專利名稱：從單室滲透性劑型中格列吡嗪的雙相釋放的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種格列吡嗪的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，提供格列吡嗪的雙相釋放。
背景技術：
對于控制的釋放傳遞系統(tǒng)的優(yōu)勢已有很好的敘述。為達到所需的藥物釋放類型已采用了許多技術，以滿足治療需要和患者順應性的需要。一種廣泛采用的控釋系統(tǒng)建立在滲透壓控制的藥物傳遞的基礎上，由F.Theewas在J.Pharm.Sci.，Vol.64，12，1987-91(1975)中首次提出。最初的口服滲透系統(tǒng)(ORS，Alza Corp.)采用常規(guī)包衣片的形式。它由一包裹有半透膜/層的均質藥物芯和一通過可滲透膜釋放芯的內容物的孔構成。當置于溶出介質/胃腸道體液中時，水通過半透膜滲透進入芯并溶解藥物。因此，產生滲透壓，對滲透膜的壓力使藥物溶液通過膜上的孔釋放。
滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)顯示較佳的體內外相關性，由于其行為與胃腸道的pH和內容物無關。而且，它還能抵抗消化道內的機械壓力。
遺憾的是，簡單滲透系統(tǒng)的使用局限于有限的幾種能產生足夠高滲透壓的可溶性藥物。該系統(tǒng)不能以所需的方式傳遞微溶性藥物，因此利用滲透傳遞系統(tǒng)的優(yōu)點需要進行巧妙的改進。
授權予Alza Corp.的美國專利4,111,202公開了“推挽”(雙室芯)滲透系統(tǒng)，其中，OROS系統(tǒng)的芯被含略溶性藥物組合物的挽留室和含水溶性滲透活性劑的推進室所代替。通過彈性膈膜將兩室分隔。起作用時，推進室中產生的滲透壓使其體積增加。體積的增加使彈性膈膜膨脹，因而使藥物通過孔從挽留室中流出。制造“推-挽”系統(tǒng)技術上復雜且成本高，需要在兩室之間合適地放置彈性膈膜。而且，對于高劑量略溶性藥物來說，需要難以接受的大尺寸“推-挽”系統(tǒng)。
歐洲專利申請52917描述了無需彈性膈膜的滲透系統(tǒng)。該專利申請公開的滲透系統(tǒng)中，推挽系統(tǒng)的兩室被兩種不同的組合物層所代替，即含藥物和滲透劑的藥物層，及由水可溶脹水凝膠形成的可膨脹推動膜層，該可膨脹推動膜層吸收流體滲透進入室中，從靜止狀態(tài)膨脹為膨脹狀態(tài)。推動膜的膨脹在藥物層上產生壓力，使內容物從孔中流出。制造上述系統(tǒng)需要多次壓制步驟，在壓制過程中要求顆粒粒徑高水平均一。在藥物層表面合適的位置鉆孔通過半透膜也較困難。
以RE 34990重新出版的美國專利4,857,336和美國專利4,992,278都公開了均質單室滲透系統(tǒng)。美國專利4,992,278公開了一種單室治療系統(tǒng)，包含(a)殼，其由可滲透水但不可滲透含活性成分的芯組分的物質構成，(b)芯，其含略溶于水的活性成分或該活性成分的混合物，由乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物與環(huán)氧乙烷均聚物的混合物構成的親水聚合物溶脹劑，任選的水溶性物質以產生滲透壓和任選的藥學上可接受的添加劑及(c)通過殼(a)的通路，將芯所含成分轉運進入周圍的水性體液中。而且，該專利公開，在雙室系統(tǒng)中使用的常規(guī)溶脹劑如聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚甲基丙烯酸酯等在單室系統(tǒng)在單室系統(tǒng)中沒有作用。這是因為這些聚合物的溶脹壓如此地大以至于接觸水時，半透膜急劇膨脹，短時間后整個系統(tǒng)在胃內崩解。
因此，需要合理選擇合適的溶脹劑，以易于構建單室系統(tǒng)，并提供控制的溶脹而不導致半透膜破裂。另一方面，溶脹壓應足以使內容物從系統(tǒng)流出，達到所需控制的釋放類型。
發(fā)明概述在單室滲透-控制的藥物傳遞系統(tǒng)中使用至少一種海藻酸衍生物作為溶脹劑可克服常規(guī)滲透-控制的的系統(tǒng)相關問題，幫助微溶性藥物達到所需控制的藥物釋放類型。在格列吡嗪的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)中使用堿金屬或堿土金屬衍生物有助于達到藥物如格列吡嗪的雙相釋放。
因此，一方面，提供了格列吡嗪雙相釋放的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，所述傳遞系統(tǒng)包括格列吡嗪、至少一種海藻酸衍生物和至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物。
另一方面，提供了格列吡嗪雙相釋放的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，所述傳遞系統(tǒng)包括(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一種海藻酸衍生物，(iii)至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物，和(iv)至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑；(b)包裹芯的半透膜；和(c)半透膜中至少一個通路，以將芯的內容物傳遞進入周圍介質。
另一方面，提供了格列吡嗪雙相釋放的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，所述傳遞系統(tǒng)包括(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一種海藻酸衍生物，(iii)至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物，(iv)滲透劑，和(v)至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑；(b)包裹芯的半透膜，和(c)半透膜中至少一個通路，以將芯的內容物傳遞進入周圍介質。
另一方面，提供了制備格列吡嗪雙相釋放的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)的方法，所述方法包括以下步驟(a)將格列吡嗪、至少一種海藻酸衍生物、至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物和至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑混合；用粘合劑將混合料任選地制粒；和將混合料/顆粒壓制成致密芯；(b)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加劑的包衣組合物溶液/分散體包裹芯；和(c)在半透膜中產生至少一個通路。
另一方面，提供和了制備格列吡嗪雙相釋放的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)的方法，所述方法包括以下步驟(a)將格列吡嗪、至少一種海藻酸衍生物、至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物、滲透劑和至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑混合；用粘合劑將混合料任選地制粒；和將混合料/顆粒壓制成致密芯；(b)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加劑的包衣組合物溶液/分散體包裹芯；和(c)在半透膜中產生至少一個通路。
另一方面，提供了使格列吡嗪從含有格列吡嗪、至少一種海藻酸衍生物和至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物的單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)中雙相體外釋放的方法。
另一方面，提供了使格列吡嗪從含有格列吡嗪、至少一種海藻酸衍生物和至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物的單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)中雙相體內釋放的方法。
另一方面，提供了使格列吡嗪從含有格列吡嗪、至少一種海藻酸衍生物和至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物的單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)中雙相體外釋放的方法；其中，格列吡嗪釋放的第二相約在3-12小時開始。
另一方面，提供了使格列吡嗪從含有格列吡嗪、至少一種海藻酸衍生物和至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物的單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)中雙相體內釋放的方法；其中，格列吡嗪釋放的第二相約在3-12小時開始。
附圖簡要說明

圖1比較了格列吡嗪從實施例1-4和Pfizer銷售的Glucotrol XL(10mg)單室滲透系統(tǒng)中的體外釋放。
圖2比較了口服本發(fā)明單室滲透系統(tǒng)與Pfizer銷售的Glucotrol XL(10mg)得到的格列吡嗪體內平均血漿濃度分布(12位受試者)。
發(fā)明詳述在單室滲透-控制的藥物傳遞系統(tǒng)中用作溶脹劑的海藻酸衍生物具有所需的溶脹性質，形成微溶性藥物的分散體，其稠度易于流動通過通路而不破壞半透膜。滲透系統(tǒng)中常規(guī)使用的溶脹劑很少同時具有上述優(yōu)點。而且，芯中使用的海藻酸衍生物的量可在廣泛范圍內變化。已證明大多數(shù)海藻酸衍生物口服對人和其它哺乳動物沒有毒性，且已批準用于人體。而且，通過使用鎂衍生物，可設計單室滲透控制的系統(tǒng)提供藥物的雙相釋放。通過控制半透膜的厚度和性質，即適當選擇其它包衣添加劑，也可控制藥物釋放的速率。
當將本發(fā)明單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)置于溶出介質/胃腸道體液中時，水通過半透膜滲透進入芯。吸收水使芯中的海藻酸衍生物溶脹，因而產生對半透膜的壓力，迫使微溶性藥物分散體通過通路進入周圍的介質。藥物從系統(tǒng)流出時，分散體中的藥物溶解于周圍的介質中。
本文所用術語“雙相釋放”是指格列吡嗪從劑型中釋放的兩個不同的相，有或沒有在前的時滯?？赏ㄟ^檢測第二相開始時釋放速率的突然增加，確定釋放第二相的出現(xiàn)。通過累積藥物釋放分布斜率的變化可觀察到這一現(xiàn)象。
本文所用術語“溶脹”是指接觸水時體積的增加。在某些情況下，溶脹甚至可形成凝膠樣粘稠物質，微溶性藥物以分散體的形式包埋于其中。因此，術語“溶脹”和“膠凝作用”在本文中互換使用。
本文所用術語“芯”包括具有特定形狀如片、模、膠囊等的任何致密組合物。
本文所用術語“微溶性藥物”包括溶解度約為1份溶于25份或更多份水的藥物。還包括1份藥物溶于不到25份的水，但在酸性或堿性條件下，或在其它賦形劑的影響下，溶解度降低至1份溶于25份水的藥物。本發(fā)明治療藥物合適的例子包括抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗高血壓藥、精神藥物、心血管藥物、抗血小板聚集藥、鎮(zhèn)痛藥、抗菌劑、利尿藥、解痙劑等。微溶性藥物的具體例子包括格列吡嗪、多沙唑嗪、維拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、氫化可的松、布洛芬、雙氯芬酸，以及它們的組合。本文所用術語“藥物”包括游離藥物及其任何藥學上可接受的鹽。本文所用微溶性藥物可是上述市售形式；或是使用粉碎、微乳化、共熔、噴霧干燥等技術，共加工藥學上可接受的惰性賦形劑、含藥包結絡合物等的加工形式。
本文所用術語“海藻酸衍生物”包括海藻酸及其任何藥學上可接受的鹽、酯等以及它們的混合物。海藻酸鹽的具體例子包括海藻酸鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或銨鹽。具體的海藻酸酯包括海藻酸丙二醇酯。
海藻酸是天然來源的親水膠體多糖，主要由β-1，4-聯(lián)結的D-甘露糖醛酸和α-1，4-聯(lián)結的L-葡糖醛酸殘基組成。根據(jù)生成中使用的海藻的類型，甘露糖醛酸與葡糖醛酸含量的比例通常為0.4-0.9。海藻酸平均分子量約為10,000-6,00,000，在藥學領域廣泛用作穩(wěn)定劑、增厚劑、膠凝劑和乳化劑。海藻酸不溶于水，但其鹽與水形成熱不可逆凝膠，在較高pH值下粘度降低。海藻酸衍生物以白色至淡黃褐色的細絲、顆粒、小粒或粉末形式由ISPalginates公司銷售，商品名-KELACID、ALGINIC ACID HF/D、ALGINICACID DC、KETONELVCR、KELTONEHVCR、MANUCOLLKX、MANUCOL LB、MANUCOL DMF、KELCOSOL、MANUELDMB、KELCOLOIDLVF、MANUCOL ESTER ERK、改進的KELMAR、KELTOSE及其它。根據(jù)所用級別和所需的藥物釋放類型，海藻酸衍生物的量約為芯總重量的5％-98％。
達到有效水合作用使海藻酸衍生物控制溶脹的一個重要因素是各個粒子在芯中合適地分散。較差的分散體可導致形成大塊未水合海藻酸衍生物，并明顯延長水合和溶脹時間，產生不穩(wěn)定的藥物釋放類型。
得到海藻酸衍生物顆粒合適的分散體的一種方法是與滲透劑混合，降低成塊趨勢。而且，可使用滲透劑控制芯中形成的微溶性藥物分散體的粘度，并控制藥物釋放分布。
本文所用術語“滲透劑”包括所有可引起滲透的藥學上可接受的惰性水溶性化合物，參考藥典，或“Hager”以及Remington氏藥物科學。適宜用作滲透劑的化合物的例子包括無機酸的水溶性鹽如氯化鎂或硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鋰、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀；有機酸的水溶性鹽如醋酸鈉、醋酸鉀、琥珀酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉；高度水溶性的非離子有機化合物即碳水化合物如甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉子糖；水溶性氨基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸；脲和脲衍生物等以及它們的混合物。芯中所用的滲透劑的量可高達芯總重量的約60％。
本文所用術語“半透膜”是膜或包衣，水分子可通過但芯的內容物不能通過。半透膜由膜成形聚合物和其它藥學上可接受的包衣添加劑構成。膜成形聚合物在胃腸道中不代謝，即在糞便中以原型排出。膜成形聚合物包括本領域已知構建半透膜的聚合物以及美國專利3,916,899和3,977,404中所述的聚合物。半透膜成形聚合物的例子包括纖維素衍生物如醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸直鏈淀粉、醋酸氨基甲酸乙酯纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸氨基甲酸甲酯纖維素、醋酸琥珀酸酯纖維素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纖維素、醋酸碳酸乙酯纖維素、醋酸氯醋酸酯纖維素、醋酸草酸乙酯纖維素、醋酸磺酸甲酯纖維素、醋酸磺酸丁酯纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙基氨基醋酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對甲苯磺酸纖維素、醋酸丁酸纖維素；多聚環(huán)氧化物；烯烴氧化物和烷基縮水甘油醚的共聚物；聚乙二醇或聚乳酸衍生物；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等以及它們的混合物?？蛇x擇不同程度乙?；拇姿崂w維素組合作為膜成形聚合物。隨著醋酸纖維素乙?；潭鹊脑黾?，膜的滲透性降低。具體地說，可使用乙酰基含量約為8％-50％的醋酸纖維素的組合。而且，還可將其它包衣添加劑與膜成形聚合物組合，調節(jié)所需滲透性?？刂颇ず穸纫灿兄诳刂颇さ臐B透性，其約為芯重量的3％-40％。
本文所用術語“通路”涵蓋將芯的內容物釋放進入周圍介質的任何合適的裝置。該術語包括通道、孔、洞、空穴、開口等，通過半透膜，連接芯和周圍的介質?？赏ㄟ^機械鉆孔或激光打孔產生通路，或由于作用于藥物傳遞系統(tǒng)的滲透壓而形成?；谒杷幬镝尫欧植嫉男再|，可調節(jié)通路的數(shù)目和直徑。然而，通路的直徑不應大到使體液通過對流過程進入藥物傳遞系統(tǒng)。
本文所用術語“藥學上可接受的惰性賦形劑”包括生產滲透控制的劑型領域中使用和文獻所述的所有賦形劑。例子包括粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、pH調節(jié)劑、潤滑劑/助流劑、穩(wěn)定劑、增塑劑、著色劑等以及它們的混合物。
粘合劑的具體例子包括甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉、預膠化淀粉、瓊脂、西黃蓍膠、海藻酸鈉、丙二醇等，以及它們的混合物。
稀釋劑的具體例子包括碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、葡聚糖、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、白陶土、拉克替醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、壓縮糖、糖果等以及它們的混合物。
可使用表面活性劑以提高微溶性藥物的潤濕性并促進海藻酸衍生物的水合作用，包括適用于藥物組合物的非離子和離子(陽離子、陰離子、兩性離子)表面活性劑。包括聚氧乙烯化脂肪酸及其衍生物，例如聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇-20二油酸酯、聚乙二醇4-150單二月桂酸酯、聚乙二醇-20硬脂酸甘油酯；醇-油酯交換產物，例如聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如聚甘油基-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇單辛酸酯；單和二甘油酯如蓖麻油酸甘油酯；固醇和固醇衍生物；山梨糖醇酐脂肪酸酯及其衍生物，例如聚乙二醇-20失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如聚乙二醇-20十六烷基醚、聚乙二醇-10-100壬基苯酚；糖酯，例如蔗糖單棕櫚酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，稱為“泊洛沙姆”；離子表面活性劑，例如己酸鈉、甘氨膽酸鈉、大豆卵磷脂、富馬酸硬脂酯鈉、海藻酸丙二醇酯、磺基丁二酸辛酯二鈉、棕櫚酰肉毒堿等以及它們的混合物。
pH調節(jié)劑是幫助維持圍繞藥物的局部環(huán)境pH值的物質，合適的pH可以適當調節(jié)藥物的溶解行為和/或海藻酸衍生物的凝膠行為。pH調節(jié)劑的具體例子包括葡甲胺、三甲醇胺、氨、二乙醇胺、乙二胺、L-賴氨酸；堿金屬衍生物如磷酸二氫鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬衍生物如輕質氧化鎂、重質氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣等以及它們的混合物。
在格列吡嗪的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)中使用堿金屬或堿土金屬衍生物有助于達到雙相釋放。堿金屬衍生物的具體例子包括磷酸二氫鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬衍生物包括輕質氧化鎂、重質氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣等以及它們的混合物。
尤其可使用氧化鎂或氫氧化鎂。堿金屬或堿土金屬衍生物的濃度為藥物芯重量的0.1％w/w-30％w/w。
潤滑劑/助流劑的具體例子包括膠體二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化蓖麻油、脂肪酸蔗糖酯、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟等以及它們的混合物。
增塑劑的具體例子包括乙酰化三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、甘油一酯、菜籽油、橄欖油、芝麻油、乙酰基檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯等以及它們的混合物。
穩(wěn)定劑包括抗氧化劑、緩沖劑、酸等以及它們的混合物。
著色劑包括任何FDA批準的口服色素以及它們的混合物。
本文所用術語“包衣添加劑”包括包衣技術領域使用和文獻所述的所有常規(guī)包衣添加劑。例子包括流動促進劑、以及上文藥學上可接受的惰性賦形劑中所述的物質。
流動促進劑是水溶性物質，幫助從周圍介質中吸水而有助于控制半透膜的滲透性。具體例子包括羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮等以及它們的混合物。
在一個實施例中，可通過本領域現(xiàn)有技術制備格列吡嗪雙相釋放的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，例如通過粉碎、混合、制粒、篩分、填充、鑄模、噴霧、浸漬、包衣等。芯的制備過程如下將微溶性藥物、至少一種海藻酸衍生物、至少一種鎂衍生物，任選滲透劑和其它藥學上可接受的惰性賦形劑混合；將混合料任選地制粒；和將混合料/顆粒壓制成致密芯。通過涂覆含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加劑的溶液/分散體形式的包衣組合物將芯包裹在半透膜內。最后，采用合適的技術產生通過半透膜的通路。
用作制?；蛑苽浒陆M合物溶液/分散體的溶劑的例子包括二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水等以及它們的混合物。
可選地，可在半透膜下或/和上對芯涂覆添加的包衣層。添加層含有包衣添加劑并提供光滑的表面；在添加層上均勻涂覆半透膜或印刷識別標記。此外還提高了美學吸引力。
如果需要立即起效，在半透膜之上，可使用由與芯中相同或不同的藥物組成的速釋層涂覆單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)。
而且，在芯和/或速釋層中也可使用多于一種藥物的組合。
由所附說明書，本發(fā)明的這些以及其它方面將顯而易見。
以下實施例進一步闡明本發(fā)明，其是示例目的而不應解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例I.芯組成

II.預包衣組合物

III.半透膜

方法(實施例1、2和4)1.將格列吡嗪、輕質氧化鎂/氫氧化鎂、海藻酸鈉、山梨糖醇和膠體二氧化硅篩分并混合在一起形成均勻混合料。
2.將聚乙二醇、泊洛沙姆個聚乙烯基吡咯烷酮分散于異丙醇和水(75∶25w/w)的混合液中，形成35％w/w的分散體(除了實施例4的分散體濃度為43％w/w)。
3.將步驟1的混合料與步驟2的分散體制粒。
4.濕顆粒在流化床干燥器中干燥并篩分通過合適的篩。
5.將干顆粒與潤滑劑硬脂酸鎂混合，并使用合適的工具將其壓制成圓凹形的芯。
6.將羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇預包衣組合物溶解于異丙醇和二氯甲烷(60∶40w/w)混合液中，制備5％w/w的溶液。
7.在包衣鍋中用步驟6的溶液包衣步驟5的芯(僅實施例1)，形成預包衣的芯。
8.將醋酸纖維素和聚乙二醇溶解于丙酮和水(90∶10w/w)的混合液中，制備4％w/w的溶液。
9.用實施例8的溶液包衣步驟7預包衣的芯(僅實施例1)或步驟5的芯，形成半滲透包衣；烘箱內干燥。
10.使用0.6mm的機械鉆，鉆孔通過步驟9的包衣芯的半透膜，得到格列吡嗪單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)。
方法(僅實施例3)
1.將格列吡嗪、海藻酸鈉、山梨糖醇和膠體二氧化硅篩分并混合在一起形成均勻混合料。
2.將聚乙烯基吡咯烷酮溶解于異丙醇中。
3.將步驟1的混合料與步驟2的溶液制粒。
4.濕顆粒在流化床干燥器中干燥并篩分通過合適的篩。
5.將干顆粒與潤滑劑硬脂酸鎂混合潤滑，并使用合適的工具將其壓制成圓凹形的芯。
6.將羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇預包衣組合物溶解于異丙醇和二氯甲烷(60∶40w/w)混合液中。
7.在包衣鍋中用步驟6的溶液包衣步驟5的芯，形成預包衣的芯。
8.將醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇溶解于乙腈和水(80∶20w/w)的混合液中，制備3.5％w/w的溶液。
9.用步驟8的溶液包衣步驟7預包衣的芯，形成半滲透包衣；烘箱內干燥。
10.使用0.6mm的機械鉆，鉆孔通過步驟9的包衣芯的半透膜，得到格列吡嗪單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)。
在900ml磷酸緩沖液(pH 7.5)中，采用USP II溶出裝置，槳轉速為50rpm，研究格列吡嗪從實施例1-4和Pfizer銷售的Glucotrol XL(10mg)單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)中的體外釋放。試驗結果如圖1所示。
圖1顯示，大約在6小時左右開始，格列吡嗪從實施例1和2的組合物中的釋放速率急劇增加，提示雙相釋放。另一方面，不含有堿金屬或堿土金屬衍生物的實施例3和4的組合物以及Glucotrol XL(實施例5)顯示格列吡嗪的釋放速率大致維持不變。
在健康男性志愿者中，評價本發(fā)明(T)格列吡嗪的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)與Glucotrol XL(10mg)片劑(R)相比的體內行為。采用內標HPLC方法分析血樣中的格列吡嗪含量。平均血漿濃度對時間作圖如圖2所示。
上述結果清楚地表明，使用堿金屬或堿土金屬衍生物可達到格列吡嗪的雙相釋放。約發(fā)生在6小時的釋放速率的增加有助于增加結腸部位的藥物釋放，促進結腸更好地吸收。而且，如果實際需要，通過雙相釋放，單室滲透控制的系統(tǒng)有助于在下一次進餐期間達到更高的格列吡嗪濃度。
雖然舉例并描述了本發(fā)明幾個具體形式，應明白不背離本發(fā)明精神和范圍，可進行說明書和權利要求書中敘述的各種改進和組合。例如，雖然本文實施例敘述了鎂衍生物，也可使用其它堿金屬或堿土金屬衍生物得到相似的結果。并且，雖然使用格列吡嗪作為原型藥物，本發(fā)明可容易地用于其它微溶性藥物。而且，考慮到本文所述本發(fā)明變量的任何單一特征或任何任選特征的組合可被具體排除在本發(fā)明權利要求書之外，因而稱為潛在發(fā)明。因此，本發(fā)明是非限制性的，除所附權利要求書以外。
權利要求
1.一種格列吡嗪雙相釋放的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，所述傳遞系統(tǒng)包括(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一種海藻酸衍生物，(iii)至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物，和(iv)至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑；(b)包裹芯的半透膜；和(c)半透膜中至少一個通路，以將芯的內容物傳遞進入周圍介質。
2.如權利要求1所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述堿金屬衍生物選自磷酸氫二鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀；或所述堿土金屬衍生物選自輕質氧化鎂、重質氧化鎂、氫氧化鎂和氫氧化鈣。
3.如權利要求2所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述堿土金屬衍生物是氫氧化鎂。
4.如權利要求2所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述堿土金屬衍生物是輕質氧化鎂或重質氧化鎂。
5.如權利要求4所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述堿土金屬衍生物是輕質氧化鎂。
6.如權利要求1所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述堿金屬或堿土金屬衍生物的濃度約為芯的0.1％-30％w/w。
7.如權利要求1所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述芯還包含滲透劑。
8.如權利要求1所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述芯在半透膜的上面和/或下面涂覆有添加層。
9.如權利要求8所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述添加層是含有與芯中藥物相同或不同的藥物的速釋層。
10.如權利要求1所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述芯選自任何具有特定形狀的致密組合物。
11.如權利要求1所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述海藻酸衍生物選自海藻酸及其藥學上可接受的衍生物如鹽、酯等。
12.如權利要求11所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述海藻酸鹽選自海藻酸的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或銨鹽等。
13.如權利要求12所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述海藻酸鹽是海藻酸鈉。
14.如權利要求11所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述海藻酸酯是海藻酸丙二醇酯。
15.如權利要求1所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述藥學上可接受的惰性賦形劑選自粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、潤滑劑/助流劑、穩(wěn)定劑、增塑劑和著色劑。
16.如權利要求1所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述半透膜包含半透膜成形聚合物和包衣添加劑。
17.如權利要求16所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述半透膜成形聚合物選自纖維素衍生物如醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸直鏈淀粉、醋酸氨基甲酸乙酯纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸氨基甲酸甲酯纖維素、醋酸琥珀酸酯纖維素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纖維素、醋酸碳酸乙酯纖維素、醋酸氯醋酸酯纖維素、醋酸草酸乙酯纖維素、醋酸磺酸甲酯纖維素、醋酸磺酸丁酯纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙基氨基醋酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對甲苯磺酸纖維素、醋酸丁酸纖維素；多聚環(huán)氧化物；烯烴氧化物和烷基縮水甘油醚的共聚物；聚乙二醇或聚乳酸衍生物；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等。
18.如權利要求17所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述纖維素衍生物是醋酸纖維素。
19.如權利要求16所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述包衣添加劑選自流動促進劑和藥學上可接受的惰性賦形劑。
20.如權利要求19所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述流動促進劑選自羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮等。
21.如權利要求20所述的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述流動促進劑是聚乙二醇。
22.如權利要求7所述的單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述滲透劑選自無機酸的水溶性鹽如氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鋰、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀；有機酸的水溶性鹽如醋酸鈉、醋酸鉀、琥珀酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉；高度水溶性的非離子有機化合物如碳水化合物如甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉子糖；水溶性氨基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸；脲和脲衍生物。
23.如權利要求22所述的單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述滲透劑是山梨糖醇。
24.一種制備單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)的方法，所述方法包括以下步驟(a)將微溶性藥物、至少一種海藻酸衍生物、至少一種用作pH調節(jié)劑的堿金屬或堿土金屬衍生物和至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑混合形成混合料；(b)用粘合劑將混合料任選地制粒；(c)將混合料/顆粒壓制成致密芯；(d)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加劑的包衣組合物溶液/分散體包裹芯；和(e)在半透膜中產生至少一個通路。
25.如權利要求24所述的方法，其特征在于，步驟(a)的混合料還含有滲透劑。
26.如權利要求24所述的方法，其特征在于，所述造?；虬陆M合物的溶液/分散體在一種或多種選自以下的溶劑中形成二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水。
27.一種使格列吡嗪從含有格列吡嗪、至少一種海藻酸衍生物和至少一種堿金屬或堿土金屬衍生物的單室滲透控制的藥物傳遞系統(tǒng)中體外/體內雙相釋放的方法。
28.如權利要求27所述的方法，其特征在于，格列吡嗪釋放的第二相約在3-12小時開始。
全文摘要
本發(fā)明涉及格列吡嗪的單室滲透控制的傳遞系統(tǒng)，提供格列吡嗪的雙相釋放。
文檔編號A61K9/22GK1805734SQ200480016223
公開日2006年7月19日 申請日期2004年5月6日 優(yōu)先權日2003年5月6日
發(fā)明者R·?？? N·B·維斯瓦納塔, R·S·拉古瓦希, A·K·朗帕爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司