專利名稱：抗真菌肽模擬物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括肽和肽模擬物的本身具有抗真菌活性的化合物，以及所述化合物與具有抗真菌活性的其他藥劑的組合。本發(fā)明包括細胞周期G2關卡消除劑作為抗真菌劑如抗真菌藥物的應用。
背景技術：
細胞周期包括S期(DNA復制)、M期(有絲分裂)和S期與M期之間的兩個間期(G1期和G2期)。細胞周期中的關卡保證進程的準確，如監(jiān)控DNA的完整狀況、DNA的復制、細胞的大小和周圍的環(huán)境(Maller，J.L.Curr.Opin.Cell Biol.，326(1991))。保持基因組的完整性對于多細胞生物體來說特別重要，有多重關卡可以監(jiān)控基因組的狀況，其中有分別出現(xiàn)在DNA復制前和有絲分裂前的G1關卡和G2關卡。對于多細胞生物體來說，進入S期之前糾正DNA損傷是至關緊要的，因為一旦受損DNA被復制，通常會發(fā)生突變(Hartwell，L.Cell，71543(1992))。不修復大量的DNA損傷就通過G1關卡和G2關卡會導致凋亡和/或突變。
大多數(shù)癌細胞的G1關卡相關蛋白如p53、Rb、MDM-2、p16INK4和p19ARF發(fā)生異常(Levine，A.J.Cell，88323(1997))。G1關卡的消除導致突變率升高，出現(xiàn)在癌細胞中觀察到的許多突變。結果，大多數(shù)癌細胞要依賴G2關卡抵擋過量的DNA損傷來存活(O’Connor和Fan，Prog.Cell Cycle Res.，2165(1996))。這種狀況與沒有嚴格的細胞周期G1關卡、但有嚴格的G2關卡的單細胞生物體如酵母和真菌類似。單細胞生物體只要它們當中有一個能通過獲得有利的突變適應環(huán)境變化就能夠作為一個物種得以生存。其特別針對DNA損傷的G1關卡低嚴格性有利于獲得有益的突變。
現(xiàn)認為，引起DNA損傷后細胞周期G2停頓的機制在從酵母到人類的物種中都是保守的。存在受損DNA時，Cdc2/細胞周期蛋白B激酶保持在失活狀態(tài)，這是由于Cdc2激酶上的蘇氨酸-14和酪氨酸-15殘基的抑制性磷酸化作用，或者由于細胞周期蛋白B的蛋白水平降低。有絲分裂開始時，雙重磷酸酶Cdc25除去抑制性磷酸，從而激活Cdc2/細胞周期蛋白B激酶。Cdc2/細胞周期蛋白B的激活等于M期的開始。
在裂殖酵母中，對應受損DNA的細胞周期停頓需要蛋白激酶Chk1。Chk1激酶作用于幾個rad基因產(chǎn)物(包括rad3(人ATM的直向同源物))的下游，當發(fā)生DNA損傷時可被磷酸化修飾。已知芽殖酵母的Rad53激酶和裂殖酵母的Cds1激酶可從未復制的DNA傳導信號。Chk1和Cds1之間似乎存在一定的豐余性，因為同時除去Chk1和Cds1會最終導致由受損DNA誘導的G2停頓發(fā)生中斷。Chk1和Cds1均能使Cdc25磷酸化，促進rad24(人14-3-3的直向同源物)與Cdc25的結合，這可使Cdc25與胞質(zhì)隔絕，防止Cdc2/細胞周期蛋白B活化。Cdc25似乎是上述這些激酶的靶標。
發(fā)明概述本發(fā)明提供抗真菌化合物，包括肽和肽模擬物，還提供使用抗真菌化合物的方法。本發(fā)明抗真菌化合物可用于處理真菌(例如殺死或抑制酵母、霉菌、黏菌的生長)。這種化合物可用來治療具有不良真菌接觸、污染、生長、增殖或感染或者具有上述風險的任何對象或生物體。例如，所述化合物可用來治療具有真菌生長或感染的或者存在這種風險的對象，包括哺乳動物如人類。
本發(fā)明化合物可與其他治療或藥劑聯(lián)合使用，包括抗真菌治療和其他治療方法?？拐婢委煹木唧w非限制性實例包括例如抗真菌劑或核酸損傷治療?？捎冒ū景l(fā)明組合物和抗真菌劑的組合物來減少、降低或抑制真菌的接觸、污染、生長、增殖或感染。因此，可按本文闡明的方法，單獨使用本發(fā)明化合物或?qū)⑵渑c其他抗真菌治療聯(lián)合使用。
本發(fā)明因此提供抑制或減少真菌感染或真菌生長的方法。在一個實施方案中，所述方法包括使真菌或與真菌接觸的物體與其量足以抑制或減少真菌感染或真菌生長的肽或肽模擬物序列相接觸。
本發(fā)明進一步提供抑制或減少物體或生物體的真菌污染的方法。在一個實施方案中，所述方法包括使所述物體或者生物體與其量足以抑制或減少物體真菌污染的化合物(包括肽或肽模擬物序列)相接觸。
本發(fā)明還提供治療真菌生長或真菌感染的方法。在一個實施方案中，所述方法包括給予具有真菌生長或真菌感染的影響或者存在這種風險的對象其量足以治療真菌生長或真菌感染的化合物，包括肽或肽模擬物序列。
本發(fā)明另外提供治療具有真菌生長、污染或感染或者存在這種風險的植物、植物部分或種子中真菌生長、污染或感染的方法。在一個實施方案中，所述方法包括使具有真菌生長、污染或感染或者存在這種風險的植物、植物部分或種子與其量足以治療真菌生長、污染或感染的化合物(包括肽或肽模擬物序列)相接觸。
本發(fā)明肽和肽模擬物序列包含與P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1所定義的序列具有90％或更高一致性的序列；其中P1是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同(P4處的實例是d-或l-Trp)；P6是d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或l-Tyr(例如d-Ser-d-Tyr)、任何氨基酸和d-或l-Phe(例如d-Ser-d-Phe)、任何氨基酸或不存在。
本發(fā)明肽和肽模擬物序列進一步包含與P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1所定義的序列具有90％或更高一致性的序列；其中P1是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、哌嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、哌嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同(P4處的實例是d-或l-Trp)；P6是d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或l-Tyr(例如d-Ser-d-Tyr)、任何氨基酸和d-或l-Phe(例如d-Ser-d-Phe)、任何氨基酸或不存在。
在各個方面，具有簡單碳鏈的氨基酸是d-或l-11-氨基十一烷酸、d-或l-10-氨基癸酸、d-或l-9-氨基壬酸、d-或l-8-氨基辛酸、d-或l-7-氨基庚酸、d-或l-6-氨基己酸或具有一個或多個不飽和碳鍵的類似結構。
本發(fā)明的各方面包括肽和肽模擬物與抗真菌治療或抗真菌劑的組合物。在一個方面，抗真菌治療或抗真菌劑是核酸損傷劑或核酸損傷治療。具體地說，肽或肽模擬物可與核酸損傷劑、核酸損傷治療、抗真菌劑或抗真菌治療結合，以給予或傳遞給對象或者其他生物體或物體。
本發(fā)明的另外各方面包括肽和肽模擬物與抗炎和抗微生物治療或抗微生物劑的組合物。具體地說，肽或肽模擬物可與抗炎或抗微生物治療或抗炎劑或抗微生物劑結合，以給予或傳遞給對象或者其他生物體或物體。
藥劑和治療包括藥物，例如化療藥物或具有抗真菌活性或抗真菌功能的藥物。所述藥劑和治療包括全身性藥物以及區(qū)域性或局部性藥物。
藥物的具體實例包括屬于以下化學物質(zhì)類別的藥物烯丙胺、吡咯、多烯、嘧啶、四烯、硫代氨基甲酸酯、磺酰胺、葡聚糖合成抑制劑和苯甲酸化合物。這種藥物的具體實例包括amrolfine、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、酮康唑、氟康唑、elubiol、益康唑、econaxole、伊曲康唑、異康唑、咪唑、咪康唑、硫康唑、克霉唑、恩康唑、奧昔康唑、噻康唑、特康唑、布康唑、噻苯達唑、伏立康唑、沙康唑、舍他康唑、芬替康唑、泊沙康唑、聯(lián)苯芐唑、氟曲馬唑、制霉菌素、納他霉素、兩性霉素B、氟胞嘧啶、那他霉素、托萘酯、磺胺米隆、氨苯砜、卡泊芬凈、actofunicone、灰黃霉素、碘化鉀、龍膽紫、環(huán)吡酮、環(huán)吡酮胺、鹵普羅近、十一烯酸鹽、磺胺嘧啶銀、十一烯酸、十一烯酸鏈烷醇酰胺、卡寶品紅及它們的前藥。這種藥物另外的實例包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、雷別卡霉素、阿霉素(ADR)、博來霉素(Bleo)、培洛霉素、順鉑衍生物、喜樹堿(CPT)及它們的前藥。
真菌可存在于物體或生物體，如人類對象或植物的內(nèi)部或表面。所述物體可以是無機材料或有機材料。所述真菌或物體可存在于環(huán)境中、居住區(qū)、商業(yè)區(qū)、工業(yè)區(qū)或社區(qū)中，或者農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域中。所述生物體可以是單細胞生物或多細胞生物。所述細胞可以是培養(yǎng)細胞或者是體內(nèi)細胞或先體外后體內(nèi)細胞。
所述真菌包括酵母、霉菌或黏菌。具體的酵母屬包括念珠菌(Canida)和酵母菌(Saccharomyces)。具體的酵母包括皮膚真菌、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、莢膜組織胞漿菌(Histoplasmacapsulatum)、白念珠菌(Candida albicans)和煙曲霉(Aspergillusfumigatus)。
真菌生長或真菌感染可出現(xiàn)于對象的表面。真菌生長、感染、接觸或者污染的區(qū)域包括例如皮膚、腳趾、指甲、毛發(fā)或黏膜組織。受真菌生長、污染或感染的黏膜組織的實例包括例如胃腸道、口腔、肺、支氣管道、鼻道和鼻竇、泌尿生殖道和陰道。
本發(fā)明組合物和方法可在局部、區(qū)域或全身性施用。本發(fā)明組合物可在真菌接觸、污染、生長或感染之前、基本上同時或之后給予。本發(fā)明組合物可施用于皮膚、腳趾、指甲、毛發(fā)或黏膜組織。
真菌生長或真菌感染會導致各種疾病或癥狀。具體的實例包括甲真菌病、股癬或腳癬、副球孢子菌病、芽生菌病、毛霉病、隱球菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、念珠菌病和曲霉病。
本發(fā)明組合物和治療方法可減少、降低或抑制真菌的生長、污染、生存或感染。本發(fā)明組合物和治療方法可降低對真菌生長、污染或感染的易感性或重發(fā)率。本發(fā)明組合物和治療方法可抑制真菌生長、污染或感染的惡化或發(fā)展。
本發(fā)明組合物和方法可使被治療對象的病癥好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)可包括例如減少刺激、發(fā)癢、發(fā)炎、炎癥、蕁麻疹、漿液滲出、搔癢癥、排出物過量、變色、頭痛和疲勞；減少真菌生長或感染的易感性或重發(fā)率；抑制對象病癥的惡化或發(fā)展。
當對植物、植物部分或種子實施治療時，所述接觸可為局部、區(qū)域或系統(tǒng)進行。對植物、植物部分或種子實施的治療包括在真菌生長、污染或感染之前、基本上同時或之后與所述序列相接觸。植物、植物部分或種子可存在于環(huán)境中，工業(yè)區(qū)、社區(qū)、居住區(qū)或商業(yè)區(qū)中，或者農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域中。
真菌生長、污染或感染的實例包括黑斑病、炭疽病(glomerella)、ripe spot、煤污病、殼針孢葉斑病、尾孢菌葉斑病、銹病、霜霉病、褐腐、褐斑病、黑穗病、疣病(疣病)、死枝病(dead arm disease)、球腔菌(mycosphaerella)葉斑病、玫瑰黑斑病、花壞疽病(flower blight)、殼針孢枯葉病(septoria leaf blight)、早疫病和晚疫病、葉霉、炭疽病、環(huán)斑病、硬幣元狀斑病、玉米大斑病、梨黑斑病菌和leaspora spot。
用于植物、樹木、灌木等，可結合到或應用于本發(fā)明組合物和方法的藥物和治療的具體實例包括Banner Maxx、Compass Cleary′s、嗪氨靈、Immunox、代森鋅、磺氨黃隆、代森錳鋅、腈菌唑、托撲凈(Topsin)、克菌丹、塞侖、萎銹靈、甲霜靈(mefenoxan)、PCNB、咯菌腈、噻苯達唑、銅基殺真菌劑、含硫化合物、柑桔油(citrus oils)和枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)。
本發(fā)明此外還提供鑒定或篩選具有抗真菌活性的化合物(例如肽和肽模擬物)的方法。在一個實施方案中，所述方法包括使消除或抑制G2關卡的化合物與真菌相接觸；將真菌與所述化合物一起培養(yǎng)；和測定真菌的生存、生長或增殖。化合物存在時真菌的生存、生長或增殖降低證實該化合物具有抗真菌活性。在另一個實施方案中，所述方法包括使消除或抑制G2關卡的化合物與真菌相接觸；將真菌與所述化合物一起培養(yǎng)；和測定真菌的生存、生長或增殖。


圖1顯示CBP501對各種絲氨酸-蘇氨酸激酶的體外磷酸化抑制活性。Y軸表示指定激酶對底物的磷酸化作用。100％是無化合物時的激酶活性。
圖2顯示CBP501在存在和不存在抗真菌劑兩性霉素B時的抗真菌活性。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供可用于處理真菌接觸、污染、生長、增殖或感染，以及治療真菌接觸、污染、生長、增殖或感染相關或造成的疾病或者病癥的化合物。因此本發(fā)明提供了包括肽和肽模擬物的具有抗真菌活性或抗真菌功能的化合物；以及使用所述化合物處理、減少或已知真菌接觸、污染、生長、增殖或感染，或者減少或降低對真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的易感性或重發(fā)率的方法。雖然不想為任何理論所囿，但包括肽和肽模擬物的本發(fā)明化合物抑制酵母和其他真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的能力似乎至少部分歸因于對細胞周期G2關卡的消除。
在一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同(P4處的實例是d-或l-Trp)；P6是d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或l-Tyr(例如d-Ser-d-Tyr)、任何氨基酸和d-或l-Phe(例如d-Ser-d-Phe)、任何氨基酸或不存在。在各個方面，具有簡單碳鏈的氨基酸是d-或l-11-氨基十一烷酸、d-或l-10-氨基癸酸、d-或l-9-氨基壬酸、d-或l-8-氨基辛酸、d-或l-7-氨基庚酸、d-或l-6-氨基己酸或具有一個或多個不飽和碳鍵的類似結構。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列P1，P2，P3，P4，P5，P6；P6，P5，P4，P3，P2，P1；P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P1，P2，P3，P4，P5，P6，P12，P11，P10，P9，P8，P7；P6，P5，P4，P3，P2，P1，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P6，P5，P4，P3，P2，P1，P12，P11，P10，P9，P8，P7；P7，P8，P9，P10，P11，P12，P1，P2，P3，P4，P5，P6；P7，P8，P9，P10，P11，P12，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P1，P2，P3，P4，P5，P6；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P6，P9，P8，P7，P2，P1；P12，P11，P10，P6，P9，P4，P7，P2，P1；P1，P2，P7，P8，P9，P6，P11，P12；或P1，P2，P7，P4，P9，P6，P10，P11，P12；其中P1是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同(P4處的實例是d-或l-Trp)；P6是d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或l-Tyr(例如d-Ser-d-Tyr)、任何氨基酸和d-或l-Phe(例如d-Ser-d-Phe)；P7、P8、P9、P10、P11、P12中至少有三個是堿性氨基酸，剩下的是任何氨基酸或不存在。在各個方面，具有簡單碳鏈的氨基酸是d-或l-11-氨基十一烷酸、d-或l-10-氨基癸酸、d-或l-9-氨基壬酸、d-或l-8-氨基辛酸、d-或l-7-氨基庚酸、d-或l-6-氨基己酸或具有一個或多個不飽和碳鍵的類似結構。
在又一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P10，P6，P9，P4，P7，P2，P1；或P1，P2，P7，P4，P9，P6，P10，P11，P12；其中P1是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同(P4處的實例是d-或l-Trp)；P6是d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或l-Tyr(例如d-Ser-d-Tyr)、任何氨基酸和d-或l-Phe(例如d-Ser-d-Phe)、任何氨基酸或不存在；P7、P8、P9、P10、P11、P12中至少有三個是堿性氨基酸，剩下的是任何氨基酸或不存在。在各個方面，具有簡單碳鏈的氨基酸是d-或l-氨基十一烷酸或d-或l-8-氨基辛酸。
在再一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列P1，P2，P3，P4，P5，P6或P6，P5，P4，P3，P2，P1；其中P1是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、d-或l-Tyr或者d-或l-Phe；P2是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、d-或l-Tyr或者d-或l-Phe；P3是d-或l-絲氨酸、d-或l-精氨酸、d-或l-半胱氨酸、d-或l-脯氨酸或者d-或l-天冬酰胺；P4是d-或l-色氨酸；P5是d-或l-絲氨酸、d-或l-精氨酸或者d-或l-天冬酰胺；或者P3、P4、P5是單個d-或l-氨基十一烷酸或單個d-或l-8-氨基辛酸；P6是d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、(d-Ser-d-Tyr)或者(d-Ser-d-Phe)。
在再一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P1，P2，P3，P4，P5，P6，P12，P11，P10，P9，P8，P7；P6，P5，P4，P3，P2，P1，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P6，P5，P4，P3，P2，P1，P12，P11，P10，P9，P8，P7；P7，P8，P9，P10，P11，P12，P1，P2，P3，P4，P5，P6；P7，P8，P9，P10，P11，P12，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P1，P2，P3，P4，P5，P6；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P6，P9，P8，P7，P2，P1)；P12，P11，P10，P6，P9，P4，P7，P2，P1；P1，P2，P7，P8，P9，P6，P11，P12；或P1，P2，P7，P4，P9，P6，P10，P11，P12；其中P1是d-或l-Cha、Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、d-或l-Tyr或者d-或l-Phe；P2是d-或l-Cha、d-或l-Nal(2)、d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)、d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、d-或l-Tyr或者d-或l-Phe；P3是d-或l-絲氨酸、d-或l-精氨酸、d-或l-半胱氨酸、d-或l-脯氨酸或者d-或l-天冬酰胺；P4是d-或l-色氨酸；P5是d-或l-絲氨酸、d-或l-精氨酸或者d-或l-天冬酰胺；或者P3、P4、P5是單個d-或l-氨基十一烷酸或單個d-或l-8-氨基辛酸；P6是d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、(d-Ser-d-Tyr)或者(d-Ser-d-Phe)；P7、P8、P9、P10、P11、P12中至少有三個是d-或l-Arg或者d-或l-Lys，剩下的是任何氨基酸或不存在。
在再一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P10，P6，P9，P4，P7，P2，P1；或P1，P2，P7，P4，P9，P6，P10，P11，P12；其中P1是d-或l-Cha或者d-或l-Nal(2)；P2是d-或l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或l-(Phe-3，4，5F)、d-或l-(Phe-4CF3)；P7、P8、P9、P10、P11、P12中至少有三個是d-或l-Arg，剩下的是任何氨基酸或不存在；P3是d-或l-絲氨酸；P4是d-或l-色氨酸；P5是d-或l-絲氨酸或者d-或l-天冬酰胺；P6是d-或l-Bpa、d-或l-Phe4NO2、(d-或l-Ser或者d-或l-Tyr)或者(d-或l-Ser或者d-或l-Phe)。
在再一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列P1，P2，P3，P4，P5，P6或P6，P5，P4，P3，P2，P1；其中P1是d-或l-Cha或者d-或l-Nal(2)；P2是(d-或l-Phe-2，3，4，5，6-F)、(d-或l-Phe-3，4，5F)或者(d-或l-Phe-4CF3)；P3是d-或l-Ser；P4是d-或l-Trp；P5是d-或l-Ser；P6是d-或l-Bpa或者(d-或l-Ser或者d-或l-Tyr)。
在再一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列
P1，P2，P3，P4，P5，P6；P6，P5，P4，P3，P2，P1；P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P1，P2，P3，P4，P5，P6，P12，P11，P10，P9，P8，P7；P6，P5，P4，P3，P2，P1，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P6，P5，P4，P3，P2，P1，P12，P11，P10，P9，P8，P7；P7，P8，P9，P10，P11，P12，P1，P2，P3，P4，P5，P6；P7，P8，P9，P10，P11，P12，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P1，P2，P3，P4，P5，P6；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P6，P9，P8，P7，P2，P1；P12，P11，P10，P6，P9，P4，P7，P2，P1；P1，P2，P7，P8，P9，P6，P11，P12；or P1，P2，P7，P4，P9，P6，P10，P11，P12；其中P1是d-或l-Cha或者d-或l-Nal(2)；P2是(d-或l-Phe-2，3，4，5，6-F)、(d-或l-Phe-3，4，5F)或者(d-或l-Phe-4CF3)；P3是任何氨基酸(例如d-或l-Ser或者d-或l-Pro)；P4是d-或l-Trp；P5是任何氨基酸(例如d-或l-Ser)；P7是d-或l-Arg；P8是d-或l-Arg；P9是d-或l-Arg；P10是d-或l-Gln或者d-或l-Arg；P11是d-或l-Arg；P12是d-或l-Arg；P6是d-或l-Bpa或者(d-或l-Ser或者d-或l-Tyr)。
在再一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8，P9，P10，P11，P12；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P6，P5，P4，P3，P2，P1；P12，P11，P10，P6，P9，P4，P7，P2，P1或者P1，P2，P7，P4，P9，P6，P10，P11，P12；其中P1是d-或l-Cha或者d-或l-Nal(2)；P2是(d-或l-Phe-2，3，4，5，6-F)；P3是d-或l-Ser；P4是d-或l-色氨酸；P5是d-或l-Ser；P7是d-或l-Arg；P8是d-或l-Arg；P9是d-或l-Arg；P10是d-或l-Gln或者d-或l-Arg；P11是d-或l-Arg；P12是d-或l-Arg；P6是d-或l-Bpa或者(d-或l-Ser或者d-或l-Tyr)。
在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)；(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)；(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Pbe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-BPa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)；或(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg).
在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物包括包含以下結構的毗連肽或肽模擬物序列(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)。
在更多的實施方案中，本發(fā)明化合物含有以下毗連肽或肽模擬物序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11，其中X1是L、F、W、M、R、I、V、Y、K或不存在，X2是Y、F、A、W、S或T，X3是任何氨基酸，X4是任何氨基酸，X5是任何氨基酸，X6是S、A、N、H或P，X7是任何氨基酸，X8是任何氨基酸，X9是任何氨基酸或不存在，X10是N、G、L、S、M、P、N、A或不存在，X11是L或不存在。在各個方面，X1是L、F、W、M、R或不存在，或者X1是L、F或W；X2是Y、F、A；X3是R、T、S、H、D、G、A、L、K、A、N、Q或P，或者X3是R、T、S、H、D、G、A或L，或者X3是R、T、S或H；X4是S、T、G、A、L、R、I、M、V、P、或者X4是S、T、G、A、L、R、或者X4是S；X5是P、A、G、S或T、或者X5是P；X6是S、N、H、P、A、G或T、或者X6是S、N或H、或者X6是S；X7是M、F、Y、D、E、N、Q、H、G、I、L、V、A、P、N或W，或者X7是M、F、Y、D、E、N、Q或H，或者X7是M、F、Y、Q或H；X8是P、F、Y、W、L、G、M、D、E、N、Q、H、I、V、A或P，或者X8是P、F、Y或W，或者X8是Y；X9是E、G、L、S、M、P、N、D、A、T、P或不存在；X10是不存在；X11是不存在；在再一個實施方案中，X2是Y，X5是P，X10是N；X3是R，X8是P，X11是L；X4是S，X5是P，X6是S，X9是E，X10是N，X11是L。
在更多的實施方案中，本發(fā)明化合物含有以下毗連肽或肽模擬物序列Y G G P G G G G N(SEQ ID NO1)；R Y S L P P E L S N M(SEQ ID NO2)；L A R S A S M P E A L(SEQ ID NO3)；L Y R S P S M P E N L(SEQ IDNO4)；L Y R S P A M P E N L(SEQ ID NO5)；W Y R S P S F Y E N L(SEQ ID NO6)；W Y R S P S Y Y E N L(SEQ ID NO7)；or，W Y R S P S Y Y(SEQ ID NO8).
在其他的實施方案中，本發(fā)明化合物含有以下毗連肽或肽模擬物序列
L Y R S P S Y P E N L(SEQ ID NO9)，L Y R S P S Y F E NL(SEQ ID NO10)，L Y R S P S Y Y E N L，(SEQ ID NO11)，L Y R S P S Y W E N L(SEQ ID NO12)，L Y R S P S N P E N L(SEQ ID NO13)，L Y R S P S N F E N L(SEQID NO14)，L Y R S P S N Y E N L(SEQ ID NO15)，L Y R S P S N W E N L(SEQ IDNO16)，L Y R S P S H P E N L(SEQ ID NO17)，L Y R S P S H F E N L(SEQ ID NO18)，L Y R S P S H Y E N L(SEQ ID NO19)，L Y R S P S H W E N L(SEQ ID NO20)，L Y S S P S M P E N L(SEQ ID NO21)，L Y S S P S M F E N L(SEQ ID NO22)，L Y SS P S M Y E N L(SEQ ID NO23)，L Y S S P S M W E N L(SEQ ID NO24)，LY S S P SF P E N L(SEQ ID NO25)，L Y S S P S F P E N L(SEQ ID NO26)，L Y S S P S F F E NL(SEQ ID NO27)，L Y S S P S F Y E N L(SEQ ID NO28)，L Y S S P S F W E N L(SEQID NO29)，L Y S S P S Y P E N L(SEQ ID NO30)，L Y S S P S Y F E N L(SEQ ID NO31)，L Y S S P S Y Y E N L(SEQ ID NO32)，L Y S S P S Y W E N L(SEQ ID NO33)，LY S S P S Q P E N L(SEQ ID NO34)，L Y S S P S Q W E N L(SEQ ID NO35)，L Y S SP S H P E N L(SEQ ID NO36)，L Y S S P S H F E N L(SEQ ID NO37)，L Y S S P S H YE N L(SEQ ID NO38)，L Y S S P S H W E N L(SEQ ID NO39)，L Y T S P S M P E N L(SEQ ID NO40)，L Y T S P S M F E N L(SEQ ID NO41)，L Y T S P S M Y E N L(SEQID NO42)，L Y T S P S M W E N L(SEQ ID NO43)，L Y T S P S F P E N L(SEQ IDNO44)，L Y T S P S F F E N L(SEQ ID NO45)，L Y T S P S F Y E N L(SEQ ID NO46)，L Y T S P S F W E N L(SEQ ID NO47)，L Y T S P S Y P E N L(SEQ ID NO48)，LY T S P S Y F E N L(SEQ ID NO49)，L Y T S P S Y Y E N L(SEQ ID NO50)，L Y T S PS Y W E N L(SEQ ID NO51)，L Y T S P S N P E N L(SEQ ID NO52)，L Y T S P S N FE N L(SEQ ID NO53)，L Y T S P S N Y E N L(SEQ ID NO54)，L Y T S P S N W E N L(SEQ ID NO55)，L Y T S P S H P E N L(SEQ ID NO56)，L Y T S P S H F E N L(SEQID NO57)，L Y T S P S H Y E N L(SEQ ID NO58)，L Y T S P S H W E N L(SEQ IDNO59)，L Y H S P S Y P E N L(SEQ ID NO60)，L Y H S P S Y F E N L(SEQ ID NO61)，L Y H S P S Y Y E N L(SEQ ID NO62)，L Y H S P S Y W E N L(SEQ ID NO63)，L F T S P S Y P E N L(SEQ ID NO64)，L F T S P S Y F EN L(SEQ ID NO65)，L F T SP S Y Y E N L(SEQ ID NO66)，L F T S P S Y W E N L(SEQ ID NO67)，F(xiàn) Y S S P S HP E N L(SEQ ID NO68)，F(xiàn) Y S S P S H F E N L(SEQ ID NO69)，F(xiàn) Y S S P S H Y E N L(SEQ ID NO70)，F(xiàn) Y S S P S H W E N L(SEQ ID NO71)，F(xiàn) Y T S P S M P E N L(SEQID NO72)，F(xiàn) Y T S P S M F E N L(SEQ ID NO73)，F(xiàn) Y T S P S M Y E N L(SEQ IDNO74)，F(xiàn) Y T S P S M W E N L(SEQ ID NO75)，F(xiàn) Y T S P S F P E N L(SEQ ID NO76)，F(xiàn) Y T S P S F F E N L(SEQ ID NO77)，F(xiàn) Y T S P S F Y E N L(SEQ ID NO78)，F(xiàn)Y T S P S F W E N L(SEQ ID NO79)，F(xiàn) Y T S P S Y P E N L(SEQ ID NO80)，F(xiàn) Y T S PS Y F E N L(SEQ ID NO81)，F(xiàn) Y T S P S Y Y E N L(SEQ ID NO82)，F(xiàn) Y T S P S Y WE N L(SEQ ID NO83)，W Y R S P S M P E N L(SEQ ID NO84)，W Y R S P S M F E NL(SEQ ID NO85)，W Y R S P S M Y E N L(SEQ ID NO86)，W Y R S P S M W E N L(SEQ ID NO87)，W Y R S P S F P E N L(SEQ ID NO88)，W Y R S P S F F E N L(SEQID NO89)，W Y R S P S F Y E N L(SEQ ID NO90)，W Y R S P S F W E N L(SEQ IDNO91)，W Y R S P S Y P E N L(SEQ ID NO92)，W Y R S P S Y F E N L(SEQ ID NO93)，W Y R S P S Y Y E N L(SEQ ID NO94)，W Y R S P S Y W E N L(SEQ ID NO95)，W Y T S P S M P E N L(SEQ ID NO96)，W Y T S P S M F E N L(SEQ ID NO97)，W YT S P S M Y E N L(SEQ ID NO98)，W Y T S P S M W E N L(SEQ ID NO99)，W Y T SP S F P E N L(SEQ ID NO100)，W Y T S P S F F E N L(SEQ ID NO101)，W Y T S P SF Y E N L(SEQ ID NO102)，W Y T S P S F W E N L(SEQ ID NO103)，W Y T S P S Y PE N L(SEQ ID NO104)，W Y T S P S Y F E N L(SEQ ID NO105)，W Y T S P S Y Y EN L(SEQ ID NO106)，W Y T S P S Y W E N L(SEQ ID NO107)，W Y T S P S H P E NL(SEQ ID NO108)，W Y T S P S H F E N L(SEQ ID NO109)，W Y T S P S H Y E N L(SEQ ID NO110)，W Y T S P S H W E N L(SEQ ID NO111)，L K R S P S M P E N L(SEQ ID NO112)，L Y I S P S M P E N L(SEQ ID NO113)或L Y R S P S M V E N L(SEQ ID NO114).
本發(fā)明化合物任選包括細胞膜滲透劑。細胞膜滲透劑可包括多肽，如TAT蛋白轉(zhuǎn)導結構域，例如序列Y G R K K R R Q R R R(SEQID NO115)。
本發(fā)明化合物包括前藥。本文所用“前藥”指在體內(nèi)可被代謝、轉(zhuǎn)化或修飾成活性形式的化合物，所述活性形式如具有抗真菌活性或功能的肽模擬物的肽。經(jīng)常使用前藥是因為前藥可能比母體藥物更容易給藥，或與母體藥物相比其生物利用度或溶解度更高。前藥的具體非限制性實例是通過氨基或羧基端基與本發(fā)明肽或肽模擬物連接的多肽。所述多肽在體內(nèi)水解或被代謝，從而釋放出活性肽或肽模擬物。因此，本發(fā)明化合物和方法包括肽或肽模擬物前藥，其在體內(nèi)被代謝、轉(zhuǎn)化或修飾成肽或肽模擬物的活性形式。
本發(fā)明化合物具有抗真菌活性或抗真菌功能，或者具有G2消除或G2抑制活性。本文所用術語“抗真菌活性”和“抗真菌功能”指在環(huán)境中、在農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域中或者在商業(yè)區(qū)、工業(yè)區(qū)、居住區(qū)或社區(qū)中，體外、先體外后體內(nèi)、體內(nèi)可檢測或可測量的降低、減少或抑制真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的。作為殺真菌劑的化合物通常殺死真菌，而作為抑真菌劑的化合物通常減少或抑制真菌的生長、生存或增殖。
降低、減少或抑制真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染可減少真菌污染、生長、生存、增殖或感染的量；或者防止或抑制與真菌接觸、生長、污染、感染或增殖有關的急性或慢性癥狀、病癥或疾病的發(fā)展或惡化。例如，在動物中，可減少或抑制的一種或多種真菌感染相關或由其造成的癥狀或病癥包括刺激、發(fā)癢、發(fā)炎、炎癥、蕁麻疹、漿液滲出、搔癢癥、排出物過量、變色、頭痛和疲勞。在環(huán)境中，或者在農(nóng)業(yè)、園藝、工業(yè)、社區(qū)、商業(yè)或居住區(qū)域中，減少或抑制真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染可減少真菌接觸、污染、生長或增殖的量。
抗真菌活性和抗真菌功能可包括降低或減少真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的易感性，或降低或減少真菌接觸、污染、生長或感染的重發(fā)率。不管是在環(huán)境中還是在工業(yè)、商業(yè)、居住、社區(qū)或者農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域中，抗真菌活性和抗真菌功能可出現(xiàn)于任何有生命生物體或無生命物體中，例如哺乳動物如人類或獸醫(yī)對象中，或者出現(xiàn)于易受真菌污染、生長或感染影響的無機或有機材料中，如有生命的或死的有機物質(zhì)、生物流體、細胞、器官或組織，或者任何植物、樹木、灌木或者園藝或農(nóng)業(yè)產(chǎn)品(例如花、草、木材、堅果、農(nóng)產(chǎn)品、谷物等)中。
本文所用術語“物體”一般指無生命的或原來有生命的物質(zhì)實體。物體可由有機或無機材料或它們的組合所組成。無生命生物體歸屬本文所用術語“物體”的含義之內(nèi)。易受真菌接觸、污染、生長、增殖或感染影響的物體包括機械、儀器、器械、裝置、工具、設備(例如用于食品加工)、容器、包裝材料或表面。所述物體還包括見于衛(wèi)生保健機構如診所和醫(yī)院的醫(yī)用材料。易受真菌接觸、污染、生長、增殖和感染影響的物體進一步包括例如布料、皮革、鞋子、襪子、手套、帽子、地毯和毛毯、地板、木材、墻板及居家灰塵。任何由有機材料制成的東西基本上都易受真菌接觸、污染、生長、增殖和感染的影響。
術語“真菌”及其語法變體指屬于真菌界的任何生物體。具體實例包括酵母、霉菌、黏菌、蘑菇和地衣。
本文所用術語“G2”和“G2/M”指細胞周期G2至M期關卡。術語“G2消除”和“G2抑制”活性指細胞周期的G2關卡被破壞，以致于細胞不經(jīng)G2關卡就進入M期，或者指與細胞正常處于G2的時間長度相比G2關卡的持續(xù)時間縮短。因此，例如消除或抑制G2關卡的肽或肽模擬物會加速G2向M期的過渡，這反過來又會誘導或刺激細胞在進入M期之前或之后死亡。消除或抑制G2關卡的化合物指任何使細胞處于G2關卡的時間長度發(fā)生可檢測或可測量的減少的化合物。
本文所用術語“肽”、“多肽”和“蛋白質(zhì)”可互換使用，指通過酰氨鍵或相當?shù)姆酋０辨I共價連接的兩個或更多個氨基酸。本發(fā)明肽可為任意長度。肽可具有約5-100個或更多的殘基，如長度為5-12、12-15、15-18、18-25、25-50、50-75、75-100或更長。具有少至五個殘基的肽有活性。例如，(Bpa)(X)(Trp)(X)(Bpa)的活性與(Bpa)(X)(Trp)(X)(PheF5)(Cha)的近乎相同。本發(fā)明肽包括l-和d-異構體及l(fā)-和d-異構體的組合。所述肽可包括通常有關蛋白質(zhì)的翻譯后加工的修飾，例如環(huán)化(例如二硫鍵或酰氨鍵)、磷酸化、糖基化、羧化、泛素化、十四烷基化或脂質(zhì)化。
本文公開的肽還包括具有類似于氨基酸結構和功能的化合物，例如具有合成或非天然的氨基酸或氨基酸類似物的肽模擬物，只要所述模擬物具有一種或多種功能或活性，例如抗真菌活性。因此，本發(fā)明化合物包括“模擬物”和“肽模擬物”形式。
本文所用術語“模擬物”和“肽模擬物”指具有與本發(fā)明肽基本相同的結構和/或功能特征的合成化合物。模擬物可完全由合成的非天然氨基酸類似物組成，或者可以是包括一個或多個天然肽氨基酸和一個或多個非天然氨基酸類似物的嵌合分子。模擬物中還可混入任何數(shù)量的天然氨基酸保守替換，只要這種替換不會破壞模擬物的活性。可用常規(guī)試驗確定模擬物是否具有需要的活性，例如其是否具有可檢測的抗真菌活性。當使用術語“基本上相同”指模擬物或肽模擬物時，意思是模擬物或肽模擬物具有參考分子的一種或多種活性或功能，例如抗真菌活性。
肽模擬物組合物可包含非天然結構成分的任何組合，所述結構成分通常來自以下三種結構類別a)除天然酰氨鍵(“肽鍵”)連接之外的殘基連接基團；b)置換天然氨基酸殘基的非天然殘基；或c)誘發(fā)二級結構模擬的殘基，即誘發(fā)或穩(wěn)定二級結構如β轉(zhuǎn)角、γ轉(zhuǎn)角、β折疊、α螺旋構象等的殘基。例如，一個或多個殘基通過酰氨鍵之外的化學方式連接時多肽可稱為模擬物。肽模擬物的各殘基可通過酰氨鍵、非天然和非酰胺化學鍵、其他化學鍵或偶聯(lián)方式來連接，包括例如戊二醛、N-羥基琥珀酰亞胺酯、雙官能馬來酰亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N′-二異丙基碳二亞胺(DIC)?？纱骢０辨I的連接基團包括例如酮亞甲基(例如-C(＝O)-CH2-，代替-C(＝O)-NH-)、氨基亞甲基(CH2-NH)、1，2-亞乙基、烯烴(CH＝CH)、醚(CH2-O)、硫醚(CH2-S)，四唑(CN4-)、噻唑、retroamide、硫代酰胺或酯(參見例如Spatola(1983)，Chemistry and Biochemistry of Amino Acids，Peptidesand Proteins，第7卷，第267-357頁，“Peptide and BackboneModifications，”Marcel Decker，NY)。
如上所述，稱為模擬物的肽其特征為含一個或多個置換天然氨基酸殘基的非天然殘基。非天然殘基為本領域所公知?？捎米魈烊话被釟埢M物的非天然殘基的具體非限制性實例是芳族氨基酸的模擬物，包括例如D-或L-萘基(naphyl)丙氨酸；D-或L-苯基甘氨酸；D-或L-2噻吩基(thieneyl)丙氨酸；D-或L-1，-2，3-，或4-芘基丙氨酸；D-或L-3噻吩基丙氨酸；D-或L-(2-吡啶基)-丙氨酸；D-或L-(3-吡啶基)-丙氨酸；D-或L-(2-吡嗪基)-丙氨酸；D-或L-(4-異丙基)-苯基甘氨酸；D-(三氟甲基)-苯基甘氨酸；D-(三氟甲基)-苯丙氨酸；D-對氟-苯丙氨酸；D-或L-對聯(lián)苯基苯丙氨酸；K-或L-對甲氧基-聯(lián)苯基苯丙氨酸；D-或L-2-吲哚(烷基)丙氨酸；和D-或L-烷基丙氨酸，其中烷基可以是取代或未取代的甲基、乙基、丙基、己基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、sec-isotyl、異戊基，或者是非酸性氨基酸。可用來置換天然芳環(huán)的非天然氨基酸芳環(huán)包括例如噻唑基、噻吩基、吡唑基、苯并咪唑基、萘基、呋喃基、吡咯基和吡啶基芳環(huán)。
酸性氨基酸的模擬物可通過用非羧酸氨基酸置換，同時又保留負電荷；(膦基)丙氨酸；和硫酸化蘇氨酸來產(chǎn)生。羧基側(cè)基(例如天冬氨?；蚬劝滨；?也可通過與碳二亞胺(R′-N-C-N-R′)反應來進行選擇性修飾，碳二亞胺包括例如1-環(huán)己基-3(2-嗎啉基-(4-乙基)碳二亞胺或1-乙基-3(4-偶氮(azonia)-4，4-二甲氧基(dimethol)戊基)碳二亞胺。天冬?；蚬劝滨；部赏ㄟ^與銨離子反應轉(zhuǎn)化為天冬酰胺?；凸劝滨０孵；?。
除賴氨酸和精氨酸外，堿性氨基酸的模擬物可用鳥氨酸、瓜氨酸或(胍基)乙酸或(胍基)烷基乙酸等氨基酸置換來產(chǎn)生，其中烷基可以是取代或未取代的甲基、乙基、丙基、己基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、sec-isotyl、異戊基，或者是非酸性氨基酸。可用腈衍生物(例如含CN-部分，置換COOH)置換天冬酰胺或谷氨酰胺。天冬酰胺酰基和谷氨酰胺?；鶜埢擅摪毙纬上鄳奶於滨；蚬劝滨；鶜埢?。
精氨酸模擬物可通過使精氨酰基任選在堿性條件下與一種或多種試劑，包括例如苯基乙二醛、2，3-丁二酮、1，2-環(huán)己二酮或茚三酮反應來產(chǎn)生。酪氨酸殘基模擬物可通過使酪氨?；c芳族重氮化合物或四硝基甲烷反應來產(chǎn)生?？煞謩e使用N-乙酰咪唑和四硝基甲烷來形成O-乙酰酪氨?；鶊F和3-硝基衍生物。
賴氨酸模擬物可通過使賴氨?；c琥珀酸酐或其他羧酸酐反應來產(chǎn)生(且氨基末端殘基可被改變)。賴氨酸和其他含α-氨基的殘基模擬物也可通過與亞氨酸酯如吡啶甲亞胺酸甲酯、磷酸吡哆醛、吡哆醛、硼氫化氯、三硝基苯磺酸、O-甲基異脲、2，4-戊二酮反應，以及通過轉(zhuǎn)酰氨基酶催化與乙醛酸反應來產(chǎn)生。
甲硫氨酸模擬物可通過與甲硫氨酸亞砜反應來產(chǎn)生。脯氨酸模擬物包括例如2-哌啶酸、噻唑烷羧酸、3-或4-羥基脯氨酸、脫氫脯氨酸、3-或4-甲基脯氨酸和3，3，-二甲基脯氨酸。組氨酸模擬物可通過使組氨?；c焦碳酸二乙酯或?qū)︿灞郊柞＜谆宸磻獊懋a(chǎn)生。其他模擬物包括例如通過以下方法產(chǎn)生的模擬物脯氨酸和賴氨酸的羥基化；絲氨?；蛱K氨?；鶜埢牧u基的磷酸化；賴氨酸、精氨酸和組氨酸的α-氨基的甲基化；N-末端胺的乙?；?；主鏈酰胺殘基的甲基化或用N-甲基氨基酸取代；或者C-末端羧基的酰胺化。
也可用手性相反的氨基酸(或肽模擬物殘基)來代替一個或多個殘基。因此，以L-構型(也可叫做R或S構型，取決于化學個體的結構)天然出現(xiàn)的任何氨基酸可用手性相反的相同氨基酸或模擬物(稱為D-氨基酸，但另外還可叫做R-或S-構型)代替。
本發(fā)明肽和肽模擬物還包括本文提出的序列的修飾形式，條件是所述修飾形式保留未修飾或參考肽或肽模擬物的至少一部分功能。例如，修飾肽或肽模擬物須保留至少一部分抗真菌活性，但與參考肽或肽模擬物相比其抗真菌活性或G2消除活性提高或降低。
修飾肽和肽模擬物的一個或多個氨基酸殘基可被另一個殘基所置換，或者有一個或多個氨基酸殘基被添加到修飾肽和肽模擬物序列中或從序列中缺失。在一個實施方案中，修飾肽和肽模擬物具有一個或多個氨基酸置換、添加或缺失(例如1-3、3-5、5-10或更多的殘基)。一方面，所述置換可用其側(cè)鏈具有與參考氨基酸或模擬物(被置換的氨基酸或模擬物)近似空間的氨基酸或模擬物來進行。另一方面，所述置換可用結構上與人類氨基酸殘基近似的非人類氨基酸來進行。在一個具體方面，所述置換是保守氨基酸置換。
本文所用術語“近似空間”指其占有的三維空間大小與參考部分近似的化學部分。通常，占有近似空間的部分其大小與參考部分近似。“占有近似側(cè)鏈空間”的氨基酸或模擬物其側(cè)鏈占有的三維空間大小與參考氨基酸或模擬物相近。對于d-(Phe-2，3，4，5，6-F)、l-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-(Phe-3，4，5F)、l-(Phe-3，4，5F)、d-(Phe-4CF3)或l-(Phe-4CF3)，具體實例是(l或d-Phe-2R1，3R2，4R3，5R4，6R5)，其中R1、R2、R3、R4、R5可以是氯、溴、氟、碘、氫、氧化氫或不存在。對于小分子，如大小約為1埃的氟，近似的空間可以為部分不存在。
術語“保守置換”指一個氨基酸被生物學上、化學上或結構上近似的殘基所置換。生物學上近似指所述置換與生物學活性如抗真菌活性相容。結構上近似指氨基酸的側(cè)鏈長度近似，如丙氨酸、甘氨酸和絲氨酸，或鏈大側(cè)小近似?；瘜W近似性指殘基具有相同的電荷，或者均為親水性或疏水性。具體的實例包括用一個疏水性殘基，如異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸置換另一個疏水性殘基，或者用一個極性殘基置換另一個極性殘基，如精氨酸置換賴氨酸、谷氨酸置換天冬氨酸或谷氨酰胺置換天冬酰胺、絲氨酸置換蘇氨酸等。
因此，本發(fā)明肽和肽模擬物包括其序列與表1所列出和本文所舉例的肽和肽模擬物序列不相同的肽和肽模擬物。在一個實施方案中，肽和肽模擬物與本文提出的序列具有50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的一致性。
本發(fā)明肽和肽模擬物包括與本文提出的序列基本相同的肽和肽模擬物。當用術語“基本相同”指肽和肽模擬物時，意思是其序列與參考序列具有至少75％或更高的一致性(例如80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)。比較序列的長度一般至少是5個氨基酸，但通常更多，至少達6-10、10-15個或更多的殘基。在一方面，一致性涉及明確的序列區(qū)域，如氨基或羧基末端的3-5個殘基。
本發(fā)明化合物，包括肽和肽模擬物可用本領域公知的任何方法來生產(chǎn)和分離?？捎帽绢I域公知的化學方法合成肽的整體或部分(參見例如Caruthers(1980)Nucleic Acids Res.Symp.Ser.215-223；Horn(1980)Nucleic Acids Res.Symp.Ser.225-232；和Banga，A.K.，Therapeutic Peptides and Proteins，F(xiàn)ormulation，Processing and DeliverySystems(1995)Technomic Publishing Co.，Lancaster，PA)。肽的合成可用各種固相技術來進行(參見例如Roberge(1995)Science 269202；Merrifield(1997)Methods Enzymol.2893-13)，可例如按廠商說明書使用例如ABI 431A肽合成儀(Perkin Elmer)實現(xiàn)自動合成。
可用本領域公知的多種程序和方法(參見例如Organic SynthesesCollective Volumes，Gilman等(編輯)John Wiley & Sons，Inc.，NY)來合成摻入模擬物的各合成殘基和多肽。肽和肽模擬物也可用組合方法來合成。用以產(chǎn)生肽和肽模擬物文庫的技術是公知的，包括例如多大頭針技術、茶葉包技術和剪切-偶聯(lián)-混合技術(參見例如al-Obeidi(1998)Mol.Bioteclinol.9205-223；Hruby(1997)Curr.Opin.Chem.Biol.1114-119；Ostergaard(1997)Mol.Divers.317-27；和Ostresh(1996)Methods Enzymol.267220-234)。修飾肽可進一步通過化學修飾方法制備(參見例如Belousov(1997)Nucleic Acids Res.253440-3444；Frenkel(1995)Free Radic.Biol.Med.19373-380；和Blommers(1994)Biochemistry 337886-7896)。
本發(fā)明化合物和組合物可用于體外、先體外后體內(nèi)和體內(nèi)(例如在全身、區(qū)域、局部或在黏膜組織上)抑制真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染。這樣，具有真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染或者存在這種風險的任何有生命物或無生命物，或者真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染引起或相關的損害或狀況，均可用本發(fā)明化合物進行處理。
因此，本發(fā)明提供了抑制、降低和減少體外、先體外后體內(nèi)和體內(nèi)真菌接觸、污染、生長、生存、增殖和感染的方法。這種方法包括抑制、降低或減少與真菌的接觸；抑制、降低或減少真菌的生長或增殖；抑制、降低或減少真菌的感染；抑制、降低或減少真菌的污染；抑制、降低或減少真菌的生存；和抑制、降低或減少對真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的易感性或重發(fā)率。
一個實施方案中，方法包括使有生命生物體或無生命物體(例如任何材料)接觸其量足以降低、減少或抑制真菌在所述生物體、物體或緊靠該物體的其他物體中的接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的本發(fā)明化合物。一方面，所述生物體是動物，如哺乳動物(例如人)。另一方面，所述物體包括有機或無機材料(例如建筑材料或醫(yī)用材料)。在又一方面，所述物體包括儀器、機械、設備、裝置、工具、醫(yī)用材料或表面。在各種其他方面，所述物體處于環(huán)境中，或在工業(yè)區(qū)、居住區(qū)、商業(yè)區(qū)、社區(qū)、農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域中。
本文所用術語“物體”指會受真菌接觸或污染、被真菌感染，或者可容許、支持或幫助真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的任何無生命的或原來有生命的物質(zhì)實體。因此，物體包括易受真菌接觸、污染、生長或感染的任何有機或無機材料，如無生命的有機物質(zhì)、生物流體、細胞、器官或組織或原來有生命的生物體的部分，如園藝或農(nóng)業(yè)產(chǎn)品(例如植物、花草、蔬菜、水果、堅果和谷物及它們的部分等)。生物體指任何有生命物，例如哺乳動物如人或獸醫(yī)對象、植物、草、樹木、灌木、莊稼、蔬菜、水果等。植物部分包括葉、莖、根、花、種子、樹干和樹枝，因為真菌生長、污染或感染可至少部分出現(xiàn)在葉、莖、根、花、種子、樹干或樹枝上。
物體還包括任何器械、儀器、裝置、工具、機械、設備(例如用于食品加工)、容器、包裝材料或表面。所述物體可出現(xiàn)在居住區(qū)、商業(yè)區(qū)或社區(qū)中，如包含易受真菌接觸的表面或材料(如木材、纖維或者其他有機或無機材料)或通風系統(tǒng)的住宅、房間、公寓、旅館或汽車旅館、醫(yī)院或診所、學校、禮堂或辦公室。物體可出現(xiàn)在工業(yè)區(qū)(例如生產(chǎn)、加工、配送、保藏或銷售食品如干酪、牛奶或者任何未加工的、陳化的、培養(yǎng)的、加工的或發(fā)酵的飲料或食品產(chǎn)品的區(qū)域)，例如包含例如易受真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的機械或設備或有機物質(zhì)(例如食品或飲料)的生產(chǎn)、加工、保藏或配送建筑或設施。物體可出現(xiàn)在環(huán)境中，如農(nóng)場或牧場，或出現(xiàn)在農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域(例如溫室或苗圃)，或其他的收割或栽培區(qū)域。物體還可出現(xiàn)在自然環(huán)境中，例如伐木區(qū)。
本發(fā)明進一步提供處理真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的方法，或者在對象被真菌接觸、污染或感染之后或之前(例如為了預防)治療對象中的相關疾病的方法，所述病癥包括真菌接觸、污染、生長、增殖或感染引起或相關的病癥。一個實施方案中，該方法包括給予具有真菌感染或有這種風險的對象其量能有效治療真菌感染的本發(fā)明化合物。在一方面，所述量足以改善對象的病癥。在其他方面，所述改善包括減少真菌生長或真菌感染造成的一種或多種癥狀的嚴重程度或持續(xù)時間、減少或降低對象對真菌生長或真菌感染的易感性，或減少或降低真菌生長或真菌感染的重發(fā)率。在又一方面，在給予對象另一種治療(如抗真菌治療)或抗真菌劑之前、同時或之后，給予對象本發(fā)明化合物。在另外的具體方面，真菌感染位于皮膚(例如頭皮、腋下、足部、腹股溝)、腳趾或指甲、頭發(fā)或黏膜組織(例如口腔、鼻咽、呼吸道、胃、生殖器官或腺體，如胃腸道、口、肺、支氣管道、鼻道和鼻竇、生殖泌尿道、陰道等)。
可進行治療的感染或相關疾病包括真菌感染引起或相關的任何真菌感染或疾病，所述治療包括預防(防止或降低對真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的易感性或重發(fā)率)?？筛鶕?jù)本發(fā)明進行處理的具體非限制性真菌屬包括例如犁頭霉(Absidia)、枝頂孢霉(Acremonium)、(Actinomadura)、鏈格孢(Altemaria)、節(jié)壺霉(Apophysomyces)、節(jié)菱孢(Arthrinium)、節(jié)文菌(Arthrographis)、曲霉(Aspergillus)、短梗霉(Aureobasidium)、蛙糞霉(Basidiobolus)、白僵菌(Beauveria)、雙極菌(Bipolaris)、芽生酵母菌(Blastomyces)、頭分裂芽生菌(Blastoschizomyces)、葡萄孢(Botrytis)、念珠菌(Candida)(白念珠菌(C.albicans)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)或(C.glabrata))、毛殼(Chaetomium)、金孢子菌(Chrysosporium)、支孢瓶霉(Cladophialophora)、枝孢霉(Cladosporium)、球孢子菌(Coccidioides)、耳霉(Conidiobolus)、隱球酵母(Cryptococcus)、小克銀漢霉(Cunninghamella)、彎孢(Curvularia)、皮膚真菌(Dermatophytes)、Emmonsia、附球菌(Epicoccum)、皮癬菌(Epidermophyton)、外瓶霉(Exophiala)、著色霉(Fonsecaea)、鐮孢鐮刀霉(Fusarium)、地霉(Geotrichum)、粘帚霉(Gliocladium)、粘束孢(Graphium)、長蠕孢(Helminthosporium)、組織胞漿菌(Histoplasma)、威爾尼克何德菌(Hortaea werneckii)、Lacazia、小球腔菌(Leptosphaeria)、馬杜拉菌(Madurella)、鱗斑霉(Malassezia)、Malbranchea、小孢霉(Microsporum)、毛霉菌(Mucor)、新龜甲形菌(Neotestudina)、黑孢(Nigrospora)、諾卡氏菌(Nocardia)、Nocardiopsis、擬青霉(Paecilomyces)、副球孢子菌(Paracoccidioides)、青霉(Penicillium)、Phaeococcomyces、瓶霉(Phialophora)、莖點菌(Phoma)、毛結節(jié)菌(Piedraia)、畢赤酵母(Pichia)、肺孢子蟲(Pneumocystis)、Pseudallescheria、棘殼孢(Pyrenochaeta)、根毛霉(Rhizomucor)、根霉(Rhizopus)、紅酵母(Rhodotorula)、酵母屬(Saccharomyces)、賽多孢(Scedosporium)、帚霉(Scopulariopsis)、瘤孢(Sepedonium)、擲孢酵母(Sporobolomyces)、孢子絲菌(Sporothrix)、側(cè)孢霉屬(Sporotrichum)、葡萄穗霉(Stachybotrys)、匍柄霉(Stemphylium)、鏈霉屬(Streptomyces)、共頭霉(Syncephalastrum)、球擬酵母(Torulopsis)、木霉(Trichoderma)、發(fā)癬菌(Trichophyton)、毛孢子菌(Trichosporon)、單端孢(Trichothecium)、單隔孢(Ulocladium)、黑粉菌(Ustilago)、輪枝孢(Verticillium)、(Wangiella)和接合菌(Zygomycetes)。
可根據(jù)本發(fā)明進行處理的動物中的真菌的具體非限制性實例包括例如導致癬、甲真菌病、股癬和腳癬的皮膚真菌；副球孢子菌?。谎可?；毛霉??；隱球菌?。粚е虑蜴咦泳〉拇智蜴咦泳?Coccidioides imnzatis)；導致組織胞漿菌病的莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)；導致念珠菌病的白念珠菌(Candidaalbicans)；和導致曲霉病的煙曲霉(Aspergillus fumigatus)。本發(fā)明化合物的具體應用包括對皮膚(例如頭皮、腋下、足部、腹股溝)、黏膜(例如口腔、鼻咽、呼吸道、胃、生殖器官或腺體，如胃腸道、口、支氣管道、肺、鼻道和鼻竇、陰道等)、頭發(fā)、指甲和趾甲治療。
可根據(jù)本發(fā)明進行處理的農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域的真菌的具體非限制性實例包括例如黑斑病、炭疽病、ripe spot、煤污病、殼針孢葉斑病、尾孢菌葉斑病、銹病、霜霉病、褐腐、褐斑病、黑穗病、疣病、死枝病、球腔菌葉斑病、玫瑰黑斑病、花壞疽病、殼針孢枯葉病、早疫病和晚疫病、葉霉、炭疽病、環(huán)斑病、硬幣元狀斑病、玉米大斑病、梨黑斑病菌和leaspora spot。
工業(yè)區(qū)、商業(yè)區(qū)和居住區(qū)中的霉菌(真菌)的非限制性實例包括例如Stachybotrys chartarum(黑色葡萄狀穗霉(Stachybotrys atra)，其導致動物和人霉菌毒素中毒，且與“寫字樓綜合征”有關。常見的室內(nèi)霉菌還包括例如青霉(penicillium)、曲霉(aspergillus)、鐮刀菌(fusarium)、分支孢子菌(cladosporium)和鏈格孢(alternaria)。木材的干腐病真菌可由多個種的真菌造成，如Meruliporia incrassata和Serpulalacrymans。
術語“對象”指動物、通常是哺乳動物，如靈長目動物(人類、類人猿、長臂猿、黑猩猩、猩猩、短尾猿)、家畜(狗、貓、禽)、畜牧動物(馬、牛、山羊、綿羊、豬)和實驗動物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。對象包括動物疾病模型，例如真菌疾病動物模型。
適合按本發(fā)明進行治療的對象包括目前正在接受抗真菌治療的對象，或抗真菌治療的候選對象。候選對象包括例如有真菌接觸、污染或真菌感染的風險的對象。因此，本發(fā)明方法適用于治療有真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的風險，但還沒有顯示出明顯癥狀的對象。反復或經(jīng)常被真菌感染者或被真菌感染的風險不斷加大者即可確定為風險對象，如免疫抑制對象(HIV)、正在接受免疫抑制(器官或組織移植)或抗細胞增殖(例如抗癌)療法的對象或這種療法的候選對象，或者暴露于存在或可能存在真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的環(huán)境中的對象。風險對象包括在一個或多個手指甲上使用導致甲真菌病(一種甲板真菌感染)的丙烯酸指甲的對象。因此，對象包括具有免疫能力的對象，也包括免疫削弱的對象。
本發(fā)明化合物，包括肽和肽模擬物，可與適合藥用的載體、賦形劑和稀釋劑結合在一起。因此，本發(fā)明提供例如用以治療真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的藥物組合物和制劑以及使用方法。
本文所用的“藥物組合物”或“藥物制劑”指一種或多種本文所述的本發(fā)明化合物或其生理上可接受的鹽或前藥與一種或多種另外的化學組分，如藥物可接受或生理上可接受的載體和賦形劑的混合物。術語“藥物可接受”或“生理上可接受”包括與給藥相容的溶劑(水溶劑或非水溶劑)、溶液劑、乳劑、分散介質(zhì)、包衣、等滲和吸收促進劑或延遲劑。因此，“藥物組合物”或“藥物制劑”指適合向?qū)ο蠼o藥的組合物?！八幬锟山邮艿柠}”指帶有電荷和反離子的化合物。
本文所用的“載體”和“賦形劑”包括溶劑、分散介質(zhì)、運載體、包衣、稀釋劑、等滲和吸收延遲劑、緩沖劑、載體溶液、懸浮液、膠體，條件是它們不會破壞活性成分的活性或功能。另外，“賦形劑”通常指加入到藥物組合物中、用以進一步幫助化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的具體非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類和淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
可配制藥用組合物，使其適合于具體全身、區(qū)域或局部的給藥途徑。因此，藥用組合物包括適合通過各種途徑給藥的載體、稀釋劑或賦形劑。
供腸道(口腔)給藥的制劑可包含于片劑(包衣或不包衣)、膠囊劑(硬膠囊或軟膠囊)、微球體劑、乳劑、散劑、顆粒劑、晶體劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑中?？墒褂贸Ｒ?guī)無毒固體載體來制備固體制劑，其包括例如藥物級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂。輔助活性化合物(例如防腐劑、抗細菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)也可摻入到制劑中。腸道給藥也可使用液體制劑。載體可選自多種油類，包括化石油、動物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油。合適的藥物賦形劑包括例如淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油一硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇。
用于腸道、胃腸外或跨黏膜遞藥的藥物組合物包括例如水劑、鹽水劑、磷酸緩沖鹽水劑、Hank’s溶液劑、林格氏溶液劑、葡萄糖/鹽水劑和葡萄糖溶液劑。制劑可含有用以接近生理條件的輔助物質(zhì)，如緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、濕潤劑、去污劑等。添加劑還可包括另外的活性成分，如殺細菌劑或穩(wěn)定劑。例如，溶液劑可含有乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、脫水山梨醇單月桂酸酯或油酸三乙醇胺酯。另外的胃腸外制劑和方法描述于Bai(1997)J.Neuroimmunol.8065-75；Warren(1997)J.Neurol.Sci.15231-38；和Tonegawa(1997)J.Exp.Med.186507-515中。胃腸外制劑可裝入玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多次劑量瓶中。
供皮內(nèi)或皮下給藥的藥物組合物可包括無菌稀釋劑，如水、鹽水溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，如芐醇或羥苯甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸、谷胱甘肽或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉或葡萄糖。
注射用藥物組合物包括含水溶液劑(在可溶于水的情況下)或分散劑以及供現(xiàn)場配制無菌可注射溶液劑或分散劑的無菌散劑。對于靜脈給藥，合適的載體包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸緩沖鹽水(PBS)。載體可以是溶劑或含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)的分散介質(zhì)或它們的合適混合物。流動性可例如通過使用包衣如卵磷脂、在分散劑的情況下維持所需的顆粒大小、和通過使用表面活性劑來維持?？辜毦鷦┖涂拐婢鷦┌ɡ鐚αu基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸和硫柳汞。組合物中可包括等滲劑，例如糖類、多元醇如甘露醇和山梨醇、氯化鈉。所得溶液劑可原樣包裝以供使用，或可凍干，凍干制劑在以后給藥前可與溶液組合。
藥物可接受的載體可包含穩(wěn)定、增加或延遲吸收或清除的化合物。這種化合物包括例如碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡萄糖苷；低分子量蛋白質(zhì)；減少肽的清除率或水解率的組合物；或者賦形劑或其他穩(wěn)定劑和/或緩沖劑。延遲吸收劑包括例如一硬脂酸鋁和明膠。去污劑也可用來穩(wěn)定或者提高或降低藥物組合物的吸收，其包括脂質(zhì)體載體。為防止被消化，化合物可與組合物復合，使其能抵抗酸水解或酶水解，或者化合物可復合于具有適當抗性的載體如脂質(zhì)體中。保護化合物免受消化的手段是本領域公知的(參見例如Fix(1996)Pharm Res.131760-1764；Samanen(1996)J.Pharm.Pharmacol.48119-135；和美國專利5,391,377)。
對于透黏膜或透皮給藥，在制劑中使用適合于待滲透屏障的滲透劑。這種滲透劑通常是本領域公知的，例如對于透黏膜給藥，包括去污劑、膽鹽和夫西地酸衍生物。可通過鼻腔噴霧劑或栓劑進行透黏膜給藥(參見例如Sayani(1996)″Systemic delivery of peptides andproteins across absorptive mucosae″Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.1385-184)。對于透皮給藥，化合物可配制成本領域公知的油膏劑、軟膏劑、凝膠劑、泡沫劑、噴霧劑或霜劑?？墒褂闷つw病學用途的任何膏基。對于栓劑，可將甘油或石蠟與常規(guī)的增稠劑如羥丙基甲基纖維素一起使用，以調(diào)節(jié)粘度。也可使用貼劑實現(xiàn)透皮遞藥系統(tǒng)。
對于吸入遞藥，藥物制劑可以氣霧劑或噴霧劑的形式給藥。對于氣霧劑給藥，制劑可以微粒形式與表面活性劑和推進劑一起供給。在另一個實施方案中，制劑在用以遞送制劑到呼吸道組織的裝置中汽化。其他本領域公知的遞藥系統(tǒng)包括干粉氣霧劑、液體遞藥系統(tǒng)、吸入器、空氣噴射噴霧器和推進劑系統(tǒng)(參見例如Patton(1998)Biotechniques 16141-143；Dura Pharmaceuticals，San Diego，CA；Aradigm，Hayward，CA；Aerogen，Santa Clara，CA；和Inhale TherapeuticSystems，San Carlos，CA)。
可使用生物可降解、生物相容性聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。制備這種配方的方法是本領域公知的。這種材料也可從Alza Corporation和NovaPharmaceuticals，Inc市售獲得。脂質(zhì)體懸浮液(包括使用抗體或病毒外被蛋白導向細胞或組織的脂質(zhì)體)也可用作藥物可接受的載體。所述脂質(zhì)體懸浮液可按照本領域公知的方法制備，這種方法例如描述于美國專利4,235,871；4,501,728、4,522,811、4,837,028、6,110,490、6,096,716、5,283,185、5,279,833；Akimaru(1995)Cytokines Mol.Ther.1197-210；Alving(1995)Immunol.Rev.1455-31；和Szoka(1980)Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9467)。能夠持續(xù)遞送小分子(包括肽)的生物可降解微球體或膠囊或者其他生物可降解聚合物構造是本領域公知的(參見例如Putney(1998)Nat.Biotechnol.16153-157)。本發(fā)明化合物可摻入到膠束中(參見例如Suntres(1994)J.Pharm.Pharmacol.4623-28；Woodle(1992)Pharm.Res.9260-265)。肽可吸附到脂單層或脂雙層的表面上。例如，肽可吸附到含酰肼-PEG-(二硬脂?；字；?乙醇胺的脂質(zhì)體上(參見例如Zalipsky(1995)Bioconjug.Chem.6705-708)。另外，可使用任何形式的脂膜，如平面脂膜或完整細胞(如紅血球)的細胞膜。脂質(zhì)體制劑和含脂制劑可通過任何方式遞送，包括例如靜脈內(nèi)給藥、透皮給藥(參見例如Vutla(1996)J.Pharm.Sci.855-8)、透黏膜給藥或口內(nèi)給藥。
藥物可接受的制劑可摻入約0.11％-99.9％的活性成分(例如肽和肽模擬物)。藥物組合物可通過眾所周知的常規(guī)滅菌技術進行滅菌，或可過濾除菌。
另外的藥物制劑和遞藥系統(tǒng)是本領域公知的，它們可應用于本發(fā)明的方法和組合物中(參見例如Remington′s Pharmaceutical Scieces(1990)第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA；The Merck Index(1996)第12版，Merck Publishing Group，Whitehouse，NJ；Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms，Technonic PublishingCo.，Inc.，Lancaster，Pa.，(1993)；和Poznansky等，Drug DeliverySystems，R.L.Juliano(編輯)，Oxford，N.Y.(1980)，第253-315頁)。
藥物制劑可包裝成單劑量形式，以方便給藥和保證劑量的一致性。本文中使用的“單劑量形式”指物理上分立的單位劑量，供給藥于待治療的對象；各單位含有能產(chǎn)生所需效果的預定量化合物及藥物載體或賦形劑的組合?！岸鄦挝弧眲┬椭付嘀氐奈锢砩戏至挝唬b的各單位按產(chǎn)生所需效果的治療方案進行單位給藥。
本發(fā)明化合物也可與具有抗真菌活性或抗真菌功能的任何治療聯(lián)合使用。因此，可通過將本發(fā)明化合物與能直接或間接抑制真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的治療組合，來提高、加強、協(xié)同或延長抗真菌活性。也可通過將本發(fā)明化合物與能抑制或壓制真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染，或者能減少對真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的易感性的治療(不論這種治療是否會損傷核酸)組合，來提高、加強、協(xié)同或延長抗真菌活性。因此，本發(fā)明進一步提供包含本發(fā)明化合物(例如肽或肽模擬物)和抗真菌治療或抗真菌劑(例如核酸損傷劑)的組合物和使用方法。
本文所用術語“抗真菌治療”和“抗真菌劑”指能直接或間接抑制或減少真菌生長、污染或感染或者與真菌生長、污染或感染有關的癥狀或病癥，或者能降低或減少真菌生長、污染或感染的重發(fā)率或者易感性的任何治療方案或藥劑，而不管其作用方式如何，例如所述治療或藥劑是否會損傷核酸。抗真菌劑的具體實例包括抑制細胞增殖的藥物。具體的實例包括尤其是環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、潑尼松龍、美法侖、苯丁酸氮芥、氮芥、百消安、甲氨喋呤、6-巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、泰素、長春堿、長春新堿、多柔比星、放射菌素D、普卡霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈唑毒素、羥基脲、順鉑、米托坦、丙卡巴肼、達卡巴嗪和二溴甘露醇。導致核酸復制錯誤或抑制核酸復制的抗增殖劑包括核苷和核苷酸類似物，如AZT和5-AZC。
在動物(例如人類)或農(nóng)業(yè)中使用的合適抗真菌劑包括烯丙胺(amrolfine、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、吡咯(酮康唑、氟康唑、elubiol、益康唑、econaxole、伊曲康唑、異康唑、咪唑、咪康唑、硫康唑、克霉唑、恩康唑、奧昔康唑、噻康唑、特康唑、布康唑、噻苯達唑、伏立康唑、沙康唑、舍他康唑、芬替康唑、泊沙康唑、聯(lián)苯芐唑、氟曲馬唑)、多烯(制霉菌素、納他霉素、兩性霉素B)、嘧啶(氟胞嘧啶)、四烯(那他霉素)、硫代氨基甲酸酯(托萘酯)、磺酰胺(磺胺米隆、氨苯砜)、葡聚糖合成抑制劑(卡泊芬凈)、苯甲酸化合物、它們的復合物和衍生物(actofunicone)以及其他系統(tǒng)用或黏膜用藥物(灰黃霉素、碘化鉀、龍膽紫)和局部用藥物(環(huán)吡酮、環(huán)吡酮胺、鹵普羅近、十一烯酸鹽、磺胺嘧啶銀、十一烯酸、十一烯酸鏈烷醇酰胺、卡寶品紅)。其他在動物中使用的合適抗真菌劑描述于例如Physicians Desk Reference，第57版，2002年11月，Medical EconomicsCompany。
在農(nóng)業(yè)或園藝中使用的合適的抗真菌劑包括代森錳鋅、代森錳、Banner Maxx、Compass Cleary′s、嗪氨靈，Immunox、代森鋅、磺氨黃隆、代森錳鋅、腈菌唑、托撲凈、克菌丹、塞侖、萎銹靈、甲霜靈、PCNB、咯菌腈、噻苯達唑、銅基殺真菌劑(例如氯氧化銅)、含硫化合物、柑桔油和枯草芽孢桿菌。其他在農(nóng)業(yè)中使用的合適抗真菌劑描述于例如Fungicides in Plant Disease Control，第3版，Nen和Thapliyal，1993，Science Publishers Inc.。
在工業(yè)區(qū)、居住區(qū)、社區(qū)和商業(yè)區(qū)中使用的合適抗真菌劑包括例如去污劑、漂白劑、OMACIDEIPBC(3-碘丙炔基氨基甲酸丁酯)、Fungitrol、Nuocept、microban、柑桔油和鉻化砷酸銅(木材防腐劑)。
本文所用術語“核酸損傷治療”和“核酸損傷劑”指能直接或間接損傷核酸(例如DNA、cDNA、基因組DNA、mRNA、tRNA或rRNA)的任何治療方案。這種藥劑的具體實例包括烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、植物生物堿、植物提取物和放射性同位素。這種藥劑的具體實例還包括核酸損傷藥物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、S-1(替加氟，5-氯-2，4-二羥基吡啶和1，4，5，6-四氫-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸)、5-乙炔基尿嘧啶、阿糖胞苷(ara-C)、5-氮雜胞苷(5-AC)、2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代謝物(巰基嘌呤、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤)、鹽酸吉西他濱(健擇)、噴司他丁、別嘌醇、2-氟-阿拉伯糖腺嘌呤(2F-ara-A)、羥基脲、硫芥子氣(雙氯乙基硫)、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、塞替派、AZQ、絲裂霉素C、雙無水半乳糖醇、二溴衛(wèi)矛醇、烷基磺酸鹽(百消胺)、亞硝基脲(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴肼、達卡巴嗪(decarbazine)、雷別卡霉素、蒽環(huán)霉素如多柔比星(阿霉素；ADR)、柔紅霉素(Cerubicine)、伊達比星(Idamycin)和表柔比星(Ellence)、蒽環(huán)霉素類似物如米托蒽醌、放射菌素D、非嵌入拓撲異構酶抑制劑如表鬼臼毒素(依托泊苷＝VP16，替尼泊苷＝VM-26)、鬼臼毒素、博來霉素(Bleo)、培洛霉素、與核酸形成加合物的化合物，包括鉑衍生物(例如順鉑(CDDP)、順鉑的反式類似物、卡鉑、異丙鉑、四鉑和奧沙利鉑)、喜樹堿、托泊替康、伊立替康(CPT-11)和SN-38。核酸損傷治療的具體實例包括輻射(例如紫外線(UV)輻射、紅外線(IR)輻射或者α-、β-或γ-輻射)和環(huán)境沖擊(例如高溫)。
本發(fā)明方法和組合物(包括肽和肽模擬物)可與其他能提供益處的藥劑或治療聯(lián)合使用。例如，真菌接觸、污染、生長、增殖或感染經(jīng)常伴隨著其他病原體，如細菌、病毒和寄生蟲。具體地說，有真菌機會感染風險的對象，例如免疫受損患者(例如由于器官或組織移植或HIV感染)也存在病毒、細菌、寄生蟲感染和其他感染的風險。因此，抗微生物劑或治療(抗病毒劑或抗細菌劑或抗寄生蟲劑)可與本發(fā)明肽或肽模擬物聯(lián)合使用。因此，本發(fā)明提供包括與細菌、病毒和寄生蟲治療和藥劑的組合的方法和組合物。
此外，真菌接觸、污染、生長、增殖或感染可導致炎癥。因此，抗炎藥或抗炎治療可與本發(fā)明肽或肽模擬物組合物或方法聯(lián)合使用。真菌接觸、污染、生長、增殖或感染也可導致疼痛或腫脹。因此，鎮(zhèn)痛藥或止痛藥或者鎮(zhèn)痛或止痛治療可與本發(fā)明肽或肽模擬物聯(lián)合使用。
抗炎藥或抗炎治療包括例如基于類固醇和非類固醇的藥物和療法。類固醇抗炎藥包括糖皮質(zhì)激素。類固醇的非限制性實例包括氟輕松、曲安西龍、曲安奈德、倍他米松、倍他米松二丙酸鹽、二氟可龍、氟替卡松、可的松、氫化可的松、莫米松、甲基潑尼松龍、丙酸倍氯米松、氯倍他索、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、倍他米松、布地奈德、地塞米松等。非類固醇抗炎藥的非限制性實例包括塞來考昔、尼美舒利、羅非考昔、甲氧芬那酸、甲氧芬那酸鈉、氟尼辛、氟洛芬、氟比洛芬、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、依托度酸、非諾洛芬、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、溴芬酸鈉、保泰松、沙利度胺和吲哚美辛。
鎮(zhèn)痛藥和止痛藥及鎮(zhèn)痛或止痛治療(其中一些具有抗炎活性)包括阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、普魯卡因、利多卡因、丁卡因、地布卡因、苯佐卡因、鹽酸對丁基氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯、甲哌卡因、哌羅卡因和達克羅寧。其他鎮(zhèn)痛藥包括阿片類，例如嗎啡、可待因、氫可酮和羥考酮。
抗病毒劑或抗病毒治療能抑制、減少或消除病毒復制、增殖或者病毒復制或增殖相關或?qū)е碌陌Y狀或病癥。因此，抗病毒劑和抗病毒治療包括能夠在病毒生命周期的任何步驟或階段抑制、減少、防止或減輕病毒感染或產(chǎn)生的任何藥劑或者治療，所述病毒生命周期的任何步驟或階段例如病毒通過細胞表面受體或不用細胞表面受體與細胞融合；病毒核酸進入細胞；病毒核酸的逆轉(zhuǎn)錄；逆轉(zhuǎn)錄病毒核酸整合到細胞的基因組；原病毒核酸轉(zhuǎn)錄或復制；成熟病毒蛋白的翻譯或形成；傳染性病毒顆粒的形成/裝配；成熟毒粒從細胞芽生或釋放。
抗病毒劑的具體非限制性實例包括病毒融合抑制劑，例如T20和T20類似物(Trimeris公司)；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如奈韋拉平、地位韋啶、依法韋侖)；蛋白酶抑制劑(例如沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、氨普那韋)；胸苷激酶抑制劑；糖或糖蛋白合成抑制劑；結構蛋白合成抑制劑；核苷類似物(例如齊多夫定(AZT)、司他夫定(d4T)、larnivudine(3TC)、去羥肌苷(DDI)、扎西他濱(ddC)、阿巴卡韋、阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋和更昔洛韋)；及病毒成熟抑制劑(例如“鋅指注入器”，其抑制病毒α核衣殼蛋白的裝配，從而防止形成傳染性病毒顆粒)。
適合按本發(fā)明進行處理的工業(yè)區(qū)、居住區(qū)、社區(qū)、商業(yè)區(qū)、農(nóng)業(yè)區(qū)域、園藝區(qū)域和環(huán)境可通過檢測所述具體區(qū)域中真菌的存在來確定。例如，為確定真菌是否存在于建筑物中，可在室內(nèi)和室外進行采樣。如果室內(nèi)的真菌量超過室外，那么很可能存在真菌的污染。例如，可檢查大樓或其他建筑物中的空氣，看是否存在霉菌?？赏ㄟ^對降落到過濾器或顯微鏡載片上的霉菌顆粒進行鏡檢，來大致估計霉菌顆粒(孢子和分生孢子)的數(shù)量和不同種類。另外，空氣中的任何真菌也可降落到生長培養(yǎng)基上。在實驗室進行生長培養(yǎng)可準確鑒定采樣處空氣中的活真菌。通過目視檢查也可發(fā)現(xiàn)真菌的存在。例如，可以觀察建筑物或其他結構表面或內(nèi)部的霉菌生長?？蓹z查真空吸塵器的袋子的內(nèi)容，或者可從物體表面擦拭樣本，或者可切下并鑒定似乎生長真菌的材料片。
本發(fā)明化合物可在真菌感染、污染或生長之前、同時、之后，在采用其他治療方案或藥劑之前、同時、之后給予。因此，本發(fā)明提供預防性治療方法以及減少或抑制真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的重發(fā)率的方法。
因此，本發(fā)明還提供用以抑制、降低和減少體外、先體外后體內(nèi)和體內(nèi)真菌接觸、污染、生長、生存、增殖和感染的組合方法和治療。可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的治療包括本文公開的或本領域公知的任何抗真菌、核酸損傷或抗腫瘤治療或藥劑。例如，化學療法治療可包括通過外源輻射或放射性同位素內(nèi)化進行的放射治療，任選結合藥物治療。因此，治療可包括給予化學物質(zhì)如放射性同位素，或者藥物如化療藥物。
治療的給藥量通常是“有效量”或“足夠量”，即足以產(chǎn)生需要效果的量。因此，有效量包括以下一點或幾點相對于合適的對照，抑制或減少對真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的易感性或者重發(fā)率；減少、降低或抑制真菌污染、生長、生存、增殖或感染(例如減少或消除真菌細胞)；及減少或降低真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染相關或?qū)е碌囊环N或多種癥狀。因此，所述量可足以減少感染或使感染穩(wěn)定(例如抑制或防止真菌污染、生長、增殖或感染，或者真菌接觸、污染、生長、增殖或感染相關或?qū)е碌囊环N或多種癥狀的發(fā)展或惡化)。因此，認為有效的量能防止或抑制感染或者相關的病癥或疾病的發(fā)展。
有效量可客觀地或主觀地減少或降低真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染相關或?qū)е碌囊环N或多種癥狀，或者相關的疾病或病癥的嚴重性、發(fā)生頻率或持續(xù)時間。例如，能減少發(fā)癢、炎癥、疼痛、排出物或其他任何癥狀或相關病癥的嚴重性、發(fā)生頻率或持續(xù)時間的本發(fā)明化合物量即為符合要求的臨床終點。有效量也能實現(xiàn)組織學方面的改善。
有效量還包括減少另一種抗真菌治療的量(例如劑量)或治療頻率，該減少可認為是符合要求的臨床終點。例如，接受本發(fā)明化合物治療的對象可需要更少的核酸損傷治療即可治療真菌感染。有效量可包括與不用本發(fā)明化合物進行治療時抗真菌治療的劑量頻率或給藥量相比，減少聯(lián)合使用本發(fā)明化合物進行治療時的劑量頻率或給藥量的量。
“治療有效量”指能減少或改善真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染相關或?qū)е碌囊环N或多種癥狀的量，所述改善即對象病癥的“好轉(zhuǎn)”或給對象的“治療益處”。
“預防有效量”指降低或減少對真菌污染、生長、增殖或感染的易感性的量；或者保持通過給予抗真菌治療或抗真菌劑實現(xiàn)的抑制真菌細胞生長或增殖的量；或者保持通過給予抗真菌治療或抗真菌劑實現(xiàn)的抑制真菌感染的傳播或惡化的量；或者保持減少真菌污染、生長、增殖或感染導致或相關的一種或多種癥狀的量。預防有效量也指可抑制或防止真菌接觸、污染、生長、增殖或感染易感對象(例如有生命的生物體)的量。詞語“改善”當指具有真菌接觸、污染、生長、增殖或感染或者有這種風險的對象時，同義使用。
CBP501的代表性用量為約1-20uM(體外)，或約2-40ug/ml。CBP501的全身代表性用量為約1-10mg/kg，或約3-30mg/mm(靜脈)；或約5-50mg/kg，或約15-150mg/mm(腹膜內(nèi))。以mm計的量在大多數(shù)動物中都基本相同，因此，例如在人類中，輸液時的量約為3-30mg/mm。對于局部使用，每平方厘米皮膚約20微克應當足夠。
導致對象病癥好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)治療效果的本發(fā)明方法的持續(xù)時間可能相對較短，例如好轉(zhuǎn)時間可持續(xù)幾分鐘、幾小時、幾天或幾周，或者本發(fā)明方法會持續(xù)更長的時間，例如幾個月或幾年。因此，有效量不必要完全去除或消除真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染，或者真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染相關或?qū)е碌娜魏位蛩邪Y狀。因此，當采用適合于確定真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的狀態(tài)或程度，或者適合確定真菌接觸、污染、生長、生存、增殖或感染的易感性或重發(fā)率的任何前述標準或其他本領域公知的標準，在較短或較長的一段時間內(nèi)進行確定，發(fā)現(xiàn)對象的病癥有主觀或客觀的好轉(zhuǎn)時，即達到有效量的符合要求的臨床終點。
可基于在體外與已知在給定濃度或劑量下在動物中具有活性的抗真菌劑的量進行比較，來確定本發(fā)明化合物治療對象的有效量。例如，可使用易感性試驗來確定以下化合物最小濃度抑制或減少真菌生長或增殖的濃度；抑制或減少真菌量的濃度(最小抑菌濃度，MFC，μg/ml)或者殺死真菌的濃度(最小殺菌濃度，MFC，μg/ml)。另外，可使用動物研究，包括人臨床試驗來確定有效量。
本領域普通技術人員會知道，各種因素可影響治療具體對象所需的劑量和時機，包括例如對象的一般健康狀況、年齡或性別，疾病或病癥的嚴重程度或階段，以往接受過的治療，對不良副作用的易感性，需要獲得的臨床結果以及是否存在其他疾病或病癥。這種因素可能影響提供足以產(chǎn)生治療效果的量所需的劑量和時機。
在用于治療對象的本發(fā)明方法中，可按照實現(xiàn)需要效果的任何方案或途徑，在全身、區(qū)域上(例如導向器官或組織)或局部上給予本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可每天以單劑量或多劑量給藥(例如采用低劑量)、間斷地(例如每隔一天、一周一次等，采用高劑量)或連續(xù)地給藥，具體可由專業(yè)醫(yī)師來確定?；衔镆约八幬锝M合物，包括單獨一種或多種組合物或者它們的組合，可通過吸入(例如氣管內(nèi))、口內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、血管內(nèi)、鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腔內(nèi)、透皮(例如局部)、透黏膜(例如口腔、陰道、子宮、直腸或鼻)給藥，可以是多次給藥、持續(xù)給藥(例如連續(xù)輸液、長時間梯度輸液或采用膠囊)或單次大劑量給藥。
局部給藥的化合物通常以1mg/mL-1gm/mL的單位劑量給予，或者以1mg/mL-100mg/mL的劑量給予。靜脈內(nèi)(IV)給藥的化合物通常是在幾個小時內(nèi)(通常是1、3或6小時)給予約0.01mg/hr至約1.0mg/hr，這可間歇循環(huán)反復進行一周或幾周。分一次或多次給予的日劑量通常在每天0.1mg/kg-100mg/kg、每天0.1mg/kg-20mg/kg或每天1mg/kg-20mg/kg的范圍內(nèi)?？墒褂孟鄬^高的劑量(例如高達約10mg/ml)，特別是當局部或區(qū)域給藥，且藥物不進入血流中(例如不進入體腔或進入器官如陰道的內(nèi)腔)的時候。本領域普通技術人員能容易地確定達到治療效果的有效劑量和給藥方案。
化合物可用緩釋系統(tǒng)，如固體疏水聚合物的半滲透性基質(zhì)來遞藥。緩釋系統(tǒng)和方法，包括用于持續(xù)內(nèi)部遞藥的微裝配裝置是本領域公知的。
本發(fā)明還提供包括本發(fā)明化合物及其藥物制劑的藥盒，藥盒任選用合適的包裝材料包裝。藥盒通常包括標簽或包裝插頁，其包括組分描述和這種組分在體外、先體外后體內(nèi)或體內(nèi)、在環(huán)境中、在農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域或在商業(yè)區(qū)、工業(yè)區(qū)、居住區(qū)或社區(qū)中的使用說明。標簽任選包括適合治療的具體真菌屬種的列表。藥盒可包含多種這樣的組分，例如兩種或更多種本發(fā)明化合物或者一種本發(fā)明化合物與一種抗真菌劑的組合。
術語“包裝材料”指用以儲存藥盒組分的物理構造。包裝材料能使組分保持無菌狀態(tài)，其可由通常用于此類目的的材料制成(例如紙張、波紋纖維、玻璃、塑料、金屬、金屬箔、安瓿等)。標簽或包裝插頁可包括合適的書面說明。因此，本發(fā)明藥盒可另外包括以本發(fā)明任何方法使用藥盒組分的標簽或說明書。說明書可包括實施本文描述的任何明方法的說明。因此，例如藥盒可包括裝在容器或分藥器中的本發(fā)明化合物，以及按本發(fā)明治療方法給予化合物的說明書。說明書可另外包括符合要求的臨床終點或任何可能出現(xiàn)的不良癥狀的說明，或者管理機構如美國食品和藥品監(jiān)督管理局要求的有關在人類對象中使用的附加信息。
說明書可以在“印刷物”上，例如在藥盒內(nèi)或附于藥盒的紙張或硬紙板上，或者在附于藥盒或包裝材料的標簽上，或者附在裝有組分的小瓶或小管上。另外，說明書也可存儲于計算機可讀介質(zhì)中，如磁盤(軟盤或硬盤)、光盤如CD-或DVD-ROM/RAM、磁帶、電子存儲介質(zhì)如RAM和ROM、IC觸點和以上介質(zhì)的混合體如磁/光學存儲介質(zhì)。
另外，本發(fā)明藥盒可在藥物制劑中包含緩沖劑、防腐劑或穩(wěn)定劑。藥盒的各組分可裝在單獨的容器中，所有各容器可裝在單個包裝中。本發(fā)明藥盒可設計成適于冷藏。
本發(fā)明另外還提供容納本發(fā)明化合物及其藥物制劑的物品。本文所定義的術語“物體”應包括物品。
物品包括可接觸真菌的機械、器械、儀器、裝置、包裝材料，或者任何有機或無機材料(例如建筑材料或醫(yī)用材料)。
本文所有術語“醫(yī)用材料”指在衛(wèi)生保健中使用的，在檢查、診斷或治療過程中可能會暴露于患者或?qū)ο蟮娜魏挝矬w。醫(yī)用材料的具體非限制性實例包括縫合線、創(chuàng)傷敷料(封閉或半封閉織物，例如網(wǎng)墊或繃帶)、局部用紗布、粘合膜、硬質(zhì)敷料、粘合帶和扣件。醫(yī)周材料的另外非限制性實例包括診察用手套、手術服和口罩、注射器和注射針。
此外，本發(fā)明還提供本發(fā)明肽和肽模擬物(例如與本文提出的序列具有90％或更高一致性的序列)或其前藥在制備足以抑制、減少或防止真菌接觸、污染、生長、增殖或感染的藥物中的應用。所述藥物任選包括其他藥劑，如抗微生物劑、抗炎藥物或止痛劑，或者藥物可接受的或生理可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明提供了鑒定和篩選具有抗真菌活性或功能的化合物的方法。鑒定和篩選方法可在溶液中或者在固相、體外(細胞或組織培養(yǎng))、先體外后體內(nèi)或體內(nèi)(在動物中)進行。
在一個實施方案中，所述方法包括使能消除或抑制G2關卡的化合物與真菌相接觸；將真菌與化合物一起培養(yǎng)；然后確定真菌的生存、生長或增殖。真菌在化合物存在時生存、生長或增殖減少證明該化合物具有抗真菌活性。在另一個實施方案中，所述方法包括使能消除或抑制G2關卡的化合物與真菌相接觸；將真菌與化合物一起培養(yǎng)；然后確定真菌的生存、生長或增殖。在還一個實施方案中，所述方法包括使肽或肽模擬物與真菌相接觸；將真菌與肽或肽模擬物一起培養(yǎng)；然后確定真菌的生存、生長或增殖。真菌在肽或肽模擬物存在時生存、生長或增殖減少證明該肽或肽模擬物具有抗真菌活性。在又一個實施方案中，所述方法包括使肽或肽模擬物與真菌相接觸；將真菌與肽或肽模擬物一起培養(yǎng)；然后確定真菌的生存、生長或增殖。
本文使用了以下縮寫詞Cha環(huán)己基丙氨酸Phe-2，3，4，5，6-F氟在苯丙氨酸的苯基殘基上的2、3、4、5、6位F氟Bpa芐?；?苯丙氨酸Nal(2)2-萘基-丙氨?；鵄la(3-Bzt)(3-苯并噻吩基)丙氨酸Nal(1)1-萘基-丙氨?；鵇ph聯(lián)苯基-丙氨酸Ala(tBu)叔丁基-丙氨?；鵆ys(tBu)叔丁基-半胱氨酸Phe-3，4，5-F氟在苯丙氨酸的苯基上的3、4、5位Phe-4CF3CF3在苯丙氨酸的苯基殘基上的4位Phe-3Br，4Cl，5Br溴在苯丙氨酸苯基的3位，氯在4位，溴在5位Phe-4Cl氯在苯丙氨酸的苯基上的4位
P1，P2，P3，P4，P5，P6等，和(P1，P2，P3，P4，P5，P6等)；P7，P8，P9，P10，P11，P12等，和(P7，P8，P9，P10，P11，P12等)；X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X11分別是P1，P2，P3，P4，P5，P6等；P7，P8，P9，P10，P11，P12及X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X11的毗連序列X任何氨基酸。
除非另作定義，本文使用的所有技術和科學術語與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義一樣。盡管可以將類似于或等于本文描述的方法和材料應用于本發(fā)明的實施或試驗中，但本文描述了合適的方法和材料。
本文引用的所有出版物、專利和其他參考文獻通過引用整體結合到本文中。如有沖突，以本說明書(包括其中的定義)為準。
除上下文清楚地指明外，本文使用單數(shù)形式“一個”“一種”包括復數(shù)含義。因此，如果合適，例如“化合物”包括多種化合物，“肽”或者“氨基酸”包括一種或多種肽和氨基酸。
本發(fā)明描述了多個實施方案。盡管如此，還應認識到，可以作出各種修改而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。因此，以下實施例旨在說明而不是限制權利要求書所描述的本發(fā)明范圍。
實施例實施例1本實施例描述材料和幾種方法。
化學品和試劑兩性霉素B購自Sigma-Aldrich公司(St.Louis，MO)，將其溶于DMSO，至10mg/ml。硼霉素和L，L-D42067α由北里大學的H.Tomoda教授惠贈。
細胞培養(yǎng)物釀酒酵母(Saccaromices Cerevisie)AH109購自CLONTECH(Palo Alto，CA)。YAPD平板用購自CLONTECH的YPD瓊脂和購自Sigma-Aldrich公司的腺嘌呤制備。細胞在30度下進行培養(yǎng)。
實施例2本實施例描述本發(fā)明各種化合物的結構。表1列舉了各種肽/肽模擬物，包括CBP501((d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg))。
表1 代表性肽/肽模擬物序列和相應的編號

實施例3本實施例簡述CBP501的磷酸化抑制活性。如圖1所示，與其他絲氨酸-蘇氨酸激酶如依賴細胞周期蛋白的激酶PKA和PKC相比，CBP501強烈抑制涉及細胞周期G2關卡的激酶如ATM、ATR、CHK1、CHK2、PLK1和Weel的活性。
激酶的來源、測定方法、底物、第一抗體、第二抗體、反應緩沖液、反應體積、ATP濃度和反應時間如下所示。ATM和ATR全長重組人激酶，293T細胞、酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)、GST-p53(aa1-99)、抗-p53-磷酸化Ser15、辣根過氧化物酶(HRP)標記的抗兔IgG、1xMg/Mn激酶緩沖液(20mM Hepes-KOH(pH7.5)，1mM DTT，80ug/ml BSA，10mM MgCl2，10mM MnCl2)、50ul、100uM和60分鐘。Chk1、Chk2和c-Tak1全長重組人激酶，SF-9細胞(Chk1)、全長重組人激酶，大腸桿菌(E.Coli)細胞(Chk2)和全長重組人激酶，SF-9細胞(c-Tak1)、ELISA、GST-Cdc25C(aa167-267)、抗-Cdc25C-磷酸化Ser216、HRP-標記的抗小鼠IgG、1×Mg激酶緩沖液(20mMHepes-KOH(pH7.5)，1mM DTT，80ug/ml BSA，10mM MgCl2)、50ul、50uM和60分鐘。PLK-1人全長GST融合體，大腸桿菌、ELISA、GST融合蛋白Y、抗磷酸化Ser/Thr單克隆抗體、HRP-標記的抗小鼠IgG、1×Mg激酶緩沖液、30ul、50uM和60分鐘。Weel人全長重組激酶GST融合體，大腸桿菌、ELISA、抗-Cdc2-磷酸化Tyr15、HRP-標記的抗兔IgG、1×Mg激酶緩沖液、50ul、100uM和60分鐘。DNA-PK人純化，HeLa細胞、ELISA、GST-p53(aa 1-99)、抗-p53-磷酸化Ser15、HRP-標記的抗兔IgG、1×Mg激酶緩沖液、50ul、100uM和60分鐘。Cdk2-細胞周期蛋白A、Cdc2-細胞周期蛋白B、Cdk2-細胞周期蛋白E和Cdk4-細胞周期蛋白D1全長重組人蛋白，SF-9細胞、夾心ELISA、抗-RB-磷酸化Thr356、Ser612、Thr356和Thr356(分別)、HRP-標記的抗-RB小鼠單克隆抗體、1×Cdk/細胞周期蛋白反應緩沖液(50mM Hepes-KOH(pH7.5)，1mM EGTA，1mM DTT，200ug/ml BSA，15mM MgCl2，0.02％Tween-20，10％甘油)、50ul、100uM和30分鐘。Cdk5-p25人全長重組激酶GST融合體，大腸桿菌、玻璃濾片俘獲試驗(使用γ-32ATP)、組蛋白H1、1×Mg激酶緩沖液、30ul、25uM和60分鐘。PKA人重組催化亞單位，大腸桿菌、ELISA、PS肽、生物素化小鼠單克隆抗體2B9、HRP鏈霉抗生物素蛋白、1×PKA反應緩沖液(20mM Tris HCl(pH7.0)，3mM MgCl2)、50ul、100uM和30分鐘。PKC純化大鼠，大鼠大腦、ELISA、PS肽、生物素化小鼠單克隆抗體2B9、HRP綴合鏈霉抗生物素蛋白、1×PKC緩沖液(20mMTris HCl(pH7.0)，3mM MgCl2，2mM CaCl2，50ug/ml磷脂酰絲氨酸)、50ul、100uM和30分鐘。
所有培養(yǎng)都在30℃進行。如下進行磷酸化抑制分析。各種激酶、ATP和底物在以上指定的緩沖液中與或不與CBP501(0.5、5、50uM)一起在30℃下培養(yǎng)指定的時間。被磷酸化的底物如上所述用ELISA或RIA檢測。反應中的底物磷酸化百分比對CBP501濃度進行作圖。無CBP501的各激酶反應的磷酸化底物量指定為100％。
實施例4本實施例顯示CBP501對YAPD平板上酵母AH109生長的抑制作用(圖2)。
將液體培養(yǎng)基(YAPD)中處于對數(shù)生長期的酵母AH109用溫熱的液體YAPD培養(yǎng)基(添加或不添加指定劑量的CBP501和/或兩性霉素B)稀釋1-10倍。在30℃下培養(yǎng)1小時后，將全部溶液倒入YAPD瓊脂糖平板。然后將平板培養(yǎng)3天，對樣本進行拍照(圖2)。
實施例5本實施例顯示CBP501對白念珠菌(Candida albicans)、Candidaglabrata、新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)和須毛癬菌(Trichophyton mentagroohytes)的生長抑制作用。
白念珠菌獲自ATCC(ATCC 10231)，在液體沙氏(Sabouraud)培養(yǎng)基中37℃培養(yǎng)。在接種并用0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μg/mlCBP501處理后1天，測定濁度。Candida glabrata獲自ATCC(ATCC36583)，在液體沙氏培養(yǎng)基中28℃培養(yǎng)。在接種并用0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μg/ml CBP501處理后2天，測定濁度。新生隱球菌獲自ATCC(ATCC 24067)，在液體沙氏培養(yǎng)基中37℃培養(yǎng)。在接種并用0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μg/ml CBP501處理后2天，測定濁度。須毛癬菌獲自ATCC(ATCC 9533)，在馬鈴薯葡萄糖肉汁中28℃培養(yǎng)。在接種并用0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μg/mlCBP501處理后3天，測定濁度。最小生長抑制濃度確定為在濁度不增加的情況下CBP501的最小濃度(表2)。
表2CBP501對各種真菌的抗真菌活性

MIC*＝最小抑制濃度
權利要求
1.一種抑制或減少真菌感染或真菌生長的方法，所述方法包括使真菌或接觸真菌的物體與一定量的肽或者肽模擬物相接觸，所述肽或肽模擬物包含與以下定義的序列具有90％或更高一致性的序列(i)P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉或喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或1-Tyr、任何氨基酸和d-或1-Phe、任何氨基酸或不存在；(ii)或其前藥，所述量足以抑制或減少真菌感染或真菌生長。
2.權利要求1的方法，其中所述肽或肽模擬物包含表1列出的任一序列，且所述肽或肽模擬物具有抗真菌活性。
3.權利要求1的方法，所述方法進一步包括使真菌或物體接觸或暴露于核酸損傷劑或核酸損傷治療。
4.權利要求1的方法，其中所述真菌或物體出現(xiàn)于對象中。
5.權利要求1的方法，其中所述真菌包括酵母、霉菌或黏菌。
6.權利要求5的方法，其中所述酵母包括念珠菌(Candida)或酵母菌(Saccharomyces)。
7.權利要求1的方法，其中所述真菌或物體出現(xiàn)于環(huán)境中、居住區(qū)、商業(yè)區(qū)、工業(yè)區(qū)或社區(qū)中，或者農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域中。
8.一種抑制或減少物體或生物體的真菌污染的方法，所述方法包括使物體或生物體與一定量的包括肽或者肽模擬物的化合物相接觸，所述肽或肽模擬物包含與以下定義的序列具有90％或更高一致性的序列(i)P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉或喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或1-Tyr、任何氨基酸和d-或1-Phe、任何氨基酸或不存在；(ii)或其前藥，所述量足以抑制或減少物體或生物體的污染。
9.權利要求8的方法，所述方法進一步包括使物體或生物體接觸或暴露于核酸損傷劑或核酸損傷治療。
10.權利要求9的方法，其中所述生物體包括細胞。
11.權利要求10的方法，其中所述細胞是培養(yǎng)細胞。
12.權利要求9的方法，其中所述生物體是人類對象。
13.權利要求9的方法，其中所述生物體是植物。
14.權利要求8的方法，其中所述物體是無生命物。
15.權利要求8的方法，其中所述物體是無機材料或有機材料。
16.權利要求8的方法，其中所述真菌包括酵母、霉菌或黏菌。
17.一種治療真菌生長或真菌感染的方法，所述方法包括給予具有真菌生長或真菌感染或存在這種風險的對象一定量的化合物，所述化合物包含與以下定義的序列具有90％或更高一致性的序列(i)P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉或喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或1-Tyr、任何氨基酸和d-或1-Phe、任何氨基酸或不存在；(ii)或其前藥，所述量能有效治療真菌生長或真菌感染。
18.權利要求17的方法，其中所述肽或肽模擬物包含表1列出的任一序列，且所述肽或肽模擬物具有抗真菌活性。
19.權利要求17的方法，其中所述化合物局部、區(qū)域或全身給藥。
20.權利要求17的方法，其中所述化合物在真菌接觸、污染、生長或感染之前、基本上同時或之后給藥。
21.權利要求17的方法，其中所述化合物給藥于皮膚、腳趾、指甲、毛發(fā)或黏膜組織。
22.權利要求17的方法，其中所述真菌生長或真菌感染至少部分出現(xiàn)于皮膚、腳趾、指甲、毛發(fā)或黏膜組織。
23.權利要求22的方法，其中黏膜組織選自胃腸道、口腔、肺、支氣管道、鼻道和鼻竇、生殖泌尿道和陰道。
24.權利要求17的方法，其中所述真菌生長或真菌感染包括酵母或霉菌。
25.權利要求17的方法，其中所述真菌生長或真菌感染選自皮膚真菌(dermatophytes)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)、白念珠菌(Candida albicans)和煙曲霉(Aspergillus fumigatus)。
26.權利要求17的方法，其中所述真菌生長或真菌感染導致甲真菌病、股癬或腳癬、副球孢子菌病、芽生菌病、毛霉病、隱球菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、念珠菌病和曲霉病。
27.權利要求17的方法，其中所述治療導致對象病癥好轉(zhuǎn)。
28.權利要求27的方法，其中所述好轉(zhuǎn)包括減少刺激、發(fā)癢、發(fā)炎、炎癥、蕁麻疹、漿液滲出、搔癢癥、排出物過量、變色、頭痛和疲勞。
29.權利要求27的方法，其中所述好轉(zhuǎn)包括減少真菌生長或真菌感染的易感性或重發(fā)率。
30.權利要求27的方法，其中所述好轉(zhuǎn)包括抑制對象病癥的惡化或發(fā)展。
31.權利要求27的方法，所述方法進一步包括給予對象核酸損傷劑、核酸損傷治療、抗真菌劑或抗真菌治療。
32.權利要求31的方法，其中所述藥劑或治療包括藥物。
33.權利要求32的方法，其中所述藥物包括化療藥物。
34.權利要求32的方法，其中所述藥物具有抗真菌活性或抗真菌功能。
35.權利要求32的方法，其中所述藥物是全身性藥物或局部性藥物。
36.權利要求32的方法，其中所述藥物選自以下的化學類別烯丙胺、吡咯、多烯、嘧啶、四烯、硫代氨基甲酸酯、磺酰胺、葡聚糖合成抑制劑和苯甲酸化合物。
37.權利要求32的方法，其中所述藥物選自amrolfine、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、酮康唑、氟康唑、elubiol、益康唑、econaxole、伊曲康唑、異康唑、咪唑、咪康唑、硫康唑、克霉唑、恩康唑、奧昔康唑、噻康唑、特康唑、布康唑、噻苯達唑、伏立康唑、沙康唑、舍他康唑、芬替康唑、泊沙康唑、聯(lián)苯芐唑、氟曲馬唑、制霉菌素、納他霉素、兩性霉素B、氟胞嘧啶、那他霉素、托萘酯、磺胺米隆、氨苯砜、卡泊芬凈、actofunicone、灰黃霉素、碘化鉀、龍膽紫、環(huán)吡酮、環(huán)吡酮胺、鹵普羅近、十一烯酸鹽、磺胺嘧啶銀、十一烯酸、十一烯酸鏈烷醇酰胺和卡寶品紅。
38.權利要求32的方法，其中所述藥物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、雷別卡霉素、阿霉素(ADR)、博來霉素(Bleo)、培洛霉素、順鉑衍生物、喜樹堿(CPT)及它們的前藥。
39.一種治療真菌生長、污染或感染的方法，所述方法包括使具有真菌生長、污染或感染或者存在這種風險的植物、植物部分或種子與一定量的序列相接觸，所述序列與以下定義的序列具有90％或更高一致性(i)P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉或喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或1-Tyr、任何氨基酸和d-或1-Phe、任何氨基酸或不存在；(ii)或其前藥，所述量能有效治療真菌生長、污染或感染。
40.權利要求39的方法，其中所述肽或肽模擬物包含表1列出的任一序列，且所述肽或肽模擬物具有抗真菌活性。
41.權利要求39的方法，其中所述植物、植物部分或種子在局部、區(qū)域或系統(tǒng)地與所述序列相接觸。
42.權利要求39的方法，其中所述植物、植物部分或種子在真菌生長、污染或感染之前、基本上同時或之后與所述序列相接觸。
43.權利要求39的方法，其中所述植物部分包括葉、莖、根、花、種子、樹干或樹枝。
44.權利要求39的方法，其中所述真菌生長、污染或感染至少部分出現(xiàn)于葉、莖、根、花、種子、樹干或樹枝上。
45.權利要求39的方法，其中所述真菌生長、污染或感染由酵母、霉菌或黏菌所導致。
46.權利要求39的方法，其中所述真菌生長、污染或感染選自黑斑病、炭疽病、ripe spot、煤污病、殼針孢葉斑病、尾孢菌葉斑病、銹病、霜霉病、褐腐、褐斑病、黑穗病、疣病、死枝病、球腔菌葉斑病、玫瑰黑斑病、花壞疽病、殼針孢枯葉病、早疫病和晚疫病、葉霉、炭疽病、環(huán)斑病、硬幣元狀斑病、玉米大斑病、梨黑斑病菌和leasporaspot。
47.權利要求39的方法，其中所述治療導致減少、降低或抑制真菌生長、污染、生存或感染。
48.權利要求39的方法，其中所述治療導致減少真菌生長、污染或感染的易感性或重發(fā)率。
49.權利要求39的方法，其中所述治療導致抑制真菌生長、污染或感染的惡化或發(fā)展。
50.權利要求39的方法，所述方法進一步包括使植物、植物部分或種子與核酸損傷劑、核酸損傷治療、抗真菌劑或抗真菌治療相接觸。
51.權利要求50的方法，其中所述藥劑或治療包括藥物。
52.權利要求51的方法，其中所述藥物包括化療藥物。
53.權利要求51的方法，其中所述藥物具有抗真菌活性或抗真菌功能。
54.權利要求51的方法，其中所述藥物選自Banner Maxx、CompassCleary′s、嗪氨靈、Immunox、代森鋅、磺氨黃隆、代森錳鋅、腈菌唑、托撲凈、克菌丹、塞侖、萎銹靈、甲霜靈、PCNB、咯菌腈、噻苯達唑、銅基殺真菌劑、含硫化合物、柑桔油和枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)。
55.權利要求51的方法，其中所述藥物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、雷別卡霉素、阿霉素(ADR)、博來霉素(Bleo)、培洛霉素、順鉑衍生物、喜樹堿(CPT)及它們的前藥。
56.權利要求50的方法，其中所述植物、植物部分或種子出現(xiàn)于環(huán)境中、工業(yè)區(qū)、社區(qū)、居住區(qū)、商業(yè)區(qū)中，或者在農(nóng)業(yè)或園藝區(qū)域中。
57.一種組合物，所述組合物包含抗真菌治療或抗真菌劑及肽或肽模擬物，所述肽或肽模擬物包含的序列與以下定義的序列具有90％或更高一致性(i)P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉或喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉或喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或1-Tyr、任何氨基酸和d-或1-Phe、任何氨基酸或不存在；(ii)或其前藥。
58.一種組合物，所述組合物包含抗炎、抗微生物或抗炎治療或藥劑及肽或肽模擬物，所述肽或肽模擬物包含的序列與以下定義的序列具有90％或更高一致性(i)P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉或喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同；P6是d-或1-Bpa、d-或l-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或1-Tyr、任何氨基酸和d-或1-Phe、任何氨基酸或不存在；(ii)或其前藥。
59.一種鑒定具有抗真菌活性的化合物的方法，所述方法包括(i)使消除或抑制G2關卡的化合物與真菌相接觸；(ii)使得真菌與所述化合物一起培養(yǎng)；(iii)測定真菌的生存、生長或增殖，其中化合物存在時真菌的生存、生長或增殖降低證實該化合物具有抗真菌活性。
60.一種篩選具有抗真菌活性的化合物的方法，所述方法包括(i)使消除或抑制G2關卡的化合物與真菌相接觸；(ii)使得真菌與所述化合物一起培養(yǎng)；(iii)測定真菌的生存、生長或增殖。
61.一種鑒定具有抗真菌活性的肽或肽模擬物的方法，所述方法包括(i)使肽或肽模擬物與真菌相接觸；(ii)使得真菌與肽或肽模擬物一起培養(yǎng)；(iii)測定真菌的生存、生長或增殖，其中肽或肽模擬物存在時真菌的生存、生長或增殖降低證實該肽或肽模擬物具有抗真菌活性；(iv)其中肽或肽模擬物包含P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉或喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或1-Tyr、任何氨基酸和d-或1-Phe、任何氨基酸或不存在；或其前藥。
62.一種篩選具有抗真菌活性的肽或肽模擬物的方法，所述方法包括(i)使肽或肽模擬物與真菌相接觸；(ii)使得真菌與肽或肽模擬物一起培養(yǎng)；(iii)測定真菌的生存、生長或增殖；(iv)其中肽或肽模擬物包含P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、擁有類似側(cè)鏈空間的氨基酸或側(cè)鏈中具有一個或兩個芳基、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉或嘧啶基團或一個吲哚、并環(huán)戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、喹喔啉、喹唑啉基團的任何氨基酸；P3、P4、P5是任何氨基酸，或者P3、P4、P5中的一個或多個是簡單碳鏈，使得P2和P6的距離與當P3、P4、P5各自為氨基酸時的距離近乎相同；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任何氨基酸和d-或1-Tyr、任何氨基酸和d-或1-Phe、任何氨基酸或不存在；或其前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括肽和肽模擬物的具有抗真菌活性的化合物本身，以及所述化合物與具有抗真菌活性的其他藥劑的組合。本發(fā)明包括細胞周期G2關卡消除劑作為抗真菌劑如抗真菌藥物的應用。
文檔編號A61P31/00GK1798570SQ200480014915
公開日2006年7月5日 申請日期2004年4月7日 優(yōu)先權日2003年4月7日
發(fā)明者河邊拓己, 小林榮孝 申請人:坎巴斯有限公司