專利名稱：用于治療牛和豬傳染病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療動物細(xì)菌感染的組合物和方法。尤其是，本發(fā)明涉及用于治療動物例如牛，羊和豬細(xì)菌感染的含有抗生素的組合物。
背景技術(shù)：
這里引用的所有文獻(xiàn)在此全部引入作為參考。
由于沒有發(fā)展出針對病原體的免疫力的，來自不同渠道的牛或其他家畜混雜使得牛和其他動物受到病原體的影響，飼養(yǎng)場的牛或其他的動物普遍感染。運(yùn)輸和飲食變化的應(yīng)激反應(yīng)降低了牛和其他動物的免疫抵抗力。另外，?；蚱渌倚笳粘哪翀鲞w徙到飼養(yǎng)場時，秋天惡劣的天氣更進(jìn)一步增加生病的危險。當(dāng)它們剛到達(dá)飼養(yǎng)場或不久以后，這些環(huán)境(因素)一齊引起牛或其他的動物呼吸系統(tǒng)疾病的高發(fā)病率。為了降低飼養(yǎng)場中牛和其他家畜呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率及嚴(yán)重性，在到達(dá)飼養(yǎng)場的時候給牛和其他的飼養(yǎng)場動物施用抗菌劑已經(jīng)成為慣例。
不使用抗菌劑，牛呼吸系統(tǒng)疾病(BRD)通常指歸因于多因素病因的“牛呼吸系統(tǒng)疾病綜合癥”，它已成為引起全世界乳品業(yè)和牛肉工業(yè)經(jīng)濟(jì)損失的原因之一。過高的死亡率、體重增加的減少以及治療和預(yù)防的成本置予該工業(yè)沉重的負(fù)擔(dān)。
因呼吸系統(tǒng)疾病引起死亡的成本損失在全世界不等。在美國死亡損失估計(jì)大約為每年十億美元。在歐洲各鄉(xiāng)村的損失范圍從七千五百萬到一億二千萬美元。患有臨床或亞臨床BRD的牛不能像健康動物一樣增加體重或產(chǎn)奶。患有BRD的肉牛體重增長較少，飼料轉(zhuǎn)化效率降低并經(jīng)常產(chǎn)出低品級的屠宰品。Perino L.J.andApley M.，Bovine Respiratort Disease，in CURRENT VETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE)，4THED.，446-455(Howard J.L.，Smith R.A，eds.，1999)。已經(jīng)確認(rèn)屠宰中觀察到的亞臨床感染的牛的肺損害和體重增加的減少直接相關(guān)。Whittem T.E.etal.，J.Am.Vet.Med.Assoc.，209814-818(1996)。
除與死亡率和發(fā)病率相關(guān)的生產(chǎn)損失之外，與BRD治療有關(guān)的重要成本取決于各種治療劑和施用這些治療劑所需的勞動的費(fèi)用，以及隔離和觀察這些動物的額外勞動的費(fèi)用。
BRD的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是伴有傳染物的環(huán)境和生理應(yīng)激之間的交互作用，例如溶血性曼氏桿菌(巴斯德氏菌)、出血敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜血菌被認(rèn)為是牛上呼吸道正常菌叢的一部分。當(dāng)環(huán)境和生理應(yīng)激因素降低自然抵抗力并抑制肺部的防御機(jī)制時，上述這些微生物增殖并拓殖到下呼吸道中。另外，已知各種牛的病毒，例如牛傳染性鼻氣管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)和副流感菌3病毒(PI-3)在肺中具有抑制免疫力的作用。
類似地，豬呼吸系統(tǒng)疾病(SRD)也具有多因素的病因。由巴斯德桿菌、副豬嗜血桿菌、博德特氏菌氣管膿毒素、防線桿菌屬類胸膜肺炎、豬鏈球菌、沙門氏菌霍亂毒素和支原菌屬所引起的細(xì)菌感染可以導(dǎo)致豬呼吸系統(tǒng)疾病，造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。豬的應(yīng)激反應(yīng)諸如擁擠、混亂和遷徙以及短暫的病毒感染可能促使該疾病的加劇。
任何列出的可能與BRD或SRD有關(guān)的病原體可以通過產(chǎn)生各種毒素而刺激肺中過度的炎癥進(jìn)程，所述的毒素刺激多種細(xì)胞因子的釋放并增量調(diào)節(jié)炎癥進(jìn)程，引起死亡或發(fā)病。M.haemolytica被認(rèn)為是所有這些各種生物中最毒的，它還產(chǎn)生抑制白細(xì)胞吞噬作用的白細(xì)胞毒素，進(jìn)而增強(qiáng)其拓殖于下呼吸道的能力。這一過程通常導(dǎo)致細(xì)菌性支氣管肺炎。
對宿主組織的損傷是由以嗜中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞形式存在的侵染性病原體破壞受感染的細(xì)胞而造成的。由于細(xì)胞膜被損傷，釋放出花生四烯酸?；ㄉ南┧崾菢?gòu)成多種前列腺素和其它類花生酸類物質(zhì)的底物。這些生物活性物質(zhì)的釋放對促進(jìn)引起肺損傷的炎癥應(yīng)答起到?jīng)Q定性的作用。Mosier D.A，Vet.Clin.North Am.Food Animal Prac.，13483-493(1997)。
一般而言，對于BRD的治療應(yīng)當(dāng)致力于達(dá)到下列目標(biāo)1、控制感染-在感染過程被及早停止的動物中，重復(fù)治療的必要大大減少(見Apley M.D.& Fajt V.R.，Vet.Clin.North Am.Food Anim.Prac.，14291-313(1998))。選擇適當(dāng)?shù)目咕衔飸?yīng)基于所涉及生物的抗菌敏感性、抗菌劑在呼吸道中的水平、給藥的難易、注射部位組織損傷的可能性和使治療相關(guān)聯(lián)的疼痛和緊張降到最低的劑量方案。
2、將肺損傷降到最低-隨著炎癥水平和繼發(fā)肺損傷的增加，重復(fù)治療的可能性增加了并且體重增加的速率降低。Lekeux P.，Bovine Practitioner，2971-75(1995)；Scott P.R.，J.Dairy Sci.，76(2)414-420(1993)。
3、減少發(fā)熱(發(fā)燒)-控制感染和減少炎癥將減少發(fā)熱，由此增加了康復(fù)可能性。伴隨發(fā)熱減少的安樂感覺還可以通過抑制與疾病和發(fā)熱相關(guān)的食欲不振而改善營養(yǎng)攝取。
多年來，抗菌素療法已經(jīng)成為BRD治療的主要方法。目前有許多有效的抗生素適于BRD的治療。一種廣譜抗生素氟苯尼考的注射劑NUFLOR已經(jīng)成為全球主要的抗生素之一。NUFLOR除肌內(nèi)給藥以外還可以皮下給藥?，F(xiàn)已證明它能夠治療和控制與溶血性不動桿菌、巴斯德氏桿菌和睡眠嗜血桿菌有關(guān)的BRD，還能夠預(yù)防易產(chǎn)生與這些細(xì)菌有關(guān)的BRD的牛呼吸系統(tǒng)疾病。NUFLOR還能夠治療與壞死梭形桿菌和黑色素?cái)M桿菌相關(guān)的牛趾間蜂窩組織炎(蹄壞疽病、急性趾間壞死菌病、傳染性足部皮炎)。
目前，需要給藥方便、穩(wěn)定的組合物來控制和預(yù)防與牛呼吸系統(tǒng)疾病和其它感染性疾病相關(guān)的感染。
附圖簡述

圖1是按每公斤體重皮下給藥40mg氟苯尼考溶液后在六頭牛中的血漿氟苯尼考的濃度對時間的變化。
圖2是按每公斤體重皮下給藥40mg氟苯尼考溶液后在六頭牛中的血漿氟苯尼考的濃度對時間的變化。
發(fā)明簡述本發(fā)明通過提供改良的治療牛和其它動物呼吸系統(tǒng)疾病、細(xì)菌感染和其它感染的組合物和方法從而滿足了給藥方便、穩(wěn)定抗菌產(chǎn)品的需求。
本發(fā)明也涉及一種治療動物微生物感染的組合物，含有a)式I的化合物 式I
其中R選自甲基或乙基或甲基或乙基的鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮甲基和甲基磺酰基甲基；X和X′獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和被鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1單-、雙-或三-取代的苯基，其中R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫或具有至多16個碳原子的烴基羧酸的?；蚓哂兄炼?2個碳原子的氨基烴基羧酸的?；灰约八鲺；帉W(xué)上可接受的鹽；和b)至少一種選自甘油三醋酸酯、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮及其組合的載體。
也公開了一種治療動物中牛呼吸系統(tǒng)疾病的方法，包括皮下給予需要治療的動物治療有效量的上述組合物的步驟，其中按體重40mg/kg皮下給藥氟苯尼考溶液后氟苯尼考隨時間流逝的血漿濃度是大約5000到7000ng/mL，其中峰濃度的平均時間是大約3到6小時。
也公開了一種治療動物中牛呼吸系統(tǒng)疾病的方法，包括皮下給予需要治療的動物治療有效量的上述組合物的步驟，其中按體重40mg/kg皮下給藥氟苯尼考溶液后氟苯尼考隨時間流逝的血漿濃度是大約3400到5000ng/mL，其中峰濃度的平均時間是大約1到9小時。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療感染性疾病例如家畜類的牛呼吸系統(tǒng)疾病的新組合物。這些組合物是含有某種抗菌藥物的制劑，例如氟苯尼考、甲砜霉素、氯霉素與獨(dú)特的新載體和載體系統(tǒng)的組合。
下列術(shù)語將按本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的定義。
“?；敝窰-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-，其中包含的各種基團(tuán)如前所述。通過羰基與母體鍵合。優(yōu)選的酰基包括低級烷基。非限定性的適當(dāng)?shù)孽；影柞；?、乙酰基、丙酰基?-甲基丙?；⒍□；铜h(huán)己?；?。
“烷基”指鏈上包括1至約20個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優(yōu)選的烷基鏈上包含1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈包含有1至約6個碳原子的烷基。支鏈的表示一個或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基連接到一個線狀烷基鏈上?！暗图壨榛笔侵告溕暇哂?至約6個碳原子的基團(tuán)，可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語“取代烷基”是指被一個或多個相同或不同的取代基取代的烷基。
“芳基”是指包括大約6個至約14個碳原子，優(yōu)選大約6至約10個碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系。芳基可以任選地被一個或多個相同或不同并且如在此所定義的“環(huán)系取代基”取代。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。非限定的適當(dāng)?shù)耐檠趸膶?shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙基和正丁氧基。通過醚氧原子與母核鍵合。
“疊氮基”是指-N3基團(tuán)。
“鹵化”和“鹵代”是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。優(yōu)選的是氟、氯或溴，更優(yōu)選的是氟和氯。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯、溴，更優(yōu)選氟或氯。
“鹵化烷基”或“鹵代烷基”是指如上所述的烷基中一個或多個氫原子被上述鹵素基團(tuán)所取代。
“環(huán)系取代基”是指連接到芳香或非芳香的環(huán)系上的取代基，如取代環(huán)系上的可利用的氫。環(huán)系取代基可以是相同或不同的。
術(shù)語“任選地取代”是指用特定的基團(tuán)、自由基或部分任選地取代。
術(shù)語“組合物”涵蓋一種包括特定量的特定組分的產(chǎn)品，也包括任何直接或間接地由特定量的特定組分組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。
“有效量”是緩解傳染、感染或疾病的特殊癥狀或者防止動物傳染、感染或產(chǎn)生疾病所需的劑量。術(shù)語“?！笔侵概賱游铮缗?。術(shù)語“?？啤笔侵概？频膭游?，包括有蹄、空角的反芻動物，如牛、綿羊、山羊、水牛、公牛等。在此所用的術(shù)語“豬”是指豬科的動物，包括豬、野豬、疣豬等。
抗生素氯霉素和甲砜霉素的含氟類似物已經(jīng)表現(xiàn)出具有抗菌活性，均能夠?qū)箤β让顾睾图醉棵顾孛舾泻湍褪艿奈⑸?。見Schafer，T.W.et al.，NovelFluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and ThiamphenicolAntibacterial andBiological Properties，”in CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUSDISEASE PROCEEDINGS OF THE 11THICC AND THE 19THICAAC AMERICANSOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980，444-446。這些化合物的實(shí)例及其制備方法如美國專利4,235,892所述并要求保護(hù)的。醫(yī)藥界越來越關(guān)注當(dāng)用于治療人類的抗生素施用于家畜時細(xì)菌耐藥性向人類的轉(zhuǎn)移。由于氯霉素族的抗生素現(xiàn)在不經(jīng)常用于人類，它的衍生物特別適于獸用。特別感興趣的是3-氟、3-脫氧衍生物。
本發(fā)明的組合物含有至少一種式I的抗生素式I 其中R選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮甲基和甲基磺?；谆籜和X′獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和由鹵素、NO2、R1、OR1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2或OCOR1單-、雙-或三-取代的苯基，其中R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫或具有至多16個碳原子的烴基羧酸(優(yōu)選烴基二羧酸)的?；蚓哂兄炼?2個碳原子的氨基烴基羧酸的?；?；以及所述?；乃帉W(xué)上可接受的鹽；包含在式I的R部分中的鹵代基團(tuán)是單-、雙-和三-氟、單-、雙-和三氯、單-和雙-溴-和碘-代甲基以及單-和雙-氟、單-和雙-氯、單-和雙-溴-和碘-代乙基基團(tuán)。其中鹵素取代基優(yōu)選在羰基官能團(tuán)的α碳上。還包括其中鹵素優(yōu)選鍵合到羰基的α碳上的混合的二鹵代烷基，如氟氯-、氟溴-和氯溴-甲基和-乙基，以及三鹵-甲基如二氯氟-和二氟氯-甲基。
式I化合物還包括酯衍生物，如式I的1-烴基羧酸酯，其中Z是具有不超過16個碳原子的烴基羧酸的?；梢允秋柡偷?、不飽和的、直鏈或支鏈的、脂肪族的、環(huán)狀的、環(huán)狀的-脂肪族的、芳香族的、芳基-脂肪族的或烷基-芳香族的并且可以被羥基、含有1-5個碳原子的烷氧基、羰基、NO2、NHR1、NR1R2、SR1、SOR1或鹵素取代，其中R1和R2如上定義。
在此也考慮本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑化物。如在此采用的術(shù)語“前體藥物”表示一種藥物前體的化合物，它在給藥到受試對象后隨后通過代謝或化學(xué)過程的化學(xué)轉(zhuǎn)化從而得到式I的化合物或其鹽和/或溶劑化物。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前體藥物的探討，兩者均在此引入作為參考。
“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理結(jié)合。此物理結(jié)合涉及不同程度的離子和共價鍵，包括氫鍵。在某種情況中溶劑化物可以被分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子被摻合在結(jié)晶固體的晶體格中?！叭軇┗铩卑芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。適當(dāng)?shù)娜軇┗锏姆窍薅ㄐ缘膶?shí)例包括乙醇鹽、甲醇鹽等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿邮撬娜軇┗?。
式I的其它具有抗菌活性的酯類衍生物中的Z是含有不超過12個碳原子的氨基酸的?；?，可以是飽和的、不飽和的、直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，可以包括芳香族的基團(tuán)并可以被羥基取代。
優(yōu)選的酯衍生物包括那些由二元烴基羧酸衍生的酯，例如1-琥珀酸酯和1-棕櫚酸酯，它們可以提供水溶性、藥學(xué)上可接受的陽離子鹽，如鈉或鉀鹽以及與胺如三甲胺形成的鹽。還優(yōu)選的是提供水溶性的與無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸或硫酸或琥珀酸加成鹽的氨基酸衍生物。
因此術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括其中本發(fā)明的二元烴基羧酸酯的酸性氫被陽離子所取代的鹽(如D-(蘇式)-1-對-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珀酸鈉)以及其中酸性氫與胺構(gòu)成一個酸加成鹽(如D-(蘇式)-1-對-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基3-氟-1-丙基半琥珀酸N-三甲胺鹽)。還包括的是無機(jī)酸或有機(jī)酸和式I化合物的氨基酸酯的胺之間形成的酸加成鹽(如D-(蘇式)-1-對-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基甘氨酸鹽酸鹽)。
式I包含的二元烴基羧酸酯的藥學(xué)上可接受的陽離子鹽是堿金屬和堿土金屬(如鈉、鉀、鈣、鋁)的鹽以及與胺如三烷基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-芐基-β-苯乙胺、N，N′二芐基乙二胺、N-(低級)烷基哌啶(如N-乙基哌啶)和N-甲基葡萄糖胺形成的鹽。
優(yōu)選的R是甲基或乙基的鹵代衍生物，Z是氫，X是苯基、COR1或SO2R1，R1是甲基，而X′是氫。最優(yōu)選的R是CHCl2或CHF2。
優(yōu)選的抗生素化合物是氟苯尼考(D-(蘇式)-1-對-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一種優(yōu)選的抗生素化合物是D-(蘇式)-1-對-硝基苯基-2-二氟乙酰胺基-3-氟-1-丙醇。制備這些優(yōu)選的抗生素化合物的方法以及此方法所使用的中間體描述在美國專利4,311,857；4,582,918；4,973,750；4,876,352；5,227,494；4,743,700；5,567,844；5,105,009；5,382,673；5,352,832和5,663,361中。另一個優(yōu)選的抗生素是甲砜霉素。氟苯尼考或其它抗生素的典型濃度是約10％到約50％w/v，優(yōu)選的水平是介于約30％到約40％w/v之間，甚至更優(yōu)選的是至少大約30％w/v或40％w/v。
用于本發(fā)明的優(yōu)選賦形劑是甘油三醋酸酯。甘油三醋酸酯也是已知的1，2，3-丙硫醇三醋酸鹽、甘油三醋酸鹽和乙酸、1，2，3-丙硫醇酯。甘油三醋酸酯可購自例如Eastman Chemical。當(dāng)甘油三醋酸酯是載體時，它可以以約25％到約90％，優(yōu)選至少約30％的濃度存在?；蛘?，可以使用檸檬酸三乙酯。據(jù)信約0％到約5％的氟苯尼考溶解在甘油三醋酸酯中。優(yōu)選，甘油三醋酸酯可以作為共載體或溶劑與2-吡咯烷酮組合。當(dāng)2-吡咯烷酮存在于共載體或溶劑中，它可以以約0％到約70％，優(yōu)選約30％w/v的濃度存在。
用于本發(fā)明的另一個優(yōu)選的載體是二甲基乙酰胺，也如已知的N，N’-二甲基乙酰胺、乙酸二甲基酰胺和DMAC。二甲乙酰胺購自BASF公司。當(dāng)二甲乙酰胺為載體，它可以以約0％到約70％，優(yōu)選約30％w/v的濃度存在。
本發(fā)明制劑的其余部分可以是包含至少一種溶劑、載體或賦形劑的藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體占制劑的約0％到約80％，優(yōu)選約10％到約30％，更優(yōu)選約30％。
如前所述，這樣的賦形劑(或類似賦形劑的組合)用于本發(fā)明包含氟苯尼考或類似抗生素的制劑優(yōu)選。優(yōu)選這樣的溶劑占制劑重量的約0％到75％。更優(yōu)選這樣的溶劑占制劑重量的約10％到35％。
其它藥學(xué)上可接受的溶劑可以存在于本發(fā)明的制劑中。適宜的可選擇的溶劑包括，例如，甘油縮甲醛、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、二乙基異山梨酸酐、水、乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、甘油、苯甲醇、二甲基異山梨酯酸酐、乙二醇醚等。
加入一種或多種附加溶劑或載體可以降低制劑的粘度，從而提供一種具有適當(dāng)可注射性的產(chǎn)品。特別適合用于調(diào)節(jié)本發(fā)明制劑的粘度的溶劑的實(shí)例包括水、乙醇、異丙醇、丙二醇、二甲基異山梨酸酐、乳酸乙基酯及其混合物。
更理想地向本組合物加入其它任選的惰性成分。這些組分包括防腐劑、螯合劑、抗氧劑和穩(wěn)定劑。防腐劑的離子包括對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)和對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)。螯合劑的離子包括乙二胺四乙酸鈉。抗氧化劑的例子包括丁基化的羥基茴香醚或單硫代丙醇鈉。本發(fā)明中優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括例如約5％或更少濃度的檸檬酸和約0.1％到2％w/v濃度的單硫代甘油。其它適宜的穩(wěn)定劑包括例如檸檬酸三乙基酯、USP、NF、醋酸、冰醋酸、富馬酸、鹽酸、稀鹽酸、蘋果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸和酒石酸?？梢哉J(rèn)為該制劑優(yōu)選具有酸性pH。也可以認(rèn)為本發(fā)明的制劑是自身防腐的。
也欣賞其他的活性成分可以與本發(fā)明的制劑組合。這樣的成分可以包括例如抗炎劑例如皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎藥，例如氟胺煙酸、環(huán)氧化酶(COX)抑制劑和其它止痛劑、殺寄生蟲藥化合物例如阿凡曼菌素化合物如異阿凡曼菌素、多拉菌素、米爾倍菌素、塞拉菌素、?，斁?、埃譜利諾菌素和莫西菌素和/或任選殺吸蟲劑。也可以在制劑中優(yōu)選采用第二種抗生素。優(yōu)選的抗生素可以包括四環(huán)素。特別優(yōu)選的是金霉素和土霉素。其他優(yōu)選的附加抗菌素包括β-內(nèi)酰胺、比如青霉素、頭孢菌素、例如青霉素、羥氨芐青霉素或羥氨芐青霉素與克拉布蘭酸或其他的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢噻夫、頭孢奎諾等等聯(lián)用。優(yōu)選的抗菌素也包括氟喹諾酮例如恩氟沙星、達(dá)諾沙星、二氟沙星、奧比沙星及麻保沙星和大環(huán)內(nèi)酯抗菌素例如替米考星、土拉絲諾霉素、紅霉素、阿奇霉素和在此藥學(xué)上可接受的鹽等。或者，可以采用昆蟲生長調(diào)節(jié)劑與本發(fā)明制劑的組合。
為了制備本發(fā)明的組合物，將賦形劑或部分賦形劑加入到混合容器，緊接著加入剩余的賦形劑和活性成分。將混合物進(jìn)行混合直到所有的固體溶解或懸浮。如果需要可以加入附加溶劑使組合物達(dá)到最終的體積，如上所列的那些也可以被放在容器中并摻入到制劑中(添加的順序不是關(guān)鍵)。
本發(fā)明的組合物通常按每公斤體重約1mg～100mg抗生素被給藥到牛。優(yōu)選的本發(fā)明的組合物可以按每公斤體重約20mg～50mg抗生素被給藥到牛。更優(yōu)選的是皮下一次給藥劑量約40mg/kg抗生素。也優(yōu)選在首次給藥后0和48小時時間的兩次給藥劑量20mg/kg。本發(fā)明的組合物通常按每公斤體重15mg至約100mg抗生素被給藥到豬。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物也可以按每公斤體重約20mg～50mg抗生素被給藥到豬。
可以每天一次或分成多個劑量給藥組合物。通常僅一劑就足以治療感染。在一些情形中，需要在一劑后48小時后緊接著給藥第二劑來治療動物。準(zhǔn)確的劑量將取決于感染的階段和嚴(yán)重程度、感染的微生物對組合物的敏感性和被治療的動物種類的個體特性，這可以被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解。
本發(fā)明的組合物尤其用于牛和其它?？?、豬和其他大型哺乳動物。除了治療牛類呼吸系統(tǒng)疾病之外，本發(fā)明的組合物也適合于治療傳染性疾病例如豬呼吸系統(tǒng)疾病、蹄壞疽病、急性乳腺炎、傳染性結(jié)膜炎(傳染角膜結(jié)膜炎)、急性肺炎、子宮炎和腸炎。治療上述疾病的給藥方案可如上所述。
乳腺炎是發(fā)生在泌乳雌性上的復(fù)雜疾病，并且在牛羊乳品場具有特殊的經(jīng)濟(jì)重要性。若干病原體可以包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和鏈球菌。急性乳腺炎會突然發(fā)病，乳房腫大，觸感發(fā)熱并有壓痛，通常感染的動物伴有發(fā)熱。如果沒有及時治療，乳房可能永久地?fù)p害，產(chǎn)奶量減少或不產(chǎn)奶。
傳染性結(jié)膜炎是牛、羊及其他動物的急性傳染病，其特征為眼部組織炎癥，伴有鼻涕、流淚和大量的眼部分泌物。感染的動物表現(xiàn)出極度的不適，最終導(dǎo)致牛日產(chǎn)奶量下降，在極個別情況下出現(xiàn)永久性失明。由牛的牛莫拉桿菌引起的疾病蔓延，特別是在放牧和飼養(yǎng)場，并對牛飼養(yǎng)業(yè)具有巨大的經(jīng)濟(jì)意義。
蹄壞疽病(趾間的蜂窩組織炎)是一種發(fā)生在全世界的肉牛和奶牛的趾間急性感染。壞死梭形桿菌是蹄壞疽病的主要原因，盡管也可能涉及包括產(chǎn)黑素?cái)M桿菌在內(nèi)的其他微生物。主要的癥狀包括疼痛、嚴(yán)重的跛足、發(fā)燒、厭食和產(chǎn)奶量降低。
目前蹄壞疽病通過抗生素療法治療；推薦治療包括長達(dá)五天的治療。使用本發(fā)明制劑用于蹄壞疽病的治療強(qiáng)于目前已知的治療，因?yàn)樗苡幂^少的給藥提供療效確切的氟苯尼考。本發(fā)明的組合物也用來預(yù)防易感動物的這些疾病。例如，目前要求保護(hù)的組合物以治療牛類呼吸系統(tǒng)疾病相同的推薦劑量給藥到易發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的牛。
本發(fā)明的制劑具有許多重要的優(yōu)點(diǎn)。含甘油三醋酸酯和二甲基乙酰胺的制劑在受試對象上表現(xiàn)出和氟苯尼考血液維持水平一樣的改良藥物動力學(xué)概況。另外，另外通過減少刺激和注射后出現(xiàn)的炎癥顯著降低受試對象間藥物動力學(xué)概況的差異并改善在注射部位的部位反應(yīng)。進(jìn)一步地，制劑表現(xiàn)出改良的化學(xué)穩(wěn)定性和自身防腐性。尤其是用二甲乙酰胺，制劑還能夠隨降低粘度使注射體積較少并因此改善通針性。優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑的粘度少于125cps。
將通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1

一步或分多步混合成分。將氟苯尼考和2-吡咯烷酮混合，然后將甘油三醋酸酯加入到混合物中。
實(shí)施例2

一步或分多步混合成分。將氟苯尼考和二甲乙酰胺混合，然后將甘油三醋酸酯加入到混合物中。
實(shí)施例3如以下所述在研究中使用24頭牛并且向它們給藥本發(fā)明的制劑。在給藥前時間0時間抽取若干血樣，然后在注射后0.5、1、3、6、9、12、24、36、48、60和72小時取樣。讓動物接受下列之一的治療方案。
表1

每天估定注射部位損害的長度、寬度和深度并在損害評估表上記錄所見。
采用體重約125kg或以上的約6個月或以上大小的牛進(jìn)行研究。以健康狀態(tài)表現(xiàn)、易處理和體重為基準(zhǔn)進(jìn)行篩選。在研究開始前動物表現(xiàn)的異常臨床征象不包括在該研究內(nèi)。已經(jīng)接受藥物治療或在14天前參與另一研究的動物被排除在此研究之外。
在研究開始前采集基準(zhǔn)數(shù)據(jù)。在適應(yīng)的第一天開始臨床征象的日常觀察并延續(xù)到研究結(jié)束為止。將所有的動物都稱重并體檢，由獸醫(yī)在第7天(如果適應(yīng)是必要的)或在第1天(如果牛已經(jīng)適應(yīng))實(shí)施健康評價。
(每注射部位不超過10ml)如下測試氟苯尼考的血漿水平從每頭牛上通過頸靜脈穿刺采集約10ml的血到含EDTA鈉的Vacutainer并處理血漿。
如下進(jìn)行藥物動力學(xué)分析以適當(dāng)單位即μg/mL或ng/mL記錄氟苯尼考的血漿濃度。每個動物個體呈現(xiàn)的氟苯尼考血漿濃度對時間的數(shù)據(jù)用圖表表示，并作為全部總體樣品的平均濃度。
圖1中公開了按40mg/kg體重的劑量皮下給藥氟苯尼考溶液后六頭牛的氟苯尼考的血漿濃度對時間分布。平均峰濃度(Cmax)是6366ng/mL，優(yōu)選在5076-6995ng/mL的范圍。對應(yīng)峰濃度的平均時間(Tmax)是5.5小時，優(yōu)選3-6小時的范圍內(nèi)。
圖2公開了按40mg/kg體重的劑量皮下給藥氟苯尼考溶液以后六頭牛的氟苯尼考的血漿濃度對時間分布。平均峰濃度(Cmax)是4248ng/mL，優(yōu)選在3457-4996ng/mL的范圍。對應(yīng)峰濃度的平均時間(Tmax)是3.67小時，優(yōu)選1-9小時的范圍內(nèi)。
數(shù)據(jù)表明本發(fā)明制劑具有許多實(shí)質(zhì)益處。降低了注射部位的組織腫脹。也降低了給藥的注射體積。還獲得了在受試對象中在血液水平方面有低的變化的結(jié)果。
盡管在此描述了本發(fā)明的一些目前優(yōu)選的實(shí)施例，在不違背本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員對屬于本發(fā)明的所述實(shí)施例可以作出修飾和變化是顯而易見的。因此，本發(fā)明僅被限定于附加的權(quán)利要求和適當(dāng)?shù)姆煞ㄒ?guī)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療動物微生物感染的組合物，包括a)選自式I的化合物 式I其中R選自甲基、乙基或甲基或乙基的鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮甲基和甲基磺?；谆?；X和X′是獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和被鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1單一、雙一或三-取代的苯基，其中R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫或具有至多16個碳原子的烴基羧酸的?；蚓哂兄炼?2個碳原子的氨基烴基羧酸的?；灰约八鲺；乃帉W(xué)上可接受的鹽；和b)至少一種選自甘油三醋酸酯、二甲基乙酰胺和/或其組合的載體。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中R是甲基或乙基的鹵代衍生物。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中R是CHCl2或CHF2。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中Z是氫，X是SO2R1或苯基，X’是氫。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中R1是甲基。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的化合物是氟苯尼考。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中氟苯尼考的含量是約10％～50％w/v。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中氟苯尼考的含量是約30％～40％w/v。
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中載體的量是約15％～60％w/v。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中載體是甘油三醋酸酯。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中甘油三醋酸酯的含量是約30％w/v。
12.權(quán)利要求10所述的組合物進(jìn)一步含有2-吡咯烷酮。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中2-吡咯烷酮的含量是約30％w/v。
14.權(quán)利要求9所述的組合物，其中載體是二甲基乙酰胺。
15.權(quán)利要求14所述的組合物，其中二甲基乙酰胺的含量是約30％w/v。
16.權(quán)利要求1所述的組合物進(jìn)一步含有第二種的載體。
17.權(quán)利要求16所述的組合物，其中第二種載體選自甘油基縮甲醛、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、二乙基異山梨酸酐、水、乙醇、丙醇、1，2-丙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、苯甲醇、二甲基異山梨酸酐和乙二醇。
18.權(quán)利要求1所述的組合物，它進(jìn)一步含有穩(wěn)定劑。
19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中穩(wěn)定劑是檸檬酸。
20.權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物的粘度少于約125cps。
21.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步含有氟尼辛。
22.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步含有COX-2抑制劑。
23.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步含有阿佛菌素。
24.權(quán)利要求1-23所述的組合物在制備用于治療動物微生物感染的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
含有氟化的氯霉素或甲砜氯霉素衍生物抗生素例如氟苯尼考的新制劑以及使用此制劑治療和預(yù)防包括牛呼吸系統(tǒng)疾病在內(nèi)的牛和豬傳染性疾病的方法。
文檔編號A61K47/18GK1795013SQ200480014529
公開日2006年6月28日 申請日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者K·A·福瑞赫夫, A·J·溫格坦, R·D·西蒙斯, K·J·法馬 申請人:先靈-普勞有限公司