專利名稱：包含兩種聚合物的協(xié)同組合的眼用組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及包含兩種聚合物組分的某些組合的可局部施用的眼用組合物。
2.相關(guān)技術(shù)描述聚合物成分在可局部施用的眼用組合物中的應(yīng)用是眾所周知的。聚合物成分通常作為物理穩(wěn)定助劑用在混懸組合物中，幫助保持不溶性成分混懸或可容易地再分散。在溶液組合物中，聚合物成分通常用于增加組合物的粘度。
許多聚合物已經(jīng)被用在可局部施用的眼用組合物中。其中包括纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和乙基羥乙基纖維素。還包括合成聚合物，例如羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇。其它還包括多糖例如黃原膠、瓜爾膠和葡聚糖。
聚合物的組合也已經(jīng)被用在眼用組合物中。已知某些聚合物組合可對(duì)粘度提供協(xié)同作用，在某些情況下，甚至可提供從液體向凝膠的相轉(zhuǎn)變。例如，美國專利No.4,136,173公開了包含黃原膠和刺槐豆膠的組合的眼用組合物。
一種在可局部施用的眼用組合物中達(dá)到目標(biāo)粘度的方法可包括僅加入足夠量的一種聚合物成分。然而常常希望將可局部施用的眼用組合物中的聚合物添加劑總量最小化。包含一種以上聚合物的混合聚合物系統(tǒng)能夠顯著地增加組合物的粘度和潤滑性質(zhì)，同時(shí)最小化聚合物總濃度和材料費(fèi)用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及適于局部施用于眼的含水眼用組合物，其包含粘度增加量的聚合物成分，其中聚合物成分由兩種聚合物成分的某些組合組成。該眼用組合物包含選自以下的聚合物成分的組合羥丙基甲基纖維素和瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素和羧乙烯基聚合物；羧乙烯基聚合物和瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素；透明質(zhì)酸和羥丙基甲基纖維素；以及透明質(zhì)酸和瓜爾膠。包含這些選擇的聚合物成分組合的組合物可用作人工淚液產(chǎn)品，并且還可用作遞送眼用藥物的載體。
本發(fā)明是以這些選擇的兩種聚合物的組合對(duì)粘度具有協(xié)同作用這一發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的。
發(fā)明詳述除非另外指出，否則所有成分的濃度均以重量/體積百分比基礎(chǔ)(％w/v)列出。
本發(fā)明的眼用組合物是含水組合物，其包含選擇的兩種聚合物成分的組合。所述的組合是以下組合中的一種羥丙基甲基纖維素和瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素和羧乙烯基聚合物；羧乙烯基聚合物和瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素；透明質(zhì)酸和羥丙基甲基纖維素；以及透明質(zhì)酸和瓜爾膠。所有五種類型的各聚合物均是已知的并且已經(jīng)被用在眼用組合物中。所有五種類型的聚合物也可商購獲得。
HPMC可以以商標(biāo)名Methocel@由Dow Chemical Company商購獲得?？梢垣@得各種等級(jí)的HPMC。最優(yōu)選用于本發(fā)明組合物中的是Methocel E4M，(HPMC 2910)，其數(shù)均分子量為約86,000道爾頓。HPMC在本發(fā)明的組合物中的濃度一般為0.05-0.5％，優(yōu)選為0.3％。
所述的瓜爾膠成分可以是瓜爾膠或瓜爾膠衍生物，例如瓜爾膠的羥丙基或羥丙基三甲基氯化銨(trimonium chloride)衍生物。瓜爾膠及其衍生物在美國專利No.6,316,506中有描述，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。就本申請(qǐng)的目的而言，“瓜爾膠”包括未取代的瓜爾膠和其取代的衍生物。瓜爾膠和許多其衍生物可由Rhone-Poulenc(Cranbury，New Jersey)、Hercules，Inc.(Wilmington，Delaware)和TIC Gum，Inc.(Belcamp，Maryland)商購獲得。用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的衍生物是羥丙基瓜爾膠(“HP-Guar”)。瓜爾膠在本發(fā)明組合物中的濃度一般為0.01-0.2％，優(yōu)選為0.1％。
適合用于本發(fā)明的羧乙烯基聚合物也稱作“卡波姆”或羧聚乙烯。它們可由多種來源商購獲得，例如由Noveon，Inc.(Cleveland，Ohio)獲得，其以商標(biāo)名Carbopol提供這些產(chǎn)品。Carbopol聚合物是交聯(lián)的、以丙烯酸為基礎(chǔ)的聚合物。它們是用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的。Carbopol共聚物是用C10-30烷基丙烯酸酯改性并用烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸的聚合物。用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的羧乙烯基聚合物是用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸的聚合物，其可以以Carbopol974P的形式商購獲得。卡波姆在本發(fā)明組合物中的濃度一般為0.01-0.2％，優(yōu)選為0.1％。
HEC可以以各種等級(jí)由Hercules Inc.(Aqualon Division)商購獲得，包括Natrasol 250LR、Natrasol 250MR和Natrasol 250HR。用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的HEC是NF級(jí)材料，其可以以Natrasol 250HR的形式商購獲得。HEC在本發(fā)明組合物中的濃度一般為0.05-0.5％，優(yōu)選為0.1-0.2％。
透明質(zhì)酸可以由包括Genzyme and Hyaluron Inc在內(nèi)的多種來源商購獲得。透明質(zhì)酸可以以許多等級(jí)獲得，其分子量為100,000至大于3百萬道爾頓。
本發(fā)明的含水組合物以0.05-3.0％、優(yōu)選0.2-2.0％的總聚合物濃度包含所述的聚合物組合之一。
除所需的兩種聚合物成分的組合之外，本發(fā)明的含水組合物還可以包含作為賦形劑的其它成分。例如，該組合物可以包含一種或多種可藥用的緩沖劑、防腐劑(包括防腐助劑)、非離子型張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適性增強(qiáng)劑(comfort-enhancing agent)、軟化劑、pH-調(diào)節(jié)劑和/或潤滑劑。優(yōu)選地，該含水組合物不包含上述兩種聚合物成分的協(xié)同組合以外的任何聚合物成分，對(duì)于包含防腐劑的組合物而言聚合物防腐劑除外。如果該組合物包含卡波姆作為兩種聚合物之一，則本發(fā)明的組合物不包含任何離子型張力調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉或其它離子型賦形劑，例如硼酸，因?yàn)檫@些成分對(duì)組合物的粘度具有顯著的有害影響。
本發(fā)明組合物的pH為5-9，優(yōu)選6.5-7.5，最優(yōu)選6.9-7.4。如果該組合物包含卡波姆作為三種聚合物之一，則對(duì)該組合物進(jìn)行配制以便使其pH不超過目標(biāo)pH是很關(guān)鍵的。一旦包含卡波姆的組合物的pH超過目標(biāo)pH，加入酸例如鹽酸來調(diào)低pH可能會(huì)損害協(xié)同粘度。甚至級(jí)數(shù)為0.005％的較小量的酸或鹽也可能對(duì)包含卡波姆的組合物的粘度具有顯著影響。
本發(fā)明的組合物一般具有220-320mOsm/kg的重量克分子滲透壓濃度，優(yōu)選具有235-260mOsm/kg的重量克分子滲透壓濃度。
本發(fā)明的含水組合物適合用作人工淚液產(chǎn)品以減輕干眼癥狀?；蛘?，本發(fā)明的組合物可以用作眼用藥物的載體。本發(fā)明的組合物還可以用作用于眼科或其它手術(shù)操作的灌洗液。適合用在本發(fā)明的組合物中的眼用藥物包括但不限于抗青光眼藥，例如包括噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾在內(nèi)的β-受體阻滯劑、包括毛果蕓香堿在內(nèi)的縮瞳藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類、5-羥色胺能藥物(seretonergics)、毒蕈堿能藥物(muscarinics)、多巴胺能激動(dòng)劑、包括阿拉可樂定和溴莫尼定在內(nèi)的腎上腺素能激動(dòng)劑；抗血管生成藥；包括喹諾酮類例如環(huán)丙沙星和氨基糖苷類例如妥布霉素和慶大霉素在內(nèi)的抗感染藥；非甾體和甾體抗炎藥，例如舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛酸、利美索龍和四氫可的松；生長因子，例如EGF；免疫抑制劑；和包括奧洛他定在內(nèi)的抗變態(tài)反應(yīng)藥。該眼用藥物可以以可藥用鹽的形式存在，例如馬來酸噻嗎洛爾、酒石酸溴莫尼定或雙氯芬酸鈉。本發(fā)明的組合物也可以包含眼用藥物的組合，例如(i)選自倍他洛爾和噻嗎洛爾的β-受體阻滯劑和(ii)選自拉坦前列素、15-酮基拉坦前列素、曲伏前列素和異丙基烏諾前列酮(unoprostone isopropyl)的前列腺素的組合。
雖然本發(fā)明的組合物中所包含的藥物量是任何治療有效量并取決于包括所選擇的藥物的特性和效力在內(nèi)的多種因素，但是藥物的總濃度一般為約5％或更低。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選不被配制成施用于眼后發(fā)生膠凝的溶液。以下實(shí)施例中所例舉的組合物施用于眼后不發(fā)生膠凝。
給出以下實(shí)施例來進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行說明，但是并非旨在在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1人工淚液組合物本發(fā)明的人工淚液產(chǎn)品的一種代表性處方如表1所示。
表1
表1所示的組合物可以通過至少兩種方法來制備。一種方法包括在混合下將以下成分緩慢地并且按以下順序加入到經(jīng)加熱的純化水(70-80℃)(所需批量體積的約80％)中甘露醇、Carbopol974P和HP-Guar(等到各成分被良好混合后再加入下一種成分)。然后用1N NaOH調(diào)節(jié)pH，加入余量的純化水。然后將該組合物在121℃下高壓滅菌30分鐘，隨后在持續(xù)攪拌下冷卻至室溫。
制備表1中所示的組合物的另一種方法如下。在第一個(gè)容器中，加入經(jīng)加熱的純化水(70-80℃)(所需批量體積的約60％)，然后混合入甘露醇，然后混合入Carbopol 974P，等到各成分被良好混合后再加入下一種成分。將所得組合物在121℃下高壓滅菌30分鐘，然后在持續(xù)攪拌下使該組合物冷卻至室溫(“Carbopol組合物”)。在一個(gè)分開的容器中，加入純化水(所需批量體積的約30％)，然后混合入HP-Guar。用1N NaOH調(diào)節(jié)HP-Guar組合物的pH至pH 9。將該HP-Guar組合物在121℃下高壓滅菌30分鐘，然后在持續(xù)攪拌下使其冷卻至室溫(“HP-Guar組合物”)，然后在無菌條件下合并HP-Guar組合物和Carbopol組合物，如果必要，在無菌條件下用1N NaOH將最終pH調(diào)節(jié)至7.0。
實(shí)施例2對(duì)粘度的協(xié)同作用(HPMC+瓜爾膠；HPMC+卡波姆；卡波姆+瓜爾膠)制備表2所示的組合物并利用Brookfield錐體/平板粘度計(jì)測定它們的粘度，對(duì)于粘度較小的樣品(粘度小于20cps)，使用42號(hào)錐體/平板裝置(30rpm，在25℃下)，對(duì)于粘度較大的樣品(粘度大于20cps)，使用52號(hào)錐體/平板裝置(3rpm，在25℃下)。由兩個(gè)人獨(dú)立地制備所示的樣品并各自測量它們的粘度值(n＝1)。每一組結(jié)果的平均值如表2所示。
表2
@Subst.Synergy＝相當(dāng)大的協(xié)同作用大于兩種分別的單一聚合物溶液簡單加和的150％。
實(shí)施例3對(duì)粘度的協(xié)同作用(HPMC+HEC)制備表3所示的組合物并利用Brookfield錐體/平板粘度計(jì)測定它們的粘度，對(duì)于粘度較小的樣品(粘度小于20cps)，使用42號(hào)錐體/平板裝置(30rpm，在25℃下)，對(duì)于粘度較大的樣品(粘度大于20cps)，使用52號(hào)錐體/平板裝置(3rpm，在25℃下)。本實(shí)驗(yàn)中所用的HEC是下表所示的Natrasol 250HR。由兩個(gè)人獨(dú)立地制備所示的樣品并各自測量它們的粘度值(n＝1)。每一組結(jié)果的平均值如表3所示。
表3
@Subst.Synergy＝相當(dāng)大的協(xié)同作用大于兩種分別的單一聚合物溶液簡單加和的150％。
實(shí)施例4對(duì)粘度無協(xié)同作用(聚乙烯醇+硫酸軟骨素；聚乙烯醇+聚乙烯吡咯烷酮；硫酸軟骨素+聚乙烯吡咯烷酮)制備表4所示的組合物并利用Brookfield錐體/平板粘度計(jì)測定它們的粘度，對(duì)于粘度較小的樣品(粘度小于20cps)，使用42號(hào)錐體/平板裝置(30rpm，在25℃下)，對(duì)于粘度較大的樣品(粘度大于20cps)，使用52號(hào)錐體/平板裝置(3rpm，在25℃下)。由兩個(gè)人獨(dú)立地制備所示的樣品并各自測量它們的粘度值(n＝1)。每一組結(jié)果的平均值如表4所示。Airvol 523S是可商購獲得的聚乙烯醇聚合物。硫酸軟骨素是可商購獲得的聚合物。K90是可商購獲得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
表4
*觀察到少量透明的沉淀@Subst.Synergy＝相當(dāng)大的協(xié)同作用大于兩種分別的單一聚合物溶液簡單加和的150％。
實(shí)施例5對(duì)粘度無協(xié)同作用(聚乙烯醇+卡波姆；硫酸軟骨素+卡波姆；聚乙烯吡咯烷酮+卡波姆)制備表5所示的組合物并利用Brookfield錐體/平板粘度計(jì)測定它們的粘度，對(duì)于粘度較小的樣品(粘度小于20cps)，使用42號(hào)錐體/平板裝置(30rpm，在25℃下)，對(duì)于粘度較大的樣品(粘度大于20cps)，使用52號(hào)錐體/平板裝置(3rpm，在25℃下)。由兩個(gè)人獨(dú)立地制備所示的樣品并各自測量它們的粘度值(n＝1)。每一組結(jié)果的平均值如表5所示。Airvol 523S是可商購獲得的聚乙烯醇聚合物。硫酸軟骨素是可商購獲得的聚合物。K90是可商購獲得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
表5
*PVP與Carbopol 974P不相容—它形成沉淀。
@Subst.Synergy＝相當(dāng)大的協(xié)同作用大于兩種分別的單一聚合物溶液簡單加和的150％。
實(shí)施例6對(duì)粘度無協(xié)同作用(HPMC+葡聚糖；瓜爾膠+葡聚糖；卡波姆+葡聚糖)制備表6所示的組合物并利用Brookfield錐體/平板粘度計(jì)測定它們的粘度，對(duì)于粘度較小的樣品(粘度小于20cps)，使用42號(hào)錐體/平板裝置(30rpm，在25℃下)，對(duì)于粘度較大的樣品(粘度大于20cps)，使用52號(hào)錐體/平板裝置(3rpm，在25℃下)。由兩個(gè)人獨(dú)立地制備所示的樣品并各自測量它們的粘度值(n＝1)。每一組結(jié)果的平均值如表6所示。
表6
@Subst.Synergy＝相當(dāng)大的協(xié)同作用大于兩種分別的單一聚合物溶液簡單加和的150％。
實(shí)施例7對(duì)于包含卡波姆的聚合物組合而言鹽對(duì)粘度的影響制備以下表7所示的組合物以測定鹽(NaCl)的加入對(duì)粘度的影響。利用Brookfield錐體/平板粘度計(jì)(52錐體，3rpm)測定每個(gè)樣品的粘度。結(jié)果如表7所示。
表7
實(shí)施例8對(duì)包含卡波姆的聚合物組合而言硼酸對(duì)粘度的影響制備以下表8所示的組合物以測定硼酸的加入對(duì)粘度的影響。利用Brookfield錐體/平板粘度計(jì)(52錐體，3rpm)測定每個(gè)樣品的粘度。結(jié)果如表8所示。
表8
已經(jīng)通過某些優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述；然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，在不背離本發(fā)明的精神和實(shí)質(zhì)特征的情況下，其能夠以其它特定的形式或變體來實(shí)施。因此，上述實(shí)施方案應(yīng)視為在各個(gè)方面的舉例說明并且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求而不是由前述說明來限定。
權(quán)利要求
1.適于局部施用于眼的含水組合物，其包含粘度增強(qiáng)量的對(duì)該組合物的粘度具有協(xié)同作用的兩種聚合物的組合，其中所述的兩種聚合物的組合選自羥丙基甲基纖維素和瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素和羧乙烯基聚合物；羧乙烯基聚合物和瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素；透明質(zhì)酸和羥丙基甲基纖維素；以及透明質(zhì)酸和瓜爾膠，條件是如果該組合物包含羧乙烯基聚合物，則該組合物不包含氯化鈉或硼酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的兩種聚合物的組合是羥丙基甲基纖維素和瓜爾膠的組合。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的兩種聚合物的組合是羥丙基甲基纖維素和羧乙烯基聚合物的組合。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的兩種聚合物的組合是羧乙烯基聚合物和瓜爾膠的組合。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的兩種聚合物的組合是羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素的組合。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的兩種聚合物的組合是透明質(zhì)酸和羥丙基甲基纖維素的組合。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的兩種聚合物的組合是透明質(zhì)酸和瓜爾膠的組合。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的羧乙烯基聚合物是用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸的聚合物，所述的羥丙基甲基纖維素具有約86,000道爾頓的數(shù)均分子量，所述的瓜爾膠是羥丙基瓜爾膠。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中兩種聚合物的總濃度為0.05-3.0％(w/w)。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中兩種聚合物的總濃度為0.2-2.0％(w/w)。
11.權(quán)利要求1的組合物，其還包含選自以下的成分可藥用的緩沖劑、防腐劑、非離子型張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適性增強(qiáng)劑、軟化劑、pH-調(diào)節(jié)劑和潤滑劑。
12.權(quán)利要求1的組合物，其還包含眼用藥物。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的眼用藥物選自抗青光眼藥、抗血管生成藥、抗感染藥、非甾體和甾體抗炎藥、生長因子、免疫抑制劑和抗變態(tài)反應(yīng)藥。
14.減輕干眼癥狀的方法，其包括將包含粘度增強(qiáng)量的對(duì)該組合物的粘度具有協(xié)同作用的兩種聚合物的組合的含水組合物局部施用于眼，其中所述的兩種聚合物的組合選自羥丙基甲基纖維素和瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素和羧乙烯基聚合物；羧乙烯基聚合物和瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素；透明質(zhì)酸和羥丙基甲基纖維素；以及透明質(zhì)酸和瓜爾膠，條件是如果該組合物包含羧乙烯基聚合物，則該組合物不包含氯化鈉或硼酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了適合用作人工淚液或用作眼用藥物載體的眼用組合物。該組合物包含對(duì)粘度具有協(xié)同作用的兩種聚合物的組合。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1802147SQ200480015964
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2004年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者M·A·喬罕, 陳華剛 申請(qǐng)人:愛爾康公司