專利名稱：氯諾昔康或氯諾昔康類似物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默氏病和動(dòng)脈硬化的藥物組合物的制備方法。
阿爾茨海默氏病(AE)的病原學(xué)目前仍不清楚。根據(jù)AE的“淀粉樣蛋白假說(shuō)”，是歸因于淀粉樣蛋白前體(APP)分裂時(shí)發(fā)生的病變。所謂的β-42肽被沉積，從而形成大腦噬斑。結(jié)果，還有所引起的血流灌注不足也導(dǎo)致神經(jīng)元變性。
目前使用的治療方法都包括服用膽堿能藥物，特別是乙酰膽堿酯酶的抑制劑，因?yàn)锳E主要與膽堿能神經(jīng)元的損失有關(guān)，乙酰膽堿酯酶抑制劑提高乙酰膽堿水平，所以剩余神經(jīng)元保持被活化(“點(diǎn)火”)。不過(guò)，該治療可惜不能阻止神經(jīng)元的漸進(jìn)性損失。
目前正在討論和測(cè)試與AE治療有關(guān)的其他目標(biāo)分子的影響是分泌酶-調(diào)節(jié)物質(zhì)，特別是β-和γ-分泌酶抑制劑、膽固醇生物合成抑制劑、淀粉樣蛋白凝集的抑制劑，免疫方法，特別是用A-β-肽或抗這種肽的抗體，抑制APP表達(dá)，提高APP清除率，調(diào)節(jié)τ蛋白的磷酸化作用并降低血清淀粉P水平(Wolfe，Nat.Rev.藥物Discov.1(2002)859-866)。
在US 2002/0052407A1、US 6187756B1和US 6184248B1中，公開(kāi)了含有非甾體類消炎藥(NSAID)的物質(zhì)混合物，用于抑制已知與阿爾茨海默氏病有關(guān)的淀粉樣蛋白前體(APP)的異常表達(dá)。通過(guò)體外和體內(nèi)測(cè)試，實(shí)例表明，這些根據(jù)發(fā)明的物質(zhì)可以抑制APP的過(guò)度表達(dá)。所有三篇文件都建議使用僅抑制環(huán)加氧酶-2而不抑制環(huán)加氧酶-1的非甾體類消炎藥來(lái)預(yù)防或甚至醫(yī)治阿爾茨海默氏病。
此外，在這些文件中只要求保護(hù)環(huán)加氧酶-2抑制劑。其中沒(méi)有公開(kāi)奧昔康(Oxicam)類，特別是氯諾昔康(Lornoxicam)或類似化合物。
在WO 93/24115A1中描述一種通過(guò)服用非甾體類消炎藥治療癡呆，特別是阿爾茨海默氏病的方法。除了一系列其他物質(zhì)外，還建議使用奧昔康類，特別是吡羅昔康(piroxicam)、伊索昔康(isoxicam)和舒多昔康(sudoxicam)，但沒(méi)有建議使用氯諾昔康或類似化合物。
在WO 01/78721 A1中公開(kāi)一種通過(guò)服用減少淀粉樣-β-多肽(Aβ)Aβ42含量的物質(zhì)來(lái)預(yù)防或醫(yī)治阿爾茨海默氏病的方法。由于高的Aβ42表達(dá)率與阿爾茨海默氏病的產(chǎn)生有關(guān)，所以通過(guò)減少該多肽可以積極影響該疾病的病程。此文件還描述了一種試驗(yàn)，其中表明了不同NSAIDs對(duì)兩種Aβ-多肽、Aβ40和Aβ42表達(dá)率的影響。由此得出結(jié)論，奧昔康類，特別是美洛昔康(meloxicam)、派諾昔康(peroxicam)、伊索昔康和特諾昔康(tenoxicam)(這里沒(méi)有提及l(fā)ormoxicam或其類似化合物)均不影響Aβ42的表達(dá)，或者甚至提高其表達(dá)。因此本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)該文件可以推論出，已證實(shí)奧昔康類藥物不利于降低Aβ42。
由US 2002/0119193A1提出一種藥物組合物，其尤其含有選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，并用于治療多種疾病，也包括阿爾茨海默氏病。根據(jù)該文件，根據(jù)發(fā)明的環(huán)加氧酶-2抑制劑優(yōu)于常用的非甾體類消炎活性物質(zhì)。因此，該文件還教導(dǎo)不使用既抑制環(huán)加氧酶-1又抑制環(huán)加氧酶-2的奧昔康類。
不過(guò)，以上描述的方案在有效治療以及特別是在預(yù)防AE上都沒(méi)有真正能夠?qū)崿F(xiàn)突破。因此，仍然急需AE的藥物治療和預(yù)防方法。
因此，本發(fā)明涉及氯諾昔康或氯諾昔康類似物在制備用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病(AE)或動(dòng)脈硬化的藥物組合物中的用途。
最近才發(fā)現(xiàn)，外周血小板是在大腦噬斑中沉積的β-42肽的主要來(lái)源。由于該認(rèn)知，將AE定義為血管病。該新的病原學(xué)解釋得到臨床研究結(jié)果的支持，研究結(jié)果表明，非甾體類消炎藥(NSAIDs)減輕了AE癥狀。但這些研究還基于這樣的假設(shè)，即，AE是一種大腦炎性疾病，再度提及了形成炎性癥狀的多種原因。因此，通過(guò)每天服用100到150mg吲哚美辛(indometacin)，6個(gè)月期間可以降低約9％的認(rèn)知性病變。同樣，已知通過(guò)降低前列腺素E2誘導(dǎo)的APP表達(dá)和同時(shí)導(dǎo)致APP分裂的變化，NSAIDs對(duì)APP蛋白表達(dá)和病變有影響。
在用布洛芬(Ibuprofen)和吲哚美辛進(jìn)行的研究中還表明，淀粉樣β-42肽比例降低，而非淀粉樣的可溶性APP的比例升高。從血小板是淀粉樣噬斑中蛋白的主要來(lái)源的事實(shí)以同樣的方式推論出與動(dòng)脈硬化病的關(guān)系。
這里，NSAID引起的血小板中APP表達(dá)的減少、血小板-APP分裂隨著血漿A-β的減少和非淀粉樣可溶性APP的增加而變化、腦血管中淀粉樣噬斑的減少以及降低的腦血管血流灌注不足也是該治療效果的基本機(jī)理。
因此，本發(fā)明基于以下思想，偶發(fā)性AE的根本原因是血管病變，并且β-42腦血管沉積的主要來(lái)源是外周血小板。
根據(jù)本發(fā)明的用途，APP在血小板中的表達(dá)受到選擇性即制，并且血小板APP的分裂受到影響，其中，血漿A-β含量降低，并且非淀粉樣可溶性APP含量升高。由于腦血管中噬斑形成減少，所以不會(huì)發(fā)生腦血管血流灌注不足，從而降低了神經(jīng)元變性。
本發(fā)明用途的一個(gè)基本前提條件在于，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)，即氯諾昔康或氯諾昔康類似物，抑制二十烷類代謝的兩種主要同功酶，即COX-1和COX-2。特別是同功酶COX-2與炎癥過(guò)程有關(guān)的事實(shí)支持以下普遍的觀點(diǎn)，該觀點(diǎn)建議使用COX-2-選擇性能到達(dá)腦的藥物。不過(guò)，由于按照以上所述新發(fā)現(xiàn)，只有外周血小板表達(dá)COX-1才是噬斑蛋白的主要來(lái)源，根據(jù)本發(fā)明，在有效的治療和預(yù)防性藥物中必須提供這兩種抑制活性。
由于COX-2在大腦中也是組成型表達(dá)的，所以考慮到周圍存在的血小板，必須不僅認(rèn)為活性物質(zhì)到達(dá)大腦是不希望的，相反甚至認(rèn)為是不利的，由于組成型表達(dá)的酶的抑制通常導(dǎo)致對(duì)生理過(guò)程的抑制，從而可以產(chǎn)生藥物副作用。因此，根據(jù)本發(fā)明將要使用的藥物不能穿過(guò)血腦屏障的性質(zhì)也是本發(fā)明的重要特征。
考慮到現(xiàn)有技術(shù)，特別是也考慮到WO 01/78721A1中的研究結(jié)論，氯諾昔康或氯諾昔康類似物在本發(fā)明范圍內(nèi)的效果是驚人的，因?yàn)樗鑫墨I(xiàn)中描述的奧昔康類，特別是美洛昔康、派諾昔康、伊索昔康和特諾昔康，不能影響Aβ42的表達(dá)，或甚至還提高該表達(dá)。
不過(guò)，根據(jù)本發(fā)明證實(shí)氯諾昔康及其類似物特別有利于治療，尤其是預(yù)防或延緩AE和動(dòng)脈硬化?！奥戎Z昔康類似物”在本發(fā)明范圍內(nèi)理解為所有這樣的物質(zhì)，由氯諾昔康結(jié)構(gòu)衍生的這些物質(zhì)在外周血小板中對(duì)于Aβ-42具有與氯諾昔康相同的基本效果或者與之可比較的效果，即-抑制環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2(COX-1和COX-2)，-在生理學(xué)條件下不能穿過(guò)血/腦屏障，和-降低前列腺素E2-誘導(dǎo)的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導(dǎo)。
這類氯諾昔康類似物的實(shí)例是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物的烯醇醚(例如參見(jiàn)EP0313935A1中所述，特別是由EP 0313935B1要求保護(hù)的)，4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶基氨基甲?；?-6-三氟甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2硫因-1，1-二氧化物(如EP 0103142A1中所述，特別是在EP 0103142B1中所要求保護(hù)的)；根據(jù)EP 0001113A1(B1)的具有以下通式I的噻吩并噻嗪衍生物 其中A與噻嗪環(huán)的兩個(gè)碳原子一起形成以下基團(tuán) 或 并且第一種和最后一種情況下存在的虛線表示雙鍵，R1表示低級(jí)烷基，R2表示2-噻唑基、4-甲基-2-噻唑基、4，5-二甲基-2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、1，2，4-三嗪-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、5-異噁唑基、5-甲基-3-異噁唑基、3，4-二甲基-5-異噁唑基、2，6-二甲基-4-嘧啶基、1，2，3，4-四些-5-基或者任選被鹵素、羥基、低級(jí)烷基、三氟甲基或低級(jí)烷氧基取代的苯基，并且R3表示鹵素，以及它們的鹽，其中術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支的飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指具有最多4個(gè)碳原子的烴氧基，并且術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指4種鹵素氯、溴、氟、碘；特別優(yōu)選地，R3表示氯或溴，其中氯是特別優(yōu)選的；R1優(yōu)選表示甲基；R2優(yōu)選表示2-噻唑基、5-異噁唑基或2-吡啶基；A優(yōu)選是以下基團(tuán) 或 特別優(yōu)選是以下通式的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]-環(huán)戊[1，2-c]吡啶衍生物 或者以下通式的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]-環(huán)戊[1，2-b]吡啶-衍生物 其中Z表示單鍵或CH2，R1表示氫或者直鏈或分支的，任選不飽和的低級(jí)烷基，其也可以被全氟化，R2和R3獨(dú)立地表示氫，直鏈或分支的，任選不飽和的低級(jí)烷基，其也可以被全氟化，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基-硫或鹵素，以及它們的光學(xué)純的對(duì)映體和藥學(xué)上可用的鹽。
通式(II)和(III)化合物的制備，是通過(guò)將以下化合物
其中R2和R3如上定義，還原性轉(zhuǎn)化為通式II或III的化合物，其中Z＝單鍵，并且R1＝氫，任選其與對(duì)映體純的1-苯基乙基-異氰酸酯反應(yīng)成以下通式的化合物 或 通過(guò)結(jié)晶，從由此得到的非對(duì)映體混合物回收難溶的非對(duì)映體，在合適的條件下將由此得到的通式(Va)或(Vb)的非對(duì)映體純的化合物拆分成對(duì)映體純的通式(II)或(III)的化合物，其中Z＝單鍵并且R1＝氫，任選其在烷基化條件下反應(yīng)為通式(II)或(III)的化合物，其中Z＝CH2，并任選將通式(II)或(III)的化合物以及其外消旋混合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可用的鹽，其中術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基硫”是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或分支的烷基硫基團(tuán)，例如甲基硫、乙基硫、正丙基硫和異丙基硫，正丁基硫、異丁基硫和叔丁基硫；術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
最好這樣進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)，將通式(IVa)或(IVb)化合物溶解在極性溶劑中，例如乙酸乙酯、二噁烷、乙醇或甲醇中，與1-5當(dāng)量合適的催化劑反應(yīng)，例如W2-蘭尼鎳或蘭尼鈷等，并在40到70℃下氫化為至化學(xué)計(jì)量的氫占有。為了分離對(duì)映體，在惰性溶劑例如四氫呋喃、二噁烷或丙酮中，將由此得到的其中Z＝單鍵并且R1＝氫的通式(II)或(III)外消旋化合物與1當(dāng)量(+)或(-)1-苯基乙基異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)，以獲得通式(Va)或(Vb)的化合物，并通過(guò)結(jié)晶從由此得到的非對(duì)映體混合物回收難溶的非對(duì)映體。為了進(jìn)行分裂，將由此得到的非對(duì)映體純的通式(Va)或(Vb)化合物溶于高沸點(diǎn)醇，例如丙醇、丁醇、戊醇、甘醇等或它們的含水混合物中，并與5-20當(dāng)量的堿例如丙醇鈉、丁醇鈉、戊醇鈉或氫氧化鈉加熱1-24小時(shí)至沸。由此獲得對(duì)映體純的通式(II)或(III)化合物，其中Z＝單鍵并且R1＝氫，以及其外消旋形式，任選為了烷基化而溶于惰性溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺等中，與1-20當(dāng)量下式化合物R1-CHO(VI)，(其中R1具有以上定義)和1.5-4當(dāng)量還原劑(例如氰基硼氫化鈉等)反應(yīng)，并在-20℃到100℃反應(yīng)1到24小時(shí)。
在該反應(yīng)中得到的通式(II)或(III)化合物是堿性化合物，可以以常規(guī)方式用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸將其轉(zhuǎn)化為它們的藥學(xué)上可接受的鹽。例如可以通過(guò)將式(II)或(III)的化合物溶解在合適的溶劑，例如水、低級(jí)脂肪醇、THF、二噁烷、苯、二乙醚、DMF或DMSO中，加入等當(dāng)量所希望的酸，以進(jìn)行良好混合，從而形成鹽，當(dāng)形成鹽完成后真空除去溶劑。任選地，分離后可以對(duì)鹽進(jìn)行重結(jié)晶。
本發(fā)明的氯諾昔康類似物的其他優(yōu)選的實(shí)例是AT 400567B和AT 400437B的主題，特別是在AT 400567B的權(quán)利要求2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12和AT 400437B的權(quán)利要求2、3或4中描述的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的其他氯諾昔康類似物公開(kāi)在EP 0657459A1中，特別是其權(quán)利要求2、3和4要求保護(hù)的物質(zhì)。
藥學(xué)上可用的鹽是那些強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，但還包括那些有機(jī)酸，例如富馬酸、檸檬酸、癸二酸等。
優(yōu)選地，服用該物質(zhì)不應(yīng)帶來(lái)任何不希望的嚴(yán)重后果，即應(yīng)該不產(chǎn)生副作用。因此，為了防止AE或動(dòng)脈硬化，預(yù)防性攝入該物質(zhì)可以不使患者產(chǎn)生不希望有的副反應(yīng)。建議預(yù)防性治療主要針對(duì)那些特別有AE或動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)人群，是由遺傳引起的情形(這種病的家族性集中)或由其他因素引起的。為了定義本發(fā)明的無(wú)副作用性，可以求助于在相關(guān)藥物課本和標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中所下的定義。例如，在應(yīng)用觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的副作用應(yīng)該低于1％，優(yōu)選低于0.5％，更優(yōu)選低于0.1％，特別是低于0.05％。任選本發(fā)明的物質(zhì)可以與其他藥物聯(lián)用，特別是那些可以抵制負(fù)面作用例如刺激胃粘膜性的藥物(例如抗酸藥、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑，...)。主要是在長(zhǎng)期使用情況下必須要考慮這點(diǎn)。
除了氯諾昔康以外，本發(fā)明范圍內(nèi)特別優(yōu)選使用的物質(zhì)主要是
6-氯-4-(1-(乙氧基氨基甲酰氧基)-乙氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物，6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶基-氨基甲?；?-2H-噻吩并[3，2-e]1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]環(huán)戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]環(huán)戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]-環(huán)戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]-環(huán)戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[(3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-環(huán)戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]-環(huán)戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-環(huán)戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]環(huán)戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，使用氯諾昔康以及氯諾昔康類似物的主要優(yōu)點(diǎn)是由該活性物質(zhì)的藥效學(xué)性質(zhì)和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)特別有利的組合產(chǎn)生的。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明條件下氯諾昔康或氯諾昔康類似物的藥效學(xué)特性如下使氯諾昔康具有特別根據(jù)本發(fā)明的適用性的一個(gè)特別重要的性質(zhì)在于以下事實(shí)，該活性物質(zhì)抑制二十烷類代謝的兩種主要同功酶，即COX-1和COX-2。只表達(dá)COX-1的外周血小板是噬斑蛋白的主要來(lái)源的既成事實(shí)是氯諾昔康及其類似物(都明顯抑制抑制COX-1)根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用的優(yōu)越性的原因。
氯諾昔康還一種固有活性特別高的活性物質(zhì)。由于預(yù)防AE或動(dòng)脈硬化的治療必須持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行，因此活性物質(zhì)在體內(nèi)低含量是又一優(yōu)點(diǎn)。
此外，氯諾昔康不能穿過(guò)血腦屏障(Pruss等人，3.Interscience WorldConference on Inflammation，蒙特卡洛(1989)，摘要41)。
由于用氯諾昔康預(yù)防性治療AE的時(shí)間較長(zhǎng)，所以氯諾昔康的血漿半衰期短是特別有利的，因?yàn)橛纱嗽谘褐胁粫?huì)累積。同樣，非常重要的是已知的該活性物質(zhì)具有較好的胃腸耐受性和其他耐受性。這樣，在一百萬(wàn)處方中只出現(xiàn)不到10例不希望的嚴(yán)重后果，或者在應(yīng)用觀察過(guò)程出現(xiàn)的副作用遠(yuǎn)低于0.05％(迄今所有的副作用情形都可以再次恢復(fù))。
活性物質(zhì)氯諾昔康藥效學(xué)性質(zhì)和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的所述聯(lián)合在對(duì)于治療AE和動(dòng)脈硬化癥目的而言具有特別有利的相互作用，其還沒(méi)有以可比較方式在任何其他至今已知的物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)。
通過(guò)以下實(shí)施例以及附圖更詳細(xì)解釋本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
附圖為，

圖1、2和3表示花生四烯酸路徑及其與COX-1和COX-2的關(guān)系；圖4表示一些物質(zhì)的COX-抑制作用；圖5表示口服單一劑量后，氯諾昔康醫(yī)治年輕志愿者的藥物動(dòng)力學(xué)；圖6表示在凝結(jié)期間，通過(guò)氯諾昔康抑制來(lái)自全血的由COX-1-衍生的TXB2；圖7表示通過(guò)氯諾昔康抑制在HEL細(xì)胞(COX-1)和LPS-刺激的Mono Mac 6-細(xì)胞(COX-2)中的二十烷類的形成。
實(shí)施例實(shí)施例1氯諾昔康對(duì)體外和體內(nèi)APP病變的效果1.1.對(duì)體外APP分裂特定影響的表征1.1.1.氯諾昔康對(duì)神經(jīng)細(xì)胞系(SH-SY5Y)中APP病變的影響淀粉樣β-42肽的釋放(被NSAIDs降低)非淀粉樣sAPPα蛋白的釋放(被NSAIDs增加)APP全蛋白的表達(dá)(被NSAIDs降低)1.2.人的血小板的表征作為用于氯諾昔康對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的作用的外周模型在患有阿爾茨海默氏病的患者的外周血小板中證明同樣減少了非淀粉樣sAPPα蛋白的產(chǎn)生(Colciaghi等人，Mol.Med.8(2002)，67-74)。通過(guò)NSAIDs可以增加神經(jīng)細(xì)胞中非淀粉樣sAPPα的表達(dá)(Avramovich等人，J.Biol.Chem.277(2002)，31466-73)。兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，非淀粉樣sAPPα蛋白非常適合于外周觀察氯諾昔康的特別作用。
1.2.1.氯諾昔康體外人血小板中APP病變的影響●活化的血小板的非淀粉樣sAPPα蛋白的釋放1.2.2.氯諾昔康對(duì)體內(nèi)阿爾茨海默氏病的人血小板APP表達(dá)的影響●APP-全蛋白的表達(dá)(如果氯諾昔康對(duì)APP病變沒(méi)有特別影響，則該參數(shù)有意義，因?yàn)樵陬~皮層中APP全蛋白的表達(dá)增加(Golde等人，Nueron 4(1990)，253-267)，而NSAIDs可以減少其表達(dá)。在正在進(jìn)行的研究中還表明，在阿爾茨海默患者血小板上APP全蛋白表達(dá)增加)。
●用氯諾昔康治療前和治療后阿爾茨海默氏病患者的血小板的APP比值。
●活化的血小板非淀粉樣sAPPα蛋白的釋放這些研究的目的是針對(duì)氯諾昔康對(duì)神經(jīng)細(xì)胞認(rèn)定的作用進(jìn)行體內(nèi)-監(jiān)測(cè)外周血的血小板。
2.2.體內(nèi)服用氯諾康后人血小板的蛋白-外形(protein-profiling)(蛋白組學(xué))阿爾茨海默氏病和健康個(gè)體在氯諾昔康給藥前和給藥后血小板蛋白質(zhì)組的比較。
這些研究的目的是氯諾昔康對(duì)人血小板作用的體內(nèi)-蛋白外形。
2.3.氯諾昔康對(duì)體外人血小板的藥理蛋白組學(xué)的影響用氯諾昔康體外培養(yǎng)后人血小板的蛋白-外形(蛋白組學(xué))用氯諾昔康處理的血小板與未處理的對(duì)照血小板的血小板蛋白質(zhì)組的比較。
該實(shí)施例的目的是表征被環(huán)加氧酶-抑制劑氯諾昔康直接影響的血小板蛋白。
權(quán)利要求
1.氯諾昔康或氯諾昔康類似物，其-抑制環(huán)加氧酶1和環(huán)加氧酶2(COX 1和COX 2)，-在生理學(xué)條件下不能穿過(guò)血/腦屏障，和-降低前列腺素E2-誘導(dǎo)的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導(dǎo)，在制備用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病(AE)或動(dòng)脈硬化的藥物組合物中的的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，服用所述物質(zhì)不帶來(lái)任何不希望的嚴(yán)重后果。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于，氯諾昔康類似物選自以下物質(zhì)6-氯-4-(1-(乙氧基氨基甲酰氧基)-乙氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物，6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶基-氨基甲?；?-2H-噻吩并[3，2-e]1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]環(huán)戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]環(huán)戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]-環(huán)戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]-環(huán)戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-環(huán)戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]-環(huán)戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-環(huán)戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；和(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]環(huán)戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及氯諾昔康或其類似物的用途，其抑制環(huán)加氧酶1和環(huán)加氧酶2(COX 1和COX 2)，在生理學(xué)條件下不能穿過(guò)血/腦屏障，并降低前列腺素E2－誘導(dǎo)的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導(dǎo)，用于制備用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病(AE)或動(dòng)脈硬化的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1842338SQ200480014344
公開(kāi)日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2004年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月27日
發(fā)明者D·賓德?tīng)?申請(qǐng)人:伊夫·賓德?tīng)?br>