專利名稱：未經(jīng)制粒制備的包含阿伐他汀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含阿伐他汀及其可藥用鹽的藥物組合物，和制備該組合物的方法，包含上述組合物的試劑盒，以及使用該組合物治療患有高膽固醇血癥和/或高脂血癥和骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生癥(BPH)、以及阿耳茨海默氏病的患者的方法。
背景技術(shù)：
3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化是膽固醇生物合成途徑的早期和限速步驟。該步驟由HMG-CoA還原酶催化。他汀類藥物可以抑制HMG-CoA還原酶催化該轉(zhuǎn)化反應(yīng)。因此總的來講，他汀類是高效的降脂劑。
引入本文作為參考的美國專利號5,273,995中公開的阿伐他汀鈣，目前以Lipitor的商品名銷售，其化學(xué)名為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)的三水合物，其結(jié)構(gòu)式為
阿伐他汀和其可藥用鹽是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑。因此，阿伐他汀鈣是高效的降脂化合物，因而作為降血脂和/或降膽固醇劑是非常有用的，其還用于治療骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)、和阿耳茨海默氏病。
許多專利都已公開了阿伐他汀、阿伐他汀制劑、以及制備阿伐他汀的方法以及關(guān)鍵中間體。這些專利包括美國專利號4,681,893、5,273,995、5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,397,792、5,342,952、5,298,627、5,446,054、5,470,981、5,489,690、5,489,691、5,510,488、5,686,104、5,998,633、6,087,511、6,126,971、6,433,213和及6,476,235，在此將其引入作為參考。
阿伐他汀可以以晶體、液體晶體和非晶體和無定形的形式存在。
阿伐他汀的晶體形成在美國專利5,969,156和6,121,461中被公開，這兩篇專利在此引為作為參考。阿伐他汀的其它晶體形成公開在美國專利6,605,729中，在此將其引入作為參考。
此外，許多已公開的國際專利申請公開了阿伐他汀的晶體形成、以及制備無定形阿伐他汀的方法。這些專利包括WO 00/71116、WO01/28999、WO 01/36384、WO 01/42209、WO 02/41834、WO 02/43667、WO 02/43732、WO 02/051804、WO 02/057228、WO 02/057229、WO02/057274、WO 02/059087、WO 02/083637、WO 02/083638、WO03/011826、WO 03/050085、WO 03/070702和WO 04/022053。
據(jù)公開，許多藥物的無定形形式表現(xiàn)出與其晶體形式不同的溶解特性，在某些情況中甚至生物利用度的模式也不同(Konno，T.，ChemPharm Bull，1990；382003-2007)。對于某些治療適應(yīng)癥，一種生物利用度的模式可能比另一種更優(yōu)選。
溶出度的改變有利于生產(chǎn)結(jié)晶或無定形的阿伐他汀制劑。例如，對于阿伐他汀的一些潛在用途(例如Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of Clinical Investigation，2001；108(10)1429-1437中描述的對患有中風(fēng)的患者的急救治療)，藥物的快速起效非常有利于藥效的增強(qiáng)。
阿伐他汀的固體制劑的制備方法描述在美國專利5,686,104和6,126,971中。在其描述的步驟中，將阿伐他汀與穩(wěn)定劑例如堿土金屬鹽以及賦形劑混合，并經(jīng)濕法制粒。本發(fā)明申請人同時申請的、作為共同持有人的另一美國專利申請(代理案卷號為PC25685，流水號為＿＿)公開了濕法制粒的阿伐他汀和少于約5％重量的堿土金屬鹽添加劑的藥物組合物。盡管濕法制粒廣泛用于制藥工業(yè)，但是如果可能的話，人們希望能盡可能避免使用濕法制粒，因為這增加了制備步驟，降低了整體的生產(chǎn)效率。一般來講，濕法制粒是為了改善藥物與賦形劑組合的許多特性。此外，本發(fā)明申請人同時申請的、作為共同持有人的另一美國專利申請(代理案卷號為PC25686，流水號為＿＿)公開了包含阿伐他汀的干法制粒的藥物組合物。
因為阿伐他汀是具有極強(qiáng)活性的藥物，因此為了提供制備和患者服用的適宜大小的劑型，藥物制劑一般非常稀。當(dāng)藥物以稀釋形式使用時，在藥物制備過程中以形成其最終劑型之前，存在藥物與賦形劑的分離的危險，這可能導(dǎo)致某些劑型的藥效過高或過低。單位劑量的藥效控制主要用來防止患者個體服用不正確的、小于治療有效量的或?qū)е庐a(chǎn)生副作用的劑量的藥物。制粒法是防止分離的一種方法。目前沒有任何在先的方法可以預(yù)言，賦形劑可以在其與所給藥物的混合物中充分降低分離，使賦形劑可以不經(jīng)過制粒步驟用于單位劑型的制備過程。因此，存在鑒別阿伐他汀和賦形劑的組合是否適合用于制備不經(jīng)過制粒步驟并且其中藥物和賦形劑的分離是最小的單位劑型的需要。在本發(fā)明中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以意外地用一個簡單的試驗步驟鑒別適合用于不經(jīng)過制粒步驟制備阿伐他汀單位劑型的賦形劑。
在提供有益的阿伐他汀制劑所需的賦形劑中，大量賦形劑或賦形劑的組合可用于稀釋藥物，從而得到用于制備和生產(chǎn)的單位劑型的常規(guī)用量。這樣的材料在藥劑領(lǐng)域被稱為稀釋劑。稀釋劑描述在例如“Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Edition″(A.H.Kibbe，Editor；Pharmaceutical Press，London；2000)中。由于這些物質(zhì)構(gòu)成了阿伐他汀制劑的大部分，因此需要鑒別出那些在商業(yè)生產(chǎn)條件下、在單位劑型的制備中能夠維持良好的劑量均勻性的稀釋劑。
國際專利申請WO 00/35425和WO01/76566A1在針對穩(wěn)定他汀類藥物的方法寬范圍討論中，公開了形成阿伐他汀單位劑型的劑型。然而，這些公開的內(nèi)容并沒有記載遞送的藥物劑量的均勻性，也沒有記載該劑型用于商業(yè)可用過程的適用性。實際上，所公開的劑型包含顆粒尺寸在一定范圍之內(nèi)有效的賦形劑，其中的許多賦形劑并沒有考慮到商業(yè)生產(chǎn)所需要的緊密的重量(tight weight)和藥效控制。
此外，在阿伐他汀單位劑型的制備和貯存中，提供純的活性藥物是很重要的。而且，尤其希望用盡可能簡單的制劑就能夠達(dá)到這樣的高純度和高穩(wěn)定性。美國專利5,686,104和6,126,971公開了一種在濕法制粒步驟中使用堿土金屬鹽添加劑增加阿伐他汀制劑穩(wěn)定性的方法。仍有需要提供簡單的制劑和方法用于制備雜質(zhì)含量低的阿伐他汀單位劑型，并提供足夠的穩(wěn)定性以獲得商業(yè)上可行的劑型有效期。此外，組合物和劑型中的堿土金屬鹽添加劑和其他堿性物質(zhì)添加劑可能影響藥物的溶解性，并潛在地影響藥物在活體中的藥動學(xué)。因此還希望提供適合制備單位劑型的阿伐他汀制劑，通過使用最少量的材料提供足夠的藥物純度、穩(wěn)定性和所希望得到的溶解速率以及生物利用度。
總的來說，本發(fā)明目的之一在于使用能夠提供阿伐他汀的穩(wěn)定劑型的制劑和方法，用高速生產(chǎn)器械制備得到阿伐他汀的單位劑型，這些單位劑型之間的藥效差異性是可接受的。本發(fā)明另一目的在于提供非晶型或無定形的阿伐他汀的一致性和穩(wěn)定性。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明第一方面在于一種未經(jīng)制粒步驟制備的包含阿伐他汀或其可藥用鹽的單位劑型，當(dāng)所述單位劑型在高于10,000單位劑型每小時每單個單位劑型每臺機(jī)器的速度制備時，其中所測得的所述劑型中的阿伐他汀效能顯示出每單位劑型的阿伐他汀活性的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)不超過約7.8％。
本發(fā)明第二方面在于一種未經(jīng)制粒步驟制備的包含與至少一種活性藥物合并的阿伐他汀或其可藥用鹽的單位劑型，當(dāng)所述單位劑型在高于10,000單位劑型每小時每單個單位劑型每臺機(jī)器的速度制備時，其中所測得的所述劑型中的阿伐他汀效能顯示出每單位劑型的阿伐他汀活性的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)不超過約7.8％。
本發(fā)明第三方面在于一種制備阿伐他汀或其可藥用鹽的片劑或膠囊劑的方法，包括下述步驟(a)通過將阿伐他汀或其可藥用鹽和一種或多種適合未經(jīng)制粒步驟而使用的賦形劑在混合器中混合，制備阿伐他汀組合物；和(b)填入片劑模具或膠囊中，然后壓緊或封口，使得當(dāng)所述片劑或膠囊在壓片機(jī)或膠囊填充機(jī)上在高于10,000片劑或膠囊每小時每臺機(jī)器的速度制備時，所測得的阿伐他汀效能顯示出每枚片劑或膠囊的阿伐他汀活性的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)不超過約7.8％。
本發(fā)明第四方面在于一種制備與至少一種活性藥物合并的阿伐他汀或其可藥用鹽的片劑或膠囊劑的方法，包括下述步驟(a)通過將阿伐他汀或其可藥用鹽和至少一種活性藥物以及一種或多種適合未經(jīng)制粒步驟而使用的賦形劑在混合器中混合，制備得到阿伐他汀組合物；和(b)填入片劑模具或膠囊中，然后壓緊或封口，使得當(dāng)所述片劑或膠囊在壓片機(jī)或膠囊填充機(jī)上在高于10,000片劑或膠囊每小時每臺機(jī)器的速度制備時，所測得的阿伐他汀效能顯示出每枚片劑或膠囊的阿伐他汀活性的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)不超過約7.8％。
本發(fā)明第五方面在于一種供商業(yè)銷售的治療包裝或試劑盒，包含容器和治療有效量的未經(jīng)制粒制備得到的阿伐他汀或其可藥用鹽的單位劑型。
本發(fā)明第六方面在于使用上述藥物單位劑型治療患有高膽固醇血癥和/或高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生癥(BPH)和阿耳茨海默氏病的患者的方法。


通過下面的非限制性實施例進(jìn)一步對本發(fā)明予以說明，這些實施例參考了附圖1，對其簡要說明如下。
圖1圖1表示使用阿伐他汀、硬脂酸鎂和各種稀釋劑的混合物制備的單位劑型的效能的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差百分比(％RSD)與這些混合物的分離數(shù)(segregation number)之間的相關(guān)關(guān)系。
發(fā)明詳述通過美國專利5,273,995和5,969,156中描述的方法可容易地制備阿伐他汀，上述專利在此引入作為參考。阿伐他汀的半鈣鹽目前以商品名為Lipitor的形式銷售。
阿伐他汀以許多不同的形態(tài)存在，從高度結(jié)晶型到呈現(xiàn)不同程度的無序形式。某些無序形式仍保持著一些如同粉末x射線衍射顯示出的結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明的目的，阿伐他汀的所有形式都可得益于本發(fā)明，并且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。阿伐他汀的部分或完全無序形式尤其得益于本發(fā)明。阿伐他汀的部分或完全無序形式中無定形的或大部分是無定形的得益于本發(fā)明的最大利益。該形式可通過、例如將結(jié)晶阿伐他汀使用美國專利6,087,511中公開的方法制備得到，該專利在此引入作為參考?；蛘撸瑹o定形物質(zhì)也可以根據(jù)本發(fā)明申請人作為共同持有人的另一美國申請中記載的方法制備得到，該申請的代理案卷號為PC-25825(流水號為＿＿)。對于本發(fā)明的實際操作來說，非結(jié)晶體和結(jié)晶的阿伐他汀可以用本領(lǐng)域公知的任何方法制備得到。阿伐他汀優(yōu)選的形式描述在美國專利5,969,156、6,121,461和6,605,729；和國際專利公開WO 01/36384、WO 02/41834、WO 02/43732、WO02/051804、WO 02/057229、WO 3/011826、WO 03/050085、WO 03/070702和WO 04/022053中，上述專利在此引入作為參考。
阿伐他汀可以其制得的形式直接應(yīng)用于本發(fā)明中，也可以經(jīng)過其他方法改變其顆粒的物理性質(zhì)后再被利用。例如，該物質(zhì)可用本領(lǐng)域公知的任何方法碾磨。這樣的方法包括但不限于機(jī)械碾磨和噴射碾磨。不論是形成無定形阿伐他汀步驟之后直接得到的顆粒還是經(jīng)過粉碎之后得到的顆粒，優(yōu)選其粒徑為1-100μm。
阿伐他汀的可藥用堿式加成鹽是通過與金屬或胺類形成的，例如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺。用作陽離子的金屬實例有鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺類實例有N，N’-二芐乙烯二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺和普魯卡因(參見例如，Berge，S.M.等人，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977；661)。
阿伐他汀的堿加成鹽是通過常規(guī)方法，將其游離酸形式與充足的所需堿接觸而制備得到。此外，阿伐他汀可以不溶的形態(tài)和溶解形態(tài)存在，包括水合形態(tài)。本發(fā)明的范圍包含阿伐他汀這樣的鹽和其溶解形式。
至少有稍許無序或晶體和無序形式混合物的阿伐他汀形式可以最顯著地得益于本發(fā)明?！吧栽S無序”指的是使用粉末X射線衍射(PXRD)測得的任意峰的線寬(峰高一半處的峰寬)具有大于約2°的2θ值。特別得益于本發(fā)明的無定形或大部分無定形形式的阿伐他汀以具有非常寬的無特征峰為特征。需要注意的是，晶體和至少稍許無序形式的阿伐他汀的組合將表現(xiàn)出既有尖銳的峰(即小于2°的2θ值)，又有寬峰(即大于2°)，如此的形式組合也得益于本發(fā)明。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，即使相對較低劑量的阿伐他汀也是有效的。實際上，常常通過將給予患者的劑量控制在較低水平以將副作用降到最低，同時保證維持藥效。因此希望提供一種能夠以低劑量給予患者的阿伐他汀形式。出于本發(fā)明的目的，阿伐他汀最終劑型提供的劑量優(yōu)選0.5-120mgA(其中mgA指基于游離酸的活性藥物的毫克數(shù))；更優(yōu)選為5-80mgA。
為方便并易于患者服用，大多數(shù)藥物均是以單位劑型的形式遞送。對于固體藥物而言，這些單位劑型一般為片劑、膠囊劑、藥囊劑(sachet)、咀嚼片劑和速溶劑型。在本發(fā)明中，劑型優(yōu)選為膠囊劑或片劑；最優(yōu)選為片劑。上述這些劑型的制備過程中包括一個必需的步驟，即一些類型的粉末的填充步驟，或者按體積計，或者按重量計。例如，在片劑和膠囊的制備中，粉末分別按體積填充入模具或膠囊中。為了使單位劑型在允許的范圍內(nèi)(相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD，小于6％為I級，小于7.8％為II級，美國藥典，USP，指南)具有相同的藥效(即每單位劑型中的藥物含量)，活性藥物與賦形劑不得有任何顯著的分離。這在高度稀釋的劑型中尤其明顯。本發(fā)明公開了一種不需制粒的組合物，它包含固定重量的活性阿伐他汀和賦形劑，具有可再現(xiàn)的藥效。此外，這種對藥效的控制貫穿于整個產(chǎn)品的制備過程中。該組合物提供的阿伐他汀的藥效(每克混合物中mgA)的變化的RSD小于7.8％；更優(yōu)選小于6.0％。此外，本組合物具有良好的粉末流動性，這樣使用該組合物制備出的單位劑型之間的重量控制得以維持。優(yōu)選地，該組合物提供單位劑型的重量控制的RSD在6％以內(nèi)；更優(yōu)選在5％以內(nèi)；最優(yōu)選在4％以內(nèi)。重量控制和藥效控制相結(jié)合，使得本制劑提供的單位劑型中每單位劑型的阿伐他汀的實際藥效的RSD優(yōu)選小于7.8％；更優(yōu)選小于6.0％。上述標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)制粒，而是通過一個更有效的制備過程得以實現(xiàn)，其與包含制粒的方法相比，減少了單元操作的數(shù)目。在用非制粒步驟制備阿伐他汀單位劑型的過程中，可以不使用不適合商業(yè)生產(chǎn)的方法的本發(fā)明組合物生產(chǎn)上述單位劑型。例如，單個組分可以稱重后直接加入膠囊中。因此，本發(fā)明優(yōu)選與高速的生產(chǎn)器械連接使用。更具體地說，當(dāng)使用速率大于10,000單位劑型每小時；更優(yōu)選速率大于25,000單位劑型每小時；進(jìn)一步優(yōu)選速率大于50,000單位劑型每小時的單個單位劑型生產(chǎn)器械時，優(yōu)選的制劑可以使得單位劑型的效能控制在小于7.8％RSD(更優(yōu)選小于6.0％RSD)。優(yōu)選的單位劑量生產(chǎn)設(shè)備或機(jī)器包括旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和商用的膠囊填充器。商用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的實例包括但不限于Niro Pharma Systems(Columbia，MD)，Kilianand Company(Horsham，PA)，Korsch(Berline，Germany)和Elizabet-Hata International(North Huntingdon，PA)生產(chǎn)的機(jī)器。商用的膠囊填充器的實例包括但不限于Capsugel(Morris Plains，NJ)和CapPlus Technologies(Phoenix，AZ)生產(chǎn)的器械。
在確定各單位劑型之間的活性差異時，測量阿伐他汀單位劑型的藥效是必須的。針對具有獨立已知藥物水平標(biāo)準(zhǔn)的一個提取方法最適合用于測量這樣的藥效。藥效分析最好使用反相高效液相色譜(HPLC)技術(shù)，例如本領(lǐng)域公知的與標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的技術(shù)。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，RSD的測量最好采取在形成單位劑型的過程中抽樣的方法進(jìn)行。更具體地說，單位劑型可以在制備過程中的不同時間點(過程的開始、中間和結(jié)尾)被抽樣。在測量RSD中，每部分至少有三個單位劑型應(yīng)被測量。測量抽樣藥物的藥效的一個可選方法包括紫外線-可見光吸收光譜法。在該技術(shù)中，如本領(lǐng)域公知的那樣，阿伐他汀相應(yīng)的吸收率用于量化樣品中阿伐他汀的濃度(注意賦形劑不應(yīng)影響吸收率)。
本發(fā)明公開了提供單純和穩(wěn)定形態(tài)的阿伐他汀的方法和制劑。術(shù)語“雜質(zhì)”表示藥物物質(zhì)中一些出現(xiàn)在合成過程和純化過程中的物質(zhì)、以及制備單位劑型的過程中形成的任何藥物基質(zhì)材料。術(shù)語“降解物”指單位劑型制備過程后產(chǎn)生的任何藥物基質(zhì)材料。抽出的樣品中的雜質(zhì)和降解物用已知技術(shù)通過反相HPLC進(jìn)行分析。雜質(zhì)和降解物的量的計算表示為降解物或雜質(zhì)的峰的積分面積百分?jǐn)?shù)除以所有藥物相關(guān)的峰的積分面積百分?jǐn)?shù)。
在非制粒法制成的阿伐他汀制劑中，如本領(lǐng)域所知的那樣，使用稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑的組合可以提供單位劑型所需的一些性質(zhì)。例如，制備片劑時，該組合提供片劑壓縮時足夠的硬度和在體內(nèi)快速的崩解。雖然為了滿足這些條件在配制阿伐他汀制劑時可以有寬范圍的變化，但是通常情況下，該組合物包含約1-40％重量∶重量(w∶w)藥物、約5-10％崩解劑、約0-10％粘合劑和約0.5-2％潤滑劑，余量為本發(fā)明的稀釋劑。優(yōu)選的崩解劑包括羧甲基纖維素、羥丙基纖維素(低取代的)、微晶纖維素、粉狀纖維素、膠狀二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、聚克立林鉀、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、乙醇酸淀粉鈉和淀粉。優(yōu)選的粘合劑包括阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉和玉米醇溶蛋白。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鈣、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氧化鎂、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鋅和硬脂酸鎂。
為了提供適合未經(jīng)制粒的單位劑量制劑的形式的阿伐他汀制劑，通常將藥物和賦形劑以粉末形式混合。該混合過程可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的混合技術(shù)進(jìn)行?；旌线^程優(yōu)選使用高切應(yīng)力混合器、V型混合器(或其它雙殼混合器)、料箱混合器或TurbulaTM混合振蕩器。通常是首先進(jìn)行摻合，此時不加入潤滑劑使有充分的時間保證混合均勻。在此時，潤滑劑通常應(yīng)在短時間(大約1-10分鐘)的進(jìn)一步混合之后加入。一旦摻合完成后，通過本領(lǐng)域公知的步驟制備得到單位劑型。優(yōu)選在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)或膠囊填充機(jī)上制備單位劑型。為了易于吞咽、顯示所有權(quán)或者具有供鑒別的外觀和/或?qū)┬偷谋Ｗo(hù)，隨后可以將制備得到的劑型任選進(jìn)行包衣。最終的劑型隨后通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行包裝。在本發(fā)明中，包裝優(yōu)選使用箔片-箔片冷處理泡罩(foil-foilcold form blisters)、塑料泡罩或包含干燥劑的密封瓶。任選地，包裝中還可包含如EP1243524A2和EP1241110A1(在此引入作為參考)中描述的活性氧吸收物質(zhì)。
用優(yōu)選的賦形劑未經(jīng)制粒制備得到的阿伐他汀單位劑型具有低水平的藥物相關(guān)雜質(zhì)和降解物。出人意料地，該低水平雜質(zhì)和降解物甚至在不加入堿性物質(zhì)或堿土金屬鹽的情況下也會出現(xiàn)。更令人驚奇的是，當(dāng)所用的阿伐他汀至少含有部分無序形式時，該低水平雜質(zhì)和降解物仍然存在。特別地，當(dāng)用濕法制粒制備的阿伐他汀單位劑型對照組出現(xiàn)較高的藥物降解時，未經(jīng)制粒制備得到的單位劑型仍然具有較好的穩(wěn)定性?；谕ㄟ^HPLC測得的雜質(zhì)和/或降解物相對于所有藥物相關(guān)峰的積分面積的面積百分比，未經(jīng)制粒制備的阿伐他汀單位劑型優(yōu)選包含總共不多于2％的藥物相關(guān)雜質(zhì)和/或降解物；更優(yōu)選包含小于1％的雜質(zhì)和/或降解物；更進(jìn)一步優(yōu)選小于0.7％。此外，未經(jīng)制粒制備的阿伐他汀單位劑型優(yōu)選具有一定的穩(wěn)定性，使得單位劑型能夠在40℃和75％的相對濕度(RH)下貯存四星期，基于通過HPLC測得的雜質(zhì)和/或降解物相對于所有藥物相關(guān)峰的積分面積的面積百分比，包含總共不超過約2％的藥物相關(guān)雜質(zhì)和/或降解物；更優(yōu)選包含小于1％的雜質(zhì)和/或降解物；更進(jìn)一步優(yōu)選小于0.7％。
阿伐他汀經(jīng)過兩種主要途徑降解內(nèi)酯化和氧化。內(nèi)酯通過醇基和羧酸內(nèi)部縮和(失水)形成六元環(huán)而得到。如美國專利5,686,104和6,126,971所述，這是在用濕粒和片劑中發(fā)現(xiàn)的無定形阿伐他汀的主要降解產(chǎn)物，尤其是未添加堿土金屬添加劑時。我們意外地發(fā)現(xiàn)，通過同時采用本發(fā)明的賦形劑和未經(jīng)制粒步驟制備得到單位劑型的方法，可以使單位劑型中的內(nèi)酯水平無論在開始、還是在加溫加濕的加速老化條件下儲存時都可顯著降低。由此制備得到未經(jīng)制粒制備的阿伐他汀的單位劑型，其在制備過程中并在40℃/75％RH(其中RH表示相對濕度)下貯存4星期后，該單位劑型優(yōu)選含有的阿伐他汀內(nèi)酯的水平少于2％(基于通過HPLC測得的相對于所有藥物相關(guān)峰的積分面積的內(nèi)酯峰積分的比例)；更優(yōu)選，少于1％。
為了盡可能減少聯(lián)合劑型中生物利用度的問題和與其它藥物潛在的相互作用，在本發(fā)明的實際操作中，制劑中的堿土金屬鹽的含量優(yōu)選約0-5％(w∶w)；更優(yōu)選為約0-2％；最優(yōu)選為約0-1％。制劑中其它堿性物質(zhì)的含量優(yōu)選為約0-5％(w∶w)；更優(yōu)選為約0-3％；最優(yōu)選為約0-2％。制劑中的多聚酰胺或多聚胺的含量優(yōu)選小于約0-5％(w∶w)；更優(yōu)選為約0-3％；最優(yōu)選為約0-2％。上述聚合物的例子記載在國際專利公開WO01/76566A1中。
堿化劑是當(dāng)制劑加入水后能使制劑的pH值升高的添加劑或賦形劑。堿化劑的實例包括有機(jī)堿和無機(jī)堿(緩沖劑)。無機(jī)堿化劑的實例包括檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、苯甲酸鹽和抗壞血酸、以及碳酸鈣和碳酸鎂。后兩者也代表堿土金屬鹽。有機(jī)堿化劑的實例包括胺。胺的具體實例包括N-甲基葡萄糖胺、鳥嘌呤和精氨酸。
顆粒分離的普遍機(jī)理之一是“篩分(sifting)”過程。篩分是指小的顆粒移動穿過較大顆?；|(zhì)的過程，或反之亦然。如果顆粒大小的差別足夠大時，這種形式的分離就會發(fā)生(30％的大小差別就可能伴隨有篩分現(xiàn)象)，這些物質(zhì)不能互相粘合因而存在粒間運(yùn)動的機(jī)理。在形成劑型時，粒間運(yùn)動可出現(xiàn)在粉末混合或流動時。使用相似粒徑大小的阿伐他汀和賦形劑可潛在地防止兩種材料在制備單位劑型時發(fā)生分離；但是，其由于某些原因可能是有問題的。如下文所述，為了提供粉末足夠的流動性，賦形劑的平均粒徑優(yōu)選為大約80-360μm。相反，阿伐他汀的平均粒徑優(yōu)選1-100μm。由于對單位劑型中顆粒數(shù)量的統(tǒng)計學(xué)分析，對于易于制造、藥物溶出度(生物利用度)的再現(xiàn)性以及改善用這些顆粒制備的劑型的藥效差異性而言，這樣的尺寸是優(yōu)選的。阿伐他汀和主要賦形劑在顆粒尺寸上的普遍差異導(dǎo)致阿伐他汀在適合用于不經(jīng)過制粒的賦形劑存在下發(fā)生篩分問題。
第二種分離的方法是流化作用。流化作用是由于在包括高比例粉末的轉(zhuǎn)移或混合的過程中，較小的顆粒傾向于留空的時間長于較大顆粒。由于流化作用產(chǎn)生的分離在粒徑小于100μm的顆粒中尤其會出現(xiàn)問題，如阿伐他汀所表現(xiàn)的。
如果藥物顆粒與一些賦形劑顆粒之間產(chǎn)生足夠的吸附力則可使較小的藥物顆粒從較大的賦形劑顆粒上分離的現(xiàn)象被最小化。這種吸附力必須足夠的大，以克服粉末經(jīng)受的切力。我們已發(fā)現(xiàn)通過對藥物和單一賦形劑(含有恒定的低水平的硬脂酸鎂潤滑劑)形成的二元混合物使用一個簡單的測試工序，可以鑒別對藥物有足夠的吸附力的賦形劑，從而在單位劑型制備(例如片劑的生產(chǎn))的過程中防止分離現(xiàn)象。
在該工序中，由阿伐他汀、硬脂酸鎂(1重量％)和受試賦形劑組成的混合物首先在V型混合器或TurbulaTM混合振蕩器中進(jìn)行摻合。藥物和賦形劑的相對重量與其在最終希望得到的組合物中的相對重量相同。然后該混合物通過ASTM D6941-03描述的方法進(jìn)行流化分離試驗。例如型號為6274.01-1的流化測試器(可從Jenike&Johanson Inc.(Westford，MA)購得)可用于本試驗。將混合物加入該器械中。氣體流經(jīng)器械的粉床，將物質(zhì)在圓柱體中垂直分開。該器械可以從圓柱體的不同高度采樣。使用HPLC或紫外線/可見光吸收分析法對從圓柱體的頂部，中部和底部采樣的樣品的藥效進(jìn)行分析，可提供藥物是否吸附于特定的賦形劑的指示?？蓪⒎蛛x數(shù)定義為流化床頂部(P頂部)和底部(P底部)的藥效之差除以頂部(P頂部)、中部(P中部)和底部(P底部)樣品的藥效平均值?？捎孟率奖硎痉蛛x數(shù)＝[P頂部-P底部]/[(P頂部+P中部+P底部)/3]如圖1所示，我們已經(jīng)確定出單位劑型(片劑)在高速生產(chǎn)過程中的藥效差異性(RSD)與分離數(shù)之間的經(jīng)驗相關(guān)關(guān)系?；诖耍?dāng)賦形劑與阿伐他汀的分離數(shù)小于0.7；更優(yōu)選小于0.6；更進(jìn)一步優(yōu)選小于0.5時，可以預(yù)期，制造過程最終得到的單位劑型將具有可接受的均勻度。
此外，單獨的賦形劑可以通過二元測試中的阿伐他汀來表征。在該情形下，標(biāo)準(zhǔn)阿伐他汀的濃度為1重量％(98重量％賦形劑和1重量％硬脂酸鎂)。如上所述，分離數(shù)可通過流化作用分離試驗計算得到，為頂部和底部樣品藥效之差與頂部、中部和底部樣品藥效的總平均值效能的比值。與阿伐他汀混合使用的賦形劑的最終適應(yīng)性取決于加權(quán)后的各賦形劑各自的分離數(shù)的平均值。例如，兩種材料的重量比為60∶40，其各自的分離數(shù)(與阿伐他汀的一種特定形式)分別為0.3和0.6，則加權(quán)后的平均分離指數(shù)為
＝0.42。優(yōu)選的組合物顯示基于阿伐他汀的二元值的加權(quán)平均分離數(shù)小于0.7；更優(yōu)選小于0.6；更進(jìn)一步優(yōu)選小于0.5。
優(yōu)選的賦形劑是稀釋劑，優(yōu)選在含阿伐他汀的組合物中含有大于或等于50重量％的賦形劑。用于未經(jīng)制粒制備的阿伐他汀的單位劑型中的優(yōu)選稀釋劑提供的加權(quán)平均分離數(shù)小于0.7；更優(yōu)選小于0.6；更進(jìn)一步優(yōu)選小于0.5。潛在的稀釋劑可通過如“Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd Edition”(A.H.Kibbe，Editor；Pharmaceutical Press，London；2000)中的方法進(jìn)行鑒別。包含下述非限制性實例磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、纖維素、醋酸纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、果糖、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氫化植物油、高嶺土、拉克替醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、聚甲基丙烯酸酯、預(yù)膠凝淀粉、硅化微晶纖維素、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖和滑石粉。
在賦形劑測試中，重要的是所用的阿伐他汀的特定形式和顆粒大小應(yīng)是最終劑型所期望的。據(jù)發(fā)現(xiàn)，阿伐他汀的制備方法會影響其生產(chǎn)出的單位劑型的分離數(shù)和相應(yīng)的含量均勻度。例如，噴霧干燥法制備的無定形阿伐他汀與沉淀法制備的無定形阿伐他汀得出的值有所不同。
對于阿伐他汀單位劑型的商業(yè)生產(chǎn)中使用的稀釋劑而言，稀釋劑的流動性必須足夠大以確保重量控制。如所指出的那樣，我們發(fā)現(xiàn)，阿伐他汀單位劑型生產(chǎn)中所用的超過約50％重量的稀釋劑的平均粒徑優(yōu)選在約80-360μm之間；更優(yōu)選為90-280μm之間；更進(jìn)一步優(yōu)選阿伐他汀單位劑型生產(chǎn)中所用的超過70％的稀釋劑的平均粒徑在約80-360μm之間。平均粒子大小可用激光衍射粒子大小儀測量，例如Sympatec GmbH(Goslar，Germany)制造的儀器。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，平均粒子大小可認(rèn)為是50％的粒子的粒徑小于該數(shù)字?；蛘吡Ｗ哟笮∫部梢酝ㄟ^篩分析進(jìn)行評估。在該情形中，能留住一半物質(zhì)重量(一半物質(zhì)通過篩孔)的篩孔的尺寸相應(yīng)為平均粒子大小。優(yōu)選的稀釋劑的平均粒子大小基于篩分析法，即50％重量通過200號(ASTM)(相應(yīng)為75μm)至45號(相應(yīng)為355μm)的篩孔；更優(yōu)選為170號(90μm)至50號(300μm)。
稀釋劑與阿伐他汀之間的分離傾向和所述稀釋劑的粒子大小共同限定了一系列優(yōu)選用于阿伐他汀制劑的稀釋劑。如所指出的那樣，用于不經(jīng)制粒制備的阿伐他汀制劑的優(yōu)選的賦形劑包括大顆粒尺寸的乳糖一水合物(例如Fast Flo316TM，可從Foremost Farms，Baraboo，WI購得，其平均顆粒尺寸為101μm)、大顆粒尺寸的無水乳糖(例如從Quest International(Sheffield Products)，Hoffman Estates，IL購得的該級別乳糖，其平均顆粒尺寸為136μm)、大顆粒尺寸的微晶纖維素(例如Avicel PH200TM，可從FMC Biopolymers，Philadelphia，PA購得，其平均顆粒尺寸為180μm)以及氯化鈉(例如顆粒級氯化鈉，可從Mallinckrodt Baker，Inc.，Phillipsburg，NJ購得，其平均顆粒尺寸為355μm)。常用于藥物制劑但在本發(fā)明不優(yōu)選應(yīng)用的賦形劑包括小顆粒尺寸的微晶纖維素(例如AvicelPH105TM，其平均顆粒尺寸為20μm，以及Avicel PH 103、113和301，其平均顆粒尺寸各為50μm)和小顆粒尺寸的乳糖(例如平均顆粒尺寸小于75μm的下列等級PharmatoseTM125M、150M、200M、350M、450M，可從DMVInternational，Vegnel，The Netherlands購得；ImpalpableTM#312和#313，可從Foremost Ingredients Group，Rothschild，WI購得；以及一水合物80M、無定形(impalpable)一水合物和無水無定形物可從Quest International，Sheffield Products，Hoffman Estates，IL購得)。
本發(fā)明提供了非常適合與其它藥物物質(zhì)形成組合產(chǎn)品的阿伐他汀組合物，因為其中的阿伐他汀與本發(fā)明的稀釋劑具有較低的分離傾向。得益于與具創(chuàng)造性的阿伐他汀組合物組合和方法的非限制性的例子包括torcetrapib和阿洛地平及其可藥用鹽。
本發(fā)明的阿伐他汀組合物可與至少一種其它活性藥物聯(lián)合制備單位劑型。優(yōu)選的單位劑型包括片劑和膠囊劑。在阿伐他汀組合物與至少一種其它活性成分聯(lián)合制備單位劑型中，下述非限制性實例描述了這種單位劑型(a)阿伐他汀、賦形劑和其他活性藥物的混合物，制成的單位劑型；(b)阿伐他汀、賦形劑和其他藥物的顆粒以及任選包含賦形劑的混合物，制成單位劑型；和(c)一種雙層片，其中一層包含阿伐他汀和賦形劑，另一層包含其它藥物和任選的賦形劑。
本發(fā)明涉及使用上述阿伐他汀或其可藥用鹽治療患者的疾病和病癥，如高脂血癥和/或高膽固醇血癥、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生(BPH)和阿耳茨海默氏病，阿伐他汀或其可藥用鹽以在治療包裝和試劑盒的具有低水平的降解產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的單位劑型給藥。試劑盒包括單位劑型和容器。通常情況下，試劑盒包括服用該單位劑型的說明書。容器可為任何本領(lǐng)域公知的常規(guī)的形狀或形式，例如紙盒、玻璃或塑料瓶、或泡罩，其中根據(jù)治療方案可將單個劑型按壓出其背面。
下述非限制性實施例用于示例性說明本發(fā)明者所優(yōu)選的制備和使用本發(fā)明藥物組合物的方法。
實施例1制備噴霧干燥的無定形阿伐他汀的一般方法作為本發(fā)明詳述部分中描述的無序的阿伐他汀的實例，用于下面的一些實施例中的噴霧干燥的無定形阿伐他汀可通過同時申請的作為共同持有人的代理案卷號為PC-25825、流水號為＿＿的美國申請中描述的方法制備。首先將阿伐他汀鈣(美國專利5,273,995)溶于甲醇制得5％(w∶w)溶液。該溶液以170克/分鐘(g/min)的速率噴霧進(jìn)入NiroPSD-1噴霧干燥器，使用氮氣作為霧化氣。進(jìn)氣口的溫度為195℃，出氣口的溫度為60℃。噴霧干燥后，所得粉末在烘箱中用托盤在40℃下干燥12小時，制得無定形阿伐他汀。
實施例2制備沉淀的無定形阿伐他汀的一般方法作為本發(fā)明詳述部分中描述的無同時序化的阿伐他汀的實例，用于下面的一些實施例中的沉淀的無定形阿伐他汀可通過申請的作為共同持有人的代理案卷號為PC-32139、流水號為＿＿的美國申請中描述的方法制備。首先將1.80kg阿伐他汀鈣(美國專利5,273,995)溶于18L四氫呋喃(THF)中，在加套的上方有攪拌棒的玻璃反應(yīng)器中攪動。在2小時中不斷將THF溶液加至加套反應(yīng)器中含有庚烷(55L)和2-丙醇(1.125L)混合物中，期間上方的攪拌棒不斷攪拌，并維持溫度在15-25℃。所得的漿狀物繼續(xù)攪動1小時，并且在1小時內(nèi)慢慢冷卻到0-5℃。沉淀物在覆蓋聚乙烯膜的水平平板過濾器上通過真空抽濾被分離出來，然后在真空(20-30英寸壓強(qiáng))下50-60℃下干燥，共得到1.6kg無定形阿伐他汀。
實施例3使用濕法制粒制備無定形阿伐他汀片劑將下列物質(zhì)加入至950-cc的琥珀色瓶中2.59g噴霧干燥的無定形阿伐他汀(如實施例1所述的方法制備)、78.00g微晶纖維素(AvicelTMPH102，從FMC Biopolymer，Philadelphia，PA購得)、101.41g乳糖(含水的，從Foremost Farms USA，Rothschild，WI購得)、6.00g交聯(lián)甲羧纖維素鈉(從Ac-Di-SolTMFMC Biopolymer，Philadelphia，PA購得)和4.000g羥丙基纖維素(KlucelTMEXF，從HerculesIncorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE購得)。這些物質(zhì)在瓶中使用TurbulaTM混合器(Turbula Shaker Mixer，從Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland購得)混合10分鐘(min.)后倒出，過30目篩去掉塊狀物。然后將物質(zhì)放回瓶中，用TurbulaTM再混合10分鐘。瓶中混合的物質(zhì)用1.7L的量筒加至Pro-Cept Mi-Mi Pro高切應(yīng)力濕粒機(jī)(Pro-Cept n.v.，B-9060 Zelzate，Belgium)。物質(zhì)在切碎器(chopper)為每分鐘1000轉(zhuǎn)(rpm)、攪拌器400rpm的速度下干攪拌2分鐘，然后將攪拌器速度增加至600rpm，同時維持切碎器的速度。此時，將90ml水分三部分(60ml、15ml、15ml)以30ml/min.的速度在5.5分鐘的總時間內(nèi)中加入，進(jìn)行濕攪拌。將物質(zhì)倒出，用手過#10目篩。過篩后的物質(zhì)放置在襯有聚乙烯的托盤上，在GruenbergTM熱空氣烘箱(從Gruenberg Oven Co.，Williamsport，PA購得)中，50℃下干燥16小時。干燥后的物質(zhì)用帶有0.040″Conidur rasping screen的Fitzpatrick L1A碾磨機(jī)(從The Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL購得)以500rpm的速度碾磨。向175.0g的混合物中加入5.469g的Ac-Di-SolTM，所得混合物用TurbulaTM混合器在瓶中混合(950-cc琥珀色瓶)5分鐘。然后加入硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Inc.，St.Louis，MO購得)1.822g，再用TurbulaTM混合器混合3分鐘，以完成制劑。片劑(～250)用有13/32”標(biāo)準(zhǔn)圓形凹面(SRC)的F-press(從Manesty F-Press，Liverpool，United Kingdom購得)制備，其目標(biāo)重量為450mg(+/-3％)，目標(biāo)硬度為12kP(在10-14kp范圍內(nèi))。將總共12枚片劑放入30-cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶中用熱誘導(dǎo)封口法(HIS)封口，封口材料用熱誘導(dǎo)封口材料(從Enercon Industries Corp.，Menomonee，WI購得)。樣品在40℃和75％相對濕度(RH)下貯存4星期。將一枚片劑加至50ml的1∶1(v∶v)的0.05M檸檬酸銨緩沖液(pH 7.4)乙腈的溶液中，振蕩20分鐘后，測量樣品中阿伐他汀內(nèi)酯的水平。所得物質(zhì)用GelmanAcrodisc聚四氟乙烯薄膜(0.45μm孔徑)過濾，用高效液相色譜(HPLC)(Phenomenex，Ultremex C18柱，25.0cm×4.6mm，HPLC HP1100系列，從Agilent Corp.，Wilmington，DE購得，注射量為20μL流速為1.5mL/min；流動相是53∶27∶20(v∶v∶v)0.05M檸檬酸銨(pH4.0)∶乙腈∶四氫呋喃；在244nm處檢測)進(jìn)行分析。內(nèi)酯水平為25.4％(基于內(nèi)酯峰與所有峰面積的比值)。
實施例4通過直接壓片制備無定形阿伐他汀片劑將下列物質(zhì)加入至950-cc的琥珀色瓶中2.59g噴霧干燥的無定形阿伐他汀(如實施例1所述的方法制備)、78.00g微晶纖維素(Avicel PH102TM；從FMC Corp.，Philadelphia，PA購得)、101.41g含水乳糖(REG310；從Foremost Farms USA，Rothschild，WI購得)、4.00g羥丙基纖維素(KlucelTMEXF；從Aqualon Division，Wilmington，DE購得)和12.00g交聯(lián)甲羧纖維素鈉(Ac-Di-SolTM；從FMC Corp.，Philadelphia，PA購得)。包含上述組分的混合物用TurbulaTM混合振蕩器(從Glen Mills，Clifton，NJ購得)混合10分鐘。所得混合物通過不銹鋼篩(#30目)除去塊狀物，之后再混合10分鐘。最后，將2.00g硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Co.，St.Louis，MO購得)加入琥珀色玻璃瓶中，用TurbulaTM連續(xù)混合3分鐘。片劑通過單步驟Manesty F-Press(Manesty，Liverpool，United Kingdom)制成。用13/32”標(biāo)準(zhǔn)圓形凹面(SRC)沖頭和模具制成每片450mg重量的片劑。片劑的平均硬度為11kP，在9-14kP的范圍之內(nèi)(片劑的硬度可用Schleuniger Tablet Hardness Tester，Dr.SchleunigerPharmatron AG，Solothurn，Switzerland測得)。片劑平均重量為451.2mg，RSD為1.3％。片劑如實施例3中描述的方法包裝并測試穩(wěn)定性(4星期；40℃/75％RH)。在該條件下內(nèi)酯的含量為0.12％(基于內(nèi)酯峰占所有峰的總峰面積的比值)。
比較實施例3和4后意外地發(fā)現(xiàn)，通過直接壓片制備的阿伐他汀單位劑型與濕法制粒相比具有較高的純度。
實施例5噴霧干燥的阿伐他汀和稀釋劑的混合物的制備及分離分析在下列各混合物中使用噴霧干燥的無定形阿伐他汀(如實施例1描述的方法制備)。這些阿伐他汀的二元混合物的分離數(shù)使用流化作用分離測試器(型號6274.01-1；從Jenike&Johanson，Westford，MA購得)測得。流化室中充滿約75-cc待測混合物。設(shè)定的試驗參數(shù)為空氣壓力，25psi；保持時間，120秒鐘；沖擊時間，30秒鐘。流化各個混合物的氣流設(shè)置與該混合物的制劑相關(guān)，并將在下文說明。三個流化柱的部分(頂部、中部和底部)被各自分流(型號為RR-5 RotaryMicro Riffler，從Quantachrome Instruments，Boynton Beach，F(xiàn)L購得)以獲得用于分析的具有代表性的樣品。各情形的結(jié)果列于表1中。在表1中呈現(xiàn)的是觀察到的藥效，以希望得到的藥效的百分比表示(％目標(biāo))。
(a)在4-夸脫V-型混合器(從Patterson-Kelly Corp.，EastStroudsburg，PA購得)中加入1959.0g除去塊狀物(20目篩)的無水磷酸二氫鈣(A-tabTM，從Rhodia Corp.，Etoile Part-Dieu，F(xiàn)rance購得)。在其上面放置21.1g阿伐他汀(來自實施例1)，并用刮刀涂布在稀釋床上。該混合物混合15分鐘。將20.0g硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Corp.，Hazelwood，MO購得)加入混合器，再混合5分鐘。將氣流分別設(shè)定為10和15(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取2.2g混合物并加入250ml的1∶1(v∶v)0.05M檸檬酸銨緩沖液(pH 7.4)乙腈，并振搖20分鐘，分別測量頂部、中部和底部的效能值。然后將物質(zhì)用Gelman Acrodisc聚四氟乙烯薄膜(0.45μm孔徑)過濾，用高效液相色譜(HPLC)(Phenomenex，Ultremex C18柱，25.0cm×4.6mm，HPLC HP1100系列，注射量為20μL流速為1.5mL/min；流動相是53∶27∶20(v∶v∶v)0.05M檸檬酸銨(pH 4.0)∶乙腈∶四氫呋喃；在244nm處檢測)分析。
(b)在4-夸脫V-型混合器(從Patterson-Kelly Corp.，EastStroudsburg，PA購得)中加入1959.0g除去塊狀物(20目篩)的無水乳糖(直接制片級，Quest International(Sheffield Products)，Hoffman Estates，IL)。在其上面放置21.1g阿伐他汀(來自實施例1)，并用刮刀涂布在稀釋床上。該混合物混合15分鐘。將19.9g硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Corp.，Hazelwood，MO購得)加入混合器，再混合5分鐘。將氣流分別設(shè)定為10和15(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品2.0g，按照與實施例5a中相同的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(c)在4-夸脫V-型混合器(從Patterson-Kelly Corp.，EastStroudsburg，PA購得)中加入1077.4g乳糖單水合物(REG 310TM，從Foremost Farms，Baraboo，WI購得)。在其上面放置11.6g阿伐他汀(來自實施例1)，并用刮刀涂布在稀釋床上。該混合物混合15分鐘。將11.0g硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Corp.，Hazelwood，MO購得)加入混合器，再混合5分鐘。將氣流分別設(shè)定為15和20(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取頂部樣品1.4g、中部和底部樣品2.0g(提取入100ml萃取溶劑)，按照與實施例5a中相同的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(d)在4-夸脫V-型混合器(從Patterson-Kelly Corp.，EastStroudsburg，PA購得)中加入1077.1g噴霧干燥的乳糖單水合物(Fast Flo316TM，從Foremost Farms，Baraboo，WI購得)。在其上面放置11.6g阿伐他汀(來自實施例1)，并用刮刀涂布在稀釋床上。該混合物混合15分鐘。將11.0g硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Corp.，Hazelwood，MO購得)加入混合器，再混合5分鐘。將氣流分別設(shè)定為20和30(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品2.0g以及100ml提取體積，按照與實施例5a中相同的方法測量效能值。
(e)在4-夸脫V-型混合器(從Patterson-Kelly Corp，EastStroudsburg，PA購得)中加入881.5g微晶纖維素(Avicel PH200TM，從FMC Biopolymers，Philadelphia，PA購得)。在其上面放置9.6g阿伐他汀(來自實施例1)，并用刮刀涂布在稀釋床上。該混合物混合15分鐘。稱取9.0g硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Corp.，Hazelwood，MO購得)加入混合器，再混合5分鐘。將氣流分別設(shè)定為4和10(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品1.3g以及100ml提取體積，按照與實施例5a中相同的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(f)在4-夸脫V-型混合器(從Patterson-Kelly Corp.，EastStroudsburg，PA購得)中加入1959.0g除去塊狀物(30目篩)的直接制片級的蔗糖(DI-PACTM，從Domino Foods，Inc.，Domino SpecialtyIngredients，Baltimore，MD購得)。在其上面放置21.1g阿伐他汀(來自實施例1)，并用刮刀涂布在稀釋床上。該混合物混合15分鐘。將20.0g硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Corp.，Hazelwood，MO購得)加入混合器，再混合5分鐘。將氣流分別設(shè)定為18和25(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品2.3g，按照與實施例5a中相同的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(g)在2-夸脫V-型混合器(從Patterson-Kelly Corp.，EastStroudsburg，PA購得)中加入1467.0g除去塊狀物(14目篩)的氯化鈉(制粒級，從Mallinckrodt Baker，Inc.，Phillipsburg，NJ購得)。在其上面放置15.8g阿伐他汀(來自實施例1)，并用刮刀涂布在稀釋床上。該混合物混合15分鐘。將14.9g硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Corp.，Hazelwood，MO購得)加入混合器，再混合5分鐘。將氣流分別設(shè)定為50和80(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品4.5g以及500ml提取體積，按照與實施例5a中相同的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(h)在950-cc琥珀色玻璃瓶中按順序加入97.97g噴霧干燥的乳糖單水合物(從Foremost Farms USA，Rothschild，WI購得)、2.12g噴霧干燥無定形阿伐他汀(來自實施例1)、和97.94g噴霧干燥的乳糖單水合物。將上述組分用TurbulaTM振蕩混合器(從Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrak，Basel，Switzerland購得)混合10分鐘。所得混合物通過#30目不銹鋼美國標(biāo)準(zhǔn)篩除去塊狀物。然后用TurbulaTM將混合物混合10分鐘。最后，加入1.99g來源于植物的硬脂酸鎂(從Mallinckrodt，St.Louis，MO購得)，并用TurbulaTM混合3分鐘。將氣流分別設(shè)定為4和11(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品2.3g，加入250ml的1∶1(v∶v)去離子水∶乙腈，振蕩30分鐘后，測量頂部、中部和底部的效能值。該物質(zhì)用Gelman Acrodisc聚四氟乙烯薄膜(0.45μm孔徑)過濾，用UV-Vis分光光度計(型號8453，從Agilent Corp.，Wilmington，DE購得，0.1cm單元(cell)徑長，在244nm處進(jìn)行分析)進(jìn)行分析。
(i)在950-cc琥珀色玻璃瓶中按順序加入97.94g磷酸二氫鈣二水合物(EmcompressTM，JRS Pharma LP，Chicago Heights，IL)、2.08g阿伐他汀(來自實施例1)、和97.94g磷酸二氫鈣二水合物(EmcompressTM)。將上述組分用TurbulaTM振蕩混合器混合10分鐘。所得混合物通過#30目不銹鋼美國標(biāo)準(zhǔn)篩除去塊狀物。然后，用TurbulaTM將混合物混合10分鐘。最后，加入2.00g來源于植物的硬脂酸鎂，并用TurbulaTM混合3分鐘。將氣流分別設(shè)定為8和15(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品3.0g，按照實施例5h中的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(j)在950-cc琥珀色玻璃瓶中按順序加入97.94g微晶纖維素(Avicel PH 102TM，從FMC BioPolymers，Newark，DE購得)、2.08g阿伐他汀(來自實施例1)、以及97.94g微晶纖維素(Avicel PH 102TM)。將上述組分用TurbulaTM振蕩混合器混合10分鐘。所得混合物通過#30目不銹鋼美國標(biāo)準(zhǔn)篩除去塊狀物。然后，用TurbulaTM將混合物混合10分鐘。最后，加入2.00g來源于植物的硬脂酸鎂，并用TurbulaTM混合3分鐘。將氣流分別設(shè)定為6和15(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品1.3g以及100ml提取體積，按照實施例5h中的方法測量頂部、中部和底部的藥效。
(k)在950-cc琥珀色玻璃瓶中按順序加入97.96g顆粒狀甘露醇(Mannogem2080TM，從SPI Polyols，New Castle，DE購得)、2.12g阿伐他汀(來自實施例1)、以及97.94g顆粒狀甘露醇(Mannogem2080TM)。將上述組分用TurbulaTM振蕩混合器混合10分鐘。所得混合物通過#30目不銹鋼美國標(biāo)準(zhǔn)篩除去塊狀物。然后，用TurbulaTM將混合物混合10分鐘。最后，加入2.00g來源于植物的硬脂酸鎂，并用TurbulaTM混合3分鐘。將氣流分別設(shè)定為14和30(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品2.0g以及200ml提取體積，按照實施例5h中的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(l)在950-cc琥珀色玻璃瓶中按順序加入97.94g甘露醇粉末(從EMD Chemicals，Gibbstown，NJ購得)、2.12g阿伐他汀(來自實施例1)、以及97.90g甘露醇粉末。將上述組分用TurbulaTM振蕩混合器混合10分鐘。所得混合物通過#30目不銹鋼美國標(biāo)準(zhǔn)篩除去塊狀物。然后，用TurbulaTM將混合物混合10分鐘。最后，加入2.00g來源于植物的硬脂酸鎂，并用TurbulaTM混合3分鐘。將氣流分別設(shè)定為4和9(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品2.0g以及200ml提取體積，按照實施例5h中的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(m)在950-cc琥珀玻璃瓶中按順序加入97.94g噴霧干燥的甘露醇(從SPI Polyols，New Castle，DE購得)、2.12g阿伐他汀(來自實施例1)、以及97.92g噴霧干燥的甘露醇。將上述組分用TurbulaTM振蕩混合器混合10分鐘。所得混合物通過#30目不銹鋼美國標(biāo)準(zhǔn)篩除去塊狀物。然后，用TurbulaTM將混合物混合10分鐘。最后，加入2.00g來源于植物的硬脂酸鎂，并用TurbulaTM混合3分鐘。將氣流分別設(shè)定為6和12(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品1.5g以及100ml提取體積，按照實施例5h中的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
(n)在950-cc琥珀色玻璃瓶中按順序加入97.94g顆粒狀木糖醇(從Xylitol C Granular，Danisco，Thomson，IL購得)、2.12g阿伐他汀(來自實施例1)、以及97.94g顆粒狀木糖醇。將上述組分用TurbulaTM振蕩混合器混合10分鐘。所得混合物通過#30目不銹鋼美國標(biāo)準(zhǔn)篩除去塊狀物。然后，用TurbulaTM將混合物混合10分鐘。最后，加入2.00g來源于植物的硬脂酸鎂，并用TurbulaTM混合3分鐘。將氣流分別設(shè)定為15和29(分別對于低和高)進(jìn)行分離分析。稱取樣品3.0g，按照實施例5h中的方法測量頂部、中部和底部的效能值。
表1.噴霧干燥的阿伐他汀和稀釋劑形成的二元混合物的流化測試結(jié)果

實施例6沉淀的阿伐他汀和稀釋劑的混合物的制備及分離分析將包含沉淀的阿伐他汀(如實施例2中方法制備)的制劑與一種稀釋劑、和硬脂酸鎂(從Mallinckrodt Co.，St.Louis，MO購得)按照下列方法混合在950-cc琥珀色玻璃瓶中按順序加入97.9g下面所列的稀釋劑、2.15g沉淀無定形阿伐他汀(來自實施例2)和97.9g稀釋劑。將上述組分用TurbulaTM振蕩混合器混合10分鐘。所得混合物通過#30目不銹鋼美國標(biāo)準(zhǔn)篩除去塊狀物。然后，用TurbulaTM將混合物混合10分鐘。最后，加入1.99g來源于植物的硬脂酸鎂(Mallinckrodt，St.Louis，MO)，并用TurbulaTM混合3分鐘。最終得到的混合物用實施例5h中的方法進(jìn)行分離分析，有關(guān)流化作用低和高的氣流設(shè)置以及樣品重量和提取體積將在下面說明(當(dāng)和實施例5h不同時)。結(jié)果列于表2中。
(a)稀釋劑為無水、未碾磨的磷酸二氫鈣(A-TabTM，從Rhodia，Chicago Heights，IL購得)。相應(yīng)地，流化氣流設(shè)置分別為5和11(分別對于低和高)。
(b)稀釋劑為噴霧干燥的乳糖單水合物(從Foremost Farms USA，Rothschikd，WI購得)。相應(yīng)地，流化氣流設(shè)置分別為4和11(分別對于低和高)。
(c)稀釋劑為可壓縮的蔗糖(從D.C.&T.S.White Di-Pac，Tate&Lyle，Brooklyn，NY購得)。相應(yīng)地，流化作用氣流設(shè)置分別為8和18(分別對于低和高)。
(d)稀釋劑為微晶纖維素(Avicel PH-200，從FMC BioPolymer，Co.Cork，Ireland購得)。相應(yīng)地，流化作用氣流設(shè)置分別為4和9(分別對于低和高)。分析樣品為1.3g，提取體積為100mL。
(e)稀釋劑為經(jīng)改性的乳糖單水合物(Fast Flo 316，從Foremost Farms USA，Rothschild，WI購得)。相應(yīng)地，流化作用氣流設(shè)置分別為6和11(分別對于低和高)。分析樣品為2.0g，提取體積為200mL。
(f)稀釋劑為顆粒狀的甘露醇(Mannogem 2080，從SPI Polyols，New Castle，DE購得)。相應(yīng)地，流化作用氣流設(shè)置分別為20和35(分別對于低和高)。分析樣品為2.0g，提取體積為200mL。
表2.沉淀的阿伐他汀和稀釋劑的二元混合物的流化測試結(jié)果

實施例5和6顯示一系列稀釋劑以不可預(yù)見的方式提供不同于藥物形式的一系列分離數(shù)。
實施例7阿伐他汀/稀釋劑片劑的制備和均勻性試驗由5a-5g的各制劑用Killian T100旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(從Kilian&Co.，Bristol，PA購得)制備片劑，其中對5e的批量大小做細(xì)微調(diào)整(11.6g阿伐他汀、1075.0g微晶纖維素和11.0g硬脂酸鎂)。采用四工具部分設(shè)置，用1/4″標(biāo)準(zhǔn)圓形凹面(SRC)平面工具制備片劑。片劑每片重近100mg。壓片機(jī)以37rpm的速度運(yùn)行(底板(shoe)速度為30rpm)。這相當(dāng)于大約每小時20000片的速度。片劑在運(yùn)行初期、中間和末期(每種情形運(yùn)行1kg樣品)抽樣(每個點至少三個樣品)。對片劑的分析按照下列的方法進(jìn)行對于樣品(a)，在7.5ml 0.05M醋酸銨中加入一枚片劑，振蕩8分鐘，接著再加入12.5ml乙腈，振蕩12分鐘；對于(b)，將一枚片劑中加至20ml 1∶1(v∶v)0.05M醋酸銨緩沖液(pH7.4)乙腈中并振蕩25分鐘；對于(f)，將一枚片劑中加至20ml 1∶1(v∶v)0.05M醋酸銨緩沖液(pH 7.4)乙腈中振蕩20分鐘；對于(c)、(d)和(e)，將一枚片劑中加至10ml 1∶1(v∶v)0.05M檸檬酸銨緩沖液(pH 7.4)乙腈中并振蕩20分鐘。在各情形下，所得溶液用GelmanAcrodisc聚四氟乙烯薄膜(0.45μm孔徑)過濾，用高效液相色譜HPLC(Phenomenex，Ultremex C18柱，25.0cm×4.6mm，HPLC HP1100系列，注射量為20μl流速為1.5mL/min；流動相是53∶27∶20(v∶v∶v)0.05M檸檬酸銨(pH 4.0)∶乙腈∶四氫呋喃；在244nm處檢測)進(jìn)行分析。結(jié)果列于表3中。
表3.用未經(jīng)制粒步驟的阿伐他汀制備的片劑的藥效均勻性

如圖1所示，聯(lián)合來自實施例5(分離數(shù))和實施例7的數(shù)據(jù)(片劑藥效差異性)顯示出顯著的相關(guān)性。阿伐他汀所具有的上述相關(guān)性使得可以將確定適宜的分離數(shù)來作為選擇合適的稀釋劑用于不經(jīng)制粒步驟制備阿伐他汀劑型的一種手段。
權(quán)利要求
1.一種未經(jīng)制粒步驟制備的包含阿伐他汀或其可藥用鹽的單位劑型，當(dāng)所述單位劑型在高于10,000單位劑型每小時每單個單位劑型每臺機(jī)器的速度制備時，其中所測得的所述劑型中的阿伐他汀效能顯示出每單位劑型的阿伐他汀活性的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過約7.8％。
2.權(quán)利要求1的單位劑型，其進(jìn)一步包含賦形劑或賦形劑的組合。
3.權(quán)利要求1的單位劑型，其中所述阿伐他汀或其可藥用鹽是阿伐他汀的這樣一種形式，即至少是稍許無序的或者是阿伐他汀結(jié)晶與無序形式的混合物。
4.權(quán)利要求2的單位劑型，其中所述賦形劑或賦形劑的組合包含少于約5重量％的堿化劑添加劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的阿伐他汀單位劑型，其中基于通過HPLC測得的雜質(zhì)和/或降解物相對于所有藥物相關(guān)峰的積分面積的面積百分比，所述單位劑型包含不超過約2％的總藥物相關(guān)雜質(zhì)和/或降解物。
6.權(quán)利要求2的單位劑型，其中所述賦形劑或賦形劑的組合物包含大于約50重量％的稀釋劑或稀釋劑的組合。
7.權(quán)利要求6的單位劑型，其中所述稀釋劑是乳糖單水合物、無水乳糖、微晶纖維素或氯化鈉。
8.權(quán)利要求6的單位劑型，其中所述單位劑型是片劑或膠囊，并且除阿伐他汀外還含有至少一種活性藥物。
9.制備阿伐他汀或其可藥用鹽的片劑或膠囊劑的方法，包括下述步驟(a)通過將阿伐他汀或其可藥用鹽和一種或多種適合未經(jīng)制粒步驟而使用的賦形劑在混合器中混合，制備阿伐他汀組合物；和(b)填入片劑模具或膠囊中，然后壓緊或封口，使得當(dāng)所述片劑或膠囊在壓片機(jī)或膠囊填充機(jī)上在高于10,000片劑或膠囊每小時每臺機(jī)器的速度制備時，所測得的阿伐他汀效能顯示出每枚片劑或膠囊的阿伐他汀活性的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過約7.8％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種賦形劑包含大于約50重量％的稀釋劑或稀釋劑的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中所述阿伐他汀或其可藥用鹽是阿伐他汀的這樣一種形式，即至少是稍許無序的或者是阿伐他汀晶體與無序形式的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種賦形劑包含少于約5重量％的堿化劑添加劑。
13.制備包含阿伐他汀和至少一種其它活性藥物的片劑或膠囊劑的方法，其中將按照權(quán)利要求9的方法制備得到的組合物與至少一種其它活性藥物和任選的附加賦形劑合并。
14.治療高膽固醇血癥和/或高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生和阿耳茨海默氏病的方法，包括給予治療有效劑量的未經(jīng)制粒步驟制備得到的阿伐他汀單位劑型。
15.用于在哺乳動物中獲得治療效果的試劑盒，它包含治療有效劑量的未經(jīng)制粒步驟制備得到的阿伐他汀片劑或膠囊劑和用于容納所述單位劑型的容器。
全文摘要
一種未經(jīng)制粒步驟制備的包含阿伐他汀或其可藥用鹽的單位劑型，當(dāng)所述單位劑型在高于10,000單位劑型每小時每單個單位劑型每臺機(jī)器的速度制備時，其中所測得的所述劑型中的阿伐他汀的效能顯示出每單位劑型的阿伐他汀效能的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)不超過約7.8％。本發(fā)明還公開了與至少一種活性藥物組合的單位劑型，制備該單位劑型的方法，含有該組合物的試劑盒以及通過使用治療有效量的單位劑型，所述組合物在制備用于治療高膽固醇血癥和/或高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生(BPH)和阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
文檔編號A61K9/14GK1794978SQ200480014312
公開日2006年6月28日 申請日期2004年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月12日
發(fā)明者A·貝爾基耶利, K·C·沃特曼, P·D·多爾蒂 申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司