立哌唑水合物A阿立哌唑水合物A具有下述(1)-(5)所示的物理化學特性(1)它具有與圖1所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5℃/分鐘)吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地說，其特征在于在大約71℃處出現(xiàn)小峰，在大約60℃至120℃處出現(xiàn)漸增吸熱峰。
(2)它具有與圖2所示的1H-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)基本上相同的1H-NMR光譜。具體地說，其特征峰位于1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J ＝7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J ＝6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J ＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
(3)它具有與圖3所示的粉末X-射線衍生光譜基本上相同的粉末X-射線。具體地說，其特征峰位于2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°和24.8°。
(4)它在IR(KBr)光譜的2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1處具有明顯的紅外吸收帶。
(5)它具有50μm或更小的平均粒徑。
制備阿立哌唑水合物A的方法阿立哌唑水合物A通過研磨常規(guī)阿立哌唑水合物而制備得到?？梢允褂贸Ｒ?guī)的研磨方法來研磨該常規(guī)阿立哌唑水合物。例如，可以將常規(guī)阿立哌唑水合物在研磨機中研磨。廣泛使用的研磨機例如噴霧器、針磨機(pin mill)、噴射磨機或球磨機。其中，優(yōu)選使用噴霧器。
關于使用噴霧器時的具體研磨條件，主軸的旋轉(zhuǎn)速度可以為5000-15000rpm，進料旋轉(zhuǎn)速度為10-30rpm，篩孔尺寸為1-5mm。
通過研磨得到的阿立哌唑水合物A的平均粒徑一般為50μm或更小，優(yōu)選為30μm或更小。平均粒徑可以通過下述的粒徑測定方法測定。
阿立哌唑酐結(jié)晶B
本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有下述(6)-(10)所示的物理化學特性。
(6)它們具有與圖4所述的1H-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)基本上相同的1H-NMR光譜。具體地說，其特征峰位于1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97ppm(br t，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J ＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
(7)它們具有與圖5所示的粉末X-射線衍生光譜基本上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體地說，它們具有位于2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°的特征峰。
(8)它們在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1處具有明顯的紅外吸收帶。
(9)它們在熱重量/差熱分析(加熱速率5℃/分鐘)中顯示出接近大約141.5℃的吸熱峰。
(10)它們在差示掃描量熱法(加熱速率5℃/分鐘)中顯示出接近大約140.7℃的吸熱峰。
當固體制劑例如片劑以及其它包括例如快速融化制劑的固體劑型需要小顆粒時，平均粒徑優(yōu)選為50μm或更小。
制備阿立哌唑酐結(jié)晶B的方法制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B通過例如將前述阿立哌唑水合物A在90-125℃下加熱。加熱時間通常為大約3-50小時，但這并不是無條件的，因為加熱時間根據(jù)加熱溫度不同而不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此假如加熱時間越長，加熱溫度就越低，如果加熱溫度越高，那么加熱時間就越短。具體地說，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為100℃，那么加熱時間可以為18小時或更久，或者優(yōu)選為大約24小時。另一方面，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為120℃，加熱時間可以為大約3小時。制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B當然可以通過將阿立哌唑水合物A在100℃下加熱18小時，然后再在120℃下加熱大約3小時。如果加熱時間再延長的話也可以獲得本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B，但是這種方法可能不經(jīng)濟。
如果制劑不需要小的粒徑，例如當藥物被制備用于可注射或口服溶液制劑時，也可以按照下述方法獲得阿立哌唑酐結(jié)晶B。
制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B通過例如將常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶在90-125℃下加熱。加熱時間通常為大約3-50小時，但這并不是無條件的，因為加熱時間根據(jù)加熱溫度不同而不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此假如加熱時間越長，加熱溫度就越低，如果加熱溫度越高，那么加熱時間就越短。具體地說，如果阿立哌唑酐結(jié)晶的加熱溫度為100℃，那么加熱時間可以為大約4小時，如果加熱溫度為120℃，加熱時間可以為大約3小時。
此外，制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B通過例如將常規(guī)阿立哌唑水合物在90-125℃下加熱。加熱時間通常為大約3-50小時，但這并不是無條件的，因為加熱時間根據(jù)加熱溫度不同而不同。加熱時間和加熱溫度是逆相關的，因此假如加熱時間越長，加熱溫度就越低，如果加熱溫度越高，那么加熱時間就越短。具體地說，如果阿立哌唑水合物的加熱溫度為100℃，那么加熱時間可以為大約24小時，如果加熱溫度為120℃，加熱時間可以為大約3小時。
例如通過下述方法A或B制備得到阿立哌唑酐結(jié)晶，其為用于制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B的原料。
方法A制備粗阿立哌唑結(jié)晶的方法通過已知方法，例如日本未審專利公開號191256/1990實施例1中描述的方法，制備得到常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶。將7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪反應，從而得到粗阿立哌唑結(jié)晶，用乙醇重結(jié)晶。
方法B制備常規(guī)阿立哌唑酐的方法方法B描述在第四屆日本-韓國分離技術研討會(1996年10月6-8日)論文集中。通過例如下述方法C制備得到用于制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B的原料的阿立哌唑水合物。
方法C制備常規(guī)阿立哌唑水合物的方法通過將由方法A獲得的阿立哌唑酐結(jié)晶溶解于含水溶劑中，加熱后冷卻所得到的溶液，可以方便地得到阿立哌唑水合物。使用這種方法，阿立哌唑水合物以結(jié)晶形式在含水溶劑中沉淀析出。
含水有機溶劑一般用作含水溶劑。這種有機溶劑優(yōu)選可以與水混溶，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，酮如丙酮，醚如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或者它們的混合物，尤其優(yōu)選乙醇。含水溶劑中的水含量可以為溶劑的10-25體積％，或者優(yōu)選接近20體積％。
阿立哌唑可以與可藥用酸方便地形成酸式加成鹽。至于這樣的酸，可以例舉無機酸如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等；有機酸如乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等。與游離形式的阿立哌唑相似，這些酸式加成鹽也可以用作本發(fā)明中的活性成分。
將通過各種制備步驟獲得的目標化合物借助常用分離方法從反應體系中分離出來，隨后可以進一步純化。至于分離和純化方法，可以例舉例如蒸餾法、溶劑萃取法、稀釋法、重結(jié)晶法、柱色譜法、離子交換色譜法、凝膠色譜法、親和色譜法、制備薄層色譜法等。
藥物組合物第二成分在本發(fā)明組合物中，使用情緒穩(wěn)定劑作為第二成分。具有情緒穩(wěn)定劑功能的化合物是本領域普通技術人員已知的，它們均可用作情緒穩(wěn)定劑。
可用于本發(fā)明中的情緒穩(wěn)定劑的非限制性實例包括鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦和氯硝西泮。
情緒穩(wěn)定劑既可以是游離堿也可以是鹽(酸式加成鹽或類似物)的形式。另外，情緒穩(wěn)定劑既可以是外消旋混合物，也可以是R和S對映異構(gòu)體。情緒穩(wěn)定劑可以單獨使用一種情緒穩(wěn)定劑，如果需要的話還可以聯(lián)合使用兩種或更多種情緒穩(wěn)定劑。優(yōu)選使用一種情緒穩(wěn)定劑。
情緒穩(wěn)定劑可以方便地與可藥用酸形成酸式加成鹽。至于這樣的酸，可以例舉例如無機酸如硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等；有機酸如乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等。與游離形式的再攝取抑制劑相似，這些酸式加成鹽也可用作本發(fā)明組合物中的活性成分。
在上述情緒穩(wěn)定劑中，具有酸性基團的化合物可以通過與可藥用堿性化合物反應而方便地形成鹽。至于這類堿性化合物，可以例舉金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等；堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；金屬醇化物例如甲醇鈉、乙醇鉀等。
將所得到的情緒穩(wěn)定劑的鹽形式通過常用分離方法從反應體系中分離出來，然后可以進一步純化。至于分離和純化方法，可以例舉例如蒸餾法、溶劑萃取法、稀釋法、重結(jié)晶法、柱色譜法、離子交換色譜法、凝膠色譜法、親和色譜法、制備薄層色譜法等。
第一成分和第二成分的聯(lián)合物至于聯(lián)合含有具多巴胺-5-羥色胺穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物、和情緒穩(wěn)定劑的組合物而言，本文中描述了阿立哌唑和去氫阿立哌唑的非限制性實施例。應該理解的是，本發(fā)明還包括具有多巴胺-5-羥色胺穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物、和情緒穩(wěn)定劑的聯(lián)合物，其中喹諾酮衍生物是本文所述的阿立哌唑的其它代謝物。
當阿立哌唑與至少一種情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合時，下面是這類聯(lián)合的非限制性實施例阿立哌唑/鋰、阿立哌唑/丙戊酸、阿立哌唑/雙丙戊酸鈉、阿立哌唑/卡馬西平、阿立哌唑/oxcarbamazapine、阿立哌唑/唑尼沙胺、阿立哌唑/拉莫三嗪、阿立哌唑/托吡酯、阿立哌唑/加已噴丁、阿立哌唑/左乙拉西坦以及阿立哌唑/氯硝西泮。這些聯(lián)合物中，尤其優(yōu)選下述聯(lián)合物阿立哌唑/卡馬西平、阿立哌唑/oxcarbamazapine、阿立哌唑/唑尼沙胺、阿立哌唑/拉莫三嗪、阿立哌唑/托吡酯、阿立哌唑/加巴噴丁、阿立哌唑/左乙拉西坦以及阿立哌唑/氯硝西泮。含有上述優(yōu)選聯(lián)合物的藥物組合物具有極好的效能。因此這種組合物具有較少的副作用和極好的安全曲線。
在本發(fā)明另一實施方案中，阿立哌唑或其代謝物可以與不止一種情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合。可用于本發(fā)明中的阿立哌唑代謝物包括但并不僅僅限于如圖8中所示的OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。任何一種上述代謝物均可用于本發(fā)明。下述段落中描述了含有去氫阿立哌唑與具體的情緒穩(wěn)定劑的聯(lián)合物，然而應該理解的是，如圖8中所示的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中的任何一個均可以替代所公開聯(lián)合物中的去氫阿立哌唑。去氫阿立哌唑(也被稱作圖8中的OPC-14857)是阿立哌唑的優(yōu)選代謝物。至于去氫阿立哌唑與一種或多種情緒穩(wěn)定劑的聯(lián)合物，下面例舉了這類聯(lián)合物的非限制性實施例去氫阿立哌唑/鋰、去氫阿立哌唑/丙戊酸、去氫阿立哌唑/雙丙戊酸鈉、去氫阿立哌唑/卡馬西平、去氫阿立哌唑/oxcarbamazapine、去氫阿立哌唑/唑尼沙胺、去氫阿立哌唑/拉莫三嗪、去氫阿立哌唑/托吡酯、去氫阿立哌唑/加巴噴丁、去氫阿立哌唑/左乙拉西坦以及去氫阿立哌唑/氯硝西泮。在這些聯(lián)合物中，尤其優(yōu)選下述聯(lián)合物去氫阿立哌唑/卡馬西平、去氫阿立哌唑/oxcarbamazapine、去氫阿立哌唑/唑尼沙胺、去氫阿立哌唑/拉莫三嗪、去氫阿立哌唑/托吡酯、去氫阿立哌唑/加巴噴丁、去氫阿立哌唑/左乙拉西坦以及去氫阿立哌唑/氯硝西泮。含有上述優(yōu)選聯(lián)合物的藥物組合物具有極好的效能。因此這類組合物具有較少的副作用和極好的安全曲線。
治療情感障礙、特別是雙相性精神障礙或躁狂癥的方法患有情感障礙的患者可以使用本發(fā)明的組合物進行治療。這類情感障礙包括但并不僅僅限于雙相性精神障礙、雙相性精神障礙I、雙相性精神障礙II、伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂癥、急性躁狂癥、兩極抑郁癥或者混合型發(fā)作。使用本發(fā)明方法和組合物治療的優(yōu)選疾病是雙相性精神障礙和躁狂癥。治療方案包括向患有情感障礙例如伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙或躁狂癥的患者按照有效治療情感障礙的用量和給藥方案施用本發(fā)明的組合物。本發(fā)明包括治療情感障礙的方法，其中將具有前述活性的喹諾酮衍生物和情緒穩(wěn)定劑與可藥用載體混合在組合物中。本發(fā)明進一步包括治療情感障礙的方法，其中將具有前述活性的喹諾酮衍生物與可藥用載體混合在第一組合物中，將情緒穩(wěn)定劑與可藥用載體混合在第二組合物中，然后同時或者不同時服用這兩種組合物以達到治療所需疾病的目的。
劑量本發(fā)明所用藥物的劑量取決于所聯(lián)合的各種組成藥物的特性、聯(lián)合后的藥物特性以及患者癥狀。如上所述，喹諾酮衍生物和情緒穩(wěn)定劑可以分開使用而不合并在同一組合物中。下面的用藥指南提供了劑量的一般原則。
阿立哌唑或其代謝物，例如去氫阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP通常是大約0.1至大約100mg/每天一次(或者大約0.05至大約50mg/每天兩次)，優(yōu)選為大約1至大約30mg/每天一次(或者大約0.5至大約15mg/每天兩次)。
阿立哌唑或其代謝物可以按照指定劑量范圍與至少一種下述情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合施用、或者分開施用鋰通常為大約300至大約2400mg/天，300mg至1200mg每天兩次，優(yōu)選血漿鋰濃度達到大約0.8-1.2mmol/L。
丙戊酸通常為大約750mg至2000mg/天，或者10-20mg/kg/天。
雙丙戊酸鈉通常為大約500-2500mg/天。
卡馬西平通常為大約100-1000mg/天，優(yōu)選血漿濃度最高達到大約6.0-9.0mg/L。
Oxcarbamazepine通常為大約600-2100mg/天。
唑尼沙胺通常為大約100-500mg/天。
拉莫三嗪通常為大約50-500mg/天，優(yōu)選為100-400mg/天。
托吡酯通常為大約25至大約500mg/天。
加巴噴丁通常為大約600-2400mg/每天一次。
左乙拉西坦通常為大約250至大約3000mg/天。
氯硝西泮通常為大約0.1-60mg/天。
通常，第一成分和第二成分的重量比根據(jù)上述用藥指南確定。對于第一成分和第二成分的比例而言，如果第一成分為大約1重量份，那么第二成分可以按照大約0.01至大約500重量份、優(yōu)選大約0.1至大約100重量份使用。
可藥用載體可藥用載體包括藥學制劑中常用的稀釋劑和賦型劑，例如填充劑、增充劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。
可以將本發(fā)明的藥物組合物配制成普通的藥物制劑，例如片劑、快速熔化片劑、丸劑、散劑、液體制劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑或注射劑(液體、混懸液等)、糖錠、鼻噴霧劑、透皮貼劑等形式。
如果配制成片劑的話，可以使用本領域已知的各種載體。其實例包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸以及其它賦型劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮以及其它粘合劑；干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖以及其它崩解劑；白糖、硬脂精、可可脂、氫化油以及其它崩解抑制劑；季銨鹽、十二烷基硫酸鈉以及其它吸收促進劑；甘油、淀粉以及其它保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體硅酸以及其它吸收劑；和精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇以及其它潤滑劑等。如果需要的話，還可以將片劑配制成具有普通包衣的片劑，例如糖衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶衣片劑和薄膜包衣片劑、以及雙層片劑和多層片劑。
如果配制成丸劑的話，可以使用本領域已知的各種載體。其實例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石和其它賦型劑；阿拉伯樹膠粉末、黃蓍膠粉、明膠、乙醇以及其它粘合劑；和昆布多糖、瓊脂以及其它崩解劑等。
如果配制成栓劑的話，可以使用本領域已知的各種載體。其實例包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠半合成甘油酯等。根據(jù)常規(guī)方法，通過將阿立哌唑酐結(jié)晶作為第一成分和第二成分、以及各種上述載體混合，然后封裝于硬明膠膠囊、軟膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊)等中，可以制備得到膠囊劑。
此外，藥物組合物中還可以含有著色劑、防腐劑、芳香劑、調(diào)味劑、甜味劑等以及其它藥物。
本發(fā)明藥物組合物中的第一成分和第二成分的含量可以適宜地選自一個較寬的范圍，這取決于待治療的疾病?？偟膩碚f，按照藥物組合物的總量計算，可以混合入大約1-70重量份、優(yōu)選大約1-30重量份的第一成分和第二成分。
對于施用本發(fā)明藥物組合物的方法并不特別限制。組合物的施用取決于各種制劑形式的類型、以及患者的年齡、性別以及其它條件(疾病嚴重程度和狀況等)。例如，片劑、丸劑、液體制劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑以及膠囊劑可以通過口服施用。對于注射劑，可以單獨或者與常規(guī)輔助液例如葡萄糖或氨基酸溶液混合通過靜脈內(nèi)給藥。另外，如果需要的話，注射劑還可以單獨地進行皮內(nèi)、皮下或者腹膜內(nèi)給藥。對于栓劑，可以直腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明藥物組合物的給藥形式可以是任何一種能夠在體內(nèi)同時提供有效濃度的阿立哌唑和情緒穩(wěn)定劑的給藥類型。在一實施方案中，在同一藥物組合物中含有阿立哌唑與情緒穩(wěn)定劑，可以服用這種組合物。另一方面，如果藥物制劑中分別含有單獨的阿立哌唑和情緒穩(wěn)定劑中的一種，那么也可以同時或者不同時服用上述制劑中的每一種。
為了治療和改善情感障礙，可以相對少量地使用本發(fā)明藥物組合物的劑量，這是因為該組合物具有極好的效能。因此，這種組合物具有較少的副作用和極好的安全曲線。
本發(fā)明的藥物組合物可以表現(xiàn)為各種各樣的神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)行為。其結(jié)果就是本發(fā)明的組合物可以建立起多巴胺和5-羥色胺神經(jīng)傳遞的假內(nèi)穩(wěn)態(tài)(部分激動的結(jié)果)，這是由于神經(jīng)生理已經(jīng)停止正常發(fā)揮功能。通過本發(fā)明的藥物組合物可以治療的情感障礙包括分類在由American Psychiatric Association出版的″Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders″第四版(DSM-IV)中的情感障礙。這類情感障礙包括例如雙相性精神障礙，如雙相性精神障礙I或II、伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂癥、急性躁狂癥、兩極抑郁癥或者混合型發(fā)作。
此外，本發(fā)明的藥物組合物還對精神分裂癥以及其它的精神病有效。這些疾病包括例如抑郁性疾病，如重度抑郁、內(nèi)源性抑郁、憂郁癥、伴有精神病發(fā)作的抑郁癥、頑固性抑郁癥、伴有抑郁癥狀的阿爾茨海默氏病、伴有抑郁癥狀的帕金森氏病、老年性癡呆、與腦血管有關的情感障礙。頭部受傷后的情感障礙等；焦慮疾病例如恐慌癥、強迫觀念與行為障礙、廣泛性焦慮癥、外傷后精神緊張障礙、社交恐怖癥、特定恐怖癥等；進食障礙；睡眠障礙；適應障礙；人格障礙；智力延遲發(fā)育；認知障礙；廣泛性精神發(fā)育障礙；注意力缺陷和破壞性行為障礙；抽動障礙；譫妄；癡呆；遺忘癥；其它認知障礙；與酒精有關的障礙；與苯丙胺有關的障礙；與可卡因有關的障礙；與煙堿有關的障礙；鎮(zhèn)靜性、催眠性或焦慮性相關障礙；性疾病和性別鑒定障礙。這些障礙被分類在由American Psychiatric Association出版的″Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders″第四版(DSM-IV)中。
本發(fā)明將通過例舉各種參考實施例、實施例和制劑樣品實施例對本發(fā)明進行更詳細的描述。首先對分析方法進行說明。
分析方法(1)1H-NMR光譜在DMSO-d6中使用TMS作為標準品測得。
(2)粉末X-射線衍射使用Rigaku Denki制造的RAD-2B衍射儀，粉末X-射線衍射圖案在室溫下使用Cu Ka填充管(35kV 20mA)作為具有廣角測角儀、1°散射狹縫、0.15mm光截獲狹縫、石墨二次單色器和閃爍計數(shù)器的X-射線源測得。在2θ連續(xù)掃描模式下，以5°/分鐘的掃描速度、在3°-40°的范圍內(nèi)以0.02°的掃描步長完成數(shù)據(jù)采集。
(3)IR光譜通過KBr方法測得。
(4)熱重量/差熱分析熱重量/差熱分析通過使用Seiko Corp制造的SSC 5200控制單元和TG/DTA 220同步差熱/熱重量測定單元完成。將樣品(5-10mg)置于敞開的鋁盤中，在20℃-200℃和干燥氮氣氛下以5℃/分鐘的加熱速率加熱。使用α-氧化鋁作為標準品。
(5)差示掃描量熱法熱重量/差熱分析通過使用Seiko Corp制造的SSC 5200控制單元和DSC 220C差示掃描量熱計完成。將樣品(5-10mg)置于卷縮的鋁盤中，在20℃-200℃和干燥氮氣氛下以5℃/分鐘的加熱速率加熱。使用α-氧化鋁作為標準物質(zhì)。
(6)粒徑測定將待測定的顆粒(0.1g)懸浮于0.5g大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中，使用粒度分布測量儀(Microtrack HRA，Microtrack Co.制造)測得粒徑。
參考實施例1將7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(19.4g)和16.2g 1-(2，3-二氯苯基)哌啶1鹽酸鹽加入至8.39g碳酸鉀溶解于140ml水中的溶液中，攪拌回流3小時。反應完成后，混合物冷卻，通過過濾收集析出的結(jié)晶。將這些結(jié)晶溶解于350ml乙酸乙酯中，在回流下除去大約210ml水/乙酸乙酯共沸物。殘余溶液冷卻后，通過過濾收集析出的結(jié)晶。所得到的結(jié)晶在60℃下干燥14小時得到20.4g(74.2％)阿立哌唑粗產(chǎn)物。
按照日本未審專利公開號191256/1990中描述的方法，將上面得到阿立哌唑粗產(chǎn)物(30g)再次用450ml乙醇重結(jié)晶。所得到的結(jié)晶在80℃下干燥40小時得到阿立哌唑酐結(jié)晶。收率為29.4g(98.0％)。
這些阿立哌唑酐結(jié)晶的熔點(mp)為140℃，與日本未審專利公開號191256/1990中所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的熔點一致。
參考實施例2根據(jù)第四屆日本-韓國分離技術研討會提供的方法，將參考實施例1中得到的阿立哌唑粗產(chǎn)物(6930g)加熱溶解于138升含水乙醇(水含量20體積％)中，溶液逐步(2-3小時)冷卻至室溫，然后冷凍至接近0℃。過濾收集析出的結(jié)晶，得到大約7200g阿立哌唑水合物(濕態(tài))。
將前面得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物結(jié)晶在80℃下干燥30小時得到6480g(93.5％)阿立哌唑水合物結(jié)晶。這些結(jié)晶的熔點(mp)為139.5℃。
通過Karl Fischer方法證實上述結(jié)晶中的水含量，濕度值為0.03％，因此證明這些結(jié)晶為無水產(chǎn)物。
參考實施例3將在參考實施例2中得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物(820g)在50℃下干燥2小時得到780g阿立哌唑水合物結(jié)晶。根據(jù)Karl Fischer方法測得這些結(jié)晶的濕度值為3.82％。如圖6所示，熱重量/差熱分析顯示吸熱峰位于75.0、123.5和140.5℃。由于在接近70℃時開始脫水，因此沒有觀察到清楚的熔點(mp)。
如圖7所示，通過此方法得到的阿立哌唑水合物的粉末X-射線衍射圖譜在2θ＝12.6°、15.1°、17.4°、18.2°、18.7°、24.8°和27.5°處具有特征峰。
這種阿立哌唑水合物的粉末X-射線衍射圖譜與第四屆日本-韓國分離技術研討會提供的阿立哌唑水合物的粉末X-射線衍射圖譜相同。
參考實施例4將在參考實施例3中得到的阿立哌唑水合物結(jié)晶(500.3g)通過樣品研磨機(細徑噴霧器)研磨。主軸旋轉(zhuǎn)速率設定為12，000rpm，進料旋轉(zhuǎn)速率設定為17rpm，使用1.0mm人字形篩。在3分鐘內(nèi)完成研磨，得到474.6g(94.9％)阿立哌唑水合物A。
按照上述方法得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有20-25μm的平均粒徑。由于在接近70℃時觀察到開始脫水，因此熔點(mp)未測出。
前面所得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有與如圖2所示的1H-NMR光譜基本上相同的1H-NMR(DMSO-d6，TMS)光譜。具體地說，其特征峰位于1.55-1.63ppm(m，2H)、1.68-1.78ppm(m，2H)、2.35-2.46ppm(m，4H)、2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)、2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)、2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)、3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)、6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)、6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J ＝2.4Hz，1H)、7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)、7.11-7.17ppm(m，1H)、7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
前面所得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有與如圖3所示的粉末X-射線衍射圖譜基本上相同的粉末X-射線衍射圖譜。具體地說，其特征峰位于2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°和24.8°。該圖案不同于如圖7所示的未研磨阿立哌唑水合物的粉末X-射線光譜。
前面所得到的阿立哌唑水合物A(粉末)在IR(KBr)光譜上具有位于2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1處的紅外吸收帶。
如圖1所示，前面所得到的阿立哌唑水合物A(粉末)在熱重量/差熱分析中具有位于71.3℃處的弱峰，在60-120℃之間具有寬的吸熱峰(所觀察到的失重對應于1摩爾水)，這明顯不同于未研磨阿立哌唑水合物的吸熱曲線(參見圖6)。
應該理解的是，其它實施例以及應用對于本領域技術人員而言是顯而易見的，因而本發(fā)明并不受這些具體示例性實施例的限制。
實施例1將參考實施例中得到的阿立哌唑水合物A(粉末)(44.29kg)使用熱氣干燥機在100℃下干燥24小時，再在120℃下加熱3小時，得到42.46kg(收率；99.3％)阿立哌唑酐結(jié)晶B。這些阿立哌唑酐結(jié)晶B所具有的熔點(mp)為139.7℃。
前面所得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有與如圖4所示的1H-NMR光譜基本上相同的1H-NMR(DMSO-d6，TMS)光譜。具體地說，其特征峰位于1.55-1.63ppm(m，2H)、1.68-1.78ppm(m，2H)、2.35-2.46ppm(m，4H)、2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)、2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)、2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)、3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)、6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)、6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)、7.04ppm(d，J ＝8.1Hz，1H)、7.11-7.17ppm(m，1H)、7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
前面所得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有與如圖5所示的粉末X-射線衍射圖譜基本上相同的粉末X-射線衍射圖譜。具體地說，其特征峰位于2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°。
前面所得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在IR(KBr)光譜上具有位于2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1的明顯的紅外吸收峰。前面所得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在熱重量/差熱分析中具有位于大約141.5℃左右的吸熱峰。前面所得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在差示掃描量熱法中具有位于大約140.7℃左右的吸熱峰。
實施例2對5HT1A受體的受體結(jié)合力1.材料和方法1.1測試化合物使用7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基-3，4-二氫喹諾酮(阿立哌唑)作為測試化合物。
1.2參照化合物使用5-羥色胺(5-HT)和WAY-100635(N-[2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)-環(huán)己烷甲酰胺(一種由RBI(Natick，Mass.)制造的5-HT1A受體拮抗劑)作為參照化合物。
1.3溶媒使用由Sigma Chemical Co.(S t.Louis，Mo.)制造的二甲亞砜(DMSO)作為溶媒。
1.4制備測試和參照化合物將測試化合物溶解于100％二甲亞砜(DMSO)中得到100μM儲備溶液(DMSO在全部含有測試化合物的試管中的最終濃度為1％，v/v)。按照相同方法，使用雙蒸餾水而不是DMSO制備得到所有的其它參照化合物。
1.5[35S]GTPγS結(jié)合力測定的實驗步驟以三份平行樣品，在10種不同濃度(0.01、0.1、1、5、10、50、100、1000、10000和50000nM)下研究測試和參照化合物對h5-HT1ACHO細胞膜的基本[35S]GTPγS結(jié)合力的影響。反應在含有與792μl緩沖液(25mM Tris HCl，50mM NaCl，5mM MgCl2，0.1mM EGTA，pH＝7.4)混合的8μl測試/參照藥物的5ml玻璃試管進行，該緩沖液含有GDP(1μM)、[35S]GTPS(0.1nM)和h5-HT1ACHO細胞膜(10μg蛋白質(zhì)/反應；NEN Life Scienc Products，Boston，Mass.；目錄號#CRM035，批號#501-60024，GenBank #X13556)。反應在室溫下進行60分鐘，通過用Whatman GF/B濾紙快速過濾終止，使用Brandel捕獲器和4×3ml冰冷的緩沖洗滌。使用液體閃爍計數(shù)法測得與濾紙結(jié)合的S放射活性(1272Clinigamma，LKB/Wallach)。
1.6用于測定測試化合物阿立哌唑?qū)5-HT1A受體的結(jié)合親和力的實驗步驟以三份平行樣品，在10種不同濃度(0.01、0.1、1、10、50、100、500、1000、5000和10000nM)下研究測試化合物替代[3H]8-OH-DPAT(1nM；NEN Life Sciences；目錄號#NET 929，批號#3406035，具體活性＝124.9Ci/mmol)對CHO細胞膜(15-20μg蛋白質(zhì)；NEN LifeScience Products，目錄號#CRM035，批號#501-60024)中的h5-HT1A受體的結(jié)合力。將細胞膜(396μl)在5ml玻璃管中孵育，玻璃管中含有[3H]8-OH-DPAT(396μl)、測試化合物或溶媒(8μl)和緩沖液A(50mM Tris.HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.1％(w/v)抗壞血酸，pH＝7.4)。全部測定在室溫下進行60分鐘，通過用Whatman GF/B濾紙(預先浸滯于緩沖液B中；50mM Tris.HCl，pH＝7.4)快速過濾終止，使用Brandel捕獲器和4×1ml冰冷的緩沖液B洗滌。在10μM(+)8-OH-DPAT存在下測得非特異性結(jié)合力。
1.7參數(shù)測定5-羥色胺(5-HT)是一種5-HT1A受體的完全激動劑，它可以刺激對重組CHO細胞膜中的h5-HT1A受體的基礎[35S]GTPγS結(jié)合力的增加。在10種不同濃度下研究測試化合物，以確定相對于由10μM 5-HT產(chǎn)生的結(jié)合力而言，其對基礎[35S]GTPγS結(jié)合力的影響。通過對完全的濃度-效果數(shù)據(jù)進行計算機非線性回歸分析，計算得到各化合物的相對效能(EC50，95％置信區(qū)間)和內(nèi)在激動活性(對于10μM5-HT Emax的百分數(shù))。測試化合物對h5-HT1A受體的結(jié)合親和力通過其防止[3H]8-OH-DPAT結(jié)合表達該受體的CHO細胞膜的能力來確定。用競爭結(jié)合數(shù)據(jù)的非線性回歸分析來計算抑制常數(shù)(IC50，95％置信區(qū)間)，也就是占據(jù)被[3H]8-OH-DPAT特定結(jié)合的h5-HT1A位點的一半的測試化合物的濃度。測試化合物對h5-HT1A受體的親和力(Ki，95％置信區(qū)間)通過方程式Ki ＝(IC50)/(1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd)計算，其中[3H]8-OH-DPAT的Kd位于h5-HT1A＝0.69nM(NEN Life Sciences)。所有針對藥物對h5-HT1A受體的結(jié)合親和力、效能和內(nèi)在效能的評價使用Windows的GraphPad Prism version 3.00(GraphPad Software，SanDiego，Calif.)計算。
2.結(jié)果測試化合物和生成的5-HT濃度依賴性地提高了基礎[35S]GTPγS結(jié)合力。單獨測試的1％DMSO對于基礎或藥物誘導的[35S]GTPγS結(jié)合力沒有影響。
測試化合物(EC50＝2.12nM)、5-HT(EC50＝3.67nM)顯著刺激了[35S]GTPγS結(jié)合力。通過在各種情況下利用相關系數(shù)(r2)＞0.98進行非線性回歸分析獲得效能和內(nèi)在激動效能估計值(表1)。測試化合物在65-70％的范圍內(nèi)顯示出部分激動活性。WAY-100635在所有不同的測試濃度下在基礎[35S]GTPγS結(jié)合力方面沒有顯示出明顯變化(不成對Student’s-檢驗)(表1)。然而，WAY-100635確實完全抑制了5-HT和測試化合物對[35S]GTPγS與CHO細胞膜中的h5-HT1A受體的結(jié)合力(表2)。表1和2如下所示。
測試化合物顯示出對CHO細胞膜中的h5-HT1A受體具有高度親和結(jié)合力(IC504.03nM，95％置信區(qū)間＝2.67-6.08nM；Ki＝1.65nM，95％置信區(qū)間＝1.09-2.48)。
表1
表2
實施例3制劑實施例下面列舉了阿立哌唑或去氫阿立哌唑與情緒穩(wěn)定劑的幾個非限制性制劑實施例。
制劑樣品實施例1阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg鋰600mg淀粉 131mg硬脂酸鎂4mg乳糖 60mg合計 800mg根據(jù)本領域普通技術人員熟知的制備方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例2阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg丙戊酸 1000mg淀粉 131mg硬脂酸鎂4mg乳糖 60mg合計 1200mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例3阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg雙丙戊酸鈉750mg淀粉 131mg硬脂酸鎂4mg乳糖 60mg合計 950mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例4阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg卡馬西平 500mg淀粉 131mg硬脂酸鎂4mg乳糖 60mg合計 700mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例5阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mgOxcarbamazepine 800mg淀粉 131mg硬脂酸鎂4mg乳糖 60mg合計 1000mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例6阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg唑尼沙胺 300mg淀粉 131mg硬脂酸鎂4mg乳糖 60mg合計 500mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例7阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg拉莫三嗪 250mg淀粉 131mg硬脂酸鎂4mg乳糖 60mg合計 450mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例8阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg托吡酯250mg淀粉 131mg硬脂酸鎂4mg乳糖 60mg合計 450mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例9阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg加巴噴丁800mg淀粉131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計 1000mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例10阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg左乙拉西坦 600mg淀粉131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計800mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
下面列舉了去氫阿立哌唑與情緒穩(wěn)定劑的幾個非限制性制劑實施例。應該理解的是，如圖8所示的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中的任何一個均可以用于取代所公開制劑中的去氫阿立哌唑。
制劑樣品實施例11去氫阿立哌唑 5mg鋰 600mg淀粉131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計800mg根據(jù)本領域普通技術人員熟知的制備方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例12去氫阿立哌唑 5mg丙戊酸 1000mg淀粉131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計 1200mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例13去氫阿立哌唑 5mg雙丙戊酸鈉 750mg淀粉131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計950mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例14去氫阿立哌唑 5mg卡馬西平500mg淀粉131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計700mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例15去氫阿立哌唑 5mgOxcarbamazepine800mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖60mg合計 1000mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例16去氫阿立哌唑 5mg唑尼沙胺 300mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖60mg合計 500mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例17去氫阿立哌唑 5mg拉莫三嗪 250mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖60mg合計 450mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例18去氫阿立哌唑 5mg托吡酯 250mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計 450mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例19去氫阿立哌唑 5mg加巴噴丁 800mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計1000mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例20去氫阿立哌唑 5mg左乙拉西坦 600mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg合計 800mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例21阿立哌唑酐結(jié)晶B 5mg氯硝西泮 600mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖60mg合計 800mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
制劑樣品實施例22去氫阿立哌唑 5mg氯硝西泮 600mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖60mg合計 800mg根據(jù)常規(guī)方法制備含有上述配方的片劑。
實施例4治療患有按照DSM-IV-R標準定義的新診斷的、復發(fā)性或頑固性伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙(I或II)發(fā)作、躁狂癥或者混合型發(fā)作的患者的方法評價含有阿立哌唑、或阿立哌唑代謝物、和至少一種情緒穩(wěn)定劑的聯(lián)合物對于治療患有新診斷的、復發(fā)性或頑固性雙相性精神障礙發(fā)作(I或II)、急性躁狂癥、或者兩極抑郁的患者的療效。對年齡為18-65歲的診斷有雙相性精神障礙(I或II)、急性躁狂癥、或兩極抑郁的患者進行了評價，以保證其基線年輕人躁狂癥評價等級(Young ManiaRating Scale)(YMRS)分數(shù)超過24。只有滿足該YMRS分數(shù)的患者才接受治療。給這些患者進行檢查以獲得完全的醫(yī)學和精神病史。首先按照10mg/天的劑量施用阿立哌唑、或阿立哌唑代謝物，然后根據(jù)監(jiān)護精神病醫(yī)師的意見視需要增加至30mg/天。向這些患者按照10mg/天至30mg/天的劑量施用阿立哌唑、或阿立哌唑代謝物至少持續(xù)四周，對于第一個四周期間對治療響應良好的患者至多持續(xù)8周。將阿立哌唑、或阿立哌唑代謝物與至少一種情緒穩(wěn)定劑一起施用，其中情緒穩(wěn)定劑是鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦或氯硝西泮。
阿立哌唑、或阿立哌唑代謝物可以以同一劑型例如片劑進行給藥，情緒穩(wěn)定劑可以以單獨的劑型例如片劑進行給藥。可以在一天中的相同時間或者不同時間給藥。用藥劑量可以在前面所提供的阿立哌唑、阿立哌唑代謝物以及情緒穩(wěn)定劑的劑量范圍之內(nèi)。
或者，聯(lián)合服用含有阿立哌唑、或阿立哌唑代謝物的劑型和至少一種情緒穩(wěn)定劑和可藥用載體。所述聯(lián)合包括但并不限于下述聯(lián)合阿立哌唑/鋰、阿立哌唑/丙戊酸、阿立哌唑/雙丙戊酸鈉、阿立哌唑/卡馬西平、阿立哌唑/oxcarbamazapine、阿立哌唑/唑尼沙胺、阿立哌唑/拉莫三嗪、阿立哌唑/托吡酯、阿立哌唑/加巴噴丁、阿立哌唑/左乙拉西坦以及阿立哌唑/氯硝西泮。正如在服用阿立哌唑、或阿立哌唑代謝物、和情緒穩(wěn)定劑期間或者之后進行檢測的結(jié)果所顯示的，在服用阿立哌唑、或阿立哌唑代謝物、和一種或更多種情緒穩(wěn)定劑之后，觀察到這些患者的雙相性精神障礙(I或II)、急性躁狂癥、或兩極抑郁的癥狀緩解有所改善。給予這些患者施用YMRS以及其它情況例如本領于普通技術人員熟知的CGI、AIMS、SAS、Simpson&Angus andBarnes。結(jié)果表明其情緒正常。
實施例5阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鹽或鋰在治療對于在丙戊酸鹽或鋰單一治療中部分無響應的患者的躁狂癥中的療效為了測得阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鹽或鋰中的任何一種相對于單一的丙戊酸鹽或鋰而言在治療急性躁狂癥或混合型兩極發(fā)作的患者中的療效，進行了6周雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。所使用的方法一般性地描述在Tohen等人，(Arch.Gen.Psychiatry，2002Jan；59(1)62-9)中。當在正在進行的情緒穩(wěn)定劑治療基礎之上增加阿立哌唑(1-30mg/天)與安慰劑治療時，其目的在于評價阿立哌唑(1-30mg/天)對安慰劑的療效，其結(jié)果可以根據(jù)年輕人躁狂癥評價等級(YMRS)分數(shù)的降低來判斷?；加须p相性精神障礙、躁狂癥或者混合型發(fā)作的患者對于超過兩周的鋰(600mg/天)或丙戊酸鹽(500mg/天)治療沒有充分響應，讓這些患者隨機服用聯(lián)合治療(阿立哌唑+情緒穩(wěn)定劑)或單一治療(安慰劑+情緒穩(wěn)定劑)。結(jié)果表明，阿立哌唑聯(lián)合治療相對于單一治療而言提高了患者的YMRS總分數(shù)。聯(lián)合治療的臨床響應比例(YMRS有＞或＝50％改善度)更高。阿立哌唑聯(lián)合治療比單一治療多改善了21項Hamilton抑郁評價等級(Hamilton Depression RatingScale)(HAMD-21)總分數(shù)。在患有具中度至重度抑郁癥狀的混合型發(fā)作的患者(DSM-IV混合型發(fā)作，基線的HAMD-21分數(shù)＞或＝20)中，阿立哌唑聯(lián)合治療相對于單一治療而言提高了HAMD-21分數(shù)。錐體外系癥狀(Simpson-Angus Scale、Barnes Akathisia Scale、AbnormalInvoluntary Movement Scale)在整個治療組中從基線至終點無明顯變化。相對于單獨使用丙戊酸鹽或鋰而言，加入阿立哌唑在治療躁狂癥和混合型雙相性精神障礙發(fā)作中顯示出極好的療效。
實施例6去氫阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鹽或鋰在治療對于在丙戊酸鹽或鋰單一治療中部分無響應的患者的躁狂癥中的療效為了測得去氫阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鹽或鋰中的任何一種相對于單一的丙戊酸鹽或鋰而言在治療急性躁狂癥或混合型兩極發(fā)作的患者中的療效，進行了6周雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。所使用的方法一般性地描述在Tohen等人，(Arch.Gen.Psychiatry，2002Jan；59(1)62-9)中。當在正在進行的情緒穩(wěn)定劑治療基礎之上增加去氫阿立哌唑(1-30mg/天)與安慰劑治療時，其目的在于評價去氫阿立哌唑(1-30mg/天)對安慰劑的療效，其結(jié)果可以根據(jù)年輕人躁狂癥評價等級(YMRS)分數(shù)的降低來判斷?；加须p相性精神障礙、躁狂癥或者混合型發(fā)作的患者對于超過兩周的鋰(600mg/天)或丙戊酸鹽(500mg/天)治療沒有足夠的響應，讓這些患者隨機服用聯(lián)合治療(去氫阿立哌唑+情緒穩(wěn)定劑)或單一治療(安慰劑+情緒穩(wěn)定劑)。結(jié)果表明，去氫阿立哌唑聯(lián)合治療相對于單一治療而言提高了患者的YMRS總分數(shù)。聯(lián)合治療的臨床響應比例(YMRS有＞或＝50％改善度)更高。去氫阿立哌唑聯(lián)合治療比單一治療多改善了21項Hamilton抑郁評價等級(HamiltonDepression Rating Scale)(HAMD-21)總分數(shù)。在患有具中度至重度抑郁癥狀的混合型發(fā)作的患者(DSM-IV混合型發(fā)作；基線的HAMD-21分數(shù)＞或＝20)中，去氫阿立哌唑聯(lián)合治療相對于單一治療而言提高了HAMD-21分數(shù)。錐體外系癥狀(Simpson-Angus Scale、BarnesAkathisia Scale、Abnormal Involuntary Movement Scale)在整個治療組中從基線至終點無明顯變化。相對于單一使用丙戊酸鹽或鋰而言，加入去氫阿立哌唑在治療躁狂癥和混合型雙相性精神障礙發(fā)作中顯示出極好的療效。
實施例7阿立哌唑用于青少年躁狂癥的輔助性治療的雙盲、隨機、安慰劑對照研究本隨機、雙盲、安慰劑對照研究評價了阿立哌唑聯(lián)合雙丙戊酸鈉(DVP)治療患有雙相性精神障礙的青少年的急性躁狂癥的療效和耐受性。所使用方法基本描述在Delbello等人，(J.Am.Acad.ChildAdolesc.Psychiatry，2002Oct；41(10)1216-23)中。假定DVP聯(lián)合阿立哌唑比單獨的DVP用于治療與青少年雙相性精神障礙相關的躁狂癥更有效。讓30名躁狂癥或混合型兩極發(fā)作I青少年(12-18歲)最初服用20mg/kg的DVP劑量，然后隨機安排進行6周大約10mg/天阿立哌唑、或者安慰劑的聯(lián)合治療。從基線到終點，年輕人躁狂癥評價等級(YMRS)分數(shù)和YMRS響應比例方面的主要療效程度(measure)有所變化。每周對安全性和耐受性進行評估。相對于DVP+安慰劑而言，DVP+阿立哌唑組從基線期到終點的YMRS分數(shù)降低得更多。此外，DVP+阿立哌唑組中的YMRS響應比例明顯高于DVP+安慰劑組。注意到安全程度(measure)從基線到終點并無顯著變化。觀察到輕微或中度的鎮(zhèn)靜作用在DVP+阿立哌唑組中比在DVP+安慰劑組中更普遍。結(jié)果表明，阿立哌唑聯(lián)合DVP比單一的DCP可以更有效地治療青少年兩極躁狂癥。此外，結(jié)果還表明，當與DVP聯(lián)合用于治療躁狂癥時，阿立哌唑具有更好的耐受性。
實施例8去氫阿立哌唑用于青少年躁狂癥的輔助性治療的雙盲、隨機、安慰劑對照研究本隨機、雙盲、安慰劑對照研究評價了去氫阿立哌唑聯(lián)合雙丙戊酸鈉(DVP)治療患有雙相性精神障礙的青少年的急性躁狂癥的療效和耐受性。所使用方法基本描述在Delbello等人，(J.Am.Acad.ChildAdolesc. Psychiatry，2002 Oct；41(10)1216-23)中。假定DVP聯(lián)合去氫阿立哌唑比單獨的DVP用于治療與青少年雙相性精神障礙相關的躁狂癥更有效。讓30名躁狂癥或混合型兩極發(fā)作I青少年(12-18歲)最初服用20mg/kg的DVP劑量，然后隨機安排進行6周大約10mg/天去氫阿立哌唑、或者安慰劑的聯(lián)合治療。從基線到終點，年輕人躁狂癥評價等級(YMRS)分數(shù)和YMRS響應比例方面的主要療效程度(measure)有所變化。每周對安全性和耐受性進行評估。相對于DVP+安慰劑而言，DVP+去氫阿立哌唑組從基線到終點的YMRS分數(shù)降低得更多。此外，DVP+去氫阿立哌唑組中的YMRS響應比例明顯高于DVP+安慰劑組。注意到安全程度(measure)從基線到終點并無顯著變化。觀察到輕微或中度的鎮(zhèn)靜作用在DVP+去氫阿立哌唑組中比在DVP+安慰劑組中更普遍。結(jié)果表明，去氫阿立哌唑聯(lián)合DVP比單一的DVP可以更有效地治療青少年兩極躁狂癥。此外，結(jié)果還表明，當與DVP聯(lián)合用于治療躁狂癥時，阿立哌唑具有更好的耐受性。
在此將本文中提及的所有專利、專利申請、科學和醫(yī)學出版物的全部內(nèi)容引入作為參考。當然應該理解的是，前述內(nèi)容僅僅涉及本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，可以對其進行各種各樣的變型或改進，只要不偏離如附錄權利要求書中設定的本發(fā)明精神和范圍。
權利要求
1.組合物，它聯(lián)合含有至少一種喹諾酮衍生物和至少一種情緒穩(wěn)定劑。
2.權利要求1的組合物，其中喹諾酮衍生物是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。
3.權利要求2的組合物，其中喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
4.權利要求3的組合物，其中阿立哌唑的代謝物是去氫阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
5.權利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述至少一種情緒穩(wěn)定劑是鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦或氯硝西泮、或者它們的鹽。
6.權利要求1-5中任意一項的組合物，其中所述至少一種情緒穩(wěn)定劑是卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦或氯硝西泮、或者它們的鹽。
7.權利要求1-6中任意一項的組合物，進一步含有至少一種可藥用載體。
8.權利要求1-7中任意一項的組合物在制備用于治療情感障礙的藥物中的用途。
9.權利要求1-7中任意一項的組合物在制備用于治療雙相性精神障礙的藥物中的用途。
10.權利要求1-7中任意一項的組合物在制備用于治療躁狂癥的藥物中的用途。
11.一種治療患者情感障礙的方法，它包括施用與可藥用載體混合的一定用量的權利要求1-7中任意一項的組合物，其中所述用量可有效治療患者的情感障礙。
12.一種治療患者情感障礙的方法，它包括單獨施用第一用量的喹諾酮衍生物和第二用量的情緒穩(wěn)定劑，其中所述的給藥可有效治療患者的情感障礙。
13.權利要求12的方法，其中所述的喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
14.權利要求13的組合物，其中所述的阿立哌唑的代謝物是去氫阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
15.權利要求12的方法，其中所述的情緒穩(wěn)定劑是鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦或氯硝西泮、或者它們的鹽。
16.權利要求15的方法，其中所述的情緒穩(wěn)定劑是卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦或氯硝西泮、或者它們的鹽。
全文摘要
本發(fā)明的藥物組合物包含混合在可藥用載體中的作為多巴胺－5－羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物以及情緒穩(wěn)定劑。所述喹諾酮衍生物可以是阿立哌唑或其代謝物。所述情緒穩(wěn)定劑可以包括但并不限于鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦或者氯硝西泮。所述組合物可用于治療患有情感障礙尤其是例如伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂癥或者混合型發(fā)作的患者。本發(fā)明提供了向患有情感障礙的患者單獨施用喹諾酮衍生物和情緒穩(wěn)定劑的方法。
文檔編號A61K31/19GK1794994SQ200480014103
公開日2006年6月28日 申請日期2004年5月19日 優(yōu)先權日2003年5月23日
發(fā)明者菊地哲朗, 巖本太郎, 廣瀨毅 申請人:大塚制藥株式會社