專利名稱：穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種內(nèi)含藥物的穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品。尤其是，它涉及一種采用吸附材料如分子篩的包裝和包裝方法，該吸附材料可在一種不可滲透的包裝內(nèi)吸附或吸收內(nèi)部局部環(huán)境中的水分，以避免該藥物在水分存在時(shí)與還原糖發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而形成梅拉德反應(yīng)產(chǎn)物。它還涉及一種可基本上保持藥物的微粒比例的方法。
背景技術(shù)：
福莫特羅(formoterol)藥物在常溫條件下可保持穩(wěn)定達(dá)兩年之久。但是，當(dāng)福莫特羅與乳糖混合時(shí)，由于福莫特羅分子內(nèi)的氨基與乳糖分子間的相互作用，將發(fā)生降解反應(yīng)(梅拉德反應(yīng))。
因此，需要有一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，減少或避免梅拉德產(chǎn)物在其中的形成，以保持該醫(yī)藥產(chǎn)品所含藥物的功效。
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本發(fā)明之概述此處所提供的是一種新穎有效的、穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其特征是減少或避免了所含藥物的降解；這種降解是由于該藥物與一種藥學(xué)上可接受的載體如還原糖之間的梅拉德反應(yīng)而發(fā)生的。
廣義地說，本發(fā)明可引伸至一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括(a)一種由藥物和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合，(b)一種有效量的吸附材料，和(c)一種基本上不透水的密封包裝，其中該密封包裝具有可容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間。該藥物組合可裝在被封入該密封包裝內(nèi)的一個(gè)干粉吸入器內(nèi)。
而且，本發(fā)明還可引伸至這樣一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由福莫特羅和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合；b)一種有效量的吸附材料；c)一種基本上不透水的密封包裝，該密封包裝具有容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間。
本發(fā)明還可引伸至這樣一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括
a)一種由富馬酸福莫特羅二水合物和非微粉化乳糖一水化物所組成的固態(tài)藥物組合，而且該藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器；b)一種有效量的吸附材料；c)一種基本上不透水的密封包裝，而且該密封包裝具有容納該干粉吸入器和吸附材料的封閉空間。
此外，本發(fā)明還可引伸至這樣一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由富馬酸福莫特羅二水合物和非微粉化乳糖一水化物所組成的固態(tài)藥物組合，而且該藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器；b)一種有效量的吸附材料；c)一種基本上不透水的密封包裝，而且該密封包裝是一種柔性層壓膜，形成了容納該干粉吸入器和吸附材料的封閉空間。
本發(fā)明還可進(jìn)一步引伸至一種方法，該方法可避免醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)藥物與還原糖之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而在該醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)形成一種或數(shù)種梅拉德反應(yīng)產(chǎn)物。其中，該醫(yī)藥產(chǎn)品包括a)一種由藥物和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合；b)一種有效量的吸附材料；c)一種基本上不透水的密封包裝，該密封包裝具有容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間；其中，該方法包括以下步驟(i)將有效量的吸附材料和藥物組合置于一種可密封的包裝內(nèi)；(ii)將該包裝予以密封從而形成一種密封包裝，使得該藥物組合和吸附劑處于該密封包裝內(nèi)的封閉空間內(nèi)，并吸附該包裝內(nèi)的水分，以避免形成一種或數(shù)種梅拉德產(chǎn)物。
有許多種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的藥物均可用于本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品所含的藥物組合，或本發(fā)明為避免在一醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)形成一種或數(shù)種梅拉德反應(yīng)產(chǎn)物的方法。這種藥物的一個(gè)例子是消炎藥，包括類皮質(zhì)激素，例如莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍，以及環(huán)索奈德，等等；一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，例如商標(biāo)名為Intal、Tilade的藥物等；以及白三烯拮抗劑藥物，包括但當(dāng)然不限于扎魯司特、孟魯司特鈉和齊留通。適用藥物的另一例子是β-2興奮劑，其包括但當(dāng)然不限于沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅、沙丁氨醇、和沙美特羅。還有一個(gè)例子是抗膽堿能藥，例如異丙托溴銨、噻托溴銨等。可用本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或本發(fā)明為避免在一醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)形成一種或數(shù)種梅拉德反應(yīng)產(chǎn)物的方法來治療的呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)，包括但當(dāng)然不限于哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。而且，該藥物組合可只含一種藥物、也可含有一種藥物與另一種藥物的組合。
當(dāng)然，各種粒度的藥物顆粒均可用于本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，或用于本發(fā)明為避免在一醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)形成一種或數(shù)種梅拉德反應(yīng)產(chǎn)物的方法。尤其是，該藥物顆粒的粒度可以是約0.1μm至10μm。在本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或本發(fā)明為避免在一醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)形成一種或數(shù)種梅拉德反應(yīng)產(chǎn)物的方法的一具體實(shí)施例中，約95％以上藥物顆粒的粒度約為5μm以下。
本發(fā)明也可引伸至一種可基本上保持該藥物組合內(nèi)親水性藥物的微粒比例的方法，其包括以下步驟(a)提供一種醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括以下部分(i)一種由該親水性藥物和還原糖所組成的藥物組合；(ii)一種有效量的吸附材料；(iii)一種基本上不透水的密封包裝，其具有一容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間；并且(b)使該藥物組合內(nèi)的親水性藥物與疏水性物質(zhì)接觸，其中疏水性物質(zhì)與親水性物質(zhì)的比例至少為5∶1。
許多親水性藥物均可用于本發(fā)明之可基本上保持微粒比例的方法。其例子包括但當(dāng)然不限于β-2興奮劑，例如沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅和沙丁氨醇，等等。同樣，許多疏水性物質(zhì)均可用于此方法，它們包括但不限于消炎劑之類的治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的疏水性藥物，例如類皮質(zhì)激素，如莫美他松糠酸酯、氟尼縮松、曲安奈德、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍、環(huán)索奈德等。在一具體實(shí)施例中，該親水性藥物是福莫特羅，而該疏水性物質(zhì)是環(huán)索奈德。在另一具體實(shí)施例中，該親水性藥物是福莫特羅，而該疏水性藥物是類皮質(zhì)激素，其選自莫美他松糠酸酯、氟尼縮松、曲安奈德、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
而且，如以上所公開的，在可基本上保持微粒比例的該方法中，疏水性藥物與親水性物質(zhì)的比例至少為5∶1。在一具體實(shí)施例中，該比例約為10∶1至100∶1。
此外，本發(fā)明之可基本上保持微粒比例的方法中所用的疏水性物質(zhì)和親水性藥物顆粒的粒度是可以變化的，即約0.1μm至10μm。更確切地說，約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
而且，在此處所述的本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法中，可將該吸附材料置于各種不同的位置。例如，如果設(shè)有干粉吸入器的話，可將該吸附材料置于該包裝和該干粉吸入器之間的封閉空間內(nèi)。如果將該藥物組合置于干粉吸入器內(nèi)，也可將該吸附材料置于該干粉吸入器內(nèi)。另一方案是將該吸附材料摻入用于制造該干粉吸入器的聚合物混合物。結(jié)果，該吸附材料被塑造為該干粉吸入器的某一塑料部件。放置該吸附材料的其它方法是將其摻入該密封包裝本身，甚至摻入用于封閉該密封包裝的粘合劑，例如一種自粘型膠布或膠帶。在本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法的一具體實(shí)施例中，該吸附材料被裝入一多孔小袋，然后再裝入該密封包裝。
當(dāng)然，許多吸附材料均可用于本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法，包括分子篩、活性粘土、木炭、活性鋁土、硅土、沸石、鋁礬土，或這些材料的任何混合物，等等。在本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法的一具體實(shí)施例中，該吸附材料是10(埃)分子篩。所謂用于本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法的有效量吸附材料，是指該劑量足以減少或避免梅拉德產(chǎn)物的形成。一個(gè)具有一般技能的人只要采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，就能很容易地為本發(fā)明之具體實(shí)施例確定這一劑量。
而且，本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法的密封包裝可以由各種各樣的材料制成，例如金屬、玻璃、塑料等。同樣，密封包裝的形狀也可以改變。這些形狀的例子包括但當(dāng)然不限于瓶子、袋子、圓筒盒，以及不規(guī)則形狀的容器。在本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法的一具體實(shí)施例中，該密封包裝是由一種柔性層壓膜制成的，其包括一外部保護(hù)層、一可熱封層，以及夾在該外部保護(hù)層和該可熱封層之間的一不透水層。通常，在每?jī)蓪又g都有一種粘合劑，例如聚酯粘合劑。許多材料都可用來作為保護(hù)層，包括紙或聚合物，例如聚酯。同樣，該不透水層也可用聚合物或金屬之類的各種材料制成，例如鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂或其混合物，等等。該可熱封層也可由各種可熱封的材料制成。在本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法的一具體實(shí)施例中，該柔性層壓膜由聚酯層、鋁層和聚乙烯層組成，其中鋁層被夾在聚酯層和聚乙烯層之間。本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法中包裝的封閉可以各種方式完成。更具體地說，熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子、或壓縮等方式都能嚴(yán)密地封閉用于本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或本發(fā)明之方法的密封包裝。
此外，各種各樣的還原糖(及其水合物)均可用于本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法，例如，乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、木糖、纖維二糖、蜜二糖以及麥芽三糖，等等。尤其是，可用于此用途的一種還原糖是乳糖。更確切地說，該還原糖是乳糖一水化物?？捎糜诖擞猛镜囊环N特定規(guī)格的乳糖一水化物是RESPITOSE ML001(DMV，Veghel，荷蘭)。而且，可用于此用途的還原糖不需要微粉化。在一具體實(shí)施例中，還原糖的平均顆粒度約為41μm。此外，用于本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法的還原糖可以是非微粉化的。
而且，在本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品或方法的一具體實(shí)施例中，該藥物是福莫特羅而還原糖是乳糖一水化物，其藥物組合按每0.5μg至4μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。在一更具體的實(shí)施例中，其藥物組合按每1μg至2μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物；在一更加具體的實(shí)施例中，其藥物組合按每1μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種內(nèi)含藥物的穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，減少或避免梅拉德產(chǎn)物在其中的形成。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是為經(jīng)患者肺部給藥的藥物提供一種保持微粒比例的方法。
通過參考以下附圖和本發(fā)明之詳細(xì)說明，將能更好地理解本發(fā)明的這些方面以及其它方面。
附圖的簡(jiǎn)要說明
圖1是含有環(huán)索奈德、福莫特羅和乳糖的干粉吸入器(DPI)的雜質(zhì)情況對(duì)比圖，顯示了在攝氏40度和75％相對(duì)濕度條件下儲(chǔ)存6個(gè)星期和10個(gè)星期后的情況對(duì)比，其中該干粉吸入器分別處于被包裝、與分子篩一起包裝以及未包裝三種狀態(tài)。
圖2顯示了一種典型的依照本發(fā)明的干粉吸入器包裝。
圖3顯示了吸收劑在干粉吸入器內(nèi)許多可能位置中的兩個(gè)位置。例如，它們可被塑造為某一塑料部件的一部分，或裝入一固定在該吸入器上的容器。
本發(fā)明之詳細(xì)說明[1]一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由藥物和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合；b)一種有效量的吸附材料；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其具有容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間。
如實(shí)施例第[1]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還包括一個(gè)裝有該藥物組合的干粉吸入器。
如實(shí)施例第[2]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料位于該密封包裝和干粉吸入器之間的封閉空間內(nèi)。
如實(shí)施例第[2]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該干粉吸入器裝有該吸附材料。
如實(shí)施例第[2]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料被摻入一種聚合物混合物且被塑造為該干粉吸入器某一塑料部件的一部分。
如實(shí)施例第[1]或[2]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料被裝入該密封包裝。
如實(shí)施例第[1]至[4]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料被摻入一種粘合劑。
如實(shí)施例第[7]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該粘合劑是一種自粘型膠布或膠帶。
如實(shí)施例第[1]至[4]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料被裝入一多孔小袋。
如實(shí)施例第[1]至[9]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料系選自分子篩、活性粘土、木炭、活性鋁土、硅土、沸石、鋁礬土等一類材料，及其混合物。
如實(shí)施例第[10]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料是10(埃)分子篩。
如實(shí)施例第[1]至[11]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝由金屬、玻璃，或塑料制成，而且該密封包裝系選自瓶子、袋子、圓筒盒和形狀不規(guī)則容器等一類容器。
如實(shí)施例第[12]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是一種柔性層壓膜。
如實(shí)施例第[13]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在該保護(hù)層和該可熱封層之間的不透水層。
如實(shí)施例第[14]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該保護(hù)層是聚酯，該不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂一類金屬及其混合物，該可熱封層是聚乙烯。
如實(shí)施例第[15]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該不透水層是鋁質(zhì)材料。
如實(shí)施例第[1]至[16]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是用熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子或壓縮等方式予以密封的。
如實(shí)施例第[1]至[17]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物是用于治療一種呼吸道疾病。
如實(shí)施例第[18]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物含有一種消炎藥、一種β-2興奮劑、一種抗膽堿能藥，或其組合。
如實(shí)施例第[19]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該消炎藥含有一種類皮質(zhì)激素、一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，或一種白三烯拮抗劑。
如實(shí)施例第[20]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
如實(shí)施例第[20]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
如實(shí)施例第[20]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑含有商標(biāo)名為intal、tilade的藥物，或其組合。
如實(shí)施例第[20]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該白三烯拮抗劑含有扎魯司特、孟魯司特鈉、齊留通，或其組合。
如實(shí)施例第[19]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅、沙丁氨醇和沙美特羅一類藥物。
如實(shí)施例第[19]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該抗膽堿能藥系選自異丙托溴銨、噻托溴銨一類藥物及其混合物。
如實(shí)施例第[25]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物是福莫特羅。
如實(shí)施例第[27]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中還含有一種類皮質(zhì)激素。
如實(shí)施例第[28]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
如實(shí)施例第[1]至[29]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物顆粒的粒度約為0.1μm至10μm。
如實(shí)施例第[1]至[30]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
如實(shí)施例第[1]至[31]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖是非微粉化的。
如實(shí)施例第[1]至[32]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖的平均顆粒粒度約為41μm。
如實(shí)施例第[1]至[33]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖系選自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、木糖、纖維二糖、蜜二糖和麥芽三糖一類的糖。
如實(shí)施例第[1]至[34]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖是乳糖。
如實(shí)施例第[35]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖是乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[36]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該乳糖一水化物是非微粉化的。
如實(shí)施例第[36]或[37]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每0.5μg至4μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[38]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每1μg至2μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[39]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每1μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[1]至[40]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由福莫特羅和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合；b)一種有效量的吸附材料；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其具有容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間。
如實(shí)施例第[42]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該福莫特羅是富馬酸福莫特羅二水合物。
如實(shí)施例第[42]或[43]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖系選自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、木糖、纖維二糖、蜜二糖和麥芽三糖一類的糖。
如實(shí)施例第[44]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖是乳糖。
如實(shí)施例第[45]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖是乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[46]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該乳糖一水化物是非微粉化的。
如實(shí)施例第[46]或[47]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每0.5μg至4μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[48]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每1μg至2μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[49]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每1μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[42]至[50]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該還原糖的平均顆粒粒度約為41μm。
如實(shí)施例第[42]至[51]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合還進(jìn)一步含有第二種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的藥物。
如實(shí)施例第[52]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該第二種藥物含有一種消炎藥，一種β-2興奮劑、一種抗膽堿能藥，或其組合。
如實(shí)施例第[53]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該消炎藥含有一種類皮質(zhì)激素、一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，或一種白三烯拮抗劑。
如實(shí)施例第[54]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
如實(shí)施例第[55]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還含有福莫特羅。
如實(shí)施例第[54]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
如實(shí)施例第[57]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還含有一種選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、沙丁氨醇和沙美特羅等一類藥物的β-2興奮劑。
如實(shí)施例第[54]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑含有商標(biāo)名為intal、tilade的藥物，或其組合。
如實(shí)施例第[54]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該白三烯拮抗劑含有扎魯司特、孟魯司特鈉，或齊留通，或其組合。
如實(shí)施例第[53]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅、沙丁氨醇和沙美特羅等一類藥物。
如實(shí)施例第[53]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該抗膽堿能藥系選自異丙托溴銨、噻托溴銨等一類藥物及其混合物。
如實(shí)施例第[42]至[63]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料系選自分子篩、活性粘土、木炭、活性鋁土、硅土、沸石和鋁礬土等一類材料，及其混合物。
如實(shí)施例第[63]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料是10(埃)分子篩。
如實(shí)施例第[42]至[64]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還包括一個(gè)裝有該藥物組合的干粉吸入器。
如實(shí)施例第[42]至[65]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝由金屬、玻璃或塑料制成，而且該密封包裝系選自瓶子、袋子、圓筒盒和形狀不規(guī)則容器等一類容器。
如實(shí)施例第[42]至[66]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是一種柔性層壓膜。
如實(shí)施例第[67]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在該保護(hù)層和該可熱封層之間的不透水層。
如實(shí)施例第[68]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該保護(hù)層是聚酯，該不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂等一類金屬及其混合物，該可熱封層是聚乙烯。
如實(shí)施例第[69]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該不透水層是鋁質(zhì)材料。
如實(shí)施例第[42]至[70]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是用熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子、或壓縮等方式予以密封的。
如實(shí)施例第[42]至[71]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合的顆粒粒度約為0.1μm至10μm。
如實(shí)施例第[42]至[72]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
如實(shí)施例第[42]至[73]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由富馬酸福莫特羅二水合物和非微粉化乳糖一水化物所組成的固態(tài)藥物組合，其中該藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器；b)一種有效量的吸附材料；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其具有容納該干粉吸入器和吸附材料的封閉空間。
如實(shí)施例第[75]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合還進(jìn)一步含有第二種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的藥物。
如實(shí)施例第[76]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該第二種藥物含有一種消炎藥、一種β-2興奮劑、一種抗膽堿能藥，或其組合。
如實(shí)施例第[77]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該消炎藥含有一種類皮質(zhì)激素、一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，或一種白三烯拮抗劑。
如實(shí)施例第[78]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
如實(shí)施例第[78]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
如實(shí)施例第[78]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑含有商標(biāo)名為intal、tilade的藥物，或其組合。
如實(shí)施例第[78]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該白三烯拮抗劑含有扎魯司特、孟魯司特鈉、齊留通，或其組合。
如實(shí)施例第[77]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、沙丁氨醇和沙美特羅等一類藥物。
如實(shí)施例第[77]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該抗膽堿能藥系選自異丙托溴銨、噻托溴銨等一類藥物及其組合。
如實(shí)施例第[75]至[84]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合的顆粒粒度約為0.1μm至10μm。
如實(shí)施例第[75]至[85]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
如實(shí)施例第[75]至[86]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該非微粉化乳糖一水化物的平均顆粒粒度約為41μm。
如實(shí)施例第[75]至[87]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該吸附材料是一種10(埃)分子篩。
如實(shí)施例第[75]至[88]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每0.5μg至4μg富馬酸福莫特羅二水合物計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[89]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每1μg至2μg富馬酸福莫特羅二水合物計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[66]至[81]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每1μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[75]至[91]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝由金屬、玻璃或塑料制成，而且該密封包裝系選自瓶子、袋子、圓筒盒和形狀不規(guī)則容器等一類容器。
如實(shí)施例第[92]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是一種柔性層壓膜。
如實(shí)施例第[93]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在該保護(hù)層和該可熱封層之間的不透水層。
如實(shí)施例第[94]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該保護(hù)層是聚酯，該不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂等一類金屬及其混合物，該可熱封層是聚乙烯。
如實(shí)施例第[95]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該不透水層是鋁質(zhì)材料。
如實(shí)施例第[75]至[96]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是用熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子、或壓縮等方式予以密封的。
如實(shí)施例第[75]至[97]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由富馬酸福莫特羅二水合物和平均顆粒粒度約為41μm的非微粉化乳糖一水化物所組成的固態(tài)藥物組合，其中該藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器；b)一種有效量的10分子篩；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其中該密封包裝是一種柔性層壓膜，該密封包裝形成一個(gè)容納該干粉吸入器和該吸附材料的封閉空間。
如實(shí)施例第[99]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合還進(jìn)一步含有第二種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的藥物。
如實(shí)施例第[100]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物含有一種消炎藥、一種β-2興奮劑、一種抗膽堿能藥，或其組合。
如實(shí)施例第[100]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該消炎藥含有一種類皮質(zhì)激素、一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，或一種白三烯拮抗劑。
如實(shí)施例第[100]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
如實(shí)施例第[100]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
如實(shí)施例第[100]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑含有商標(biāo)名為intal、tilade的藥物，或其組合。
如實(shí)施例第[100]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該白三烯拮抗劑含有扎魯司特、孟魯司特鈉、齊留通，或其組合。
如實(shí)施例第[99]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅、沙丁氨醇和沙美特羅等一類藥物。
如實(shí)施例第[99]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該抗膽堿能藥系選自異丙托溴銨、噻托溴銨等一類藥物及其混合物。
如實(shí)施例第[99]至[108]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合的顆粒粒度約為0.1μm至10μm。
如實(shí)施例第[99]至[109]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
如實(shí)施例第[99]至[110]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在該保護(hù)層和該可熱封層之間的不透水層。
如實(shí)施例第[111]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該保護(hù)層是聚酯，該不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂等一類金屬及其混合物，該可熱封層是聚乙烯。
如實(shí)施例第[112]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該不透水層是鋁質(zhì)材料。
如實(shí)施例第[99]至[113]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該柔性層壓膜是熱封的。
如實(shí)施例第[99至114]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品任何要求，其中該藥物組合按每0.5μg至4μg富馬酸福莫特羅二水合物計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[115]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每1μg至2μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[116]項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該藥物組合按每1μg福莫特羅計(jì)約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[99]至[117]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
一種避免在一醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)由于該醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)的藥物與還原糖之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而形成一種或數(shù)種梅拉德反應(yīng)產(chǎn)物的方法。其中，該醫(yī)藥產(chǎn)品包括a)一種由藥物和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合；b)一種有效量的吸附材料；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其具有容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間。
其中該方法包括以下步驟(i)將有效量的該吸附材料和藥物組合置于一種可密封的包裝內(nèi)；(ii)將該包裝予以密封從而形成一種密封包裝，使得該藥物組合和吸附劑處于該密封包裝內(nèi)的封閉空間內(nèi)；以及(iii)吸附該包裝內(nèi)的水分以避免形成一種或數(shù)種梅拉德產(chǎn)品。
如實(shí)施例第[119]項(xiàng)所述之方法，其中該藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器。
本發(fā)明還基于這樣一個(gè)令人驚訝和出乎意料的發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)若存在過量的疏水性物質(zhì)，可基本保持親水性藥物在該穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)的微粒比例。結(jié)果，限制了親水性藥物的聚集，而且可以提高以干粉吸入方式對(duì)患者肺部施用粒狀親水性藥物的效果。雖然無義務(wù)解釋這一發(fā)現(xiàn)，而且當(dāng)然不欲受制于任何可能解釋這一發(fā)現(xiàn)的假說，但申請(qǐng)者相信這種保護(hù)作用似乎發(fā)生在少量的親水性藥物(例如富馬酸福莫特羅二水合物)與過量的疏水性物質(zhì)(例如上述的類皮質(zhì)激素)配制在一起的時(shí)候，從而限制了親水性藥物與周圍環(huán)境中水汽之間相互作用的可能性。結(jié)果，與無疏水性物質(zhì)存在的情況相比，與過量疏水性物質(zhì)的結(jié)合賦予了親水性藥物較高的性能穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明進(jìn)一步引伸至[121]一種基本上保持治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)之親水性藥物中微粒比例之方法，其包括以下步驟(a)提供一種醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括以下部分(i)一種由該親水性藥物和還原糖所組成的藥物組合；(ii)一種有效量的吸附材料；(iii)一種基本上不透水的密封包裝，其具有一容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間；以及(b)使該藥物組合內(nèi)的該親水性藥物與該疏水性物質(zhì)接觸，其中該疏水性物質(zhì)與親水性物質(zhì)的比例至少為5∶1。
如實(shí)施例第[121]項(xiàng)所述之方法，其中該親水性藥物是一種β-2興奮劑。
如實(shí)施例第[122]項(xiàng)所述之方法，其中該β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅和沙丁氨醇等一類藥物。
如實(shí)施例第[123]項(xiàng)所述之方法，其中該親水性藥物是福莫特羅。
如實(shí)施例第[121]至[124]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該疏水性物質(zhì)是一種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的疏水性藥物。
如實(shí)施例第[125]項(xiàng)所述之方法，其中該疏水性藥物是一種類皮質(zhì)激素。
如實(shí)施例第[126]項(xiàng)所述之方法，其中該類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
如實(shí)施例第[126]項(xiàng)所述之方法，其中該類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
如實(shí)施例第[121]至[128]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中疏水性物質(zhì)與親水性藥物的比例是從約10∶1至100∶1。
如實(shí)施例第[121]至[129]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該疏水性物質(zhì)和親水性藥物顆粒的粒度約為0.1μm至10μm。
如實(shí)施例第[121]至[130]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該疏水性物質(zhì)和親水性藥物約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
如實(shí)施例第[121]至[131]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該還原糖系選自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、木糖、纖維二糖、蜜二糖和麥芽三糖等一類的糖。
如實(shí)施例第[132]項(xiàng)所述之方法，其中該還原糖是非微粉化的。
如實(shí)施例第[133]項(xiàng)所述之方法，其中該還原糖是乳糖一水化物。
如實(shí)施例第[121]至[134]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該吸附材料系選自分子篩、活性粘土、木炭、活性鋁土、硅土、沸石、鋁礬土等一類材料及其混合物。
如實(shí)施例第[121]至[135]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該吸附材料是10(埃)分子篩。
如實(shí)施例第[121]至[136]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器。
如實(shí)施例第[121]至[137]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該密封包裝是一種柔性層壓膜。
如實(shí)施例第[138]項(xiàng)所述之方法，其中該柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在該保護(hù)層和該可熱封層之間的不透水層。
如實(shí)施例第[139]項(xiàng)所述之方法，其中該保護(hù)層是聚酯，該不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂等一類金屬或其混合物，該可熱封層是聚乙烯。
如實(shí)施例第[140]項(xiàng)所述之方法，其中該不透水層是鋁質(zhì)材料。
如實(shí)施例第[121]至[141]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該密封包裝是用熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子、或壓縮等方式予以密封的。
如實(shí)施例第[121]至[142]項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
應(yīng)該理解，為明確起見而在不同實(shí)施例中說明的本發(fā)明之某些特點(diǎn)，也可以組合方式體現(xiàn)在單一的實(shí)施例中。而且，為了簡(jiǎn)明起見而在單一的實(shí)施例中說明的本發(fā)明的各種特點(diǎn)，也可單獨(dú)地體現(xiàn)或以任何適當(dāng)?shù)慕M合方式體現(xiàn)。
此外，本說明書和專利權(quán)要求書通篇使用了許多術(shù)語和短語，其定義分別如下
此處所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”意在說明本發(fā)明之醫(yī)藥產(chǎn)品或方法所用的藥物，當(dāng)在攝氏40度和75％相對(duì)濕度條件下儲(chǔ)存在含有吸附材料的密封包裝內(nèi)達(dá)至少5個(gè)月時(shí)，基本上不會(huì)分解而形成一種或數(shù)種梅拉德產(chǎn)物。例如，當(dāng)該藥物是福莫特羅，而且當(dāng)它在約攝氏40度和約75％相對(duì)濕度條件下儲(chǔ)存在含有吸附材料的密封包裝內(nèi)達(dá)至少5個(gè)月時(shí)，基本上沒有發(fā)現(xiàn)梅拉德產(chǎn)物。
此處所用的術(shù)語“微粒比例”是指被吸入患者肺內(nèi)的空氣動(dòng)力學(xué)直徑約為6微米或更小的藥物組合的微粒的量或百分比。
對(duì)于被患者吸入肺內(nèi)的所有大于0.5微米的藥物微粒的“空氣動(dòng)力學(xué)直徑”可用以下公式近似地算出dpa=dpsρp---(1)]]>式中dpa＝空氣動(dòng)力學(xué)顆粒直徑，μmdps＝斯托克斯直徑，μmρp＝顆粒密度，gm/cm3此處所用的術(shù)語“疏水性材料”指的是傾向于不與水結(jié)合或是不能溶于水的藥學(xué)上可接受的材料。這種材料的一個(gè)具體例子是用于治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的類皮質(zhì)激素之類的疏水性藥物，例如莫美他松糠酸酯、氟尼縮松、曲安奈德、氟替卡松丙酸酯、布地奈德，倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍、環(huán)索奈德等。該疏水性物質(zhì)也可以是含有親水性藥物的藥物組合內(nèi)的一種載體或賦形劑。
此處所用的短語“藥學(xué)上可接受的”指的是施用于人類時(shí)是生理上所能忍受的和通常不會(huì)產(chǎn)生過敏或類似不利反應(yīng)如胃不適、頭暈等現(xiàn)象的分子實(shí)體和組合物。最好是，此處所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意為經(jīng)美國聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或在美國藥典或其它普遍公認(rèn)的關(guān)于動(dòng)物、尤其是人類的藥典中所列出的。
此處所用的術(shù)語“親水性藥物”指的是容易吸收水或溶于水的藥物。這種藥物的一個(gè)具體例子是此處所用的β-2興奮劑，例如沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅和沙丁氨醇，等等。
此處所用的術(shù)語“還原糖”指的是一種糖，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、木糖、纖維二糖、蜜二糖，或麥芽三糖，它們會(huì)發(fā)生氧化且能使金屬離子還原到一種較低的氧化狀態(tài)。在本發(fā)明的一具體實(shí)施例中，該還原糖是乳糖。更確切地說，該還原糖是乳糖一水合物，例如RESPITOSE ML001(DMV，Veghel，荷蘭)。該還原糖的顆粒粒度之范圍可以是約0.5μm至350μm、約0.5μm至315μm、約0.5μm至150μm、約0.5μm至100μm、約0.5μm至45μm、約0.5μm至25μm、約0.5μm至10μm、約5μm至350μm、約5μm至315μm、約5μm至150μm、約5μm至100μm、約5μm至45μm、約5μm至25μm、約5μm至10μm、約10μm至350μm、約10μm至315μm、約10μm至150μm、約10μm至100μm、約10μm至45μm、約10μm至25μm、約25μm至350μm、約25μm至315μm、約25μm至150μm、約25μm至100μm、約25μm至45μm、約45μm至350μm、約45μm至315μm、約45μm至150μm、約45μm至100μm、約100μm至350μm約100μm至315μm、約100μm至150μm、約150μm至350μm、約150μm至315μm、以及約315μm至350μm。特別是，其平均顆粒粒度是約41μm。而且，該還原糖不需要微粉化。
此處所用的術(shù)語“梅拉德產(chǎn)物”意為藥物在水分存在時(shí)與還原糖發(fā)生梅拉德反應(yīng)而形成的那些產(chǎn)物。
此處所用的術(shù)語“密封包裝”意在包括一種基本上不透水的密封容器。例如，密封包裝可由金屬、玻璃或塑料制成，且是選自瓶子、袋子、圓筒盒以及形狀不規(guī)則容器等一類容器。在一具體實(shí)施例中，該包裝是一種常規(guī)的柔性包裝(例如包裝袋)，而且它的制法完全是在熟悉本技術(shù)人士的知識(shí)范圍之內(nèi)。通常，該柔性包裝是由成卷的扁平層壓膜制成的，通過折迭的方式或按照包裝設(shè)備技術(shù)通過密封和裁剪的方式而形成包裝。例如，如圖2所示，該密封包裝有一基本上不可滲透的柔性包裝10，里面封著一個(gè)干粉吸入器20和裝在一多孔小袋40內(nèi)的分子篩30。在此實(shí)施例中，該包裝是由一卷扁平的柔性材料制成的，該柔性材料被卷成一很長(zhǎng)的園筒，通過加熱使此園筒的邊緣連接(焊接)在一起而形成封口14。橫向封口12是通過用一根直的加熱桿在所包裝物品(即吸入器和吸附劑小袋)的前后夾緊該層壓膜圓筒而形成的。它同時(shí)還將該連續(xù)的圓筒分割成單獨(dú)的小包。結(jié)果，在該密封包裝的中間有一條長(zhǎng)的連續(xù)封口14，在其兩端則有橫向封口12。又如，在圖3中，該密封包裝包括一基本上不可滲透的柔性包裝10，里面有一個(gè)干粉吸入器20和吸附劑30?？梢詫⒃撐絼?0塑造在某個(gè)塑料部件中，也可以將其裝入固定在吸入器上的一容器內(nèi)。在此實(shí)施例中，包裝是由一卷扁平的柔性材料制成的，該材料被卷成一個(gè)很長(zhǎng)的園筒，通過加熱(焊接)此園筒的邊緣而形成封口14。橫向封口12是通過用一根直的加熱桿在所包裝物品的前后夾緊該層壓膜園筒而形成的。它同時(shí)還將該連續(xù)的園筒分割成單獨(dú)的小包。結(jié)果，在該小包的中間有一條長(zhǎng)的連續(xù)封口14，在其兩端則有橫向封口12。
根據(jù)所需的容器形狀，其它類型的包裝可具有或多或少的封口，它們可以是扁平的或皺褶的封口，也可以包括襯板。該封口可通過加熱(焊接)的方式或通過采用壓敏性材料來形成。在一更進(jìn)一步的實(shí)施例中，該柔性層壓膜可以用加熱、加壓和/或真空等手段形成可容納該產(chǎn)品的氣泡或氣室，然后通過加熱的方式予以密封。
此處所用的柔性密封包裝是一種特殊類型的包裝。但是，其它類型的封閉物或容器也可能適用，無論其是否是柔性或非柔性的，只要所選擇的封閉物對(duì)于水分是基本上不可滲透的即可。
制造柔性密封包裝的特殊柔性材料是一種層壓膜，盡管采用其它材料也可達(dá)到令人滿意的效果。其主要限制是，該層壓膜對(duì)于大氣中的水分必須是基本上不可滲透的。
用于制造包裝的層壓膜通常由共擠壓或粘合在一起的數(shù)層材料組成，形成外觀為單一薄膜的“層壓膜”。作為一個(gè)例子，一種合適的層壓膜可以由互相粘合在一起的三層組成外保護(hù)層、可熱封層，以及夾在該外層和可熱封層之間的不透水層。通常，有一種粘合劑例如聚酯粘合劑被夾在每?jī)蓪又g。有許多材料都可以用作外保護(hù)層，包括紙或聚合物，例如聚酯?？蔁岱鈱涌捎煽蔁岱獾母鞣N材料制成。例如，作為Alcan公司一部分的Pharmaflex公司(Cramlington，Northumberland，英國)可提供一種具有三層的層壓膜聚酯(12微米)/鋁箔(9微米)/聚乙烯(50微米)(產(chǎn)品目錄LMP-F BRI/72/H1)。又如，另一種適合的層壓膜由聚酯(12微米)、鋁箔(9微米)和線性低密度聚乙烯(40微米)組成，這三層材料是用含有聚乙烯基聚合物的粘合層粘合再通過擠壓迭加在一起的。這種層壓膜可從瑞典隆德市的Amcor Flexibles公司購得。該內(nèi)層構(gòu)成包裝(與醫(yī)療裝置接觸)的襯里，而且通常是一層熱塑性塑料。用于內(nèi)層的常用材料是聚乙烯，但也可以采用其它聚烯烴或聚環(huán)烯烴材料。此外，某些特殊材料例如離子交聯(lián)聚合物也常用于制造內(nèi)層，例如，商品名稱為SURLYN的離子交聯(lián)聚合物。
不透水層系夾在里層的可熱封層和外保護(hù)層之間，并賦予該包裝不可滲透性。普遍采用鋁芯制作不透水層，不過采用其它能輾成薄膜的金屬也可達(dá)到令人滿意的效果。鋁箔層通常的厚度約為8或9微米。作為一種選擇，該阻隔層也可以是通過真空沉積或噴鍍工藝鍍?cè)诰酆衔锉∑系腻a、鐵、鋅、鎂或其它金屬所制成的金屬化薄膜。在一具體實(shí)施例中，用鋁制作不透水層。
外層通常為不透水層提供支撐、抗沖擊性和保護(hù)作用，并賦予該包裝的總體強(qiáng)度。常用于外層的材料是聚酯，不過也可以采用其它材料例如紙。
本發(fā)明意在包括各種游離酸、游離堿、鹽、胺以及這些藥物的各種水合物，包括半水合物。本發(fā)明尤其是針對(duì)這些藥物的藥學(xué)上可接受的制劑。這些制劑是與藥學(xué)上可接受的賦形劑材料結(jié)合配制的，而且最好是不含其它添加劑，例如防腐劑。上述賦形劑材料對(duì)于那些熟悉本技術(shù)的人士來說是眾所周知的。因此，此處所用的術(shù)語“福莫特羅”指的是福莫特羅的任一光學(xué)活性異構(gòu)體，以及福莫特羅的任一水合物。作為一種選擇，藥物組合可含有一種藥物或一種以上藥物的組合。
該藥物也可與各種添加劑，例如表面活性劑或乳化劑以及載體混合。
一種特定的藥物制劑主要由一種藥物或一種生理上可接受的鹽或其溶劑化物組成，作為一種選擇，可與一種或數(shù)種具有藥理活性的其它試劑結(jié)合。
作為一種選擇，依照本發(fā)明的制劑可進(jìn)一步包括一種或數(shù)種抗氧劑。該抗氧劑可以選自生育酚、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和抗壞血酸及其混合物。首選的抗氧劑是生育酚。
此處所用的術(shù)語“干粉吸入器”(DPI)指的是一種通過呼吸起動(dòng)將一種干粉輸入患者肺部的的設(shè)備。此處采用的干粉吸入器包括但當(dāng)然不限于由新澤西州Kenilworth市的Schering Plough公司生產(chǎn)的TWISTHALER；由英國Fisons生產(chǎn)的SPINHALER；由GlaxoSmithkline生產(chǎn)的ROTAHALER；由英國Aventis Pharma生產(chǎn)的ULTRAHALER；由Astrazeneca生產(chǎn)的TURBUHALER；以及由GlaxoSmithkline生產(chǎn)的ACCUHALER，等等。此處采用的一種特定的干粉吸入器是ULTRAHALER。
此處所用的術(shù)語“吸附劑”意在包括能將其它物質(zhì)的分子凝聚或保持在其表面或其結(jié)構(gòu)內(nèi)部的物質(zhì)，這種作用通常被稱為“吸附”或“吸收”。這種吸附劑的例子包括活性碳、鋁土、鋁礬土、木炭、沸石、硅膠、分子篩、活性粘土，及其混合物。
本發(fā)明并不限于任何特定的吸附劑。針對(duì)水分而選擇一種合適的吸附劑，完全是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般技能范圍之內(nèi)的。他們能夠根據(jù)他們的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)做出一初步選擇，例如，權(quán)衡吸附劑的孔徑大小(及其所帶電荷)之類的因素，然后進(jìn)行試驗(yàn)以確定所選吸附劑對(duì)于一定水分含量的實(shí)際有效性及其有效劑量。它們也許需要重復(fù)該過程直至找到一種合適的吸附劑。此處敘述了一種針對(duì)梅拉德產(chǎn)物的形成而尋找一種有效吸附劑的試驗(yàn)，熟悉本技術(shù)的人士可以用該試驗(yàn)來確定目前已存在的或?qū)黹_發(fā)的任何吸附劑在避免該藥物在水分存在時(shí)與還原糖發(fā)生反應(yīng)而形成梅拉德產(chǎn)物方面之實(shí)際有效性。
吸收材料可以多種方式存在于醫(yī)藥產(chǎn)品中。例如，吸附劑可被加入聚合物混合物中并被塑造為某一塑料部件的一部分。吸附劑也可被加入聚合物混合物中并被制成包裝該裝置的塑料薄膜?？梢圆捎门c下列作為參考文獻(xiàn)的美國專利中所公開的干燥聚合物混合物相同或相似的方式將吸附劑加入聚合物混合物中美國專利5,911,937、3,245,946、4,013,566、4,407,897、4,425,410、4,464,443、5,078,909以及4,792,484。雖然這些專利所公開的是干燥劑，但可以預(yù)見，制造這類塑料的方法也能適用于制造本發(fā)明所采用的吸附材料。例如，吸附劑可裝在醫(yī)療裝置內(nèi)的一個(gè)孔穴內(nèi)(即裝在該裝置內(nèi))，或可裝在蓋子里或干粉吸入器的本體內(nèi)(見圖3)。吸附劑也可以是該裝置的一個(gè)組分，例如，干粉吸入器的蓋子可以含有一種吸附劑與聚合物的混合物(見圖3)。而且，吸附劑也可以含有吸附劑的粘性貼紙/膠帶的形式被固定在該裝置上。此外，吸附劑還可以在該裝置所處的封閉空間內(nèi)與該裝置分開放置(見圖2)。
也可以采用與作為參考文獻(xiàn)列出的美國專利6,103,141中所公開的粘性干燥劑相同或相似的方式，將吸附劑加入粘合劑內(nèi)(例如一種自粘型膠布或膠帶)。
本發(fā)明的吸附材料也可采取裝在多孔小袋里的吸附劑的形式。雖然并非必須要用這種小袋來裝該包裝里的吸附劑，但很明顯的是此處可以使用這種小袋。吸附劑小袋可通過商業(yè)途徑購自許多供應(yīng)商，包括Sud-Chemie(英國Middlewich)。這種小袋的外型類似于茶葉袋，通常是用合成纖維制成的，例如聚酰胺或聚酯纖維或其摻合物?？赏ㄟ^商業(yè)途徑購得的適于制造吸附劑小袋的材料包括，例如，San-ei公司(日本大阪)的GDT-II和Perfecseal公司(英國北愛爾蘭Londonderry)的Tyvek。但是，適用的小袋也可采取其它方便的形狀或外型，并用其它可滲透性材料來制造。吸附劑系選自分子篩、活性粘土、活性鋁土、硅土、沸石、鋁礬土，及其混合物一類材料。在一具體實(shí)施例中，該吸附劑是孔徑為10(埃)的分子篩。本發(fā)明所用的分子篩的量可以由熟悉本技術(shù)的人士很容易地計(jì)算出來，例如根據(jù)所要吸收水分的量、分子篩的孔徑和該包裝的內(nèi)部容積進(jìn)行計(jì)算。在本發(fā)明的一具體實(shí)施例中，分子篩的有效量約為0.8克至10克，更確切地說，該有效量約為0.8克至4.0克。分子篩材料可通過商業(yè)渠道購自某些制造商。例如，AtoFina(英國Solihull)銷售一種以Siliporite為商標(biāo)名稱的分子篩。關(guān)于分子篩及其其它工業(yè)用途的更詳細(xì)的技術(shù)資料可參閱此處作為參考文獻(xiàn)所列的Hajdu的論文“分子篩控制水分和氣味-味道的獨(dú)特材料”(Molecular SievesUniqueMoisture and Odor-Taste Control Material，D.Hajdu，T.J.Dangieri and S.R.Dunne，TAPPI Polym.，Laminations Coat.Conf.1999，Vol.2，p.655-662)。
此處所用的術(shù)語“吸附劑有效量”意在包括為了有效地減少梅拉德產(chǎn)物的形成而必需的吸附材料的劑量。吸附劑有效量取決于許多因素，包括吸附劑和氣體的種類和醫(yī)藥產(chǎn)品的水分含量。一位熟知本技術(shù)的人員應(yīng)能很容易地確定吸附劑的有效量。
作為在本發(fā)明一特定實(shí)施例中的應(yīng)用，以上的敘述還指出了本發(fā)明一些基本的新穎特點(diǎn)，但應(yīng)該理解的是，熟知本技術(shù)的人員可能會(huì)對(duì)包裝、吸附劑、醫(yī)藥產(chǎn)品以及所述方法的細(xì)節(jié)進(jìn)行各種刪除、取代和修改而不背離本發(fā)明的精神。例如，作為一個(gè)明確表示的意圖，那些以基本上同樣的方式執(zhí)行基本上同樣的功能以達(dá)到同樣結(jié)果的元件和/或方法步驟的所有組合，均屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通過參考以下非限制性實(shí)例也許能更好地理解本發(fā)明。之所以舉出以下實(shí)例是為了更充分地說明本發(fā)明的某些具體實(shí)施例。然而，它們絕不應(yīng)被解釋為是對(duì)于本發(fā)明之廣泛范圍的限制。
例I本發(fā)明之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品的制備A.含有富馬酸福莫特羅二水合物和輔助藥物的穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品這一實(shí)例中的輔助藥物可以是上述任何藥物。
1.解聚乳糖一水合物、富馬酸福莫特羅二水合物，以及該輔助藥物(分別)。
2.將乳糖一水合物和該輔助藥物加入一臺(tái)高剪切混合器的混合筒。
3.用一臺(tái)摻混機(jī)混合該混合物約達(dá)4分鐘。
4.移出一部分粉末(例如100g)且加到富馬酸福莫特羅二水合物內(nèi)。
5.將富馬酸福莫特羅二水合物與輔助藥物/乳糖混合物在摻混器內(nèi)進(jìn)行摻混。
6.將該預(yù)混合物返回高剪切混合器內(nèi)剩下的混合物內(nèi)。
7.繼續(xù)進(jìn)行摻混，例如摻混4分鐘。
8.用一臺(tái)適當(dāng)?shù)难b料機(jī)將該混合物裝入一個(gè)干粉吸入裝置。
9.將該干粉吸入裝置與分子篩一起包裝在一種多層金屬箔包裝袋(即包裝)內(nèi)。
穩(wěn)定性試驗(yàn)按照上述步驟且用環(huán)索奈德作為輔助藥物，在一臺(tái)混合器內(nèi)將環(huán)索奈德(19.97mg/g)、富馬酸福莫特羅二水合物(0.3mg/g)和乳糖一水合物(979.70mg/g)的混合物摻混數(shù)分鐘。用裝料機(jī)將該混合物裝入一Aventis ULTRAHALER干粉吸入裝置，再將該裝置與一小袋分子篩一起包在一種多層金屬箔包裝袋內(nèi)。將該產(chǎn)品在攝氏40度和75％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存10星期后用高效能液相層析儀(HPLC)于以下分析條件下測(cè)量降解量
層析管 Hipersil BDS-C18，粒度5μm，150mm×4.6mm(內(nèi)徑)層析管溫度 常溫移動(dòng)相A組成30％乙酸銨(pH 8.0±0.05)，55％水，15％乙腈移動(dòng)相B組成300乙酸銨(pH 8.0±0.05)750乙腈時(shí)間梯度表
流量 1.0毫升/分鐘檢測(cè) 250nm注射體積 200μl總的操作時(shí)間 60分鐘(兩次注射之間的時(shí)間)富馬酸福莫特羅二約18-19分鐘水合物的典型停留時(shí)間結(jié)果在相對(duì)停留時(shí)間(RRT)分別為1.35和1.82、面積分別為1.42和1.01％的儲(chǔ)存期間，只形成了兩種含量高于報(bào)道的閾值的降解物(經(jīng)鑒定，這些物質(zhì)不是梅拉德產(chǎn)物)。這與當(dāng)同一產(chǎn)品儲(chǔ)存于攝氏40度和75％相對(duì)濕度條件下且沒有包裝袋和分子篩的情況下所鑒別出的8種降解物，形成了鮮明的對(duì)比。最大的降解量是在RRT＝1.12(1.42％面積)時(shí)，當(dāng)產(chǎn)品儲(chǔ)存于40攝氏度和75％相對(duì)濕度且沒有包裝袋和分子篩的條件下觀察到的。這一穩(wěn)定試驗(yàn)的結(jié)果列于表1。
上述研究結(jié)果顯示，采用一種吸附材料和基本上不透水的密封包裝，對(duì)于干粉吸入器內(nèi)的藥物和還原糖在水分存在條件下相互接觸而形成梅拉德產(chǎn)物的問題，是一種簡(jiǎn)單和有效的解決辦法。尤其是，對(duì)于福莫特羅和乳糖在水分存在條件下形成梅拉德產(chǎn)物的問題，分子篩是一種有效的吸附材料。
B.富馬酸福莫特羅二水合物的穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品在此實(shí)例中，生產(chǎn)了一種只含有富馬酸福莫特羅二水合物一種藥物和還原糖的醫(yī)藥產(chǎn)品。一種含5.4g富馬酸福莫特羅二水合物和19994.6g乳糖一水合物、總重量為20kg的混合物的生產(chǎn)過程如下?lián)交爝^程1.將乳糖一水合物和富馬酸福莫特羅二水合物過篩以除去聚集的微粒。
2.稱出所需各種材料的重量。
3.將5.4g富馬酸福莫特羅二水合物與約100g解聚乳糖一水合物摻混而形成一種預(yù)混合物。
4.然后將該預(yù)混合物加入摻混機(jī)內(nèi)剩余的19894.6g乳糖一水合物。將該粉末混合物摻混而形成最終的均勻粉末混合物。
福莫特羅干粉吸入器ULTRAHALER的制造用一個(gè)專門制造的機(jī)械裝料和裝配機(jī)將最終的粉末混合物裝入干粉吸入器(DPI)的部件。
在一具體實(shí)施例中，用這種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品充填的干粉吸入器是英國Aventis Pharma公司的ULTRAHALER。在充填完畢后，用一種多層金屬箔包裝袋包裹ULTRAHALER以形成一種密封包裝。將一個(gè)裝有約4g分子篩的小袋也裝入該密封包裝。依照本發(fā)明，由于梅拉德反應(yīng)而在干粉吸入器內(nèi)形成雜質(zhì)的含量，明顯地低于沒有多層金屬箔包裝袋和分子篩的情況。表1列出了支持這一觀察結(jié)果的數(shù)據(jù)，其顯示，在攝氏25度和75％相對(duì)濕度條件下，在無包裝袋和分子篩的情況下儲(chǔ)存2個(gè)月后，其降解程度和在有包裝袋和分子篩的情況下儲(chǔ)存6個(gè)月后的降解程度是相似的。
表1
雖然有各種各樣的吸附材料可以利用而且它們對(duì)于任何一種給定氣體物質(zhì)的有效性變化相當(dāng)大，但可以理解的是，在本技術(shù)領(lǐng)域具有一般技能的人們能夠很容易地沿用上述實(shí)例，為含有其它不同藥物的任何其它類型的醫(yī)療設(shè)備，確定能有效地減少藥物加成物形成的吸附材料的類型和劑量。
例II過量疏水性藥物的存在保護(hù)親水性藥物的微粒比例在這一實(shí)例中，采用環(huán)索奈德作為疏水性藥物，并采用富馬酸福莫特羅二水合物作為親水性藥物。分別用三種由環(huán)索奈德和富馬酸福莫特羅二水合物配制的不同制劑裝填三個(gè)ULTRAHALER干粉吸入器。這三種制劑是(1)每次起動(dòng)，80微克環(huán)索奈德4.5微克富馬酸福莫特羅二水合物(比例約為20∶1)；(2)每次起動(dòng)，160微克環(huán)索奈德4.5微克富馬酸福莫特羅二水合物(比例約為40∶1)；以及(3)320微克環(huán)索奈德4.5微克富馬酸福莫特羅二水合物(比例約為80∶1)另外還準(zhǔn)備了一個(gè)用4.5微克富馬酸福莫特羅二水合物對(duì)照制劑充填的ULTRAHALER。上述每個(gè)ULTRAHALER用密封的保護(hù)金屬箔包裝袋包裹，同時(shí)包入一小袋分子篩。
在將每個(gè)ULTRAHALER干粉吸入器從它的包裝袋取出之前，先測(cè)量其微粒比例百分比(質(zhì)量比，粒度＜5.8微米，以藥量的％表示)(即初始測(cè)量值)。然后，將這些ULTRAHALER在攝氏25度和75％相對(duì)濕度(RH)的條件下儲(chǔ)存兩(2)個(gè)月。在儲(chǔ)存一個(gè)月和兩個(gè)月時(shí)，分別測(cè)量每個(gè)ULTRAHALER的微粒比例百分比。這些測(cè)量值被列在如下的表2中表2
按照表2的數(shù)據(jù)，在存在環(huán)索奈德的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物的微粒比例，與含有一小袋分子篩的層壓膜包裝袋內(nèi)的ULTRAHALER之初始測(cè)量值相比，保持了可比性(在一例中相等，在另一例中甚至更大)，甚至當(dāng)將該ULTRAHALER從包裝袋中取出且儲(chǔ)存在攝氏25度、75％相對(duì)濕度條件下兩個(gè)月之后也是如此。相反，在不存在環(huán)索奈德的情況下，該對(duì)照制劑中富馬酸福莫特羅二水合物的微粒比例與它初始的測(cè)量值相比則減少了約42％。
這一實(shí)例顯示，當(dāng)藥物組合內(nèi)的疏水性藥物以相對(duì)于親水性藥物的比例5∶1而過量存在時(shí)，在將內(nèi)含藥物組合的干粉吸入器從一個(gè)同時(shí)含有吸附材料的密封包裝中取出后，可以充分地保護(hù)親水性藥物的微粒比例。
本發(fā)明的范圍將不受此處所述的特定實(shí)施例的限制。當(dāng)然，按照前面的敘述和附圖，本發(fā)明的各種各樣的改型，包括已在此處所述的那些改型，對(duì)于熟悉本技術(shù)的人士將是顯而易見的。這樣的改型也包括在所附的專利要求書范圍內(nèi)。
此處引用了各種各樣的公開文獻(xiàn)，它們所公開的內(nèi)容系作為其整體而引用在此。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由藥物和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合；b)一種有效量的吸附材料；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其具有容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間。
2.如權(quán)利要求第1項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還包括一個(gè)裝有上述藥物組合的干粉吸入器。
3.如權(quán)利要求第2項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料位于上述密封包裝和干粉吸入器之間的封閉空間內(nèi)。
4.如權(quán)利要求第2項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述干粉吸入器裝有上述吸附材料。
5.如權(quán)利要求第2項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料被摻入一種聚合物混合物且被塑造為上述干粉吸入器某一塑料部件的一部分。
6.如權(quán)利要求第1或2項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料被裝入上述密封包裝。
7.如權(quán)利要求第1至4項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料被摻入一種粘合劑。
8.如權(quán)利要求第7項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述粘合劑是一種自粘型膠布或膠帶。
9.如權(quán)利要求第1至4項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料被裝入一多孔小袋。
10.如權(quán)利要求第1至9項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料系選自分子篩、活性粘土、木炭、活性鋁土、硅土、沸石、鋁礬土等一類材料，及其混合物。
11.如權(quán)利要求第10項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料是10(埃)分子篩。
12.如權(quán)利要求第1至11項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述密封包裝由金屬、玻璃，或塑料制成，而且上述密封包裝系選自瓶子、袋子、圓筒盒和形狀不規(guī)則容器等一類容器。
13.如權(quán)利要求第12項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述密封包裝是一種柔性層壓膜。
14.如權(quán)利要求第13項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在上述保護(hù)層和上述可熱封層之間的不透水層。
15.如權(quán)利要求第14項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述保護(hù)層是聚酯，上述不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂一類金屬及其混合物，上述可熱封層是聚乙烯。
16.如權(quán)利要求第15項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該不透水層是鋁質(zhì)材料。
17.如權(quán)利要求第1至16項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是用熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子或壓縮等方式予以密封的。
18.如權(quán)利要求第1至17項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物是用于治療一種呼吸道疾病。
19.如權(quán)利要求第18項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物含有一種消炎藥、一種β-2興奮劑、一種抗膽堿能藥，或其組合。
20.如權(quán)利要求第19項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述消炎藥含有一種類皮質(zhì)激素、一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，或一種白三烯拮抗劑。
21如權(quán)利要求第20項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
22.如權(quán)利要求第20項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
23.如權(quán)利要求第20項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑含有商標(biāo)名為intal、tilade的藥物，或其組合。
24如權(quán)利要求第20項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述白三烯拮抗劑含有扎魯司特、孟魯司特鈉、齊留通，或其組合。
25.如權(quán)利要求第19項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅、沙丁氨醇和沙美特羅一類藥物。
26.如權(quán)利要求第19項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述抗膽堿能藥系選自異丙托溴銨、噻托溴銨一類藥物及其混合物。
27.如權(quán)利要求第25項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物是福莫特羅。
28.如權(quán)利要求第27項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還含有一種類皮質(zhì)激素。
29.如權(quán)利要求第28項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
30.如權(quán)利要求第1至29項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物顆粒的粒度約為0.1μm至10μm。
31.如權(quán)利要求第1至30項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
32.如權(quán)利要求第1至31項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖是非微粉化的。
33.如權(quán)利要求第1至32項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖的平均顆粒粒度約為41μm。
34.如權(quán)利要求第1至33項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖系選自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、木糖、纖維二糖、蜜二糖和麥芽三糖一類的糖。
35.如權(quán)利要求第1至34項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖是乳糖。
36.如權(quán)利要求第35項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖是乳糖一水化物。
37.如權(quán)利要求第36項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述乳糖一水化物是非微粉化的。
38.如權(quán)利要求第36或37項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每0.5μg至4μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
39.如權(quán)利要求第38項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每1μg至2μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
40.如權(quán)利要求第39項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每1μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
41.如權(quán)利要求第1至40項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
42.一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由福莫特羅和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合；b)一種有效量的吸附材料；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其具有容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間。
43.如權(quán)利要求第42項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述福莫特羅是富馬酸福莫特羅二水合物。
44.如權(quán)利要求第42或43項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖系選自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、木糖、纖維二糖、蜜二糖和麥芽三糖一類的糖。
45.如權(quán)利要求第44項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖是乳糖。
46.如權(quán)利要求第45項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖是乳糖一水化物。
47.如權(quán)利要求第46項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述乳糖一水化物是非微粉化的。
48.如權(quán)利要求第46或47項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每0.5μg至4μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
49.如權(quán)利要求第48項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每1μg至2μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
50.如權(quán)利要求第49項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
51.如權(quán)利要求第42至50項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述還原糖的平均顆粒粒度約為41μm。
52.如權(quán)利要求第42至51項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合還進(jìn)一步含有第二種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的藥物。
53.如權(quán)利要求第52項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述第二種藥物含有一種消炎藥，一種β-2興奮劑、一種抗膽堿能藥，或其組合。
54如權(quán)利要求第53項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述消炎藥含有一種類皮質(zhì)激素、一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，或一種白三烯拮抗劑。
55.如權(quán)利要求第54項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
56.如權(quán)利要求第55項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還含有福莫特羅。
57.如權(quán)利要求第54項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
58.如權(quán)利要求第57項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還含有一種選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、沙丁氨醇和沙美特羅等一類藥物的β-2興奮劑。
59.如權(quán)利要求第54項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑含有商標(biāo)名為intal、tilade的藥物，或其組合。
60.如權(quán)利要求第54項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述白三烯拮抗劑含有扎魯司特、孟魯司特鈉，或齊留通，或其組合。
61.如權(quán)利要求第53項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅、沙丁氨醇和沙美特羅等一類藥物.
62.如權(quán)利要求第53項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述抗膽堿能藥系選自異丙托溴銨、噻托溴銨等一類藥物及其混合物。
63.如權(quán)利要求第42至63項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料系選自分子篩、活性粘土、木炭、活性鋁土、硅土、沸石和鋁礬土等一類材料，及其混合物。
64.如權(quán)利要求第63項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料是10(埃)分子篩。
65.如權(quán)利要求第42至64項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其還包括一個(gè)裝有上述藥物組合的干粉吸入器。
66.如權(quán)利要求第42至65項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述密封包裝由金屬、玻璃或塑料制成，而且上述密封包裝系選自瓶子、袋子、圓筒盒和形狀不規(guī)則容器等一類容器。
67.如權(quán)利要求第42至66項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述密封包裝是一種柔性層壓膜。
68.如權(quán)利要求第67項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在上述保護(hù)層和上述可熱封層之間的不透水層。
69.如權(quán)利要求第68項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述保護(hù)層是聚酯，上述不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂等一類金屬及其混合物，上述可熱封層是聚乙烯。
70.如權(quán)利要求第69項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述不透水層是鋁質(zhì)材料。
71.如權(quán)利要求第42至70項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是用熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子、或壓縮等方式予以密封的。
72.如權(quán)利要求第42至71項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合的顆粒粒度約為0.1μm至10μm。
73.如權(quán)利要求第42至72項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
74.如權(quán)利要求第42至73項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
75.一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由富馬酸福莫特羅二水合物和非微粉化乳糖一水化物所組成的固態(tài)藥物組合，其中上述藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器；b)一種有效量的吸附材料；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其具有容納上述干粉吸入器和吸附材料的封閉空間。
76.如權(quán)利要求第75項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合還進(jìn)一步含有第二種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的藥物。
77.如權(quán)利要求第76項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述第二種藥物含有一種消炎藥、一種β-2興奮劑、一種抗膽堿能藥，或其組合。
78如權(quán)利要求第77項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述消炎藥含有一種類皮質(zhì)激素、一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，或一種白三烯拮抗劑。
79.如權(quán)利要求第78項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
80.如權(quán)利要求第78項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
81.如權(quán)利要求第78項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑含有商標(biāo)名為intal、tilade的藥物，或其組合。
82.如權(quán)利要求第78項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述白三烯拮抗劑含有扎魯司特、孟魯司特鈉、齊留通，或其組合。
83.如權(quán)利要求第77項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、沙丁氨醇和沙美特羅等一類藥物。
84.如權(quán)利要求第77項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述抗膽堿能藥系選自異丙托溴銨、噻托溴銨等一類藥物及其組合。
85.如權(quán)利要求第75至84項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合的顆粒粒度約為0.1μm至10μm。
86.如權(quán)利要求第75至85項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
87.如權(quán)利要求第75至86項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述非微粉化乳糖一水化物的平均顆粒粒度約為41μm。
88如權(quán)利要求第75至87項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述吸附材料是一種10(埃)分子篩。
89.如權(quán)利要求第75至88項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每0.5μg至4μg富馬酸福莫特羅二水合物計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
90.如權(quán)利要求第89項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每1μg至2μg富馬酸福莫特羅二水合物計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
91.如權(quán)利要求第66至81項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每1μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
92.如權(quán)利要求第75至91項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述密封包裝由金屬、玻璃或塑料制成，而且上述密封包裝系選自瓶子、袋子、圓筒盒和形狀不規(guī)則容器等一類容器。
93.如權(quán)利要求第92項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述密封包裝是一種柔性層壓膜。
94.如權(quán)利要求第93項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在上述保護(hù)層和上述可熱封層之間的不透水層。
95.如權(quán)利要求第94項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述保護(hù)層是聚酯，上述不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂等一類金屬及其混合物，上述可熱封層是聚乙烯。
96.如權(quán)利要求第95項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述不透水層是鋁質(zhì)材料。
97.如權(quán)利要求第75至96項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該密封包裝是用熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子、或壓縮等方式予以密封的。
98.如權(quán)利要求第75至97項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
99.一種穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括a)一種由富馬酸福莫特羅二水合物和平均顆粒粒度約為41μm的非微粉化乳糖一水化物所組成的固態(tài)藥物組合，其中上述藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器；b)一種有效量的10分子篩；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其中上述密封包裝是一種柔性層壓膜，上述密封包裝形成一個(gè)容納上述干粉吸入器和上述吸附材料的封閉空間。
100如權(quán)利要求第99項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合還進(jìn)一步含有第二種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的藥物。
101.如權(quán)利要求第100項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物含有一種消炎藥、一種β-2興奮劑、一種抗膽堿能藥，或其組合。
102.如權(quán)利要求第100項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述消炎藥含有一種類皮質(zhì)激素、一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，或一種白三烯拮抗劑。
103.如權(quán)利要求第100項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
104.如權(quán)利要求第100項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
105.如權(quán)利要求第100項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑含有商標(biāo)名為intal、tilade的藥物，或其組合。
106如權(quán)利要求第100項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述白三烯拮抗劑含有扎魯司特、孟魯司特鈉、齊留通，或其組合。
107.如權(quán)利要求第99項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅、沙丁氨醇和沙美特羅等一類藥物。
108.如權(quán)利要求第99項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述抗膽堿能藥系選自異丙托溴銨、噻托溴銨等一類藥物及其混合物。
109.如權(quán)利要求第99至108項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合的顆粒粒度約為0.1μm至10μm。
110.如權(quán)利要求第99至109項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
111.如權(quán)利要求第99至110項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在上述保護(hù)層和上述可熱封層之間的不透水層。
112.如權(quán)利要求第111項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述保護(hù)層是聚酯，上述不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂等一類金屬及其混合物，上述可熱封層是聚乙烯。
113.如權(quán)利要求第112項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該不透水層是鋁質(zhì)材料。
114.如權(quán)利要求第99至113項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述柔性層壓膜是熱封的。
115.如權(quán)利要求第99至114項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品任何要求，其中上述藥物組合按每0.5μg至4μg富馬酸福莫特羅二水合物計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
116.如權(quán)利要求第115項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每1μg至2μg福莫特羅計(jì)，約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
117.如權(quán)利要求第116項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述藥物組合按每1μg福莫特羅計(jì)約含2969μg至3016μg乳糖一水化物。
118.如權(quán)利要求第99至117項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之穩(wěn)定的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中上述有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
119.一種避免在一醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)由于該醫(yī)藥產(chǎn)品內(nèi)的藥物與還原糖之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而形成一種或數(shù)種梅拉德反應(yīng)產(chǎn)物的方法。其中，該醫(yī)藥產(chǎn)品包括a)一種由藥物和還原糖所組成的固態(tài)藥物組合；b)一種有效量的吸附材料；和c)一種基本上不透水的密封包裝，其具有容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間。其中該方法包括以下步驟(i)將有效量的該吸附材料和藥物組合置于一種可密封的包裝內(nèi)；(ii)將該包裝予以密封從而形成一種密封包裝，使得該藥物組合和吸附劑處于該密封包裝內(nèi)的封閉空間內(nèi)；以及(iii)吸附該包裝內(nèi)的水分以避免形成一種或數(shù)種梅拉德產(chǎn)品。
120.如權(quán)利要求第119項(xiàng)所述之方法，其中該藥物組合被裝入一個(gè)干粉吸入器；
121.一種基本上保持治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)之親水性藥物中微粒比例之方法，其包括以下步驟(a)提供一種醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括以下部分(i)一種由該親水性藥物和還原糖所組成的藥物組合；(ii)一有效量的吸附材料；(iii)一種基本上不透水的密封包裝，其具有一容納該藥物組合和吸附材料的封閉空間；以及(b)使該藥物組合內(nèi)的該親水性藥物與該疏水性物質(zhì)接觸，其中該疏水性物質(zhì)與親水性物質(zhì)的比例至少為5∶1。
122.如權(quán)利要求第121項(xiàng)所述之方法，其中該親水性藥物是一種β-2興奮劑。
123.如權(quán)利要求第122項(xiàng)所述之方法，其中該β-2興奮劑系選自沙美特羅羥萘甲酸鹽、福莫特羅和沙丁氨醇等一類藥物。
124.如權(quán)利要求第123項(xiàng)所述之方法，其中該親水性藥物是福莫特羅。
125.如權(quán)利要求第121至124項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該疏水性物質(zhì)是一種治療呼吸系統(tǒng)疾病或失調(diào)的疏水性藥物。
126.如權(quán)利要求第125項(xiàng)所述之方法，其中該疏水性藥物是一種類皮質(zhì)激素。
127.如權(quán)利要求第126項(xiàng)所述之方法，其中該類皮質(zhì)激素系選自莫美他松糠酸酯、曲安奈德、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、強(qiáng)的松、倍他米松、風(fēng)濕甾酮、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍以及強(qiáng)的松龍等一類藥物。
128.如權(quán)利要求第126項(xiàng)所述之方法，其中該類皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德。
129.如權(quán)利要求第121至128項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中疏水性物質(zhì)與親水性藥物的比例是從約10∶1至100∶1。
130.如權(quán)利要求第121至129項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該疏水性物質(zhì)和親水性藥物顆粒的粒度約為0.1μm至10μm。
131.如權(quán)利要求第121至130項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中上述疏水性物質(zhì)和親水性藥物約95％以上顆粒的粒度約為5μm以下。
132.如權(quán)利要求第121至131項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該還原糖系選自乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、木糖、纖維二糖、蜜二糖和麥芽三糖等一類的糖。
133.如權(quán)利要求第132項(xiàng)所述之方法，其中該還原糖是非微粉化的。
134.如權(quán)利要求第133項(xiàng)所述之方法，其中該還原糖是乳糖一水化物。
135.如權(quán)利要求第121至134項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該吸附材料系選自分子篩、活性粘土、木炭、活性鋁土、硅土、沸石、鋁礬土等一類材料及其混合物。
136.如權(quán)利要求第121至135項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該吸附材料是10(埃)分子篩。
137.如權(quán)利要求第121至136項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該藥物組合被裝入一臺(tái)干粉吸入器。
138.如權(quán)利要求第121至137項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該密封包裝是一種柔性層壓膜。
139.如權(quán)利要求第138項(xiàng)所述之方法，其中上述柔性層壓膜包括三層保護(hù)層、可熱封層和夾在上述保護(hù)層和上述可熱封層之間的不透水層。
140.如權(quán)利要求第139項(xiàng)所述之方法，其中上述保護(hù)層是聚酯，上述不透水層系選自鋁、銅、鋼、鋅、鐵、錫、鎂等一類金屬或其混合物，上述可熱封層是聚乙烯。
141.如權(quán)利要求第140項(xiàng)所述之方法，其中該不透水層是鋁質(zhì)材料。
142.如權(quán)利要求第121至141項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該密封包裝是用熱封、膠粘、焊接、銅焊、機(jī)械密封、機(jī)械夾子、或壓縮等方式予以密封的。
143.如權(quán)利要求第121至142項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述之方法，其中該有效量吸附材料之劑量足以避免或減少梅拉德產(chǎn)品的形成。
全文摘要
在還原糖存在的情況下為保護(hù)一種固態(tài)醫(yī)藥產(chǎn)品而采用吸附劑和密封包裝(例如包裝袋)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1832890SQ200480014354
公開日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2004年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月28日
發(fā)明者N·希頓, Z·希頓 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品有限公司