專利名稱：7＇－(1,3－噻唑－2－基)－硫代香豆素及其作為白三烯生物合成抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作白三烯生物合成抑制劑的一類新型化合物。
背景技術(shù)：
多年來，對白三烯生物合成進(jìn)行抑制一直是藥物研究的一個活躍的領(lǐng)域。白三烯構(gòu)成一組局部作用的激素，在活體系統(tǒng)中是從花生四烯酸產(chǎn)生的。白三烯是一種有效的收縮和炎性介體，它是通過5-脂氧合酶對花生四烯酸進(jìn)行酶氧化而得到的。已知有一類白三烯生物合成抑制劑是通過5-脂氧合酶(5-LO)而起作用的。
主要的白三烯是伴隨著B4(縮寫為LTB4)、LTC4、LTD4和LTE4。生物合成這些白三烯是從5-脂氧合酶對花生四烯酸發(fā)生作用產(chǎn)生已知是白三烯A4(LTA4)的環(huán)氧化物開始的，隨后再經(jīng)過酶的作用轉(zhuǎn)化為另外一些白三烯。在J.Rokach編輯的圖書《白三烯和脂氧合酶》(Elsevier，Amsterdam(1989))中可見到此生物合成的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)及其代謝的內(nèi)容。在Rokach的書中也討論了白三烯在活體系統(tǒng)中的作用及其對各種疾病的作用。
一般說來，人們一直試圖用5-LO抑制劑來治療過敏性鼻炎、哮喘和包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎性癥狀。5-LO抑制劑的一個例子是商品名為棄白通(ZYLOFT_)指定用來治療哮喘的藥物。最近有報道說，5-LO對致動脈粥樣硬化的過程可能起著重要的作用，見Mehrabian，M.等在Circulation Reseach，2002 Jul.26，91(2)120-126中的文章。
盡管抑制5-LO在治療和預(yù)防疾病當(dāng)中具有明顯的治療前景，對治療還是需要進(jìn)一步的選擇。本發(fā)明就是根據(jù)提供可用于抑制白三烯生物合成的新型5-LO抑制劑的要求而提出的。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及作為白三烯生物合成抑制劑的通式I化合物、其制備方法和此化合物在哺乳動物，特別是人類當(dāng)中使用的方法和藥物配方。
通式(I)的化合物可用作抗哮喘劑、抗過敏劑、消炎劑和細(xì)胞保護(hù)劑。它們還可以用來治療咽峽炎、大腦性痙攣、腎小球腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、眼色素層炎和移植物排斥。本發(fā)明提供的治療方法包括，對需要如上所述治療的病人，給予有效治療量的通式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物在減緩或阻止動脈粥樣硬化方面的應(yīng)用。因此，本發(fā)明還提供動脈粥樣硬化的治療方法，包括在臨床上的動脈粥樣硬化變得明顯時，阻止或減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程，該方法包括對須要進(jìn)行如此治療的病人給予有治療效果量的通式(I)化合物。本發(fā)明還提供一種用來防止或降低動脈粥樣硬化進(jìn)展的風(fēng)險和動脈粥樣硬化疾病事件的方法，該方法包括對處于動脈粥樣硬化進(jìn)展風(fēng)險中或具有動脈粥樣硬化疾病事件的病人給予有預(yù)防效果量的通式(I)化合物。本發(fā)明還提供通式(I)化合物與其它有效的治療劑一起使用的方法。由下面的詳細(xì)敘述看，后附的實施方案是顯而易見的。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的新型白三烯生物合成抑制劑是具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽和酯 其中R1選自-H、-C1～6烷基和-C3～6環(huán)烷基；R2選自-H、-OH、-OC1～3烷基、-F和四唑基、條件是當(dāng)R2是四唑基時，R3或R4都不是Z；R3選自-H、-CF3、-CF2CF3、-C1～6烷基、被氟取代的-C1～6烷基、-C1～6烷基-R7、-C2～6烯基、-C3～6環(huán)烷基、-C5～7環(huán)烯基和-Z；
R4選自-H、-CF3、-CF2CF3、-C1～6烷基、被氟取代的-C1～6烷基、-C1～6烷基-R7、-C2～6烯基、-C3～6環(huán)烷基、-C5～7環(huán)烯基和-Z或者R3和R4與和它們相鄰的碳原子一起形成選自-C3～6環(huán)烷基和-C5～7環(huán)烯基的環(huán)，條件是當(dāng)R3和R4與和它們相鄰的碳原子連接著一起形成-C5～7環(huán)烯基時，在環(huán)的C1位置上沒有雙鍵；或者R2和R3連接在一起形成＝C1～6烷基或者R2、R3和R4與和它們相鄰的碳原子連接在一起形成選自下面的環(huán)烯基 和 R5選自-H、-C1～6烷基、-C3～6環(huán)烷基和鹵素；R6選自-H、-C1～6烷基、-C3～6環(huán)烷基和鹵素；R7選自-COOR1、-C(O)H、-CN、-CR1R1OH、-OR1、-S-C1～6烷基和-S-C3～6環(huán)烷基A選自下面的基團(tuán)a)含有(i)一個或幾個碳原子，(ii)一個選自氧和硫的雜原子和(iii)0、1、2或3個氮原子的5元芳香環(huán)；b)含有一個或幾個碳原子和1～4個氮原子的5元芳香環(huán)；c)含有碳原子和1、2或3個氮原子的6元芳香環(huán)；d)選自 和 的6元芳香環(huán)；e)選自苯并噻吩基、吲哚基、喹諾啉基和萘基的芳香族雙環(huán)系統(tǒng)；f)苯基；g)-CH2-R8，其中R8選自苯基和二氧戊環(huán)基；h)-C3～6環(huán)烷基；i)-C5～7環(huán)烯基；j)-C1～6烷基；以及k)-C2～6烯基，而且其中A任選是被如下取代基單取代或二取代的，在每一種情況下，它們獨立地選自(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)任選被一個或幾個鹵素取代的-C1～3烷基，比如-CF3，(iv)任選被一個或幾個鹵素取代的OC1～3烷基，(v)-OC3～6環(huán)烷基，(vi)-CH2OH(vii)-COOR1，(viii)-CN和(ix)-NR9R10；R9選自-H、-C1～6烷基和-C3～6環(huán)烷基；R10選自-H、-C1～6烷基、-C3～6環(huán)烷基和-COOR1；X選自-S-、-SO-和-SO2-；以及Z選自如下的基團(tuán)a)含有(i)一個或幾個碳原子，(ii)一個選自氧和硫的雜原子，以及(iii)0、1、2或3個氮原子的5元芳香環(huán)，b)含有一個或幾個碳原子和1～4個氮原子的5元芳香環(huán)，c)含有碳原子和1、2或3個氮原子的6元芳香環(huán)，d)苯基，以及e)-CH2-R8，其中R8選自苯基和二氧戊環(huán)基，而且其中Z任選是被如下取代基單取代或二取代的，在每一種情況下，它們獨立地選自(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)任選被一個或幾個鹵素取代的-C1～3烷基，比如-CF3，(iv)任選被一個或幾個鹵素取代的OC1～3烷基，(v)-OC3～6環(huán)烷基，(vi)-CH2OH(vii)-COOR1，(viii)-CN和(ix)-NR9R10。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1選自-H和-C1～6烷基。在一類此種實施方案中，R1選自-H和-CH3。
在本發(fā)明的第二個實施方案中，R2選自-H、-OH和-F。在一類此種實施方案中，R2選自-H和-OH。
在本發(fā)明的第三個實施方案中，R3選自任選被氟取代的-C1～6烷基、-C1～6烷基-R7和-C3～6環(huán)烷基。在一類此種實施方案中，R3選自任選被F取代的-C1～2烷基特別是-CF3、-CH3和C2H5以及環(huán)丙基。
在本發(fā)明的第四個實施方案中，R4選自任選被氟取代的C1～6烷基、-C1～6烷基-R7、-C2～6烯基、-C3～6環(huán)烷基和Z。在一類此種實施方案中，R4選自任選被氟取代的-C1～2烷基特別是-CF3、-CH3和-C2H5，以及環(huán)丙基。
在第五個實施方案中，R3和R4和與其相連的碳原子一起形成-C3～6環(huán)烷基環(huán)。
在第六個實施方案中，R5選自-H和-CH3。在一類此種實施方案中，R5是-H。
在第七個實施方案中，R6選自-H和-CH3。在一類此種實施方案中，R6是-H。
在第八個實施方案中，如在通式(I)中所述，A是未取代的、單取代的或二取代的，選自如下的基團(tuán)a)含有(i)一個或幾個碳原子，(ii)一個選自氧和硫是雜原子，以及(iii)0、1、2或3個氮原子的5元芳香環(huán)；b)含有一個或幾個碳原子或1～4個氮原子的5元芳香環(huán)；c)含有碳原子和1、2或3個氮原子的6元芳香環(huán)；以及d)苯基。
在一類此種實施方案中，A是未取代的、單取代的或二取代的，選自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基和苯基。在另一類此種實施方案中，A選自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、未取代的或單取代的噻唑基和未取代的或單取代的吡啶基。A更特別是4-氟苯基。
在第九個實施方案中，如在通式(I)中所述，Z是未取代的、單取代的或二取代的，選自苯基、芐基、吡啶基、噻唑基、二氧戊環(huán)基和四唑基。在一類此種實施方案中，Z是未取代的、單取代的或二取代的，選自苯基、吡啶基和噻唑基。
在第十個實施方案中，通式(I)化合物是具有通式(Ia)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽和酯，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和A都如在上面通式(I)中所定義，另外還符合如上所述實施方案中1～9中的每一種。
在第十一個實施方案中，通式(I)化合物是具有通式(Ib)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽和酯，
其中R1選自-H和-CH3。
R2選自-H和-OH。
R3選自-CF3和任選被氟取代的-C1～6烷基；R4選自-CF3和任選被氟取代的-C1～6烷基；或者R3和R4與和它們相連接的碳原子一起形成C4～6環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物包括但不限于如下的化合物，在希望的時候還包括它們的可藥用鹽和酯4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}磺?；?-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}亞磺?；?-2H-色烯-2-酮；4-(4-甲基氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({4-甲基-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(3-噻吩基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-乙基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-氟-7-{[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟-3-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-乙氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-苯基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-環(huán)丙基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-吡啶-3-基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；4-(2-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}磺?；?-2H-色烯-2-酮；4-(3-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-芐基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基-1-吡啶-2-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基)-1，3-噻唑-2-基]亞磺?；鶀-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基-1-苯基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；4-(3-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-環(huán)己基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；4-(3-氟-4-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-[2-氧代-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-4-基]芐腈；3-[2-氧代-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-4-基]芐腈；4-(1-苯并噻吩-2-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(3-氟-2-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-[2-氧代-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-4-基]苯甲酸甲酯；7-{[5-(1-芐基-2，2，2-三氟-1-羥基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；4-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(3-異丙基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-羥基乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-3-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-[2-(羥甲基)苯基]-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-2-酮；4-(1，3-噻唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(2-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}亞磺?；?-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-[(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2H-色烯-2-酮；4-(2-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}磺?；?-2H-色烯-2-酮；4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1S)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-丙基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；N-{3-[2-氧代-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-4-基]苯基}乙酰胺；3-乙基-4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(3-呋喃基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-3-甲基-2H-色烯-2-酮；
4-(6-甲基吡啶-3-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1E和Z)-1-甲基丙烯-1-基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-[(5-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；4-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-丙基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-環(huán)丙烷-2，2，2-三氟-1-羥基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[4-(1-乙基-1-羥丙基)-1，3-噻唑-2-基]-硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，2，2-三氟-1-羥基-乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；4-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-2，2-二甲基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(3，5-二氯苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；(-)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；(+)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1S)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]亞磺?；鶀-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]磺?；鶀-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1-羥基-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基)-1，3-噻唑-2-基]亞磺?；鶀-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基)-1，3-噻唑-2-基]磺?；鶀-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}亞磺酰基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}磺?；?-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-8-甲基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丁醛；3-(7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-氧代-2H-色烯-4-基)-吡啶-2-(1H)酮；5-(7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-氧代-2H-色烯-4-基)-吡啶-2-(1H)酮；
4-(4-氟苯基)-7-({5-[羥基(二苯基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({[5-(1-乙基-1-丙烯-1-基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}甲基)-4-(6-氟-1-氧橋吡啶-3-基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基(羥基)甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[環(huán)丙基(羥基)苯基甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3，5-二甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-氟-1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-苯基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-[3-(羥甲基)苯基]-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-乙基-1-羥基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1-乙基-1-(2H-四唑-2-基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1-乙基-1-(1H-四唑-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-羥基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3，5-二甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-嘧啶-5-基-2H-色烯-2-酮；4-(3，5-二氯苯基)-7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(3-氯苯基)-7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-乙基-1-氟丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-[(5-環(huán)-1-丙烯-1-基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；3-[7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-氧代-2H-色烯-4-基]芐腈；7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；(+)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；(-)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1，3-二羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1R)1，3-二羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；(+)-(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丁酸；(-)-(3S)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丁酸；7-{[5-(1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；(+)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；(-)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-8-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(3，5-二氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-[3-(環(huán)丙基氧)]-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(3-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1R)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1R)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)-2-丙烯-1-基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}亞磺?；?-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}磺?；?-2H-色烯-2-酮。
本發(fā)明的化合物指的是通式(I)、通式(Ia)和通式(Ib)化合物，其中包括在這些結(jié)構(gòu)式中的每一個范圍內(nèi)的化合物，包括其可能的可藥用鹽和酯。術(shù)語“可藥用鹽”指的是從可藥用的無毒堿制備的鹽，比如可用NaOH制備的鈉鹽?？扇芜x形成可得到的羥基或羧酸的可藥用酯?？伤幱悯サ睦影ǖ幌抻?C1～4烷基和被苯基取代的-C1～4烷基、二甲基氨基-和乙?；被?br> 在本文中敘述的某些化合物含有一個或幾個非對稱中心，如此可構(gòu)成非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明意味著包括這些可能的非對映異構(gòu)體及其消旋和解析形式、對映體形式和它們的可藥用鹽。再有，本發(fā)明化合物的某些晶形可作為多晶形而存在，其本身都包括在本發(fā)明當(dāng)中。另外，某些本發(fā)明的化合物可與水或普通的有機(jī)溶劑形成溶劑化物。在本文中所述的某些化合物含有烯類雙鍵。本發(fā)明既包括E型幾何異構(gòu)體，也包括Z型幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可通過比如在適當(dāng)?shù)娜軇┍热缍燃淄?己烷或乙酸乙酯/己烷中進(jìn)行分步結(jié)晶，或者通過使用具有光學(xué)活性的固定相進(jìn)行手性色譜而被分離為其單個的非對映異構(gòu)體。通過對晶體產(chǎn)物或如果需要而用含有已知構(gòu)形立體異構(gòu)中心的試劑衍生的晶體中間體的X射線晶體照相可以測定出絕對的立體化學(xué)。另外，通過使用光學(xué)純的原料或已知絕對構(gòu)形的試劑進(jìn)行立體選擇性合成可以得到通式I化合物的任何立體異構(gòu)體。
正如在本文中所使用的，“烷基”意味著包括具有特定碳原子數(shù)的分支和直鏈的飽和脂肪族烴基，比如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、正丁基(Bu)、正戊基、正己基和它們的異構(gòu)體，比如異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)異戊基、異己基等?！碍h(huán)烷基”意味著具有特定碳原子數(shù)，比如3、4、5或6個碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
正如在本文中所使用的，術(shù)語“C2～6烯基”指的是具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支的2～6個碳原子的鏈。烯基的例子包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2’-丁烯基等。正如在本文中所使用的，術(shù)語“C5～7環(huán)烯基”意味著在環(huán)中具有5～7個碳原子，具有至少一個碳-碳雙鍵的非芳香族單環(huán)。
在對于通式I的定義中，R3和R4和與它們相連的碳原子一起形成-C5～7環(huán)烯基，其中在環(huán)的C1位置上沒有雙鍵。在通式(I)的結(jié)構(gòu)中，C1位置指的是將環(huán)烯基的環(huán)與噻唑核的環(huán)結(jié)合起來的環(huán)碳。在此狀態(tài)下，C1也與R2相結(jié)合。下面使用一個例子說明這一點，在此例子中R3和R4與該碳原子結(jié)合在一起，它們與該碳原子相連形成一個3，4-環(huán)戊烯環(huán)，見(a) 在對于通式(I)的定義中，R2和R3可以結(jié)合在一起形成＝C1～6烷基。上面說明這一點，見(b)。
使用術(shù)語“任選”指的是該種類包括含有特定選項的片段以及不含這些片段的化合物。在通式(I)的定義中，每一個變量在其存在的各個時間都是獨立定義的。比如，當(dāng)R7是-CR1R1OH時，R1在各種情況下都是獨立選擇的，它們可以相同，也可以不同。
使用術(shù)語“取代的”意味著在特定的片段上包括單取代基和多取代基，除非規(guī)定了是單取代還是二取代。一個單取代的片段具有一個取代基，而單取代的片段具有多于一個的取代基，其中在該片段中對于取代基的每一個碳原子可獨立地是未取代的、單取代的或多取代的，這導(dǎo)致建立一個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。比如“任選被氟取代的-C1～6烷基”包括-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
術(shù)語“鹵素”，除非另有說明，意味著包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選是氟和氯，特別優(yōu)選是氟。
在A和Z的定義中，5元芳香環(huán)的例子包括但不限于噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和四唑基，它們用下面的結(jié)構(gòu)式表示 在A和Z的定義中，由碳和1、2或3個-N-組成的6元芳香環(huán)的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和三嗪基，它們用下面的結(jié)構(gòu)式表示 通式(I)化合物抑制白三烯生物合成的能力使其可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)在人類對象中由白三烯所誘發(fā)的癥狀。對哺乳動物生物合成白三烯進(jìn)行的此抑制表明，此化合物及其藥物組合物可用于治療、預(yù)防或改善哺乳動物，特別是人類的1)肺部疾病，包括哮喘、慢性支氣管炎和相關(guān)的阻塞型空氣通道疾病，2)過敏和過敏性反應(yīng)，比如過敏性鼻炎、接觸性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等，3)炎癥，比如關(guān)節(jié)炎或炎性便秘等，4)疼痛，5)皮膚病，比如濕疹等，6)心血管疾病，比如咽峽炎、動脈粥樣硬化斑塊形成、心肌缺血、高血壓、血小板凝聚等，7)用于免疫或化學(xué)(環(huán)孢菌素)病因誘發(fā)的缺血致使腎功能不全和8)偏頭痛或集中性頭疼，9)眼病比如色素層炎，10)化學(xué)、免疫或感染性刺激導(dǎo)致的肝炎，11)創(chuàng)傷或休克狀態(tài)，比如燒傷、內(nèi)毒素血癥等，12)移植排斥，13)預(yù)防與服用細(xì)胞素比如白細(xì)胞介素II和腫瘤壞死因子有關(guān)的副作用，14)慢性肺部疾病，比如囊性纖維化、支氣管和其它大小氣道疾病，15)膽囊炎，16)多發(fā)性硬化和17)成肌白細(xì)胞增生。
因此，本發(fā)明的化合物也可以用于治療或預(yù)防哺乳動物，特別是人類的疾病，比如潰瘍性胃炎、潰瘍性食道炎、腹瀉、大腦性痙攣、早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)、痛經(jīng)、局部缺血、毒性藥物誘發(fā)損害或肝、胰管、腎臟或心肌組織壞死、肝細(xì)胞毒劑比如CCl4和D-半乳糖胺引起的肝實質(zhì)性損害、缺血性腎衰竭、疾病誘發(fā)肝損害、膽汁鹽誘發(fā)的胰腺或胃損害、創(chuàng)傷或緊張誘發(fā)的細(xì)胞損害和甘油誘發(fā)的腎衰竭。本化合物還用作腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑并顯示出細(xì)胞保護(hù)的作用。
通過注意到胃腸粘膜對強(qiáng)刺激物毒性作用，比如阿司匹林或消炎痛的致潰瘍作用的耐受性增加，在動物和人當(dāng)中都觀察到一種化合物的細(xì)胞保護(hù)活性。除了減少非類固醇消炎藥對胃腸道的影響以外，動物研究表明，細(xì)胞保護(hù)化合物將防止由口服強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、乙醇、高滲鹽溶液等誘發(fā)的胃損害。這些試驗是在EP 140,684中敘述的(A)乙醇誘發(fā)的損害試驗和(B)消炎痛誘發(fā)的潰瘍試驗。
本發(fā)明化合物特別將用于由于環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑和小劑量阿司匹林聯(lián)合給藥而引起的糜爛。環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑廣泛地用作有效的消炎藥，與傳統(tǒng)的非選擇性非類固醇類消炎藥相比，其潛在的腸胃并發(fā)癥比較少。然而，為了保護(hù)心臟而將環(huán)氧合酶-2抑制劑與小劑量阿司匹林聯(lián)合使用，可以使此類化合物對胃腸安全性受到損害。由于本發(fā)明化合物作為5-脂肪氧合酶抑制劑的活性，預(yù)期其在這方面將是具有胃保護(hù)性的。見Fiorucci等人在FASEB J.171171-1173，2003中的敘述。對于與本發(fā)明一起使用的環(huán)氧合酶-2抑制劑，包括但不限于rofecoxib(VIOXX_)、etoricoxib(ARCOXIATM)、celecoxib(CELEBREX_)和valdecoxib(BEXTRATM)。與環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑聯(lián)合給藥的本發(fā)明化合物可以以單一劑型進(jìn)行，也可以分別給予進(jìn)行小劑量阿司匹林治療的病人。另外，環(huán)氧合酶-2抑制劑可以與小劑量阿司匹林一起以單一劑型給藥，在此情況下，本發(fā)明化合物將分別給藥。環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林(用于保護(hù)心臟)可使用傳統(tǒng)的劑量。比如對于rofecoxib可以每日一次12.5mg、25mg或50mg。阿司匹林可以每日一次81mg。
此外，本發(fā)明化合物也可以用來治療慢性阻塞性肺炎(COPD)。如S.Kilfeather在Chest，2002，vol.121。197中所述，據(jù)認(rèn)為COPD病人中的氣道中性細(xì)胞增多是炎癥和根源，與氣道改型有關(guān)中性細(xì)胞的存在部分是由于LTB4為媒體而引起的，可以使用本化合物進(jìn)行治療，以降低COPD病人的中性細(xì)胞炎癥。
通式(I)的化合物還可以用來治療動脈粥樣硬化，這包括將有治療效果量的通式(I)化合物給予須要進(jìn)行此治療的病人。本發(fā)明的再一個方面涉及預(yù)防和降低進(jìn)行性動脈粥樣硬化風(fēng)險的方法，該方法包括對須要進(jìn)行此種治療的病人給予有預(yù)防效果量的通式(I)化合物。動脈粥樣硬化的特征是，在大和中等尺寸動脈的最內(nèi)層上沉淀了含有膽固醇和脂類的動脈粥樣硬化斑塊。動脈粥樣硬化包括了在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中醫(yī)療實踐所承認(rèn)和理解的血管的疾病和癥狀。包括在更換血管手術(shù)之后再狹窄的動脈粥樣硬化心血管疾病、冠心病(也看作是冠狀動脈疾病或缺血性心臟病)、包括多發(fā)性梗死癡呆在內(nèi)的腦血管疾病和包括勃起障礙在內(nèi)的周邊血管疾病都是動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)，因此都包括在術(shù)語“動脈粥樣硬化”和“動脈粥樣硬化性疾病”內(nèi)。
可以用本發(fā)明的通式(I)化合物預(yù)防和降低存在有潛在的冠心病(CHD)事件、腦血管事件和/或間歇性跛行偶發(fā)或復(fù)發(fā)的風(fēng)險。冠心病事件指的是包括CHD死亡、心肌梗死(即心臟發(fā)作)和冠狀動脈再造手術(shù)。腦血管事件指的是包括缺血性或出血性中風(fēng)(也看作是腦血管意外)和暫時性缺血性發(fā)作。間歇性跛行是外周血管疾病的臨床表現(xiàn)。正如在本文中所使用的，術(shù)語“動脈粥樣硬化疾病”指的是包括冠心病事件、腦血管事件和間歇性跛行。意思是，早先經(jīng)歷過非致命動脈粥樣硬化疾病事件的人就是存在著這樣的事件復(fù)發(fā)潛在可能性的人。
因此，本發(fā)明還提供一種防止和降低動脈粥樣硬化疾病事件第一次發(fā)作和以后復(fù)發(fā)風(fēng)險的方法，該方法包括對處于這種事件風(fēng)險中的人給予有預(yù)防效果量的通式(I)化合物。病人在服藥時可以已經(jīng)患有動脈粥樣硬化病，也可以是處于其進(jìn)展的風(fēng)險中。
本發(fā)明方法的作用是預(yù)防或減緩新的動脈粥樣硬化損害或斑塊形成，以及預(yù)防或減緩現(xiàn)有損害或斑塊的進(jìn)展，以及引起現(xiàn)有損害或斑塊的消退。因此，本發(fā)明的一個方面涉及終止或減緩動脈粥樣硬化進(jìn)展的方法，包括終止或減緩動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，該方法包括對需要此治療的病人給予有治療效果量的通式(I)化合物。此方法還包括終止或減緩在開始治療時現(xiàn)有動脈粥樣硬化斑塊(即“現(xiàn)有動脈粥樣硬化斑塊”)的進(jìn)展，以及終止或減緩患有動脈粥樣硬化的病人形成新的動脈粥樣硬化斑塊。
本發(fā)明的另一方面涉及動脈粥樣硬化消退的方法，斑塊在開始治療時現(xiàn)有動脈粥樣硬化斑塊消退的方法，該方法包括對需要此治療的病人給予有治療效果量的通式(I)化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防或降低動脈粥樣硬化斑塊破裂的方法，該方法包括對需要此治療的病人給予有預(yù)防效果量的通式(I)化合物。
術(shù)語“病人”包括使用本活性劑用來預(yù)防或治療醫(yī)學(xué)的病癥的哺乳動物，特別是人。向病人給藥既包括自我給藥，也包括別人向病人給藥。病人可以是須要治療現(xiàn)有的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀，或者是希望進(jìn)行預(yù)防治療，以降低受抑制白三烯生物合成影響的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險。
術(shù)語“有治療效果量”指的是將使組織、系統(tǒng)、動物或人類引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床工作者所尋求的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥劑的量。術(shù)語“有預(yù)防效果量”指的是將防止或降低被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床工作者尋求在組織、系統(tǒng)、動物或人類中要防止的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)事件復(fù)發(fā)風(fēng)險的藥物量。
當(dāng)然，通式(I)化合物預(yù)防或治療劑量的大小將隨著待治療的癥狀的嚴(yán)重性、通式(I)化合物的種類及其給藥的途徑不同而變化。還隨著個體病人的年齡、體重和對藥物的響應(yīng)而變化。一般說來，對于抗哮喘、消炎、抗過敏或抗動脈粥樣硬化的應(yīng)用以及一般除了細(xì)胞保護(hù)的應(yīng)用，對于哺乳動物的每kg體重，日劑量為大約0.001mg～大約100mg，優(yōu)選為0.01mg～大約10mg/kg體重，最優(yōu)選為0.1～1mg/kg體重，以單劑或分開的劑量給藥。另一方面。在某些情況下必須使用在此限度以外的劑量。
對于為靜脈內(nèi)給藥而使用組合物的用途，對抗哮喘、消炎、抗動脈粥樣硬化或抗過敏等用途，適當(dāng)?shù)膭┝繛槊刻烀縦g體重大約0.001mg～大約25mg(優(yōu)選0.01mg～大約1mg)的通式(I)化合物，而對于細(xì)胞保護(hù)的用途為每天每kg體重大約0.1mg～大約100mg(優(yōu)選大約1mg～大約100mg，更優(yōu)選為大約1mg～大約10mg)的通式(I)化合物。
在使用口服組合物的情況下，對于抗哮喘、消炎、抗過敏或抗動脈粥樣硬化的應(yīng)用，適當(dāng)?shù)膭┝繛槊刻烀縦g體重大約0.01mg～大約100mg(優(yōu)選0.1mg～大約10mg)的通式(I)化合物，而對于細(xì)胞保護(hù)的應(yīng)用為每天每kg體重大約0.1mg～大約100mg(優(yōu)選大約1mg～大約100mg，更優(yōu)選為大約10mg～大約100mg)的通式(I)化合物為了治療眼睛的疾病，可以使用含有0.001～1wt％通式(I)化合物在可接受眼科配方中的溶液或懸浮液的眼睛給藥眼科制劑。
作為細(xì)胞保護(hù)劑使用的通式(I)化合物的準(zhǔn)確量將特別取決于是要使受損細(xì)胞恢復(fù)健康還是避免將來受損、取決于受損細(xì)胞的種類(病人胃腸潰瘍對比腎壞死)，還取決于誘發(fā)劑的種類。在避免將來受損時使用通式(I)化合物的例子可以是通式(I)化合物與NSAID聯(lián)合給藥，否則后者會引起這樣的損害(比如消炎痛)。對于這樣的應(yīng)用，可以在服用NSAID之前30分鐘直到服用后30分鐘，服用通式(I)的化合物。優(yōu)選在服用NSAID之前或者同時服用(病人制成組合劑型)。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的通式(I)化合物和可藥用的載體以及任選的其他治療成分。
為了給哺乳動物，特別是人提供有效劑量的本發(fā)明化合物，可以利用任何適當(dāng)?shù)慕o藥途徑。比如可以利用口服、直腸、局部、腸道外、經(jīng)眼、肺、鼻等給藥。劑型包括片劑、糖錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液、膠囊、乳膏、軟膏和氣溶膠等。
該組合物包括適合于口服、直腸、腸道外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、經(jīng)眼(眼部)、肺(經(jīng)鼻或頰部吸入)或鼻部給藥，雖然在任何給定的情況下最適宜的路徑將取決于被治療的病征的種類和嚴(yán)重程度，還取決于活性成分的種類。它們可以以單劑的劑型存在，可通過在制藥學(xué)先有技術(shù)中任何已知的方法制備。
為了進(jìn)行吸入給藥，本發(fā)明的化合物通常以產(chǎn)生于加壓包裝或霧化器的氣溶膠噴霧劑的形式提供。也可以以粉末的形式給藥，這種粉末可以是經(jīng)過配方的，是一種粉末組合物，可以借助于吹入式粉末吸入裝置吸入。用于吸入的優(yōu)選給藥系統(tǒng)是計量吸入(MDI)氣溶膠，可以將其配合為通式(I)化合物在適當(dāng)?shù)膾伾鋭?比如氟碳化合物或烴類)中的懸浮液或溶液。
通式(I)化合物的適當(dāng)局部給藥配方包括透皮裝置、氣溶膠、乳脂、軟膏、洗劑、細(xì)粉等。
在實際應(yīng)用中，可以按照傳統(tǒng)的藥物配合技術(shù)，將通式(I)的化合物作為活性成分在緊密的混合物中與藥物載體相組合。取決于給藥所需制劑形式的不同，比如口服還是腸道外給藥(包括靜脈內(nèi)給藥)，載體可采取各種各樣的形式。在制造用于口服劑型的組合物時，可利用任何常用的藥物介質(zhì)，在口服液體制劑，比如在懸浮劑、醑劑和溶液的情況下，可以利用比如水、甘油、油、乙醇、香味劑、防腐劑、著色劑等，而在口服固體制劑，比如粉末、膠囊和片劑的情況下，可以利用比如淀粉、蔗糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、膠粘劑、崩解劑等，而固體口服制劑優(yōu)于液體制劑。用于它們給藥的情況不同，片劑和膠囊代表了最有利的口服劑型，在此情況下，明顯要使用固體藥物載體。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水技術(shù)給片劑包上糖衣。
除了如上提出的普通劑型以外，通式(I)化合物還可以通過控制釋放的手段和/或給藥裝置來給藥，如在美國專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200、4,008,719和5,366,738中所述，這些專利在此引作參考。
適合于口服的本發(fā)明藥物組合物可以以獨立的單位存在，比如以膠囊、扁形膠囊或片劑的形式存在，每一個單位中都含有預(yù)定量的活性成分，或者以粉末或顆粒，或者以在水性液體、非水性液體中的溶液或懸浮液以及水包油型乳液或油包水型乳液的形式存在?？赏ㄟ^任何制藥學(xué)中的方法來制備這樣的組合物，但所有的方法都包括使活性成分與構(gòu)成一種或幾種必要成分的載體組合起來的步驟。一般說來，通過將活性成分與液體載體或細(xì)分散的固體載體，或者與此兩者進(jìn)行均勻而緊密的混合，然后如有必要將產(chǎn)物成形為所需外觀來制備本組合物。比如可通過任選與一種或幾種輔助成分一起進(jìn)行壓制或模壓來制備片劑?？赏ㄟ^在適當(dāng)?shù)臋C(jī)械中壓制任選與膠粘劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑相混合的呈自由流動形式，比如粉末或顆粒形式的活性成分就能夠制備壓制的片劑?？赏ㄟ^在適當(dāng)?shù)臋C(jī)械中模壓濕粉末化合物與惰性稀釋劑的混合物來制備模壓的片劑。希望每個片劑含有大約1mg～大約500mg的活性成分，每個扁膠囊或膠囊含有大約1～大約500mg的活性成分。
下面是對于通式(I)化合物的代表性藥物劑型可注射懸浮液(LM)mg/mL通式(I)化合物 10甲基纖維素 5.0Tween 80 0.5芐醇 9.0潔而滅 1.0
加注射用水至總體積1mL片劑mg/片通式(I)化合物 25微晶纖維素415聚乙烯基吡咯烷酮 14.0預(yù)凝膠化淀粉 43.5硬脂酸鎂2.5500膠囊mg/膠囊通式(I)化合物 25乳糖粉末573.5硬脂酸鎂 1.5600氣溶膠每個噴霧器通式(I)化合物24mg卵磷脂，NF液體濃縮物1.2mg一氟三氯甲烷，NF 4.025g二氯二氟甲烷，NF 12.15g本發(fā)明還包括制備藥物組合物的方法，該方法包括將通式(I)的化合物與可藥用載體組合在一起。還包括將通式(I)化合物與可藥用載體組合而制造的藥物組合物。
可以使用有治療效果量的通式(I)化合物來制備用在本文中所述劑量來治療或預(yù)防在本文中所述任何一種醫(yī)學(xué)癥狀的藥物。比如，可以使用通式(I)化合物制備用于治療哮喘、過敏和過敏性疾病、炎癥、COPD或糜爛性胃炎的藥物。另外，該藥物還可用于預(yù)防或降低進(jìn)行性動脈粥樣硬化病的風(fēng)險，一旦在臨床上顯示出來時用來終止或減緩動脈粥樣硬化病的進(jìn)展，以及預(yù)防或降低動脈粥樣硬化事件的第一次或以后的發(fā)作。含有通式(I)化合物的該藥物也可以與一種或幾種附加的活性藥劑一起來制備，這些藥劑敘述如下。
可以在單個的劑型配方中與本發(fā)明的通式(I)化合物一起使用一種或幾種附加的活性藥劑，或者以分離的劑型對病人給予組合的活性藥劑，這使得可以同時或隨后給予活性藥劑。
本發(fā)明的藥物組合物，除了通式(I)化合物以外，還可以含有另外的活性藥劑，比如環(huán)氧合酶抑制劑、非類固醇類消炎藥(NSAID)、外周止痛劑比如佐美酸鈉二氟苯水楊酸等。通式(I)化合物與第二種活性藥劑的重量比是可以變化的，取決于各個成分的有效劑量。一般說來，每一種都將使用有效劑量。因此，比如當(dāng)通式(I)化合物與NSAID一起使用時，通式(I)化合物與NSAID的重量比一般為大約1000∶1～大約1∶1000，優(yōu)選為大約200∶1～大約1∶200。通式(I)化合物與其它活性成分的組合一般也在上述范圍內(nèi)，但在每一種情況下，每一種活性成分都應(yīng)該使用有效劑量。
NSAID可以按特征分成5類(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)芬那酸衍生物；(4)昔康類；以及(5)二苯基羧酸衍生物或它們的可藥用鹽。
可以使用的丙酸衍生物包括烯氨苯丙酸、苯噁丙酸、氯環(huán)己苯酰丙酸、氯咔唑丙酸、聯(lián)苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸(fluprofen)、氟聯(lián)苯丙酸(flurbiprofen)、異丁苯丙酸、茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、咪洛芬、甲氧萘丙酸、噁丙秦、吡丙芬、雙吡苯丙酸、噻丙芬、苯噻丙酸和苯噁硫丙酸。具有類似止痛和消炎性能的在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的丙酸衍生物也打算包括在此類中。
因此，如在本文中所定義的，“丙酸衍生物”是具有一般直接或通過羰基官能團(tuán)連接在環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選連接在芳香環(huán)系統(tǒng)上的游離-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(tuán)(它們?nèi)芜x可以是可藥用鹽的形式，比如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)的非麻醉性止痛/非類固醇類消炎藥。
可以使用的乙酸衍生物包括是一種優(yōu)選NSAID的消炎痛、醋炎痛、烯氯苯乙酸、氯環(huán)茚酸、雙氯高滅酸、二氯苯氧苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、雙苯噻酸、乙氧茚乙酸、異丁苯乙酸、氧_乙酸、oxpinac、蘇靈大、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸鈉、疊氮吲酸和苯酰吡酸鈉。具有類似止痛和消炎性能的在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的乙酸衍生物也打算包括在此類中。
因此，如在本文中所定義的，“乙酸衍生物”是具有一般直接或通過羰基官能團(tuán)連接在環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選連接在芳香環(huán)系統(tǒng)上的游離-CH2COOH基團(tuán)(它們?nèi)芜x可以是可藥用鹽的形式，比如-CH(CH3)COO-Na+)的非麻醉性止痛/非類固醇類消炎藥。
可以使用的芬那酸衍生物包括氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、氮氟滅酸和鄰甲氯滅酸。具有類似止痛和消炎性能的在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的芬那酸衍生物也打算包括在此類中。
因此，如在本文中所定義的，“芬那酸衍生物”是含有如下基本結(jié)構(gòu)的非麻醉性止痛/非類固醇類消炎藥 該結(jié)構(gòu)支持不同的取代基，其中游離的-COOH基團(tuán)可以呈可藥用鹽比如-COO-Na+的形式。
可以使用的二苯基羧酸衍生物包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酰水楊酸。具有類似止痛和消炎性能的在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的二苯基羧酸衍生物也打算包括在此類中。
因此，如在本文中所定義的，“二苯基羧酸衍生物”是含有如下基本結(jié)構(gòu)的非麻醉性止痛/非類固醇類消炎藥 該結(jié)構(gòu)支持不同的取代基，其中游離的-COOH基團(tuán)可以呈可藥用鹽比如-COO-Na+的形式。
在本發(fā)明中可以使用的昔康類包括伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和特若昔康。具有類似止痛和消炎性能的在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的昔康類化合物也打算包括在此類中。
因此，正如在本文中所定義，“昔康類”是具有如下通式的非麻醉止痛/非類固醇類消炎藥 其中R是芳基或芳雜環(huán)系統(tǒng)。
也可以使用下面的NSAID苯酰高滅酸鈉、aminoprofen、阿尼扎芬、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、賴氨酸芐吲酸酯、炎痛凈、雙苯硫胺、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、環(huán)丙喹酮、氯芐叉胺酯、芐硫胺吲唑、甲吲醋肟酸、地美辛、地托美定、右吲哚洛芬、雙醋瑞因、difisalamine、雙苯哌醋胺、依姆多、苯乙氨茴酸、塞庚苯胺、甲嘧啶唑、依特柳酯、乙朵乙酸、依托芬那、磺酸法萘替唑、氯環(huán)苯乙酸、苯吲柳酸、芬氟咪唑、戊環(huán)保泰松、氟喹氨苯酯、氟胺煙酸、氟諾洛芬、氟丙喹酮、fopirtoline、磷酸柳酯、呋洛芬、葡炎痛、胍美柳、丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、isonixim、異丙茚乙酸、伊索昔康、鹽酸氯安眠酮、來氟米特、氯苯甲咪唑、洛非咪唑、氯苯唑酸鈣、苯噻唑氨酯、洛索洛芬、賴氨酸氯氨煙酸酯、甲氯滅酸鈉、甲氯唑噁酮、萘丁美酮、尼克吲哚、尼美舒利、苯呋丙酸、吲肟酸、苯氧氮_唑、檸檬酸哌異噁唑酯、pimeprofen、茚哌硫酯、piproxen、吡拉唑酸、甲苯吡啶酮、馬來酸丙谷炎痛、丙喹酮、pyridoxiprofen、舒多昔康、他美辛、氟煙酞酯、特若昔康、噻唑丁炎痛、thielavin B、鹽酸羥哌苯噻酮、氟磺咪唑、替美加定、托帕朵、tryptamid和烏芬那酯。
也可以使用用公司的號碼表示的如下NSAID(請見比如Pharma-projects公司)480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、AI77B、AP504、AU8001、BPPC、BW540C、CHINOIN127、CN100、EB382、EL508、F1044、GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、MY309、ONO3144、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、SH440、SIR133、SPAS510、SQ27239、ST281、SY6001、TA60、TAI-901(4-苯甲?；?1-茚滿羧酸)、TVX2706、U60257、UR2301和WY41770。
最后，可以使用的NSAID包括水楊酸酯，特別是乙酰水楊酸和保泰松以及它們的可藥用鹽。
除了消炎痛以外，其他優(yōu)選的NSAID是乙酰水楊酸、雙氯高滅酸、聯(lián)苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、異丁苯丙酸、苯酮苯丙酸、甲氧萘丙酸、保泰松、吡羅昔康、蘇靈大和甲苯酰吡酸。含有通式(I)化合物的藥物組合物也可以含有如在EP 138,481(1985，4，24)、EP 115,394(1984，8，8)、EP 136,893(1985，4，10)和EP 140,709(1985，5，8)中公開的白三烯生物合成抑制劑，它們都在此引作參考。
通式(I)化合物也可以與如在EP 106,565(1984，4，25)和EP104,885(1984，5，4)中公開的白三烯拮抗劑一起使用，此兩個專利在此引作參考，也可以與在先有技術(shù)中已知的有比如在EP申請?zhí)?6,172(1982，7，21)和61,800(1982，6，10)以及在英國專利說明書2,058,785中公開的化合物一起使用，這些專利都在此引作參考。
含有通式(I)化合物的藥物組合物還可以含有如在EP 11,067(1980，5，28)中公開的前列腺素拮抗劑或在US 4,237,160中公開的凝血噁烷作為第二活性成分。該組合物還可以含有組氨酸脫羧酶抑制劑，比如在US 4,325,961中敘述的α-氟甲基組氨酸。通式(I)的化合物還可以有利地與H1或H2-受體拮抗劑，比如在EP 40,696(1981，12，2)中所述的比如acetamazole、氨基噻二唑、在US 4283408、4362736和4394508中所述的本海拉明、甲腈咪胍、氯苯氫異喹、framamine、噻吡二胺、鹽酸異丙嗪、呋喃硝胺、丁苯哌丁醇等化合物一起使用。該藥物組合物還可以含有K+/H+ATP酶抑制劑，比如在US 4,225,431等當(dāng)中公開的奧美拉唑。通式(I)的化合物也可以與大多數(shù)細(xì)胞穩(wěn)定劑，比如在英國專利說明書1,144,905和1,144,906中敘述的1，3-二(2-羧基色酮-5-基氧)-2-羥基丙烷和相關(guān)化合物一起使用。另一種有用的藥物組合物同時含有通式(I)化合物和5-羥色胺拮抗劑，比如在Nature，316，126-131(1985)等當(dāng)中敘述的methysergide、5-羥色胺拮抗劑。在本段中的每一個參考文獻(xiàn)在本文中都引作參考。
另外一些有利的藥物組合物同時含有通式(I)化合物和抗膽堿能藥，比如溴化異丙脫品、支氣管擴(kuò)張藥，比如β-激動劑羥甲叔丁腎上腺素、異丙喘寧、叔丁喘寧、酚丙喘寧等和抗哮喘藥茶堿、茶堿酸膽堿和恩丙茶堿、鈣拮抗劑硝苯吡啶、硫氮_酮、硝吡乙甲酯、戊脈安、硝苯吡酯、菲洛地平等以及皮質(zhì)類甾醇、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、倍他米松、地塞米松、氯地米松等。
再有，可以與本發(fā)明的通式(I)化合物同時使用另外的活性藥劑，比如抗動脈粥樣硬化藥。這些另外的活性藥劑可以是改變脂類化合物，比如HMG-CoA還原酶抑制劑或具有其他藥物活性的藥劑，或者即具有脂改變作用，也具有其它藥物活性的藥劑。用于此目的的HMG-CoA還原酶抑制劑的例子包括處于其內(nèi)酯化或羥基打開酸形式的抑制素及其可藥用鹽和酯，包括但不限于洛伐他汀(見US 4,342,767)、辛伐他汀(見US 4,444,784)；二羥基開放酸辛伐他汀，特別是其銨鹽或鈣鹽；普伐他汀，特別是其鈉鹽(見US 4,346,227)；氟伐他汀，特別是其鈉鹽(見US 5,354,722)；阿伐他汀，特別是其鈣鹽(見US 5,273,995)；尼伐他汀，也作NK-104(見PCT國際出版號WO 97/23,200)和羅素他汀(也作ZD-4522，見US 5,260,440)。可以與通式(I)化合物一起使用的其他活性藥劑包括但不限于HMG-CoA合成抑制劑；膽固醇吸收抑制劑，比如伊則替米貝，即在US No.Re.37721和5846966中敘述的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(S)-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷二酮；膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，比如JTT-705和CP529441；角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；乙酰輔酶A膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，包括ACTA-1或ACTA-2的選擇性抑制劑以及ACTA-1和ACTA-2的雙重抑制劑；微粒體三甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑；丙丁酚；煙酸、膽汁酸螯合劑；LDL(低密度球蛋白)受體誘導(dǎo)劑；血小板凝聚抑制劑，比如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林；人過氧化物酶體增生因子活化受體γ(PPAγ)興奮劑，包括一般看作是格列酮的化合物，比如曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮，以及被認(rèn)為包括在噻唑烷二酮類結(jié)構(gòu)中的化合物和噻唑烷二酮類結(jié)構(gòu)以外的PPAγ興奮劑；PPARα興奮劑，比如氯貝丁酯、非諾貝特，包括微?；姆侵Z貝特和吉非羅齊；PPAR雙重α/γ興奮劑比如被稱為KRP-297的5-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺；維生素B6(也作吡哆醇)及其可藥用鹽比如鹽酸鹽；維生素B12(也作氰鈷胺)；葉酸或其可藥用鹽，比如鈉鹽和甲基谷氨酸鹽；抗氧維生素，比如維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素；β-阻斷劑；血管緊張素II拮抗劑，比如洛沙坦；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，比如伊那普利和卡普托利；鈣通道阻斷劑，比如硝苯地平和地爾硫_；內(nèi)皮拮抗劑；加強(qiáng)ABC1基因表達(dá)的藥劑；FXR和LXR配位劑，包括抑制劑和興奮劑；二膦酸化合物，比如阿侖膦酸鈉；以及環(huán)氧化酶-2抑制劑，比如羅非考昔和塞來考昔。
可以使用如下的測試來檢測通式(I)的化合物，以確定其抑制哺乳動物白三烯生物合成的活性。代表性的被測試通式(I)化合物顯示出是白三烯生物合成的抑制劑，在下面敘述的人類多形核白細(xì)胞LTB4測試中，每一種的IC50都小于或等于500nM。在下面敘述的人類5-脂氧合酶試驗和5-脂氧合酶人類全血試驗中，代表性的被測試化合物也顯示出具有作為5-LO抑制劑的活性。
人類多形核(PMN)白細(xì)胞LTB4試驗通過靜脈針刺從前7天沒有服用藥物的志愿者處得到人血。立即將血液加入到10v/v％的檸檬酸三鈉(0.13M)中。通過葡聚糖沉降紅細(xì)胞，然后通過Histopaque-1077(Sigma)離心從抗凝血中分離PMN。通過低滲分解除去污染的紅細(xì)胞。以2.5×105/mL的濃度將PMN重新懸浮在含有Ca2+(1.4mM)和Mg2+(0.7mM)，pH值為7.4的HEPES(15mM)-緩沖的Hanks平衡鹽溶液中。
將PMN(0.5mL；1.25×105個細(xì)胞)放置在1.2mL的塑料管(Marsch Biomedical公司產(chǎn)品)中，用2μL所需濃度的被測化合物或作為對照的載體(DMSO)進(jìn)行培養(yǎng)(37℃，2分鐘)。通過加入鈣離子載運(yùn)體A23187(Sigma公司，最終濃度10μM)或在對照試樣中加入載體以引發(fā)LTB4的合成，讓其在37℃下進(jìn)行5分鐘。加入冷甲醇(0.25mL)使反應(yīng)終止。
用LTB4酶免疫學(xué)試驗套件中提供的試驗緩沖液將試樣稀釋4倍。按照制造商的操作程序?qū)TB4的含量進(jìn)行定量。使用4參數(shù)算法畫出抑制劑量-響應(yīng)曲線，并由此測定出IC50的值。
人類5-脂氧合酶試驗使用分光光度試驗以及重新結(jié)合作為酶源的人5-脂氧合酶來測量5-脂氧合酶的活性。從含有被Percival等在Eur.J.Biochem.210，109-117，1992中敘述的人5-脂氧合酶編碼序列rvH5LO(8-1)結(jié)合桿狀病毒感染的Sf9細(xì)胞中提純?nèi)?-脂氧合酶。使用在Riendeau等的Biochem.Pharmacol.38，2313-2321，1989中敘述的具有小改進(jìn)的操作方法，使用分光光度試驗從共軛二烯形成的最佳速率(在238nm處的光吸收)測量酶的活性。培養(yǎng)混合物含有25mM磷酸鉀、pH值7.5的0.1mM EDTA、0.3mM的氯化鈣、24μg/mL磷脂酰膽堿、0.1mM的ATP、0.5mM的DDT、20μM的花生四烯酸(從100倍的乙醇溶液中取2μL)、抑制劑(從100倍DMSO溶液中取一份2μL)和一份純化的5-脂氧合酶。通過加入純化的5-脂氧合酶來引發(fā)反應(yīng)，然后在室溫下測量共軛二烯的生成速度。在Costar UV板(Cat.#3635)上進(jìn)行反應(yīng)，使用SOFTmaxPRO軟件，用Molecular Device UV/VIS 96穴分光光度計記錄在238nm處的光吸收變化。通過在36see中在238nm處光吸收的增加的線性擬合，從反應(yīng)的最佳速度計算出酶的活性。當(dāng)二烯的生成速度比較低(＜0.01光吸收單位/分鐘)時，在180sec中進(jìn)行線性擬合。結(jié)果表示為相對于含有DMSO載體的對照組，對反應(yīng)速度抑制的百分比(典型是0.001～0.005光吸收單位/分鐘)。
5-脂氧合酶人全血試驗通過對志愿者進(jìn)行筋脈穿刺在肝素處理過的試管中收集新鮮血液。這些志愿者完全沒有明顯的炎癥，至少在取血前4天沒有服用任何非類固醇類消炎藥。通過對大約10mL血液進(jìn)行離心，從每一個志愿者的血液中分離血漿。用每個志愿者的血漿將50mM鈣載運(yùn)體A23187(Sigma公司，St Louis，Mo，USA)在DMSO中的備用溶液稀釋20倍，得到2.5mM的工作溶液。在37℃下將每份50μL血液與1μL載體(DMSO)或測試化合物在DMSO中的溶液進(jìn)行15分鐘的預(yù)培養(yǎng)。然后加入5μL血漿或2.5mM的工作溶液(對于每一次試驗，血液和血漿都來自同一個志愿者)，使最終的A23187的濃度為25μM。在37℃下培養(yǎng)血液混合物30分鐘，然后以1500個g的離心力在4℃下離心10分鐘。從全部試樣中收集血漿的上層清液，儲存在4℃下。使用Assay Design公司(Ann Arbor，MI，USA)的LTB4酶免疫吸附劑試驗(EIA)成套設(shè)備，按照制造商指南對全部血漿上層清液試樣進(jìn)行產(chǎn)生白三烯B4(LTB4)的測試。
可以按照下面的方法和后面的實施例制備本發(fā)明的通式(I)化合物。在此使用的一些縮寫詞包括Bu＝丁基；DAST＝二乙基氨基三氟化硫；DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DME＝乙二醇二甲醚；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亞砜；EtOH＝乙醇；Et2O＝二乙醚；Et3N＝三乙胺；EtOAc＝乙酸乙酯；h＝小時；HOAc醋酸；KHMDS＝二(三甲基甲硅基)氨化鉀；LDA＝二異丙基氨化鋰；m-CPBA＝3-氯過氧苯甲酸；MeOH＝甲醇；NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮；OTf＝三氟甲磺酸鹽；O-THP＝O-四氫吡喃-2-基；rt＝室溫；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃。
如在下面示意式1中所示可制備7-溴-4-三氟甲烷磺酰氧基香豆素(結(jié)構(gòu)v-a)。在US 5552437第17～18列的示意式1(見結(jié)構(gòu)V)中敘述的操作程序中和在第58列開始標(biāo)題為“香豆素制備”的一段也敘述了如何制造v-a結(jié)構(gòu)的方法?？梢栽趬A比如吡啶在比如二氯甲烷中的溶液存在下，通過處理ii和乙酰氯的混合物使溴代苯酚ii乙酰化，得到相應(yīng)的乙酸酯，再與Lewis酸比如氯化鋁一起加熱就得到乙?；苌飅ii。先在有機(jī)溶劑比如苯中讓iii與無機(jī)堿比如氫化鈉反應(yīng)，然后加入碳酸酯比如碳酸二乙酯就得到中間體iv。然后在胺比如三乙胺存在下，在中性溶劑比如二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐將中間體iv轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯v-a。
示意式1
按照在上面對于v所述的操作程序，也可以制備v-b結(jié)構(gòu)的溴-4-三氟甲烷磺酰氧基香豆素。
如在示意式2中所示，通過用AlCl3和乙酰氯使溴代苯酚(取代的或未取代的)乙?；?，然后在二氯乙烷中進(jìn)行重排，也能夠制備三氟甲磺酸酯v-b。在甲苯中用碳酸酯比如碳酸乙酯和氫化物比如NaH進(jìn)行處理，在酚轉(zhuǎn)化以后得到三氟甲磺酸酯v-b。
示意式2 在下面的示意式中，III、IIIa和IIIb指的是下面的結(jié)構(gòu)式 使用在先有技術(shù)中已知的通用合成方法，包括在下面所述的方法和在US 5,552,437中所述的方法，可制備本發(fā)明的通式(I)化合物，此專利在此引作參考。用于說明的目的提供了在示意式A～E中概述的合成路徑。在這些示意式和對這些示意式的敘述中，術(shù)語“Ar”等同于在通式(I)中所定義的“A”。
方法A按照文獻(xiàn)的操作程序和在此所引的參考文獻(xiàn)(Charette A.B.、Giroux，A.J.，Org.Chem.1996，61，8718；Ishiyama，T.、Murata，M.和Miyaura，N.J.，Org.Chem.1995，60，7508、Miyaura，N.、Suzuki，A.，Chem.Rev，1995，95，2457、Murata，M.、Watanabe，S.、Masuda，S.J.，Org.Chem.1997，62，6458、Watanabe，T.、Miyaura，N.、Suziki，A.，Synlette，1992，207、Maddaford，S.，Keay，B.A.，J.Org.Chem.1994，59，6501、Cristofoli，W.A.、Keay，B.A.，Tetrahedron Lett.1991，32，5881、Passafaro，M.S.、Keay，B.A.，Tetrahedron Lett.1996，37，429、Serafin，B.、Makosza，M.，Trtrahedron，1963，19，821)，可以從相應(yīng)的鹵化物制備有機(jī)硼酸和酯。在某些情況下，可以使用三氟甲磺酸酯、錫或鋅的衍生物代替有機(jī)硼酸。
如在示意式A中所示，在惰性溶劑比如MDE中，在80-90℃下用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)硼酸或酯、催化劑比如四(三苯基膦)鈀和氟化鈰或Na2CO3或堿處理三氟甲磺酸酯v-b(美國專利5,552,437)，得到香豆素II。
在80～120℃之間，在DMF或NMP中用硫醇III和無機(jī)堿比如K2CO3處理偶聯(lián)的產(chǎn)物II，得到化合物IV。另外，可以在甲醇中用KOH處理硫醇III幾分鐘，除去溶劑至干。加入香豆素II和溶劑并將混合物加熱至80～120℃，得到IV。
在合成的任何一點上，如果R2＝OH，可以用TFA/Et3N對其進(jìn)行處理，得到脫氧的產(chǎn)物V。脫氧反應(yīng)也是在相應(yīng)的黃原上進(jìn)行游離基反應(yīng)而進(jìn)行的。
在合成的任何一點上，如果R2＝OH，可以在堿比如K2CO3或氫化物或有機(jī)堿比如DBU存在下與烷基鹵反應(yīng)，得到醚的加合物。也可以用酸酐或酰氯進(jìn)行?；?。用無機(jī)酸或有機(jī)酸處理適當(dāng)?shù)牡孜锍ギa(chǎn)物烯烴。如果有一個可以除去的OH基團(tuán)，這樣的轉(zhuǎn)化可應(yīng)用于任何方法。
在合成的任何一點上，如果R2＝OH，在-78℃下，在二氯甲烷中用DAST進(jìn)行處理并且將反應(yīng)混合物的溫度升高至0℃，在完成之后就得到相應(yīng)的氟化合物。在v-b和II中，可以用F、Cl或I取代Br。
在制備氟化物的任何一點上，可以用過氧化氫、m-CPBA等制備亞砜或砜。
示意式A 方法B如在示意式B中所示，在室溫下，在AlCl3在含氯溶劑比如二氯乙烷中的懸浮液中加入所需的酰氯。在同樣地溶劑中滴加3-溴苯甲醚。在反應(yīng)結(jié)束時，將混合物倒入酸性的水中。在用硅凝膠提純之后，在120～170℃的溫度下用鹽酸吡啶或BBr3二氯甲烷溶液處理固體，以除去甲氧基。在處理之后，就得到化合物IX。另外，可以用3-溴苯酚代替3-溴苯甲醚。在用酰氯處理3-溴苯酚和AlCl3之后在含氯溶劑中加熱，就得到IX。
在室溫下，在高沸點溶劑比如二氯化苯中使氧氯化磷與N，N-二烷基氨加成來制備化合物X。在30分鐘之后加入IX，再過10分鐘，將混合物加熱到140℃維持適當(dāng)?shù)臅r間。另外，可以在100～140℃下，在高沸點溶劑比如甲苯和二甲苯中，用三苯基膦基二烯處理IX，得到化合物X。也可以在吡啶或在惰性溶劑中，用堿將酚IX?；癁閄II，再在0℃下用堿比如KHMDS處理，得到X。按照方法A用X和化合物III得到化合物XI。
如果Ar是吡啶，可以通過制備N-氧化物，然后用酸酐處理并在堿性條件下加熱而將其轉(zhuǎn)化為吡啶酮。
示意式B 方法C如在示意式C中所示，在-78℃下，在惰性溶劑比如THF或Et2O中，用強(qiáng)堿比如BuLi或LDA處理噻唑XIII，然后加入羰基衍生物就得到III。另外，用酸酐、酯或酰氯處理在-78溫度下由LDA處理XIII而形成的雙陰離子，就得到了酮XIV。在此酮XIV中加入商品Grignard試劑或從適當(dāng)保護(hù)(比如O-THP、二氧戊環(huán)等)的在鏈端具有溴或碘的脂肪族鏈制備的化合物。在Greene，T.W.、Wuts，P.G.M的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(1999，第3版，Wiley & Sons)中可找到使用的保護(hù)基團(tuán)。一旦除去保護(hù)基團(tuán)，就引入了其他的官能團(tuán)，比如腈、醚、羧酸、酯和硫化物。
在-78℃下，在惰性溶劑比如THF或Et2O中用堿比如LDA處理酯或腈(CH3-X2)，然后加入XIV也得到III。
示意式C 方法D如在示意式D中所示，按照Fortin，R.、Brochu，C.Tetrahedron Lett.，1994，35(52)9681中的方法從醇III或IV制備四唑衍生物。在室溫下，在叔醇IV的乙腈溶液中加入5eq.的1H-四唑和40％的Lewis酸比如三氟甲磺酸鋅。將反應(yīng)混合物放置過夜。在用NH4OAc終止反應(yīng)并除去溶劑之后，在硅凝膠上用2/8甲苯/EA～100％EA將粗產(chǎn)物提純。
示意式D
方法E如在示意式E中所示，按照D’Amico和Bartran的方法(J.Org.Chem.，1960，25，1336和在本文中所引的參考文獻(xiàn))制備三唑XVI。在低溫下加入Grignard試劑(或鋰化試劑)以得到IIIb。當(dāng)使用Grignard試劑時，一般形成中間體酮。可以使用此酮來加入不同的Grignard試劑。另外，在MeOH或HOAc(室溫～82℃)中用溴使XVII鹵化或者能夠在酮上加成αCl或Br的任何其他方法來得到XVII。然后在乙醇中用二硫代氨基甲酸銨處理，得到IIIb。
示意式E 實施例14-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟17-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮 在三氟甲磺酸酯(示意式I的化合物V，在US 5552437中)(3.0g，8.0mmol)在27mL THF中的溶液里加入4-氟苯基硼酸(1.2g，8.8mmol)、(Ph3P)4Pd(465mg，0.4mmol)和碳酸鈉水溶液(8.8mL，17.7mmol)。將混合物加熱到50℃保持2小時，將其冷卻并在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑，在硅凝膠上(甲苯∶乙酸乙酯；9∶1)將殘渣進(jìn)行色譜提純，得到標(biāo)題化合物。
步驟21，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇 在-78℃下，在二異丙基胺(4.32g，42.6mmol)在50mLTHF中的溶液里加入BuLi(1.6M的己烷溶液，26.6mL，42.6mmol)。15分鐘之后，滴加2-巰基噻唑(2.0g，17.0mmol)在10mLTHF中的溶液。在5分鐘之后，加入1，1，1-三氟-2-丁酮(1.07g，8.5mmol)。在-78℃下攪拌混合物3小時，并在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層，用乙酸乙酯萃取水相。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑，在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(己烷∶乙酸乙酯；1∶1)，得到標(biāo)題化合物。
步驟34-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮 在120℃下，將在17mL 1-甲基-2-吡咯烷酮(632mg，2.6mmol)溶解有7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(829mg，2.6mmol)、硫醇1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(632mg，2.6mmol)和碳酸鉀(1.08g，7.8mmol)的溶液加熱過夜。將混合物冷卻到室溫并在；氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層用乙酸乙酯萃取水相。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶液，在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(甲苯∶丙酮；95∶5)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDDl3)δ7.76(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.39(s，1H)，2.93(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.97(t，3H).
實施例24-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮步驟11-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)戊醇 按照在實施例1的步驟2中對于硫醇1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇所敘述的操作程序，但是用環(huán)戊酮代替1，1，1-三氟-2-丁酮，得到標(biāo)題化合物。
步驟24-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮 按照在實施例1的步驟3對于4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮所敘述的操作程序，但是用1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)戊醇代替硫醇，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.78(s，1H)，7.66(m，2H)，7.52(d，1H)，7.45(d，1H)，7.37-7.41(m，3H)，6.39(s，1H)，4.69(s，1H)，1.90-2.10(m，6H)，1.80-1.84(m，2H).
實施例34-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟11，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇 按照在實施例的步驟2中對于1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇所敘述的操作程序，但是用六氟丙酮代替1，1，1-三氟-2-丁酮，得到標(biāo)題化合物。由于六氟丙酮是氣體，將其在溶液中鼓泡。
步驟24-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮 按照在實施例1的步驟3中對于4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮所敘述的操作程序，但是用1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇代替硫醇，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.26(s，1H)，8.06(s，1H)，7.74(d，1H)，7.57-7.70(m，4H)，7.40(t，2H)，6.47(s，1H).
實施例47-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮步驟13-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)戊-3-醇
按照在實施例的步驟2對于硫醇1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇所敘述的操作程序，但是用3-戊酮代替1，1，1-三氟丁-2-酮，得到標(biāo)題化合物。
步驟25-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-硫醇 在0℃下，在3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)戊-3-醇(515mg，2.5mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液里加入三乙基硅烷(2.0mL，12.5mmol)和TFA(2.0mL，25.9mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，然后溫?zé)嶂潦覝亍?小時以后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物顯示出是烯烴和所需產(chǎn)物的混合物。用硅凝膠對粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜提純(己烷∶乙酸乙酯；95∶5～80∶20)，得到標(biāo)題化合物。
步驟37-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮 按照在實施例1的步驟3中對于4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮所敘述的操作程序，但是用5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-硫醇代替前面的硫醇，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.64-7.69(m，3H)，7.51(d，1H)，7.45(d，1H)，7.34-7.40(m，3H)，6.38(s，1H)，2.84(m，1H)，1.78(m，2H)，1.56(m，2H)，0.87(t，6H).
實施例5對于7-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮的另一種制備方法步驟17-{[5-(1-乙基-1-羥丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮 按照在實施例1的步驟3中對于制造4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮所敘述的操作程序，但是在此用3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)戊-3-醇代替前面的硫醇，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.70(s，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.50(d，1H)，7.35-7.42(m，4H)，6.38(s，1H)，4.45(s，1H)，1.88(q，4H)，0.88(t，6H).
步驟27-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮
在0℃下，向7-{[5-(1-乙基-1-羥丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(26mg，0.06mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液里加入三乙基硅烷(100μL)和TFA(100μL)。在0℃下攪拌混合物1小時，然后再用三乙基硅烷(250μL)溫?zé)嶂潦覝?。真空除去溶劑，在硅凝膠上進(jìn)行色譜提純(己烷∶乙酸乙酯；90∶10～80∶20)，得到標(biāo)題化合物。
實施例64-(4-氟苯基)-3-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟1(4-溴-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮 在室溫下，在AlCl3(14.7g，110mmol)在250mL 1，2-二氯乙烷中的懸浮液里加入4-氟苯甲酰氯(11.8mL，100mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物15分鐘。再加入3-溴苯甲醚(16.8g，90.0mmol)在20mL 1，2-二氯乙烷中的溶液。在室溫下1小時以后，將棕色的溶液倒入冰中。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過濾并濃縮。在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(乙酸乙酯/己烷；5∶95～7∶93)，得到5.1g固體，然后用20mL乙酸乙酯/己烷(10∶90)進(jìn)行研制。過濾得到標(biāo)題化合物，從母液中再回收其余的產(chǎn)物。
步驟2(4-溴-2-羥基苯基)(4-氟苯基)甲酮
將(4-溴-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.6g，5.18mmol)和吡啶鹽酸鹽(15.0g，130mmol)的混合物在170溫度下加熱4.5小時，讓其冷卻到室溫。用二乙醚稀釋得到的混合物，再用2N鹽酸溶液洗滌。用1N的氫氧化鈉水溶液萃取醚層兩次。將得到的水層酸化并用二乙醚萃取，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過濾并濃縮。得到黃色稍有雜質(zhì)污染的固體標(biāo)題化合物。將其原樣用于下面的步驟中。
步驟37-溴-4-(4-氟苯基)-3-甲基-2H-色烯-2-酮 在室溫下，向N，N-二乙基丙酰胺(146μL，1.02mmol)在1，2-二氯化苯(1mL)中的溶液里滴加氧氯化磷(95.0μL，1.02mmol)。30分鐘之后，在室溫下立即加入(4-溴-2-羥丙基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，1.02mmol)。10分鐘以后，在140溫度下加熱反應(yīng)混合物16小時，并讓其冷卻到室溫。將其倒入5％的碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，在60℃下攪拌得到的混合物20分鐘。將其冷卻到室溫，用6N的鹽酸酸化(pH值＝1)并用三氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)物，并用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(乙酸乙酯/甲苯；1∶100)得到含～10％雜質(zhì)的白色固體標(biāo)題化合物。將其原樣用于下面的步驟中。
步驟44-(4-氟苯基)-3-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮
按照在實施例1的步驟3中對于4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮的操作程序，但用1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇代替硫醇，用7-溴-4-(4-氟苯基)-3-甲基-2H-色烯-2-酮代替芳基溴，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.24(s，1H)，8.02(s，1H)，7.74(d，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.41-7.44(m，2H)，7.15(d，1H)，1.98(s，3H).
實施例7(+)-(S)和(-)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟1在手性HPLC柱子上制備1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇的兩種對映體 對映體#1對映體#2以75mL/分鐘的速度，將來自實施例1步驟2的(±)-1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(1.2g)在乙醇/己烷(20mL，1∶4)中的溶液注射到(1×1.2g)CHIRALPAK AD制備HPLC柱子(5cm×50cm)中，用己烷/乙醇4∶1洗脫，用280nm下的UV檢出。通過較快洗脫保持時間為～19分鐘的對映體(#1對映體，(2S)-1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇)和較慢洗脫保持時間為～34分鐘的對映體(#2對映體，(2R)-1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇)使對映體分離。濃縮洗脫液得到#1對映體(0.468g，99％ee)和#2對映體(0.426g，98％ee)。
步驟2a(+)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮
按照實施例1步驟3的操作程序，使用7-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.307g，0.96mmol)、來源于此實施例步驟1的#1對映體硫醇(0.234g，0.96mmol)和碳酸鉀(0.400g，0.29mmol)一起在NMP中加熱12小時，得到標(biāo)題化合物。[α]25D+16.2°-(c＝0.26，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.39(s，1H)，2.93(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.97(t，3H).
步驟2b(-)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮 按照實施例1步驟3的操作程序，使用7-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.307g，0.96mmol)、來源于此實施例步驟1的#2對映體硫醇(0.234g，0.96mmol)和碳酸鉀(0.400g，2.9mmol)一起在NMP中加熱12小時，得到標(biāo)題化合物。[α]25D＝-18°(c＝0.25，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.39(s，1H)，2.93(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.97(t，3H).
實施例87-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮步驟1二環(huán)丙基(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)甲醇 在-10℃下制備LDA(59mmol)在THF中的溶液，將其冷卻到-78℃。在此LDA中加入2-巰基噻唑(3.00g，25.6mmol)在5mLTHF中的溶液。在15～20分鐘以后，在-78℃下，在30～60分鐘中升溫至0℃。用NH4Cl終止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。蒸出溶劑并在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(甲苯/丙酮；85∶15)，得到標(biāo)題化合物。
步驟27-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮 按照實施例1步驟3的操作程序，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.300g，0.94mmol)、二環(huán)丙基(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)甲醇(0.214g，0.94mmol)和碳酸鉀(0.390g，2.8mmol)并在NMP中加熱10分鐘，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(d，1H)，7.45(s，1H)，7.39(m，3H)，6.39，(s，1H)，4.29(s，1H)，1.34(m，2H)，0.4-0.7(m，8H).
實施例97({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮步驟17-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮
在320～350℃的沙浴中加熱商品7-羥基-4-(3-吡啶基)香豆素(1.48g，6.19mmol)和二溴三苯基膦(5.22g，12.4mmol)1.5小時。用乙醇(200mL)和硅凝膠(100g)處理冷卻的固體，將其蒸發(fā)至干。通過柱狀色譜提純(甲苯/丙酮；80∶20)得到0.56g標(biāo)題化合物。
步驟27-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮 按照實施例1步驟3的操作程序，使用7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(0.531g，1.76mmol)、二環(huán)丙基(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)甲醇(0.400g，1.76mmol)和碳酸鉀(0.730g，5.3mmol)在NMP中加熱10小時，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.79(s，2H)，8.40(d，1H)，7.91(s，1H)，7.62(m，1H)，7.47(m，2H)，7.39(d，2H)，4.29(s，1H)，1.33(m，2H)，0.42-0.68(m，8H).
實施例107-({5-[1，3-二羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮步驟12，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙酮
在-10℃下制備LDA(95.4mmol)在THF中的溶液，并將其冷卻到-78℃。在此LDA中加入2-巰基噻唑(10.00g，85.3mmol)在25mLTHF中的溶液。在攪拌15～30分鐘之后，加入三氟乙酸乙酯(13.2mL，110.9mmol)在15mL THF中的溶液。使此溶液升溫到-10℃，先用NH4Cl再用HCl(10％)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。蒸出溶劑并用硅凝膠對殘渣進(jìn)行色譜提純(甲苯/丙酮；8∶2含有1％的甲醇)，得到標(biāo)題化合物。
步驟23-(1，3-二氫戊環(huán)-2-基)-1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇 將鎂(0.93g，38mmol)和2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環(huán)(6.34g，38mmol)的混合物在THF中回流加熱3小時。加入步驟1的酮(1.00g，4.69mmol)在10mL THF中的溶液，讓混合物在回流下過夜。然后將其冷卻到室溫，先用NH4Cl再用HCl(10％)終止反應(yīng)。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。蒸出溶劑在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(二氯甲烷/甲醇；92∶8)，得到標(biāo)題化合物。
步驟37-({5-[1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，2，2-三氟-1-羥乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮
按照實施例1步驟3的操作程序，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.319g，1.0mmol)、3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)-丙-2-醇(0.300g，1.0mmol)和碳酸鉀(0.414g，3.0mmol)在NMP中加熱12小時，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.96(1H)，7.66(m，2H)，7.55(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.39(m，2H)，6.42(s，1H)，6.14(s，1H)，5.01(t，1H)，3.96(m，2H)，3.81(m，2H)，2.57(dd，1H)，2.43(dd，1H).
步驟47-({5-[1，3-二羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮 在1.2mL二噁烷和0.6mL水中，將步驟3的二氧戊環(huán)(0.144g，0.26mmol)與p-甲苯磺酸(0.025g，0.13mmol)一起加熱18小時得到醛。然后用NaBH4(0.021g，0.56mmol)處理此粗醛，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(s，1H)，7.68(m，2H)，7.62(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(t，2H)，6.67(s，1H)，6.41(s，1H)4.68(t，1H)，3.85(m，2H)，2.45(m，1H)，2.37(m，1H).
實施例11
7-({5-[(1R)1，3-二羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮步驟1(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-巰基丁酸甲酯 在(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丁酸(見實施例12的步驟4b)(0.140g，0.27mmol)在THF中的溶液里加入疊氮甲烷的醚溶液，直至停止產(chǎn)生氣體。蒸出溶劑得到0.120g粗標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.96(s，1H)，7.77(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H)，7.39(t，2H)，6.53，(s，1H)，6.42(s，1H)，3.63(s，3H)，3.40(d，1H)，3.25(d，1H).
步驟27-({5-[(1R)-1，3-二羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮 在-90℃下，在THF中的(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丁酸甲酯(0.120g)中滴加LAH的醚溶液(1.0M，0.29mL)。25分鐘以后用NH4Cl終止反應(yīng)并升溫到室溫。在用乙酸乙酯萃取之后，用硫酸鎂干燥溶液，在真空下蒸出溶劑。然后在0℃下在甲醇中用NaBH4處理此粗混合物15分鐘。用NH4Cl終止溶液的反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。在硅凝膠上進(jìn)行快速色譜(己烷/乙酸乙酯；55∶45)分離出標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(s，1H)，7.68(m，2H)，7.62(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(t，2H)，6.67(s，1H)，6.41(s，1H)，4.68(t，1H)，3.85(m，2H)，2.45(m，1H)，2.37(m，1H).
實施例12(+)-(3R)和(-)-(3S)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丁酸步驟1(±)-4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯 在-10℃下制備LDA(164mmol)在THF中的溶液，并將其冷卻到-78℃。15分鐘以后，在該反應(yīng)物中加入乙酸甲酯(13.1mL，164mmol)在THF(20mL)中的溶液。再過5分鐘，加入2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(15.2g，71.2mmol)在THF(70mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物升溫至-10℃，在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用10％的鹽酸和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。蒸出溶劑用己烷/乙醚研制產(chǎn)物，得到外消旋的標(biāo)題化合物。
步驟2在手性HPLC柱子上進(jìn)行4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯的分離 1#對映體 2#對映體以75mL/分鐘的速度將4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯(2.0g)在乙醇/己烷(30mL，1∶1)中的溶液注射到(1×2.0g)CHIRALPAK AD制備HPLC柱子(5cm×50cm)中，用己烷/乙醇；7∶3洗脫，在300nm處進(jìn)行UV檢出。對映體被分離為具有～18分鐘的保留時間的洗脫較快的對映體(1#對映體)和具有～36分鐘的保留時間的洗脫較慢的對映體(2#對映體)。濃縮洗脫液提供1#對映體(99％ee)和2#對映體(99％ee)。
步驟3a(3S)-4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸 1#對映體在(3S)-4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯(1#對映體，7.54g，26.2mmol)在THF(80mL)和甲醇(40mL)中的溶液里加入KOH溶液(39mL，2.67N，105mmol)。在45℃下加熱混合物4小時，然后將其冷卻到室溫。在乙酸乙酯中稀釋反應(yīng)混合物，用10％的鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸出溶劑以定量的收率得到標(biāo)題化合物。
步驟3b(3R)-4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸 2#對映體按照步驟3a的操作程序，使用在THF和甲醇中的(3R)-4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯(2#對映體，6.74g，23.4mmol)、KOH(35mL，2.67N，93.8mmol)，以定量的收率得到標(biāo)題化合物。
步驟4a(3S)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丁酸
按照實施例1步驟3的操作程序，在120℃下，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.467g，1.5mmol)、(3S)-4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸(1#對映體，0.400g，1.5mmol)和碳酸鉀(0.708g，5.1mmol)在NMP中的溶液，得到標(biāo)題化合物。在硅凝膠上進(jìn)行提純(二氯甲烷/甲醇/醋酸；90∶10∶0.5)。
25D-30°-(c＝0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.99(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.39(dd，2H)，6.43(s，1H)，3.33(dd，2H).
步驟4b(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丁酸 按照實施例1步驟3的操作程序，在120℃下，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.488g，1.5mmol)、(3R)-4，4，4-三氟-3-羥基-3-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁酸(2#對映體，0.420g，1.5mmol)和碳酸鉀(0.740g，5.3mmol)在NMP中的溶液，得到標(biāo)題化合物。在硅凝膠上進(jìn)行提純(二氯甲烷/甲醇/醋酸；90∶10∶0.5)。
25D+32°-(c＝1，CHCl3).1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.99(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.39(dd，2H)，6.43(s，1H)，3.33(dd，2H).
實施例137-({5-(1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮步驟12-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇 在-10℃下制備LDA(59mmol)在THF中的溶液，將其冷卻到-78℃。在此LDA中加入2-巰基噻唑(3.00g，25.6mmol)在5mL THF的溶液。在攪拌溶液15～20分鐘以后，加入2-丁酮(2.23mL，38.4mmol)，在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時。用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，相繼用2N的鹽酸水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮。用乙醚洗滌粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
步驟24-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基-1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮 按照在實施例1的步驟3中所述的操作程序，在NMP中使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮、2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇和碳酸鉀，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.72(s，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33-7.41(m，3H)，6.38(s，1H)，1.93-1.80(m，2H)，1.61(s，3H)，0.90(t，3H).
實施例147-[(5-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮步驟15-叔丁基-1，3-噻唑-2-硫醇
按照實施例4步驟2中所述的操作程序，但使用2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇代替前面的醇，得到標(biāo)題化合物。
步驟27-[(5-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮 按照在實施例1的步驟3中所述操作程序，但使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮、5-叔丁基-1，3-噻唑-2-硫醇和碳酸鉀，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.58-7.67(m，3H)，7.52(d，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.42(m，3H)，6.38(s，1H)，3.08(sextet，1H)，1.83-1.67(m，2H)，1.32(d，3H)，0.89(t，3H).
實施例157-{[4-(1-乙基-1-羥丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮步驟13-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)戊-3-醇 在0℃下，在2-巰基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯((參照J(rèn).Am.Chem.Soc.1935，57，1127)，0.694g，3.67mmol)在乙醚(40mL)中的溶液里加入EtMgBr(3M的乙醚溶液，2.7mL，8.07mmo1)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物15分鐘，用氯化銨終止反應(yīng)，用3份乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。再在室溫下用EtMgBr(3M的乙醚溶液，6mL，18mmol)處理粗產(chǎn)物10分鐘，終止反應(yīng)，萃取和用同樣方法分離。用乙醚和乙醚/己烷洗滌殘渣，得到標(biāo)題化合物。
步驟27-{[4-(1-乙基-1-羥丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮 按照在實施例1步驟3中所述的操作程序，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮和前面的硫醇3-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)戊-3-醇，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)δ7.67-7.61(m，2H)，7.56(s，1H)，7.51(d，1H)，7.46-7.30(m，4H)，6.37(s，1H)，2.04-1.88(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，0.78(t，6H).
實施例16(+)和(-)7-{[5-環(huán)丙基-(2，2，2-三氟-1-羥甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮步驟1(±)-1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙醇 在0℃下，在2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(0.300g，1.41mmol)在THF(3mL)中的溶液里加入環(huán)丙基溴化鎂(0.5M的乙醚溶液，7.00mL，3.52mmol)。1小時以后金額飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(甲苯/丙酮；85∶15)得到標(biāo)題化合物。
步驟2在手性HPLC上分離(-)和(+)-1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙醇以75mL/分鐘的速度將(±)-1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙醇(8.00g)在25∶75乙醇/己烷(10mL)中的溶液(1×0.600g)注射到CHIRALPAK AD制備HPLC柱子(5cm×50cm)中，用乙醇/己烷；15∶85洗脫，在300nm處進(jìn)行UV檢出。對映體被分離為具有～28分鐘的保留時間的洗脫較快的對映體((-)1#對映體)和具有～38分鐘的保留時間的洗脫較慢的對映體((+)2#對映體)。濃縮洗脫液提供(-)1#對映體(＞99％ee，[α]D-79.3°(c＝1，EtOH))和(+)2#對映體(99％ee，[α]D+79.4°(c＝1，EtOH))。
步驟3a(+)7-{[5-環(huán)丙基-(2，2，2-三氟-1-羥甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮按照在實施例1步驟3中所述的操作程序，120℃下，在NMP中用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮、(+)-1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙醇和碳酸鉀得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.00(s，1H)，7.68(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.39(t，2H)，6.43(s，1H)，5.88(s，1H)，1.65(m，1H)，0.82(m，1H)，0.54-0.71(m，3H)；[α]D＝+29.4°(c＝1，EtOH).
步驟3b(-)7-{[5-環(huán)丙基-(2，2，2-三氟-1-羥甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮按照在實施例1步驟3中所述的操作程序，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮和(-)-1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙醇得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.00(s，1H)，7.68(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.39(t，2H)，6.43(s，1H)，5.88(s，1H)，1.65(m，1H)，0.82(m，1H)，0.54-0.71(m，3H)；[α]D＝-29.6°(c＝1，EtOH).
實施例17(-)和(+)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-1-羥乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮步驟1a(-)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮 (-)對映體將粉末KOH(0.111g，1.98mmol)加入到(-)-1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙醇(0.507g，1.98mmol在無水甲醇中的溶液里。當(dāng)?shù)玫饺芤簳r，將反應(yīng)混合物濃縮至干。然后加入無水甲苯，再將混合物濃縮至干。將殘渣溶解于NMP(2mL)中，加入7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(0.500g，1.65mmol)，在120℃下攪拌得到的混合物16小時。一旦將其冷卻，將混合物直接送到硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純(丙酮/甲苯5∶95～20∶80)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDC13)δ8.76(brd，1H)，8.68(d，1H)，7.85(s，1H)，7.79(brd，1H)，7.50(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，6.39(s，1H)，3.05(br s，1H)，1.48(m，1H)，0.71(m，2H)，0.62(m，1H)，0.56(m，1H)；[α]D＝-31.1°(c＝1.05，EtOH).
步驟1b(+)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮 (+)對映體按照在此實施例步驟1a中所述的操作程序，使用(+)-1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙醇，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.78-8.80(m，2H)，8.04(dt，1H)，8.00(s，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.54(d，1H)，7.49(dd，1H)，6.52(s，1H)，5.90(s，1H)，1.65(m，1H)，0.82(m，1H)，0.54-0.71(m，3H)；[α]D＝+30.1°(c＝1，EtOH).
實施例187-({5-[(1S和1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮步驟17-羥基-4-苯基-2H-色烯-2-酮 在0℃下，在間苯二酚(26.7g，242.4mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(51.26g，266.7mmol)的混合物中加入濃硫酸(65mL)。在室溫下將得到的懸浮液攪拌24小時。加入水(2L)并攪拌混合物1小時。過濾出固體，用水(2L)洗滌并干燥，得到55.78g標(biāo)題化合物。
步驟27-溴-4-苯基-2H-色烯-2-酮 在鹽浴中，在320～350℃下加熱7-羥基-4-苯基-2H-色烯-2-酮(5.07g，21.3mmol)和二溴三苯基膦(9.88g，23.4mmo1)3小時。將冷卻的混合物溶解于二氯甲烷中，加入硅凝膠(150g)并蒸發(fā)混合物。使用己烷/乙酸乙酯(70∶30)進(jìn)行柱狀色譜提純，得到標(biāo)題化合物。
步驟37-({5-[(1S)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮
按照實施例1步驟3的操作程序，在NMP中使用7-溴-4-苯基-2H-色烯-2-酮(0.331g，1.1mmol)、實施例7步驟1的1#對映體硫醇(0.243g，1mmol)和碳酸鉀(0.415g，3mmol)，在120℃下加熱20小時，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.88(s，1H)，7.45-7.62(m，8H)，6.41(s，1H)，6.10(s，1H，OH)，2.19(q，2H)，0.94(t，3H).
步驟47-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮 按照此實施例步驟3的操作程序，使用實施例7步驟1的2#對映體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.88(s，1H)，7.45-7.62(m，8H)，6.41(s，1H)，6.10(s，1H，OH)，2.19(q，2H)，0.94(t，3H).
實施例194-(4-氟苯基)-8-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟14-(4-氟苯基)-7-羥基-8-甲基-2H-色烯-2-酮
在0℃下，在甲基間苯二酚(12.41g，100mmol)和4-氟苯甲酰乙酸乙酯(21.8g，110mmol)的混合物中加入濃硫酸(27mL)。在室溫下將得到的懸浮液放置40小時。加入水(1L)并攪拌混合物1小時。過濾出殘渣，用水(2L)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物。
步驟27-溴-4-(4-氟苯基)-8-甲基-2H-色烯-2-酮 在鹽浴中，在320～350℃下加熱4-(4-氟苯基)-7-羥基-8-甲基-2H-色烯-2-酮(4.47g，16.5mmol)和二溴三苯基膦(7.68g，18.2mmol)0.5小時。將冷卻的混合物溶解于二氯甲烷中，加入硅凝膠(150g)并蒸發(fā)混合物。使用己烷/乙酸乙酯(90∶10)進(jìn)行色譜提純，得到標(biāo)題化合物。
步驟34-(4-氟苯基)-8-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮
按照實施例1步驟3的操作程序，在NMP中使用1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇(0.332g，1.2mmol)、7-溴-4-(4-氟苯基)-8-甲基-2H-色烯-2-酮(0.430g，1.3mmol)和碳酸鉀(0.404g，2.9mmol)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.21(s，1H，OH)，7.97(s，1H)，7.36-7.72(m，6H)，6.50(s，1H)，2.67(s，3H).
實施例204-(3，5-二氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟1乙酸3-氟苯酯 在3-氟苯酚(100g，0.89mmol)在無水二氯甲烷中的溶液里加入吡啶(79.4mL，0.98mmol)，然后滴加乙酰氯(88.4mL，0.94mmol)。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用乙酸乙酯和乙醚稀釋。相繼用1N的鹽酸(2×)、水、鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
步驟21-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮 在122g(0.79mmol)的乙酸3-氟苯酯中加入AlCl3(137g，1.03mmol)，在160℃下加熱得到的混合物1.5小時，然后將其冷卻到0℃。小心加入1N的鹽酸，再加入乙醚。用乙醚萃取(2×)水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
步驟37-氟-4-羥基-2H-色烯-2-酮
在30分鐘內(nèi)將1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(50g，0.33mmol)在甲苯中的溶液加入到NaH(60％的油懸浮液，65g，1.63mmol)懸浮液中。然后在15分鐘內(nèi)加入碳酸二乙酯(59mL，0.49mmol)，在115℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后加入2N的鹽酸，并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在己烷和乙醚中研制提純殘渣，得到標(biāo)題化合物。
步驟47-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基三氟甲磺酸酯 在-10℃下，在7-氟-4-羥基-2H-色烯-2-酮(10g，55.5mmol)在二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺(10mL，71.7mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(11.2mL，66.6mmol)并攪拌2小時。加入氯化銨溶液，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。使用甲苯/二氯甲烷(1∶1)～100％二氯甲烷對殘渣進(jìn)行快速色譜提純，得到標(biāo)題化合物。
步驟54-(3，5-二氟苯基)-2H-色烯-2-酮 在7-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基三氟甲磺酸酯(1.0g。3.2mmol)在二噁烷的溶液里加入3，5-二氟苯基硼酸(0.658g，4.2mmol)、PdCl2(PPh3)3(0.112g，0.16mmol)和KF(0.744g，12.8mmol)。在90℃下加熱混合物過夜，將其冷卻并在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層并用乙酸乙酯萃取水相。蒸出溶劑并在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(甲苯/丙酮；95∶5)，得到標(biāo)題化合物。
步驟64-(3，5-二氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮 在120℃下在NMP中加熱4-(3，5-二氟苯基)-氟-2H-色烯-2-酮(0.258g，0.93mmol)、1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(0.250g，1.03mmol)和碳酸鉀(0.387g，2.8mmol)過夜。將混合物冷卻到室溫，在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，在硅凝膠西對殘渣進(jìn)行色譜提純(甲苯/丙酮；95∶5)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.56(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.00-7.04(m，3H)，6.41(s，1H)，2.66(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.98(t，3H).
實施例214[3-(環(huán)丙氧基)苯基]-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟14-[3-(環(huán)丙氧基)苯基]-7-2H-色烯-2-酮 按照實施例20步驟5的操作程序，用[3-(環(huán)丙氧基)苯基]硼酸得到標(biāo)題化合物。
步驟24[3-(環(huán)丙氧基)苯基]-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮 按照實施例步驟3的操作程序，但使用4-[3-(環(huán)丙氧基)苯基]-7-氟-2H-色烯-2-酮得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.47(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.11(m，1H)，7.05(d，1H)，6.41(s，1H)，3.79(m，1H)，2.61(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.98(t，3H).
實施例224-(3-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟17-溴-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮 按照實施例1步驟1的操作程序，用3-甲氧基苯基硼酸得到標(biāo)題化合物。
步驟24-(3-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮
按照實施例步驟3的操作程序，但使用7-溴-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.63(d，1H)，7.59(d，1H)，7.47(t，1H)，7.42(dd，1H)，7.09(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.98(s，1H)，6.45(s，1H)，4.35(s，1H)，3.89(s，3H).
實施例237-({5-[(1R)-羥基-1-(三氟甲基)丙基1-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮步驟17-({5-[(1R)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮 按照實施例1步驟3的操作程序，但使用7-溴-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮和實施例7步驟1的2#對映體為原料，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.48(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.09(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.98(m，1H)，6.41(s，1H)，3.89(s，3H)，2.60(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.98(t，3H).
實施例24A7-({5-[(1R)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮 在(2R)-1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(0.996g，3.97mmol)在無水甲醇中的溶液里加入KOH(0.223g，3.97mmol)。當(dāng)?shù)玫饺芤簳r，將反應(yīng)混合物濃縮至干。然后加入無水甲苯，再次將混合物濃縮至干。將殘渣與7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(1.0g，3.31mmol)一起溶解于NMP，在120℃下攪拌得到的混合物16小時。一旦冷卻，將混合物直接送入硅凝膠柱子中進(jìn)行色譜提純(丙酮/甲苯；5∶95)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.82(dt，1H)，7.78(s，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.42(s，1H)，2.88(brs，1H)，2.12(q，2H)，0.99(t，3H).
實施例24B7-({5-[(1S)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮步驟17-氟-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮 在-100℃下，在3-溴吡啶(0.679mL，7.05mmol)在THF中的溶液里加入丁基鋰(2.82mL，2.5M/己烷，7.05mmol)。在-100℃下10分鐘以后，滴加ZnCl2(7.05mL，1M/乙醚，7.05mmol)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。加?-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基三氟甲磺酸酯(2.0g，6.41mmol)和Pd(PPh3)4(0.370g，0.32mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜。在碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配混合物。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑并在二氯甲烷和丙酮中研制殘渣，得到標(biāo)題化合物。
步驟27-({5-[(1S)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮 在120℃下，在NMP中加熱7-氟-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(0.177g，0.73mmol)、(2S)-1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(0.214g，0.88mmol)和碳酸鉀(0.203g，1.47mmo1)的混合物過夜。將混合物冷卻到室溫，在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(甲苯/丙酮；95∶5～80∶20)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.82(dt，1H)，7.78(s，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.42(s，1H)，2.74(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.99(t，3H).
實施例254-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)-丙-2-烯-1-基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮步驟11，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-3-烯-2-醇 在-78℃下，在碘乙烯(1.88g，12.2mmol)在乙醚中的溶液里加入叔丁基鋰(14.3mL，1.7M/戊烷，24.3mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時，并在5分鐘中將其溫?zé)嶂?30℃。再將混合物冷卻回到-78℃，加入2，2，2-三氟-1-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(1.18g，5.53mmol)在-78溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，將其升溫到0℃，在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑并在硅凝膠上進(jìn)行色譜提純(甲苯/丙酮；90∶10)，得到標(biāo)題化合物。
步驟24-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)-丙-2-烯-1-基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮 按照實施例步驟3的操作程序，但使用1，1，1-三氟-2-(2-巰基-1，3-噻唑-5-基)丁-3-烯-2-醇，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.80(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.37(dd，1H)，7.24-7.26(m，2H)，6.40(s，1H)，6.32(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.64(d，1H)，2.90(brs，1H).
實施例267-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮步驟17-溴-4-(1-乙氫基乙烯基)-2H-色烯-2-酮 在三氟甲磺酸酯(示意式1的化合物V)(5.1g，13.7mmol)在二噁烷中的溶液里加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫、(Ph3P)4Pd(0.790g，0.7mmol)和LiCl(1.74g，41mmol)。將混合物回流4小時，冷卻，在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑并在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(二氯甲烷/乙酸乙酯；95∶5)，用己烷/乙醚進(jìn)行研制，得到標(biāo)題化合物。
步驟2 7-溴-4-(溴乙酰基)-2H-色烯-2-酮 在7-溴-4-(1-乙氧基甲?；?-2H-色烯-2-酮(2.0g，6.8mmol)在THF和水中的溶液里加入N-溴琥珀酰胺(1.3g，14.2mmol)并攪拌30分鐘。加入甲苯，蒸出溶劑。在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(己烷/乙酸乙酯；80∶20)，得到標(biāo)題化合物。
步驟37-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮 在7-溴-4-(溴乙?；?-2H-色烯-2-酮(0.605g，1.7mmol)在DMF中的溶液里加入硫代乙酰胺(0.138g，1.8mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時，再在100℃下攪拌過夜。一旦冷卻到室溫，將其在氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑并在己烷/乙醚中洗滌，得到標(biāo)題化合物。
步驟47-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基}丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮
按照實施例1步驟3的操作程序，但使用7-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H)，7.76(s，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.42(dd，1H)，6.67(s，1H)，2.85(s，3H)，2.69(brs，1H)，2.11(q，2H)，0.98(t，3H).
實施例274-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}亞磺?；?-2H-色烯-2-酮 在4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮(0.100g，0.2mmol)在7mL二氯甲烷和0.7mL甲醇中的溶液里加入六水合單過氧鄰苯二甲酸鎂(0.051g，0.1mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。分層并用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(己烷/乙酸乙酯；8∶2)得到兩種非對映體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(dd，2H)，7.45(m，2H)，7.25(m，2H)，6.47(s，1H)，2.12(m，2H)，0.92(t，3H).非對映異構(gòu)體#21H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，2H)，7.45(m，2H)，7.25(m，2H)，6.47(s，1H)，2.15(m，2H)，0.95(t，3H).
實施例284-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}磺?；?-2H-色烯-2-酮 在4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮(0.050g，0.1mmol)在4mL二氯甲烷和0.4mL甲醇中的溶液里加入六水合單過氧鄰苯二甲酸鎂(0.100g，0.2mmol)在室溫下攪拌混合物過夜，在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。分層并用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至于。在硅凝膠上對殘渣進(jìn)行色譜提純(己烷/乙酸乙酯；8∶2)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.98(d，1H)，7.9(s，1H)，7.68(d，1H)，7.45(m，2H)，7.27(m，2H)，6.53(s，1H)，2.15(m，2H).0.95(t，3H).
雖然參照某些特定的實施方案敘述和說明了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的專業(yè)人員都明白，只要不超出本發(fā)明的精神和范圍，可以進(jìn)行各式各樣的改變和替代。比如在上面提供的特定劑量之外的有效劑量，可以被用作是被治療的哺乳動物對任何在上面所指出的本發(fā)明中使用的活性藥劑適應(yīng)癥響應(yīng)變化的結(jié)果。與此類似，被觀察到的特定藥理學(xué)響應(yīng)，可以隨著所選擇的特定活性化合物不同，或者有無藥物載體以及使用的配方類型和根據(jù)本發(fā)明的目的和實施本發(fā)明時所預(yù)期結(jié)果的改變和差別不同而發(fā)生變化。因此，本發(fā)明應(yīng)該被后面的權(quán)利要求所確定，而且這些權(quán)利要求解釋得是合理的。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其可藥用鹽和酯， 其中R1選自-H、-C1～6烷基和-C3～6環(huán)烷基；R2選自-H、-OH、-OC1～3烷基、-F和四唑基、條件是當(dāng)R2是四唑基時，R3或R4都不是Z；R3選自-H、-CF3、-CF2CF3、-C1～6烷基、被氟取代的-C1～6烷基、-C1～6烷基-R7、-C2～6烯基、-C3～6環(huán)烷基、-C5～7環(huán)烯基和-Z；R4選自-H、-CF3、-CF2CF3、-C1～6烷基、被氟取代的-C1～6烷基、-C1～6烷基-R7、-C2～6烯基、-C3～6環(huán)烷基、-C5～7環(huán)烯基和-Z或者R3和R4與和它們相鄰的碳原子一起形成選自-C3～6環(huán)烷基和-C5～7環(huán)烯基的環(huán)，條件是當(dāng)R3和R4與和它們相鄰的碳原子連接著一起形成-C5～7環(huán)烯基時，在環(huán)的C1位置上沒有雙鍵；或者R2和R3連接在一起形成＝C1～6烷基或者R2、R3和R4與和它們相鄰的碳原子連接在一起形成選自下面的環(huán)烯基 和 R5選自-H、-C1～6烷基、-C3～6環(huán)烷基和鹵素；R6選自-H、-C1～6烷基、-C3～6環(huán)烷基和鹵素；R7選自-COOR1、-C(O)H、-CN、-CR1R1OH、-OR1、-S-C1～6烷基和-S-C3～6環(huán)烷基A選自下面的基團(tuán)a)含有(i)一個或幾個碳原子，(ii)一個選自氧和硫的雜原子和(iii)0、1、2或3個氮原子的5元芳香環(huán)；b)含有一個或幾個碳原子和1～4個氮原子的5元芳香環(huán)；c)含有碳原子和1、2或3個氮原子的6元芳香環(huán)；d)選自 和 的6元芳香環(huán)；e)選自苯并噻吩基、吲哚基、喹諾啉基和萘基的芳香族雙環(huán)系統(tǒng)；f)苯基；g)-CH2-R8，其中R8選自苯基和二氧戊環(huán)基；h)-C3～6環(huán)烷基；i)-C5～7環(huán)烯基；j)-C1～6烷基；以及k)-C2～6烯基，而且其中A任選是被如下取代基單取代或二取代的，在每一種情況下，它們獨立地選自(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)任選被一個或幾個鹵素取代的-C1～3烷基，比如-CF3，(iv)任選被一個或幾個鹵素取代的OC1～3烷基，(v)-OC3～6環(huán)烷基，(vi)-CH2OH (vii)-COOR1，(viii)-CN和(ix)-NR9R10；R9選自-H、-C1～6烷基和-C3～6環(huán)烷基；R10選自-H、-C1～6烷基、-C3～6環(huán)烷基和-COOR1；X選自-S-、-SO-和-SO2-；以及Z選自如下的基團(tuán)a)含有(i)一個或幾個碳原子，(ii)一個選自氧和硫的雜原子，以及(iii)0、1、2或3個氮原子的5元芳香環(huán)，b)含有一個或幾個碳原子和1～4個氮原子的5元芳香環(huán)，c)含有碳原子和1、2或3個氮原子的6元芳香環(huán)，d)苯基，以及e)-CH2-R8，其中R8選自苯基和二氧戊環(huán)基，而且其中Z任選是被如下取代基單取代或二取代的，在每一種情況下，它們獨立地選自(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)任選被一個或幾個鹵素取代的-C1～3烷基，比如-CF3，(iv)任選被一個或幾個鹵素取代的OC1～3烷基，(v)-OC3～6環(huán)烷基，(vi)-CH2OH(vii)-COOR1，(viii)-CN和(ix)-NR9R10。
2.通式(I)的化合物及其可藥用鹽和酯，其中R1選自-H和-CH3；R2選自-H、-OH和-F；R3選自任選被氟取代的-C1～6烷基、-C1～6烷基-R7和-C3～6環(huán)烷基；R4選自任選被氟取代的C1～6烷基、-C1～6烷基-R7、-C2～6烯基、-C3～6環(huán)烷基和Z；R5選自-H和-CH3；R6選自-H和-CH3；A是未取代的、單取代的或二取代的，選自如下的基團(tuán)a)含有(i)一個或幾個碳原子，(ii)一個選自氧和硫是雜原子，以及(iii)0、1、2或3個氮原子的5元芳香環(huán)；b)含有一個或幾個碳原子或1～4個氮原子的5元芳香環(huán)；c)含有碳原子和1、2或3個氮原子的6元芳香環(huán)；以及d)苯基；以及Z是未取代的、單取代的或二取代的，選自苯基、芐基、吡啶基、噻唑基、二氧戊環(huán)基和四唑基。
3.權(quán)利要求2的化合物及其可藥用鹽和酯，其中R3選自任選被F取代的-C1～2烷基和環(huán)丙基；R4選自任選被氟取代的C1～2烷基、環(huán)丙基和Z；A是未取代的、單取代的或二取代的，選自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基和苯基；以及Z是未取代的、單取代的或二取代的，選自苯基、吡啶基和噻唑基。
4.權(quán)利要求3的化合物及其可藥用鹽和酯，其中R1選自-H和-CH3；R2選自-H和-OH；R3選自-CF3、-CH3和C2H5以及環(huán)丙基；R4選自-CF3、-CH3和-C2H5，以及環(huán)丙基；R5是-H；R6是-H；而A選自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、未取代的或單取代的噻唑基和未取代的或單取代的吡啶基
5.結(jié)構(gòu)式為Ia的權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽和酯
6.結(jié)構(gòu)式為Ib的權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽和酯 其中R1選自-H和-CH3。R2選自-H和-OH。R3選自-CF3和任選被氟取代的-C1～6烷基；R4選自-CF3和任選被氟取代的-C1～6烷基；或者R3和R4與和它們相連接的碳原子一起形成C4～6環(huán)烷基。
7.選自下面的權(quán)利要求1的化合物和它們的可藥用鹽和酯4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-苯基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-吡啶-3-基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；4-(1，3-噻唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；(-)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；(+)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1S)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-嘧啶-5-基-2H-色烯-2-酮；(-)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1R)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；(+)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；(-)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1R)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1S)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3--2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮。
8.選自下面的權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽和酯(-)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；(+)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；(-)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；(-)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；(+)-7-{[5-(1-環(huán)丙基-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1S)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；7-{[5-(二環(huán)丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1R)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[(1S)-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮。
9.含有有治療效果量權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
10.防止哺乳動物體內(nèi)合成白三烯、避免白三烯的作用或釋放白三烯的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中該哺乳動物是人。
12.哺乳動物哮喘的治療方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予有治療效果量的權(quán)利要求1的化合物。
13.哺乳動物炎癥的治療方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予有治療效果量的權(quán)利要求1的化合物。
14.哺乳動物動脈粥樣硬化的治療方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予有治療效果量的權(quán)利要求1的化合物。
15.預(yù)防或降低進(jìn)行性動脈粥樣硬化風(fēng)險的方法，該方法包括對處于進(jìn)行性動脈粥樣硬化風(fēng)險中的病人給予有預(yù)防效果量的權(quán)利要求1化合物。
16.預(yù)防或降低動脈粥樣硬化疾病事件風(fēng)險的方法，該方法包括對處于動脈粥樣硬化疾病事件風(fēng)險中的病人給予有預(yù)防效果量的權(quán)利要求1化合物。
17.終止或減緩動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的方法，該方法包括對需要這種治療的病人給予有治療效果量的權(quán)利要求1化合物。
18.動脈粥樣硬化斑塊退行的方法，該方法包括給具有動脈粥樣硬化斑塊的病人以有預(yù)防效果量的權(quán)利要求1化合物。
19.預(yù)防或降低動脈粥樣硬化斑塊斷裂風(fēng)險的方法，該方法包括對具有動脈粥樣硬化斑塊的病人給予有預(yù)防效果量的權(quán)利要求1的化合物。
20.由權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體組成的藥物組合物。
21.由權(quán)利要求1的化合物、脂類改變化合物和可藥用載體中性的藥物組合物。
22.如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的通式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在制造用于防止白三烯合成、發(fā)生作用或釋放的藥物方面的用途。
23.在用來制造防止白三烯合成、發(fā)生作用或釋放的藥物方面使用的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的通式(I)化合物或其可藥用鹽或酯。
24.用于治療選自哮喘、炎癥和動脈粥樣硬化的癥狀的如在權(quán)利要求23中所定義的化合物、鹽或酯。
25.白三烯生物合成抑制組合物，該組合物含有可作為抑制劑所接受量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的通式(I)化合物，同時含有可以用的載體。
26.有效量的如權(quán)利要求1～8中任何一項的化合物在防止白三烯在哺乳動物體內(nèi)合成、發(fā)揮作用或釋放方面的用途。
27.權(quán)利要求26的用途，其中哺乳動物是人。
28.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在治療哮喘方面的用途。
29.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在治療炎癥方面的用途。
30.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在治療動脈粥樣硬化方面的用途。
31.有預(yù)防效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在預(yù)防或降低動脈粥樣硬化疾病事件風(fēng)險方面的用途。
32.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在改變或減緩動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展方面的用途。
33.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在使動脈粥樣硬化斑塊退行方面的用途。
34.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在治療哮喘方面的用途。
35.有預(yù)防效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在預(yù)防或降低動脈粥樣硬化斑塊斷裂方面的用途。
36.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在制造治療哮喘用藥物方面的用途。
37.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在制造治療炎癥用藥物方面的用途。
38.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在制造治療動脈粥樣硬化用藥物方面的用途。
39.有預(yù)防效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在制造預(yù)防或降低進(jìn)行性動脈粥樣硬化風(fēng)險用藥物方面的用途。
40.有預(yù)防效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在制造預(yù)防或降低動脈粥樣硬化疾病事件風(fēng)險用藥物方面的用途。
41.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在制造用來改變或減緩動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展用藥物方面的用途。
42.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在制造用來使動脈粥樣硬化斑塊退行用藥物方面的用途。
43.有治療效果量的如權(quán)利要求1～8中任何一項所定義的化合物，在制造用來預(yù)防或降低動脈粥樣硬化斑塊斷裂風(fēng)險用藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的化合物，該化合物是白三烯生物合成抑制劑。通式(I)化合物可用于抗哮喘、抗過敏、消炎、細(xì)胞保護(hù)和抗動脈粥樣硬化藥物。
文檔編號A61K31/427GK1802372SQ200480016015
公開日2006年7月12日 申請日期2004年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月11日
發(fā)明者Y·加羅, H·朱特奧, B·D·麥凱, R·弗里森, E·L·格林, M·布羅因, S·拉利伯特 申請人:麥克弗羅斯特加拿大有限公司