專利名稱：對(duì)神經(jīng)精神疾病進(jìn)行醫(yī)學(xué)成像所用的甘油磷酸膽堿及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明與對(duì)神經(jīng)性精神疾病發(fā)展程度進(jìn)行成像所用的化合物、組合物以及這些物質(zhì)的合成及使用方法相關(guān)，具體而言，本發(fā)明與對(duì)早老性疾病發(fā)展程度進(jìn)行成像所用的化合物、組合物以及這些物質(zhì)的合成及使用方法相關(guān)。
背景技術(shù)：
在老年人中最普遍的癡呆癥形式是早老性癡呆。早老性癡呆是一種進(jìn)行性的神經(jīng)變性疾病。其特點(diǎn)是記憶力喪失、語言退化、體視功能受損、判斷力低下、冷漠，但運(yùn)動(dòng)功能尚存。從神經(jīng)解剖學(xué)的角度看，早老性癡呆癥的特點(diǎn)是突觸喪失以及伴隨有細(xì)胞外老年斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的神經(jīng)原細(xì)胞死亡。
人們已對(duì)早老性癡呆癥的起因進(jìn)行了廣泛的研究，但仍然對(duì)其知之甚少。然而，早老性癡呆癥的原始細(xì)胞分子事件會(huì)造成神經(jīng)原細(xì)胞的死亡，這一點(diǎn)被廣泛認(rèn)為與老年斑有關(guān)。發(fā)生病變腦部中的老年斑是不規(guī)則的，近似于球體形狀，這些老年斑通常出現(xiàn)在早老性癡呆癥患者腦部的大腦皮層和海馬體中。老年斑的主要組分是一種淀粉狀蛋白肽。在老年斑中累積的淀粉狀蛋白肽含有大量的β-折疊片，而正常的淀粉狀蛋白肽含有α-螺旋和不規(guī)則螺旋。
在老年斑中積累的特定β淀粉狀蛋白肽是自然存在的跨膜蛋白淀粉狀前體蛋白中39-43氨基酸的降解產(chǎn)物。β淀粉狀蛋白肽中的可溶性α-螺旋或不規(guī)則螺旋結(jié)構(gòu)具有很小的神經(jīng)毒性或沒有神經(jīng)毒性。然而。體外研究證明，β淀粉狀蛋白肽中的纖維狀β-折疊片具有神經(jīng)毒性(見Yankner等人在《科學(xué)》上發(fā)表的文章，1990，250279～282，該文章的內(nèi)容在此通過引證被并入本文)。早老性癡呆癥研究中的一個(gè)重大問題是在早老性癡呆癥中為什么β淀粉狀蛋白肽會(huì)如此大規(guī)模地形成β-折疊片？除了形成異常β淀粉狀蛋白肽外，在早老性疾呆癥中還發(fā)現(xiàn)有膜磷脂的變化。研究表明，在早老性癡呆癥患者的腦中存在著嚴(yán)重的膜磷脂代謝變化，其中包括膜磷脂組成的變化(見Pettegrew等人在《神經(jīng)化學(xué)研究》上發(fā)表的文章，2001，26771～782，該文章的內(nèi)容在此通過引證被并入本文)、磷脂代謝酶的改變(見Kanfer等人在《神經(jīng)化學(xué)研究》上發(fā)表的文章，1993，18331～334，該文章的內(nèi)容在此通過引證被并入本文)以及膜磷脂前體和分解產(chǎn)物的變化(見Pettegrew等人在《大腦研究公報(bào)》上發(fā)表的文章，2000，53(4)455～469，該文章的內(nèi)容在此通過引證被并入本文)。通過在確認(rèn)患有早期癡呆癥33個(gè)月前對(duì)帶有病前癥狀個(gè)體進(jìn)行體內(nèi)31P磁共振成像和在確診患有早老性癡呆癥前46個(gè)月對(duì)帶有病前癥狀個(gè)體進(jìn)行體內(nèi)31P磁共振成像表明，膜磷脂和高能磷酸鹽代謝過程發(fā)生了變化。同時(shí)，這些資料表明了膜磷脂代謝過程在早老性癡呆癥發(fā)病中的成因作用。
甘油磷酸膽堿(C8H20PO6N，以后簡稱為GPC)是磷酸卵磷脂的正常膜磷脂分解產(chǎn)物，在包括大腦在內(nèi)的所有人體組織中，磷脂酶A的結(jié)合作用和溶血磷脂酶活動(dòng)都會(huì)生成這種分解產(chǎn)物。GPC在成人大腦中的正常水平為1～2mM，這一水平是逐步增加的并與年齡相關(guān)。大腦中GPC的水平自然地隨著年齡而增加，但在早老性癡呆癥患者的體內(nèi)，GPC的水平卻增加到了更高的程度。通過對(duì)大腦中GPC水平與早老性癡呆癥之間的關(guān)系進(jìn)行分析可以得出一個(gè)結(jié)論，這就是GPC很可能是早老性癡呆癥的成因。
研究人員進(jìn)行了體內(nèi)研究，從而考察GPC是否會(huì)對(duì)β淀粉狀蛋白肽β片的沉積造成影響。這些研究的結(jié)果表明，GPC增強(qiáng)β(1-40)積累的程度超過了400％(見Klunk等人在《神經(jīng)化學(xué)雜志》上發(fā)表的文章，1997，69266～272，該文章的內(nèi)容在此通過引證被并入本文)。進(jìn)一步的研究證明，GPC可使β(1-40)中α-螺旋的含量減少15％，因此直接表明了GPC具有改變?chǔ)碌矸蹱畹鞍纂慕Y(jié)構(gòu)的能力(見Pettegrew等人在《社會(huì)神經(jīng)科學(xué)》文摘讀物上的文章，該文在此通過引證被并入本文)。這些結(jié)果還進(jìn)一步證實(shí)了GPC是早老性癡呆癥發(fā)病的成因。
在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行的分子模擬研究表明了GPC對(duì)β淀粉狀蛋白肽中β-轉(zhuǎn)角進(jìn)行穩(wěn)定的作用機(jī)理。研究人員通過計(jì)算機(jī)分子力學(xué)和動(dòng)態(tài)模擬對(duì)GPC與Aβ(1-28)間的分子相互作用進(jìn)行了研究，這一分子相互作用決定著Aβ積累的動(dòng)力學(xué)(見McClure等人在《社會(huì)神經(jīng)科學(xué)文摘》上發(fā)表的文章，2001，27，文摘322.9，該文的內(nèi)容在此通過引證被并入本文)。人們發(fā)現(xiàn)GPC與Aβ(1-28)肽的某一位點(diǎn)具有特異性結(jié)合力，這一位點(diǎn)是一個(gè)由三個(gè)氨其酸-即賴氨酸28、天冬氨酸23和賴氨酸16構(gòu)成的蛋白袋結(jié)構(gòu)。此外，GPC與這一肽蛋白袋結(jié)構(gòu)的結(jié)合會(huì)促進(jìn)β淀粉狀蛋白肽中β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的形成。為了使β淀粉狀蛋白肽形成β-折疊片結(jié)構(gòu)，在β淀粉狀蛋白肽中引入β-轉(zhuǎn)角是至關(guān)重要的并且是必須的，β-折疊片結(jié)構(gòu)是凝聚成老年斑的β淀粉狀蛋白肽結(jié)構(gòu)。這些資料都指明GPC是β淀粉狀蛋白肽β-折疊片的積累的起因。
為了對(duì)GPC與β淀粉狀蛋白肽具有特殊結(jié)合力這一問題進(jìn)行說明，研究人員對(duì)存儲(chǔ)在蛋白數(shù)據(jù)庫中的蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行了檢驗(yàn)。在這一分子模擬方法中，研究人員對(duì)與β淀粉狀蛋白肽上結(jié)合位點(diǎn)相似的GPC可能的結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行了核查。研究人員對(duì)11,996個(gè)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了對(duì)比，并對(duì)其中最相配的117個(gè)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了進(jìn)一步的考察，從而確定這些相配的結(jié)構(gòu)是否含有正確的序列。蛋白同源性分析進(jìn)一步將結(jié)果鎖定在5個(gè)可能的結(jié)構(gòu)上。然而，對(duì)這些蛋白結(jié)構(gòu)的目測觀察并沒有發(fā)現(xiàn)與GPC相應(yīng)的位點(diǎn)相似的結(jié)合蛋白袋結(jié)構(gòu)。根據(jù)這一搜尋以及對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的另外搜尋，研究人員得出結(jié)論，賴氨酸28-天冬氨酸23-賴氨酸16基序形成了GPC的結(jié)合位點(diǎn)，這一基序?qū)Ζ碌矸蹱畹鞍纂慕Y(jié)構(gòu)是唯一的。此外，β淀粉狀蛋白肽中賴氨酸28-天冬氨酸23-賴氨酸16殘基的螺旋方向也是十分重要的。這些結(jié)果表明，GPC與β淀粉狀蛋白肽之間的結(jié)合是高度特異性的。
由于GPC和β淀粉狀蛋白肽之間存在著相互作用，或者這二者是由分子類脂膜生成的，所以研究員對(duì)這二類分子間正常的相互作用進(jìn)行了研究。研究人員對(duì)正常的人體紅細(xì)胞和小鼠腦膜進(jìn)行了熒光光譜分析，分析結(jié)果證實(shí)，在自然的膜磷脂環(huán)境下GPC和β(1-40)淀粉狀蛋白肽發(fā)生相互作用(見Mandal等人提交給《神經(jīng)化學(xué)研究》的文章，2004，該文章在此通過引證被并入本文)。
以前的研究已經(jīng)證明GPC可誘導(dǎo)β淀粉狀蛋白肽中生成β-轉(zhuǎn)角，這一現(xiàn)象又可導(dǎo)致分子外β-折疊片的形成。反過來，β片又會(huì)促進(jìn)β淀粉狀蛋白肽在早老性癡呆癥患者的老年斑中形成積累，從而導(dǎo)致突觸喪失和神經(jīng)原細(xì)胞的死亡。在早老性癡呆癥患者中，腦部GPC的濃度在早老性癡呆癥病狀出現(xiàn)前是隨著年齡的增長而增加的。然而，以前的技術(shù)中并沒有建議或指出在治療或早老性癡呆癥的診斷中如何使用這些科學(xué)研究方法。
長期以來，醫(yī)學(xué)界一直需要一種診斷工具，從而對(duì)早老性癡呆癥發(fā)病前的癥狀進(jìn)行評(píng)估。這樣一種工具對(duì)開發(fā)治療手段是極為有用的，這樣可以延緩或避免早老性癡呆癥的發(fā)作。因此，本發(fā)明希望提供某些組合物和方法，這些組合物和方法可用于測定病發(fā)前β淀粉狀蛋白肽斑點(diǎn)的形成，并由此對(duì)早老性癡呆癥的發(fā)展程度進(jìn)行評(píng)估。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，目前某些與早老性癡呆癥診斷相關(guān)的問題得到了解決。本發(fā)明提供對(duì)GPC和β淀粉狀蛋白肽分子間相互作用進(jìn)行成像所用的化合物、組合物和方法。在優(yōu)選情況下，本發(fā)明中的組合物包括GPC的衍生物，該衍生物適用于磁共振成像術(shù)和正電子成像術(shù)。本發(fā)明包括合成GPC衍生物所用的方法。在優(yōu)選情況下，這些方法使用非放射性反應(yīng)物、順磁性反應(yīng)物和放射性反應(yīng)物，這樣最終得到的GPC衍生產(chǎn)物能夠在磁共振成像儀器或正電子成像儀器中進(jìn)行成像。
圖示簡介本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是結(jié)合以下圖形進(jìn)行說明的。


圖1是分子示意圖，它表明了β淀粉狀蛋白肽所形成的老年斑。
圖2表明了甘油磷酸膽堿分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
圖3是一張具體的磁共振圖像，該圖像表明的是H217O的微觀圖像。
圖4是模塊圖，該模塊圖表明的是生成合成GPC分子所用的化學(xué)反應(yīng)。
圖5是流程圖，該圖表明了對(duì)早老性癡呆癥進(jìn)行診斷的方法。
圖6是流程圖，該圖表明了對(duì)早老性癡呆癥進(jìn)行診斷的方法。
圖7是流程圖，該圖表明了對(duì)早老性癡呆癥進(jìn)行診斷的方法。
本發(fā)明的詳細(xì)說明圖1是分子示意圖10，該圖表明了β淀粉狀蛋白肽形成老年斑的過程。β-轉(zhuǎn)角被引入到β淀粉狀蛋白肽中，從而形成β片結(jié)構(gòu)，β片結(jié)構(gòu)是積累成老年斑的β淀粉狀蛋白肽結(jié)構(gòu)。
圖2是模塊圖，該圖表明的是甘油磷酸膽堿(C8H209O6N，此后簡稱為GPC)分子14的化學(xué)分子式。圖12還表明了同一分子14的等價(jià)形式。正如本領(lǐng)域所知道的，GPC具有與β淀粉狀蛋白肽相結(jié)合的特異性，GPC可以促進(jìn)β淀粉狀蛋白肽中β-轉(zhuǎn)角的形成，而β-轉(zhuǎn)角會(huì)促進(jìn)β片在老年斑中的積累。因此，GPC被用來對(duì)人類和動(dòng)物個(gè)體中含有β-轉(zhuǎn)角的β淀粉狀蛋白肽進(jìn)行無害化測定。GPC分子能夠有效地穿越血-腦邊界，并隨后與含有β-轉(zhuǎn)角的β淀粉狀蛋白肽形成特異性結(jié)合。
在本發(fā)明的某一實(shí)施方案中，GPC化合物是人工合成的，這些GPC化合物包括能夠通過標(biāo)準(zhǔn)腦部成像技術(shù)而進(jìn)行成像的GPC衍生物，比如通過磁共振成像術(shù)、正電子成像術(shù)以及本領(lǐng)域已知的其他成像術(shù)進(jìn)行成像，但合成的GPC并不局限于這些GPC衍生物。這些GPC化合物被用作化學(xué)方式來診斷人類的早老性癡呆癥。
由于人們已知GPC是通過靜脈注射或口服方式進(jìn)入到腦部的(見Abbiatti等人在《歐洲藥物代謝雜志》上發(fā)表的文章，1993，18173～180，該文章的內(nèi)容在此通過引證被并入本文)，所以GPC的非放射性衍生物(19F)、順磁性衍生物(17O)和放射性衍生物(15O、13N、11C、18F)可以進(jìn)行合成，從而用于磁共振成像(17O、19F)和正電子成像(15O、13N、11C、18F)GPC和β淀粉狀蛋白太之間的相互作用是由高度特異性的化學(xué)和物理間距以及這兩種分子間的相互作用所支配的。因此，在優(yōu)選情況下，本發(fā)明中的分子并不含有附著在GPC上的大型標(biāo)記基團(tuán)或熒光標(biāo)識(shí)，因?yàn)檫@些雜類分子會(huì)干擾GPC與β淀粉狀蛋白肽的特異性結(jié)合。取而代之的是，本發(fā)明使用某些分子，在這些分子中，正常GPC中至少有一個(gè)原子部分被相同原子的非放射性同位素(19F)、順磁性同位素(17O)、放射性同位素(15O、13N、11C、18F)或生理化學(xué)相關(guān)的部分所取代。
在本發(fā)明中，含有17O的GPC衍生物是成像分子的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。17O是穩(wěn)定的氧同位素，這種氧同位素的核自旋為5/2。這種氧同位素通過其標(biāo)量偶合相互作用而增強(qiáng)質(zhì)子(1H)的T2弛豫率(見Meiboom等人在《化學(xué)生理學(xué)雜志》發(fā)表的文章，1957，271411～1412，見Meiboom在《化學(xué)生理學(xué)雜志》上發(fā)表的文章，1961，34375～388，這些文章的內(nèi)容在此通過引證被并入本文)，因此這一氧同位素被用于磁共振成像術(shù)中。
圖3是具體的磁共振圖像15，該圖像表明了H217O的微觀圖像。該磁共振圖像表明了16O和17O分子之間的差別。
因此，在本發(fā)明中，GPC分子是合成的，在GPC分子中標(biāo)準(zhǔn)的16O原子被17O原子所取代。GPC分子有選擇性地與β淀粉狀蛋白肽的β-轉(zhuǎn)角相結(jié)合，這樣就為早老性癡呆癥中β淀粉狀蛋白肽積累過程中的前體提供了一個(gè)特定的標(biāo)記。值得注意的是，GPC含有6個(gè)原始的16O原子，這6個(gè)16O原子可以被17O原子所取代。如果這6個(gè)16O原都被17O原子取代，則順磁信號(hào)的強(qiáng)度會(huì)有很大的增加。但在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明時(shí)并不必要取代所有這些16O原子。
圖4是模塊圖16，該圖表明了生成合成GPC分子18所用化學(xué)反應(yīng)的細(xì)節(jié)。在本發(fā)明的某一實(shí)施方案中，原始GPC分子14的6個(gè)16O原子都被17O原子所取代，從而生成合成的GPC分子18(原始GPC分子14和合成的GPC分子18用兩種不同的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式來表示，除了原始GPC14含有16O原子以及合成GPC分子含有17O原子外，這兩種化學(xué)分子結(jié)構(gòu)是等價(jià)的)。GPC分子18的合成是基于Lacey等人所建立的部分文獻(xiàn)先例(《有機(jī)化學(xué)雜志》1983，485214～5521)和Wassermann所創(chuàng)立的文獻(xiàn)先例(D R Collog.研究院會(huì)議上發(fā)表的“氧同位素”一文，197295～98)，這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此通過引證被并入本文。在圖4中，17O標(biāo)記的起始材料(比如17O2、H217O和CH317OH)可通過多條商業(yè)渠道購買到。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，GPC分子可使用16O(自然界大量存在的同位素)起始物質(zhì)進(jìn)行合成，通過類似的化學(xué)反應(yīng)可以生成合成的GPC分子。
然而，本發(fā)明并不局限于這一實(shí)施方案，在生成其他形式的合成GPC分子時(shí)，原始GPC分子中可以有6個(gè)以下的16O原子被17O原子所取代。此外，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，也可以使用其他的化學(xué)反應(yīng)和其他的化合物及技術(shù)，本發(fā)明并不局限于本文所述的化學(xué)反應(yīng)、化合物或技術(shù)。
在圖4所示的化學(xué)反應(yīng)中，三氯化磷轉(zhuǎn)化成[17O]磷酰氯，例如通過三氯化磷在17O環(huán)境由火花點(diǎn)燃的燃燒過程而生成磷酰氯。然后[17O]磷酰氯通過與[17O]甲醇發(fā)生甲醇分解反應(yīng)而生成[17O2]二氯磷酸甲酯。該甲酯通過[17O]烯丙醇(可通過烯丙基氯的水解進(jìn)行制備)和[17O]二甲基乙醇胺(可通過二甲基乙醇胺的慣例同位素與氯化氫氣體的氯化反應(yīng)以及反應(yīng)產(chǎn)物氯化二甲胺的水解進(jìn)行制備)對(duì)氯的連續(xù)取代而轉(zhuǎn)化成磷酸二酯。
所得到的三酯可以容易地發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，并自發(fā)地生成氯化磷酸烯丙酯。然后其中的雙鍵與[17O4]四氧化鋨(通過使17O2氣體穿過細(xì)篩的金屬鋨進(jìn)行制備)發(fā)生二羥反應(yīng)而產(chǎn)生消旋[17O6]GPC。通過在最終的二羥化步驟中使用SHARPLESS不對(duì)稱二羥化方法(比如4,965,364號(hào)美國專利中的方法，該專利在此通過引證被并入本文)可分別制備出[17O6]GPC的對(duì)映體(比如天然的2R和非天然的25形式)。然而，本發(fā)明并不局限于這一實(shí)施方案，其他的方法和技術(shù)也可用來生成合成的GPC分子。
正如前面所述的，合成的[17O6]GPC分子18可用于GPC與β淀粉狀蛋白肽中β-轉(zhuǎn)角結(jié)合的成像。因此，合成的GPC分子18可用于對(duì)人類及動(dòng)物個(gè)體中含β-轉(zhuǎn)角的β淀粉狀蛋白肽進(jìn)行無害化測定。這些合成的GPC分子18能夠有效地穿越血-腦邊界，并隨后與含有β-轉(zhuǎn)角的β淀粉狀蛋白肽發(fā)生特異性結(jié)合。
在本發(fā)明的某一實(shí)施方案中，合成的GPC分子18是可以被人體或動(dòng)物個(gè)體以固體形式(比如丸劑形式)或液體形式(比如通過靜脈注射)攝入的化合物。合成的GPC分子18不需進(jìn)一步的處理，并且沒有任何已知的副作用。原始的GPC分子是在人類或動(dòng)物個(gè)體中自然存在的化合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中。合成的GPC分子14與本領(lǐng)域已知的其他藥理上可接受的化合物相結(jié)合，從而形成一種組合物。這些藥理上可接受的化合物包括固體化合物和液體化合物。
現(xiàn)在回到圖4所示的化學(xué)反應(yīng)中，可以取代GPC分子內(nèi)原始原子的其他取代原子也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些取代過程包括使用氟(19F用于磁共振成像，18F用于正電子成像)取代GPC分子上甲基基團(tuán)的氫原子，另外，這些取代還包括GPC分子的磷酰衍生物的取代。在磷酰衍生物中，GPC分子上磷?；鶊F(tuán)中至少有一個(gè)氧原子被碳原子所取代。這些GPC衍生物的額外優(yōu)勢是這些衍生物不會(huì)成為生理作用酶的基質(zhì)，而生理作用酶通常會(huì)使GPC發(fā)生降解。因此，這些GPC衍生物在體內(nèi)的半衰期得到了延長，從而提高了這些衍生物的成像效力。
在優(yōu)選情況下，本發(fā)明的其他組合物包括那些正常原子被放射性同位素所取代的GPC分子，這些放射性同位素在其衰減過程中會(huì)放射出正電子。本發(fā)明的這些實(shí)施方案在放射性同位素放射出正電子期間很可能會(huì)有暫短的不穩(wěn)定期，并因此可能會(huì)對(duì)個(gè)體形成有限的醫(yī)學(xué)傷害。這些衍生物分子在對(duì)GPC與β淀粉狀蛋白肽中β-轉(zhuǎn)角的結(jié)合進(jìn)行成像方面是十分有用的。這些取代包括(在不損失結(jié)合特異性的前提下)使用15O取代16O、使用13N取代14N以及使用11C取代12C。18F原子可以取代GPC分子上甲基基團(tuán)中的氫原子。因此，這些取代在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
圖4所示合成反應(yīng)方案還可用來合成幾種放射性GPC衍生物。如果需要對(duì)合成反應(yīng)進(jìn)行改動(dòng)，本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員非常清楚如何去改變合成反應(yīng)。因此，本文不對(duì)這些修改的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行說明。
圖5是流程圖，該圖表明了診斷人類早老性癡呆癥所用的方法20。在步驟22，對(duì)人體使用GPC的合成衍生化合物。GPC的這一合成衍生化合物可通過醫(yī)學(xué)成像過程進(jìn)行成像。在步驟24，使用醫(yī)學(xué)成像過程對(duì)人腦進(jìn)行成像。在步驟26，使用醫(yī)學(xué)成像過程對(duì)來自人腦的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量。信號(hào)強(qiáng)度包括GPC合成衍生化合物輸出的信號(hào)強(qiáng)度。
本文使用一個(gè)具體的實(shí)施方案對(duì)方法20進(jìn)行說明。然而，本發(fā)明并不局限于這一具體的實(shí)施方案，也可以使用其他的實(shí)施方案來實(shí)施本發(fā)明。
在步驟22，GPC的合成衍生化合物被施用給人體。GPC的合成衍生化合物可通過醫(yī)學(xué)成像過程進(jìn)行成像。在某一實(shí)施方案中，GPC的合成衍生化合物包括通過圖4所示的化學(xué)反應(yīng)使用17O原子取代原始GPC分子中的16O原子。在另一實(shí)施方案中，GPC的合成衍生化合物包括使用15O原子取代原有的16O原子、使用13N原子取代原有的14N原子或使用11C原子取代原有的12C原子。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，GPC的自然衍生物或合成衍生物中甲基基團(tuán)上的氫原子被18F原子所取代。
15O、13N、11C和18F原子是放射性同位素，在這些放射性同位素衰減的過程中它們會(huì)放射出正電子。
現(xiàn)在回到圖5，在步驟24，使用醫(yī)學(xué)成像術(shù)對(duì)人腦進(jìn)行成像。醫(yī)學(xué)成像術(shù)包括磁共振成像術(shù)、正電子成像術(shù)或其他的醫(yī)學(xué)成像術(shù)，但醫(yī)學(xué)成像技術(shù)并不局限于這些成像術(shù)。
在步驟26，使用醫(yī)學(xué)成像過程對(duì)來自人腦的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量。這一信號(hào)強(qiáng)度包括GPC合成衍生化合物所輸出的信號(hào)強(qiáng)度。步驟26包括對(duì)人腦內(nèi)多個(gè)GPC合成衍生物分子與β淀粉狀蛋白肽內(nèi)β-轉(zhuǎn)角相結(jié)合過程所輸出的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量。
圖6是流程圖，該圖表明了診斷人類早老性癡呆癥所用的方法28。在步驟30，GPC的合成衍生化合物被施用給人體。GPC的這一合成衍生化合物可通過磁共振成像過程進(jìn)行成像。GPC的合成衍生物包括多個(gè)合成GPC分子，在這些合成GPC分子中，原始GPC的原有16O原子被17O原子所取代。在步驟32，使用磁共振成像術(shù)對(duì)人腦進(jìn)行成像。在步驟34，使用磁共振成像過程對(duì)來自人腦的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量。這一信號(hào)強(qiáng)度包括在人腦內(nèi)多個(gè)GPC合成衍生化合物分子與β淀粉狀蛋白肽中β-轉(zhuǎn)角相結(jié)合過程所輸出的信號(hào)強(qiáng)度。
圖7是流程圖，該圖表明了診斷人類早老性癡呆癥所用的方法34。在步驟36，GPC的合成衍生化合物被施用給人體。GPC的這一合成衍生化合物可通過正電子成像過程進(jìn)行成像。GPC的合成衍生物包括多個(gè)合成GPC分子，在這些合成GPC分子中，原始GPC的原有原子被取代原子所取代。在步驟38，使用正電子成像術(shù)對(duì)人腦進(jìn)行成像。在步驟40，使用正電子成像過程對(duì)來自人腦的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量。這一信號(hào)強(qiáng)度包括在人腦內(nèi)多個(gè)GPC合成衍生化合物分子與β淀粉狀蛋白肽中β-轉(zhuǎn)角相結(jié)合過程所輸出的信號(hào)強(qiáng)度。
在本發(fā)明的某一實(shí)施方案中，取代原子包括取代16O原子所用的15O原、取代14N原子所用的13N原子、取代12C所用的11C原子以及取代甲基基團(tuán)上氫原子所用的18F原子，這些取代原子是針對(duì)于正電子成像過程而使用的。
應(yīng)該理解的是，除非另有說明，否則本發(fā)明所述的程序、過程、方法和系統(tǒng)并不與任何特定類型的化學(xué)系統(tǒng)或生物系統(tǒng)相關(guān)，也不局限于任何特定類型的化學(xué)系統(tǒng)或生物系統(tǒng)。根據(jù)本文所述的內(nèi)容，由通用化學(xué)或生物組分、專用化學(xué)或生物組分或等同的化學(xué)或生物組分所形成的各種組合形式可以被應(yīng)用或者發(fā)揮作用。
通過觀察應(yīng)用本發(fā)明原理的各個(gè)實(shí)施方案可以理解到，本文所說明的實(shí)施方案只是范示性的，這些實(shí)施方案不應(yīng)被認(rèn)為對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。舉例而言，流程圖中的步驟可以不按本文所述的順序執(zhí)行，此外，在模塊圖中可以使用更多更少或等同的基本組成部分。
除非明確說明，否則本文中的權(quán)利要求不應(yīng)被認(rèn)為對(duì)本文所述的順序或基本組成部分構(gòu)成限制。此外，任何權(quán)利要求中對(duì)述語“方式”的使用是援引35U.S.C 112章第6節(jié)的內(nèi)容，沒有“方式”一詞的任何權(quán)利要求不作此援引。因此，在以下權(quán)利要求或等同條款的范圍和原理內(nèi)的所有實(shí)施方案均被認(rèn)為是本發(fā)明的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種甘油磷酸膽堿化合物，該化合物含有
2.如權(quán)利要求1中的甘油磷酸膽堿化合物，其中的甘油磷酸膽堿化合物是通過使用17O原子取代原始甘油磷酸膽堿中原有的16O原子而制成的。
3.如權(quán)利要求1中的甘油磷酸膽堿化合物，其中15O原子被用來取代17O原子，13N原子被用來取代14N原子，11C原子被用來取代12C原子。
4.如權(quán)利要求1中的甘油磷酸膽堿化合物，其中對(duì)磁共振成像術(shù)而言，使用19F原子取代甲基基團(tuán)上原有的氫原子，對(duì)正電子成像術(shù)而言，使用18F原子取代甲基基團(tuán)上原有的氫原子。
5.如權(quán)利要求1中的甘油磷酸膽堿化合物，其中原有的磷?；鶊F(tuán)被膦?；苌锼〈渲辛柞；鶊F(tuán)上至少一個(gè)氧原子被膦酰基衍生物上的一個(gè)CH2基團(tuán)所取代。
6.如權(quán)利要求1中的甘油磷酸膽堿化合物，其中甘油磷酸膽堿化合物是由以下化學(xué)反應(yīng)制成的
7.如權(quán)利要求1中的甘油磷酸膽堿化合物，其中甘油磷酸膽堿化合物用作為診斷人類早老性疾呆癥的化學(xué)方式。
8.如權(quán)利要求1中的甘油磷酸膽堿化合物，其中甘油磷酸膽堿化合物在使用包括磁共振成像術(shù)在內(nèi)的醫(yī)學(xué)成像過程對(duì)人類早老性癡呆癥的診斷方面作為一種化學(xué)方式。
9.一種診斷人類早老性癡呆癥所用的組合物，該組合物含有甘油磷酸膽堿化合物，其中甘油磷酸膽堿化合物可通過磁共振成像術(shù)或正電子成像術(shù)進(jìn)行成像。
10.權(quán)利要求9中的組合物還含有甘油磷酸膽堿在藥理學(xué)上可接受的形式。
11.如權(quán)利要求9中的組合物，其中甘油磷酸膽堿化合物含有
12.一種診斷人類早老性癡呆癥的方法，該方法包括對(duì)人體使用甘油磷酸膽堿的合成衍生化合物，其中甘油磷酸膽堿的合成衍生合物可通過醫(yī)學(xué)成像過程進(jìn)行成像；使用醫(yī)學(xué)成像過程對(duì)人腦進(jìn)行成像；在醫(yī)學(xué)成像過程中對(duì)來自人腦的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量，其中的信號(hào)強(qiáng)度包括甘油磷酸膽堿的合成衍生化合物所輸出的信號(hào)強(qiáng)度。
13.如權(quán)利要求12中的方法，其中的甘油磷酸膽堿合成衍生化合物包括多個(gè)合成甘油磷酸堿分子，其中原始甘油磷酸膽堿分子中的原有16O原子被17O原子所取代。
14.如權(quán)利要求12中的方法，其中的甘油磷酸膽堿合成衍生化合物包括多個(gè)合成甘油磷酸堿分子，其中使用15O原子取代16O原子、使用13N原子取代14N原子或使用11C原子取代12C原子。
15.如權(quán)利要求14中的方法，其中15O、13N、11C和18F原子是放射性同位素，這些放射性同位素在衰減過程中會(huì)放射出正電子。
16.如權(quán)利要求12中的方法，其中的甘油磷酸膽堿合成衍生化合物包括多個(gè)合成甘油磷酸堿分子，當(dāng)使用磁共振成像過程時(shí)，使用19F原子取代甘油磷酸堿甲基基團(tuán)上氫原子，當(dāng)使用正電子成像過程時(shí)，使用18F原子取代甘油磷酸堿甲基基團(tuán)上氫原子。
17.如權(quán)利要求16中的方法，其中18F原子是放射性同位素，在衰減過程中，該放射性同位素能夠放射出正電子，正電子成像術(shù)可以檢測到這些放射出的正電子，19F原子不具有放射性，但19F原子可以被磁共振成像術(shù)檢測到。
18.如權(quán)利要求12中的方法，其中甘油磷酸膽堿合成衍生化合物包括多個(gè)合成甘油磷酸堿分子，其中原有的磷?；鶊F(tuán)被膦?；苌锼〈柞；鶊F(tuán)上至少一個(gè)氧原子被膦酰基衍生物上的一個(gè)CH2基團(tuán)所取代。
19.如權(quán)利要求12中的方法，其中醫(yī)學(xué)成像過程包括磁共振成像或正電子成像。
20.如權(quán)利要求12中的方法，其中測量信號(hào)強(qiáng)度的步驟包括對(duì)磁信號(hào)強(qiáng)度或放射性信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量。
21.如權(quán)利要求12中的方法，其中在醫(yī)學(xué)成像過程中對(duì)來自大腦的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量的步驟包括對(duì)人腦內(nèi)多個(gè)甘油磷酸膽堿合成衍生化合物分子與β淀粉狀蛋白肽內(nèi)β-轉(zhuǎn)角相結(jié)合過程所輸出信號(hào)的強(qiáng)度進(jìn)行測量。
22.一種診斷人類早老性癡呆癥的方法，該方法包括對(duì)人體使用甘油磷酸膽堿的合成衍生化合物，其中甘油磷酸膽堿的合成衍生合物可通過磁共振成像過程進(jìn)行成像；甘油磷酸膽堿合成衍生化合物包括多個(gè)合成甘油磷酸堿分子，其中多個(gè)原始甘油磷酸膽堿分子中的原有16O原子被17O原子所取代；使用磁共振成像過程對(duì)人腦進(jìn)行成像；使用磁共振成像過程對(duì)來自人腦的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量，其中的信號(hào)強(qiáng)度包括在人腦內(nèi)多個(gè)甘油磷酸膽堿合成衍生化合物分子與β淀粉狀蛋白肽內(nèi)β-轉(zhuǎn)角相結(jié)合過程所輸出信號(hào)的強(qiáng)度。
23.如權(quán)利要求22中的方法，其中對(duì)信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量的步驟包括對(duì)磁信號(hào)的強(qiáng)度進(jìn)行測量。
24.一種診斷人類早老性癡呆癥的方法，該方法包括對(duì)人體使用甘油磷酸膽堿的合成衍生化合物，其中甘油磷酸膽堿的合成衍生合物可通過正電子成像過程進(jìn)行成像；甘油磷酸膽堿合成衍生化合物包括多個(gè)合成甘油磷酸堿分子，其中多個(gè)原始甘油磷酸膽堿分子中的原有原子被取代原子所取代；使用正電子成像過程對(duì)人腦進(jìn)行成像；使用正電子成像過程對(duì)來自人腦的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量，其中的信號(hào)強(qiáng)度包括在人腦內(nèi)多個(gè)甘油磷酸膽堿合成衍生化合物分子與β淀粉狀蛋白肽內(nèi)β-轉(zhuǎn)角相結(jié)合過程所輸出信號(hào)的強(qiáng)度。
25.如權(quán)利要求24中的方法，其中原字取代包括使用15O原子取代16O原子、使用13N原子取代14N原子、使用11C原子取代12C原子或使用18F原子取代甲基基團(tuán)上的氫原子。
26.如權(quán)利要求24中的方法，其中對(duì)信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行測量的步驟包括對(duì)放射性信號(hào)的強(qiáng)度進(jìn)行測量。
全文摘要
本文涉及診斷早老性癡呆癥的化合物、組合物和方法。合成甘油磷酸膽堿可用作測定早老性癡呆癥發(fā)展程度的輔助診斷措施。甘油磷酸膽堿是一種膜磷脂代謝物。該代謝物與β－轉(zhuǎn)角具有特異性結(jié)合力。本發(fā)明提供的化合物包括甘油磷酸膽堿的非放射性衍生物、順磁性衍生物以及放射性衍生物。這些衍生化合物具有與原始甘油磷酸膽堿分子相同的結(jié)合特性。這些衍生化合物可用于醫(yī)學(xué)磁共振成像和/或正電子成像術(shù)。通過將這些放射性技術(shù)和本發(fā)明中的組合物結(jié)合使用，可以完成對(duì)早老性癡呆癥發(fā)展程度的診斷和確定。
文檔編號(hào)A61K51/04GK1795198SQ200480014302
公開日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2004年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者杰伊·W·佩特格尤, 理查德·J·麥克盧爾, 凱阿加薩貝·潘查林蓋姆, 比利·W·戴 申請(qǐng)人:杰伊·W·佩特格尤, 理查德·J·麥克盧爾, 凱阿加薩貝·潘查林蓋姆, 比利·W·戴