專利名稱：1.3.4－三氮雜－非那烯和1,3,4,6－四氮雜非那烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制表皮生長因子受體(″EGFR′)酪氨酸激酶的新1，3，4-三氮雜-非那烯(phenalene)和1，3，4，6-四氮雜非那烯衍生物。這些化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類具有抗增殖活性且特別用于治療或控制癌癥，特別是實(shí)體瘤。本發(fā)明還涉及含有這類化合物的藥物組合物并涉及治療或控制癌癥的方法，最具體的是治療或控制乳腺、肺、結(jié)腸和前列腺腫瘤的方法。最后，本發(fā)明還涉及用于制備本文公開的新非那烯衍生物的新中間體化合物。
受體酪氨酸激酶是參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的跨膜蛋白。特別地，它們將生長因子信號從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f到控制諸如生長、分化和血管發(fā)生這類關(guān)鍵功能的某些胞內(nèi)過程中。A.A.Adjei《未來藥物》(Drugs ofthe Future)2001，26(11)1087-1092。
許多癌癥與異常信號傳導(dǎo)有關(guān)。特別地，經(jīng)由酪氨酸激酶的失調(diào)的信號傳導(dǎo)在癌的生長與擴(kuò)散中起關(guān)鍵作用。A.D.Laird和J.M.Cherrington《專業(yè)藥物研究觀點(diǎn)》(Expert Opin.Invetig.Drugs)，2003，12(1)51-64。一族受體酪氨酸激酶為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些受體在許多上皮癌中超表達(dá)且涉及腫瘤侵害性。
受體酪氨酸激酶(RTKs)且特別是EGFR在癌的生長和擴(kuò)散中的作用得到充分確立。參見Laird和Cherrington，文獻(xiàn)同上；和Adjey，文獻(xiàn)同上。由此存在開發(fā)RTKs且特別是EGFR的小分子抑制劑的深入研究。
就抑制EGFR的化合物及其治療應(yīng)用的綜述而言，參見Laird和Cherrington，文獻(xiàn)同上；文獻(xiàn)同上；《未來藥物》(Drugs of the Future)2002，27(4)339-345；M.R.Myers等《生物有機(jī)和藥物化學(xué)特性》(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters)，1997，7(4)421-424；A.J.Bridges等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，1996，39267-276；G.W.Rewcastle等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1995，383482-3487。
本發(fā)明涉及如下通式的新1，3，4-三氮雜-非那烯和1，3，4，6-四氮雜非那烯衍生物或其藥物上可接受的鹽或酯類 其中Z為C或N；R1和R2獨(dú)立地選自H、低級烷基、被OR6取代的低級烷基、NR6R7、雜環(huán)和雜芳基；R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Cl和Br；R5選自H、OH、SH、氧代、硫酮和C1-C3烷基；且R6和R7各自獨(dú)立地選自H和低級烷基，或另一方面，NR6R7彼此可以形成含有3-7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)任選包括至多三個(gè)其它雜原子且任選被一個(gè)或多個(gè)低級烷基取代。
上述通式中的虛線表示在Z與連接R5的碳原子之間或碳原子與R5之間存在雙鍵。虛線的應(yīng)用是描述互變異構(gòu)體形式在本領(lǐng)域中眾所周知。
這些化合物抑制表皮生長因子受體(″EGFR″)酪氨酸激酶。這些化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類具有抗增殖活性且特別用于治療或控制癌癥，特別是實(shí)體瘤。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥物上可接受的鹽或酯，和藥物上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療或控制癌癥，更具體地說是治療或控制實(shí)體瘤，最具體的情況是治療或控制乳腺、肺和結(jié)腸和前列腺腫瘤的方法，通過對需要這類療法的患者給予治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或酯來進(jìn)行。
最終，本發(fā)明還涉及用于制備通式I化合物的新中間體化合物。
本文所用的下列術(shù)語應(yīng)具有如下定義。
″烷基″單獨(dú)或與另一術(shù)語的組合，例如烷基-雜環(huán)表示含有1-12個(gè)，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴。優(yōu)選的烷基為含有1-6個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的″低級烷基″。典型的低級烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。本文所用的C1-C3烷基指的是含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
芳基單獨(dú)或與另一術(shù)語組合指的是單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳族碳環(huán)烴基，優(yōu)選6-10元芳族環(huán)系。優(yōu)選的芳基包括，但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
″有效量″指的是有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長所治療受試者存活的用量。
″鹵素″指的是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
″雜原子″指的是選自N、O和S的原子。
″雜芳基″指的是含有至多兩個(gè)環(huán)的芳族雜環(huán)系。優(yōu)選的雜芳基包括，但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡啶、吡嗪基、噁唑基、thiaxolyl、喹啉基、嘧啶基、咪唑和四唑基。
″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″指的是3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和非芳族環(huán)基，其中1-4個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧或硫或其組合的雜原子，剩余的環(huán)原子為C。優(yōu)選的雜環(huán)的實(shí)例為哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、二氫吲哚、四氫吡喃基、硫代嗎啉代、五甲撐硫和亞戊基砜。
″IC50″指的是抑制50％測定的特異性活性所需的本發(fā)明具體化合物的濃度。可以特別如下文實(shí)施例23中所述測定IC50。
″氧代″指的是＝O。
″藥物上可接受的酯″指的是帶有醇或羧基的通式I的常規(guī)酯化的化合物，這些酯類保留了通式I化合物的生物有效性和特性且在體內(nèi)(生物體內(nèi))被裂解成相應(yīng)的醇或羧酸。在體內(nèi)被裂解(在被水解的情況中)成相應(yīng)的羧酸(R40C(＝O)OH)的酯基的實(shí)例為可以被NR41R42取代的低級烷基酯類，其中R41和R42為低級烷基或其中NR41R42彼此形成單環(huán)脂族雜環(huán)，諸如吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基哌嗪等；和通式R40C(＝O)OCHR43OC(＝O)的碳酸酯類，其中R43為氫或甲基。R40為本發(fā)明的化合物。它以其羧酸形式表示(在作為酯對患者給藥和被裂解成相應(yīng)的酸后)。
低級烷基酯類的實(shí)例為乙?；?、丙?；孽ヮ惖取１籒R41R42取代的低級烷基酯類的實(shí)例為二乙氨基乙?；?-(4-嗎啉基)乙?；?-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；孽ヮ惖?。碳酸酯類的實(shí)例為乙酰氧基-甲氧基-甲?；?-(二甲氨基)乙酰氧基-甲氧基-甲酰基的酯類。
有關(guān)用于遞送藥物化合物的酯類的實(shí)例和應(yīng)用的其它信息可以獲自《前體藥物設(shè)計(jì)》(Design of Prodrugs.)Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)。另外，參見H.Ansel等《藥物劑型與遞藥系統(tǒng)》(Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)108-109頁；Krogsgaard-Larsen等《藥物設(shè)計(jì)與研發(fā)教科書》(Textbook of Drug Designand Development)(第2版1996)152-191頁；H.Gao等《合成》(Synthesis)2000，329-351；J.Alexander等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1988，31，318-322。
″藥物上可接受的鹽″指的是保留通式I化合物的生物有效性和特性且由合適的非毒性有機(jī)酸或無機(jī)酸或有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的常用酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括那些來源于無機(jī)酸和那些來源于有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述的有機(jī)酸諸如對甲苯磺酸、水楊酸。甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實(shí)例包括那些來源于銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽，諸如氫氧化四甲基銨。將藥物化合物(即藥物)轉(zhuǎn)化成鹽的化學(xué)修飾是制藥化學(xué)技術(shù)人員眾所周知獲得改善的化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解性的技術(shù)。例如，參見H.Ansel等《藥物劑型與遞藥系統(tǒng)》(Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457頁。
″藥物上可接受的″，諸如藥物上可接受的載體、賦形劑等指的是藥理上可接受的且基本上對給予特定化合物的受試者而言非毒性的。
被取代的烷基中的″取代″指的是除非另有說明，取代可以在一個(gè)或多個(gè)位置上進(jìn)行，在每個(gè)位置上的取代基獨(dú)立地選自具體選項(xiàng)。
″治療有效量″指的是顯著抑制人腫瘤細(xì)胞、包括人腫瘤細(xì)胞系的增殖和/或預(yù)防其分化的通式I的至少一種化合物或其藥物上可接受的鹽或酯的用量。
″硫酮″表示非末端碳原子上的＝S。
本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中涉及如下通式的化合物或其藥物上可接受的鹽或酯類 其中Z和R1-R5如上述所定義。
在通式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Z為N。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為C。
在通式I化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立為低級烷基，優(yōu)選甲基。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R2均為甲基。
在通式I化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3和R4獨(dú)立地選自H、Br、Cl和F，最優(yōu)選H。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3和R4均為H。
在通式I化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R5選自＝O、＝S、H和低級烷基，最優(yōu)選H和低級烷基。
下列化合物為本發(fā)明的優(yōu)選化合物8，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮(實(shí)施例1D)；8，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮(實(shí)施例2)；8，9-二甲氧基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯(實(shí)施例3)；8，9-二甲氧基-2-甲基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯(實(shí)施例4)；2-乙基-8，9-二甲氧基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯(實(shí)施例5)；3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯(實(shí)施例6C)；3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮(實(shí)施例7)；3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-2-甲基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯(實(shí)施例8)；3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮(實(shí)施例9)；3-(3-溴-苯基)-2-乙基-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯(實(shí)施例10)；3-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮(實(shí)施例11C)；3-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-2-甲基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯(實(shí)施例12)；3-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯(實(shí)施例13C)；3-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮(實(shí)施例14)；7，8-二甲氧基-5-甲基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例15G)；4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例16G)；4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例17G)；4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例18G)；4-(4-溴-2-氟-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例19G)；7，8-二甲氧基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例20B)；4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例21B)；和4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例22B)。
本文公開和上述通式I包括的化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明的目的在于包括這些化合物的任意互變或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式或這類形式的混合物且不限于上述通式中所述的互變或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式。
可以通過任意常規(guī)方式制備本發(fā)明的化合物。實(shí)施例中提供了合成這些化合物的合適的方法。一般來說，可以按照下述合成途徑制備通式I的化合物。
方案1 方案2 方案3 方案4
方案5 方案6 將立體異構(gòu)體混合物分離成旋光純的立體異構(gòu)體(當(dāng)通式I的化合物為手性時(shí))。
可以按照已知的方法，諸如拆分或手性高效液相色譜法(也稱作手性HPLC)對通式I的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)進(jìn)行任選分離。拆分法是眾所周知的且概括在《異構(gòu)體、外消旋物和拆分》(″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″)(Jacques，J.等，John Wiley&Sons，NY，1981)中。手性HPLC法也是眾所周知的且概括在《用液相色譜法分離的對映體》(″Separation of Enantiomersby Liquid Chromatographic Methods″)(Pirkle，W.H.和Finn J.《不對稱合成雜志》《Asymmetric Synthesis》，第1卷，Morrison，J.D.，Ed.，Academic Press，Inc.，NY 1983，第87-124頁)中。
將帶有堿性氮的通式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。
可以通過常規(guī)方式將帶有堿性氮的通式I的化合物任選轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。例如，可以用無機(jī)酸或用合適的有機(jī)酸處理所述化合物，其中所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，所述的合適的有機(jī)酸諸如乙酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
將帶有羧酸基團(tuán)的通式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的堿金屬鹽。
可以通過常規(guī)方式將帶有羧酸基團(tuán)的通式I的化合物任選轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的堿金屬鹽。例如，可以用無機(jī)堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等處理所述化合物。
將帶有醇或羧酸基團(tuán)的通式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酯。
可以通過常規(guī)方式將帶有醇或羧酸基團(tuán)的通式I的化合物任選轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酯。形成酯的條件取決于分子上其它官能團(tuán)對反應(yīng)條件的穩(wěn)定性。如果分子上的其它部分對酸性條件穩(wěn)定，那么可以便利地通過在無機(jī)酸(例如硫酸)在醇中的溶液中加熱制備酯。另一方面，可以通過使醇與酸酐或?；u在本領(lǐng)域中公知的條件下縮合制備酯。如果分子對酸性條件不穩(wěn)定，那么可能保留的的制備酯的其它方法包括用醇和酸在有偶聯(lián)試劑存在下和任選有其它可以加速反應(yīng)的試劑存在下處理所述化合物。許多這類偶聯(lián)試劑為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。兩個(gè)實(shí)例為二環(huán)己基碳二亞胺和三苯膦/偶氮二甲酸二乙酯。就將二環(huán)己基碳二亞胺用作偶聯(lián)試劑的情況而言，便利的是在下列條件下進(jìn)行反應(yīng)用醇、二環(huán)己基碳二亞胺處理酸，且在任選有催化量(0-10mol％)的N，N-二甲氨基吡啶存在的惰性溶劑中，諸如鹵化烴(例如二氯甲烷)，反應(yīng)溫度約為0℃-約室溫，優(yōu)選在約室溫下。就將三苯膦/偶氮二甲酸二乙酯用作偶聯(lián)試劑的情況而言，便利的是在下列條件下進(jìn)行反應(yīng)在約0℃-約室溫，優(yōu)選在約0℃下在惰性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃)或芳族烴(例如苯)中用醇、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯處理所述酸。
在可選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物包括至少一種通式I的化合物或其鹽或酯和藥物上可接受的賦形劑和/或載體。
可以通過口服給予這些藥物組合物，例如以片劑、包衣片、錠劑、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。還可以通過直腸給予它們，例如以栓劑形式，或通過非腸道給予它們，例如以注射液形式。
可以按照本領(lǐng)域中公知的方式，例如通過常規(guī)混合、包囊、溶解、制粒、乳化、包埋、制錠或凍干法制備包括通式I化合物和/或其鹽或酯類的本發(fā)明藥物組合物?？梢允褂弥委煻栊詿o機(jī)或有機(jī)載體配制這些藥物組合物?？梢詫⑷樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊的這類載體。用于軟膠囊的合適的載體包括植物油、蠟和脂肪。隨活性物質(zhì)性質(zhì)的不同，就軟膠囊而言，一般部需要載體。用于制備溶液和糖漿劑的合適的載體為水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。合適的注射用載體為水、醇類、多元醇類、甘油、植物油、磷脂類和表面活性劑。用于栓劑的合適的載體為天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體多元醇類。
藥物制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)，包括非通式I化合物的那些活性組分。
劑量如上所述，本發(fā)明的化合物，包括通式I的化合物用于治療或控制細(xì)胞增殖性疾病，包括癌癥的化學(xué)預(yù)防。將化學(xué)預(yù)防定義為通過阻斷開始的誘變情況或通過阻斷已經(jīng)發(fā)生損傷的癌前期細(xì)胞的發(fā)展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)來抑制侵害性癌的發(fā)展。這些化合物和含有所述化合物的制劑特別用于治療或控制實(shí)體瘤，諸如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺的腫瘤。
本發(fā)明化合物的治療有效量指的是有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長所治療受試者存活的化合物用量。對治療有效量的測定屬于本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的治療有效量或劑量可以在寬限內(nèi)改變且可以按照本領(lǐng)域中公知的方式測定。在每種特定情況中，根據(jù)個(gè)體需要調(diào)整這類劑量，包括所給予的具體化合物、所治療的疾病和所治療的患者。一般來說，就對體重約70Kg的成年人進(jìn)行口服或非腸道給藥而言，約10mg-約10,000mg，優(yōu)選約200mg-約1,000mg的每日劑量應(yīng)是合適的，不過，如果指明，可以超過上限?？梢詫⑷談┝孔鳛閱蝿┝炕蚍謩┝拷o藥，或?qū)Ψ悄c道給藥而言，可以作為連續(xù)輸注給藥。
聯(lián)用可以將本發(fā)明的化合物與已知抗癌療法聯(lián)用(聯(lián)合給予或依次給予)，所述的抗癌治療諸如放射療法或細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒性劑，諸如，但不限于DNA相互作用活性劑，諸如順鉑或多柔比星；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，諸如依托泊苷；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，諸如CPT-11或托泊替康；微管蛋白相互作用活性劑，諸如紫杉醇、多西他賽或大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥；激素藥，諸如他莫昔芬；胸苷酸合酶抑制劑(thymidilate synthase inhibitors)，諸如5-氟尿嘧啶；和抗代謝物，諸如甲氨蝶呤。通式I的化合物還可以與p53反式激活調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。
如果配制成固定劑量，那么上述聯(lián)用產(chǎn)品包括上述范圍劑量內(nèi)的本發(fā)明化合物和其它藥物活性劑或經(jīng)批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的治療。當(dāng)同時(shí)給藥或聯(lián)用不適宜時(shí)，還可以將通式I的化合物與已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性劑依次給藥。本發(fā)明并不限于給藥順序可以在給予已知抗癌藥或細(xì)胞毒性劑前或之后給予通式I的化合物。
中間體本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中還涉及用于制備通式I化合物的新中間體。這些新中間體包括下列化合物(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺(實(shí)施例15E)；5-碘甲基-7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例15F)；5-烯丙基-4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(實(shí)施例16D)；(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(實(shí)施例16E)；4-(4-氯-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例16F)；5-烯丙基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(實(shí)施例17D)；
(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺(實(shí)施例17E)；4-(3-溴-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例17F)；5-烯丙基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(實(shí)施例18D)；(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-胺(實(shí)施例18E)；4-(3-氯-4-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例18F)；5-烯丙基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(實(shí)施例19D)；(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-溴-2-氟-苯基)-胺(實(shí)施例19E)；4-(4-溴-2-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(實(shí)施例19F)；7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇(實(shí)施例20A)；7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇(實(shí)施例21A)；和7，8-二甲氧基-4-(3-溴-苯基)-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇(實(shí)施例22A)。
實(shí)施例下列實(shí)施例解釋了用于合成和使用本發(fā)明化合物和制劑的優(yōu)選方法。這些實(shí)施例和制劑是解釋性的且不起限定作用。應(yīng)理解存在其它屬于如本文后附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的實(shí)施方案。
實(shí)施例中使用的縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺TLC薄層色譜法DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯實(shí)施例1
8，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮 C17H14N4O3MW 322.33步驟A6，7-二甲氧基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮 C10H19N3O5MW251.20按照Chao，Qi；Deng，Lynn；Shili，Hsiencheng；Leoni，Lorcnzo M.；Genini，Davide；Carson，Dennis A.；Cottam，Howard B.在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem)1999，42，3860-3873中所述的步驟制備6，7-二甲氧基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮，為淡黃色固體。
步驟B(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺 C16H14N4O4MW 326.31向6，7-二甲氧基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(1.0g，3.98mmol)(來自實(shí)施例1，步驟A，上文)在SOCl2(20mL)(Aldrich)中的溶液中加入幾滴DMF。然后在90℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(30mL)，然后加入苯胺(0.36mL，3.98mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺，為黃色固體。(產(chǎn)率0.9g，70％)。
步驟C6，7-二甲氧基-N4-苯基-喹唑啉-4，5-二胺 C16H16N4O2MW 296.33向(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺(1.0g，3.14mmol)(來自實(shí)施例1，步驟B，上文)、NH4Cl(1.7g，31.4mmol)在MeOH、H2O和CHCl3(40mL，2∶1∶1)中的溶液中加入Zn粉(2.0g，31.4mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后過濾該混合物，濃縮濾液且然后用氯仿(100mL)提取。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2(1∶1)作為洗脫劑，從而得到所需的6，7-二甲氧基-N4-苯基-喹唑啉-4，5-二胺，為黃色樹膠(產(chǎn)率0.5g，54％)。
步驟D8，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮 C17H14N4O3MW 322.33向6，7-二甲氧基-N4-苯基-喹唑啉-4，5-二胺(0.2g，0.68mmol)(來自實(shí)施例1，步驟C，上文)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中加入1，1′-羰二咪唑(0.55g，3.4mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.04)作為洗脫劑，從而得到所需的8，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮，為黃色固體。(產(chǎn)率0.13g，59％)。
實(shí)施例28，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮 C17H14N4O2SMW 338.39向6，7-二甲氧基-N4-苯基-喹唑啉-4，5-二胺(80mg，0.27mmol)(來自實(shí)施例1，步驟C，上文)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入1，1′-硫代羰二咪唑(0.58g，3.24mmol)(Fluka)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.04)作為洗脫劑，從而得到所需的8，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮，為灰色固體。(產(chǎn)率50mg(55％)。
實(shí)施例38，9-二甲氧基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C17H14N4O2MW 306.32將6，7-二甲氧基-N4-苯基-喹唑啉-4，5-二胺(80mg，0.27mmol)(來自實(shí)施例1，步驟C，上文)在甲酸(5mL)中的溶液在110℃下加熱2小時(shí)。然后將NaOH水溶液加入到該反應(yīng)混合物中至pH 10-12。用氯仿(50mL)稀釋該溶液。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.04)作為洗脫劑，從而得到所需的8，9-二甲氧基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯，為白色固體。(產(chǎn)率45mg，54％)。
實(shí)施例48，9-二甲氧基-2-甲基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C18H16N4O2MW 320.35將6，7-二甲氧基-N4-苯基-喹唑啉-4，5-二胺(60mg，0.20mmol)(來自實(shí)施例1，步驟C，上文)在乙酐(2mL)中的溶液在150℃下加熱2小時(shí)。然后將NaOH水溶液加入到該反應(yīng)混合物中至pH 10-12。用氯仿(50mL)稀釋該溶液。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.04)作為洗脫劑，從而得到所需的8，9-二甲氧基-2-甲基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯，為黃色固體。(產(chǎn)率20mg，62％)。
實(shí)施例52-乙基-8，9-二甲氧基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C19H18N4O2MW 334.38將6，7-二甲氧基-N4-苯基-喹唑啉-4，5-二胺(130mg，0.44mmol)(來自實(shí)施例1，步驟C，上文)在丙酸酐(3mL)(Aldrich)中的溶液在170℃下加熱2小時(shí)。然后將NaOH水溶液加入到該反應(yīng)混合物中至pH 10-12。用氯仿(50mL)稀釋該溶液。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的2-乙基-8，9-二甲氧基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯，為橙色固體。(產(chǎn)率21mg，14％)。
實(shí)施例63-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C17H13BrN4O2MW 385.23步驟A(3-溴-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺 C16H13BrN4O4MW 405.22向6，7-二甲氧基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(1.0g，3.98mmol)(來自實(shí)施例1，步驟A，上文)在SOCl2(20mL)(Aldrich)中的溶液中加入幾滴DMF(0.05mL)。然后在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(30mL)，然后加入3-溴苯胺(0.69g，3.98mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)。除去溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的(3-溴-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺，為黃色固體。(產(chǎn)率1.2g，74％)。
步驟BN4-(3-溴-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺 C16H15BrN4O2MW 375.23向(3-溴-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(0.2g，0.49mmol)(來自實(shí)施例6，步驟A，上文)和NH4Cl(0.26g，4.94mmol)在MeOH、H2O和CHCl3(30mL，6∶1∶1)的混合物中的溶液中加入Zn粉(0.64g，9.87mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后過濾該混合物，濃縮濾液且然后用氯仿(100mL)提取。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的N4-(3-溴-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺，為黃色樹膠。(產(chǎn)率0.1g，54％)。
步驟C3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C17H13BrN4O2MW 385.23將N4-(3-溴-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(100mg，0.27mmol)(來自實(shí)施例6，步驟B上文)在甲酸(5mL)中的溶液在110℃下加熱2小時(shí)。然后將NaOH水溶液加入到該反應(yīng)混合物中至pH 10-12。用氯仿(100mL)稀釋該溶液。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.04)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯，為棕色固體。(產(chǎn)率86mg，83％)。
實(shí)施例73-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮 C17H13BrN4O3MW 401.23向N4-(3-溴-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(0.15g，0.40mmol)(來自實(shí)施例6，步驟B，上文)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中加入1，1′-羰二咪唑(0.65g，4.0mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮，為棕色固體。(產(chǎn)率0.12g，75％)。
實(shí)施例83-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-2-甲基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C18H15BrN4O2MW 399.26將N4-(3-溴-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(120mg，0.32mmol)(來自實(shí)施例6，步驟B，上文)在乙酐(3mL)中的溶液在150℃下加熱2小時(shí)。然后將NaOH水溶液加入到該反應(yīng)混合物中至pH 10-12。用氯仿(50mL)稀釋該溶液。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-2-甲基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯，為棕色固體。(產(chǎn)率60mg，47％)。
實(shí)施例93-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮 C17H13BrN4O2SMW 417.29向N4-(3-溴-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(80mg，0.21mmol)(來自實(shí)施例6，步驟B，.上文)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中加入1，1′-硫代羰二咪唑(0.38g，2.13mmol)(Fluka)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶2∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮，為黃色固體。(產(chǎn)率80mg，91％)。
實(shí)施例103-(3-溴-苯基)-2-乙基-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C19H17BrN4O2MW 413.28將N4-(3-溴-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(120mg，0.32mmol)(來自實(shí)施例6，步驟B，上文)在丙酸酐(3mL)(Aldrich)中的溶液在170℃下加熱2小時(shí)。然后將NaOH水溶液加入到該反應(yīng)混合物中至pH10-12。用氯仿(50mL)稀釋該溶液。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(3-溴-苯基)-2-乙基-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯，為棕色固體。(產(chǎn)率50mg，38％)。
實(shí)施例113-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮 C17H13ClN4O3MW 356.77步驟A(3-氯-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺 C16H13ClN4O4MW 360.76將6，7-二甲氧基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(0.5g，1.99mmol)(來自實(shí)施例1，步驟A，上文)在SOCl2(20mL)(Aldrich)和幾滴DMF(0.05mL)中的溶液在90℃下攪拌的同時(shí)加熱3小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(30mL)，然后加入3-氯苯胺(0.25g，1.99mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并通過色譜法純化殘余物使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶2∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的(3-氯-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺，為黃色固體。(產(chǎn)率0.4g，56％)。
步驟BN4-(3-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺 C16H15ClN4O2MW 330.78向(3-氯-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(0.2g，0.55mmol)(來自實(shí)施例11，步驟A，上文)和NH4Cl(0.24g，4.43mmol)在MeOH、H2O和CHCl3(50mL，2∶1∶12)的混合物中的溶液中加入Zn粉(0.72g，11mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后過濾該混合物。濃縮濾液且然后用氯仿(100mL)提取。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的N4-(3-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺，為橙色樹膠。(產(chǎn)率0.1g，55％)。
步驟C3-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮 C12H13ClN4O3MW 356.77向N4-(3-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(80mg，0.24mmol)(來自實(shí)施例11，步驟B，上文)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入1，1′-羰二咪唑(0.2g，1.21mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮，為棕色固體。(產(chǎn)率50mg，58％)。
實(shí)施例123-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-2-甲基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C18H15ClN4O2MW 354.80將N4-(3-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(0.2g，0.60mmol)(來自實(shí)施例11，步驟B上文)在乙酐(3mL)中的溶液在150℃下加熱2小時(shí)。然后將NaOH水溶液加入到該反應(yīng)混合物中至pH 10-12。用氯仿(50mL)稀釋該溶液。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-2-甲基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯，為黃色固體。(產(chǎn)率90mg，42％)。
實(shí)施例133-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C17H13ClN4O2MW 340.77步驟A(4-氯-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺
C16H13ClN4O4MW 360.76向6，7-二甲氧基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(0.5g，1.99mmol)(來自實(shí)施例1，步驟A，上文)在SOCl2(20mL)(Aldrich)中的溶液中加入幾滴DMF(0.05mL)。然后在90℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(30mL)，然后加入4-氯苯胺(0.25g，1.99mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)。除去溶劑并通過色譜法純化殘余物使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶2∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的(4-氯-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺，為黃色固體。(產(chǎn)率0.5g，70％)。
步驟BN4-(4-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺 C16H15ClH4O2MW 330.78向(4-氯-苯基)-(6，7-二甲氧基-5-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(0.2g，0.55mmol)(來自實(shí)施例13，步驟A，上文)和NH4Cl(0.24g，4.43mmol)在MeOH、H2O和CHCl3(50mL，2∶1∶12)的混合物中的溶液中加入Zn粉(0.72g，11mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后過濾該混合物，濃縮濾液且然后用氯仿(500mL)提取。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的N4-(4-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺，為黃色樹膠。(產(chǎn)率0.16g，88％)。
步驟C3-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯 C17H13ClN4O2MW 340.77將N4-(4-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(160mg，0.48mmol)(來自實(shí)施例13，步驟B，上文)在甲酸(2mL)中的溶液在110℃下加熱2小時(shí)。然后將NaOH水溶液加入到該反應(yīng)混合物中至pH 10-12。用氯仿(100mL)稀釋該溶液。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯，為灰白色固體。(產(chǎn)率96mg，59％)。
實(shí)施例143-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮 C17H13ClN4O2SMW 372.84向N4-(4-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4，5-二胺(120mg，0.36mmol)(來自實(shí)施例13，步驟B，上文)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入1，1′-硫代羰二咪唑(0.65g，3.63mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶3∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的3-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮，為黃色固體。(產(chǎn)率110mg，82％)。
實(shí)施例157，8-二甲氧基-5-甲基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H17N3O2MW 319.37步驟A6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉 C17H15N3O3MW 309.33按照Gibson，K.H.等在《生物有機(jī)與藥物化學(xué)通訊》(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters)，1997，7(21)，2723-2728中所述的步驟合成6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮。向6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮(1.2g，5.13mmol)在SOCl2(30mL)(Aldrich)中的溶液中加入幾滴DMF(0.1mL)。然后在100℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(30mL)，然后加入苯胺(0.47mL，5.13mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉，為白色固體。(產(chǎn)率1.0g，63％)。
步驟B7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉-6-醇
C15H13N3O2MW 267.29向6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉(1.01g，3.27mmol)(來自實(shí)施例15，步驟A，上文)在MeOH(30mL)中的溶液中加入NH4OH水溶液(29％，2.0g，31.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)且然后在100℃下加熱1.5小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到所需的7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉-6-醇，為白色固體。(產(chǎn)率0.6g，69％)。
步驟C(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺 C18H17N3O2MW 307.36向7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉-6-醇(0.56g，2.1mmol)(來自實(shí)施例15，步驟B，上文)在丙酮(50mL)中的溶液中加入K2CO3(1.45g，10mmol)和烯丙基溴(0.2mL，2.3mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾且然后濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶4∶0.04)作為洗脫劑，從而得到所需的(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺，為黃色固體。(產(chǎn)率0.6g，93％)。
步驟D5-烯丙基-7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉-6-醇
C18H17N3O2MW 307.36將(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺(0.30g，0.98mmol)(來自實(shí)施例15，步驟C，上文)在鄰-二甲苯(50mL)中的溶液在150℃下加熱7小時(shí)。在該期限結(jié)束時(shí)，TLC分析顯示原料幾乎完全消耗且形成作為主要斑點(diǎn)的所需產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.04)作為洗脫劑，從而提供所需的5-烯丙基-7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉-6-醇，為灰白色固體。(產(chǎn)率0.26g，87％)。
步驟E(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺 C19H19N3O2MW 321.38向5-烯丙基-7-甲氧基-4-苯基氨基-喹唑啉-6-醇(0.16g，0.524mmol)(來自實(shí)施例15，步驟D，上文)在丙酮(30mL)中的溶液中加入K2CO3(0.36g，2.62mmol)和甲基碘(0.15g，1.05mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾且然后濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶5∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺，為淡黃色固體。(產(chǎn)率0.13g，77％)。
步驟F5-碘甲基-7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H18IN3O2MW 447.27向(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺(0.12g，0.37mmol)(來自實(shí)施例15，步驟E，上文)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入I2(0.24g，1.87mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用飽和Na2SO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶2∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的5-碘甲基-7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為淡黃色固體。(產(chǎn)率0.11g，66％)。
步驟G7，8-二甲氧基-5-甲基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H17N3O2MW 319.37向5-碘甲基-7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(0.1g，0.22mmol)(來自實(shí)施例15，步驟F，上文)在甲苯(20mL)中的溶液中加入DBU(73μl，0.49mmol)(Fluka)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。然后用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用H2O洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的7，8-二甲氧基-5-甲基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為淡黃色固體。(產(chǎn)率50mg，71％)。
實(shí)施例16
4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H16ClN3O2MW 353.81步驟A6-乙酰氧基-4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉 C17H14ClN3O3MW 343.76向6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮(1.0g，4.26mmol)(來自實(shí)施例15，步驟A，上文)在SOCl2(12.5mL)(Aldrich)中的溶液中加入幾滴DMF。然后在100℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(20mL)，然后加入4-氯苯胺(0.6g，4.69mmol)(Fluka)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到所需的6-乙酰氧基-4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉，為灰色固體。(產(chǎn)率1.45g，99％)。
步驟B4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 C15H12ClN3O2MW 301.73向6-乙酰氧基-4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉(1.4g，4.07mmol)(來自實(shí)施例16，步驟A，上文)在MeOH(35mL)中的溶液中加入NH4OH水溶液(29％，0.82ml，12.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在100℃下加熱1.5小時(shí)。隨后將該混合物冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到所需的4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，為灰色固體。(產(chǎn)率0.67g，55％)。
步驟C(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺 C18H16ClN3O2MW 341.79向4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(0.61g，2.02mmol)(來自實(shí)施例16，步驟B，上文)在丙酮(50mL)中的溶液中加入K2CO3(0.84g，6.06mmol)和烯丙基溴(0.52mI，6.06mmol)(Aldrich)。然后在90℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾并濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.01)作為洗脫劑，從而得到所需的(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺，為白色固體。(產(chǎn)率0.5g，72％)。
步驟D5-烯丙基-4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 C18H16ClN3O2MW 341.79將(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(0.50g，1.46mmol)(來自實(shí)施例16，步驟C，上文)在鄰-二甲苯(50mL)中的溶液在150℃下加熱7小時(shí)。在該期限結(jié)束時(shí)，TLC分析顯示原料幾乎完全消耗且形成作為主要斑點(diǎn)的所需產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑并通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/Et3N(1∶0.04)作為洗脫劑，從而得到所需的5-烯丙基-4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，為灰白色固體。(產(chǎn)率0.4g，80％)。
步驟E(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺 C19H18ClN3O2MW 355.82向5-烯丙基-4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(0.45g，1.32mmol)(來自實(shí)施例16，步驟D，上文)在丙酮(30mL)中的溶液中加入K2CO3(0.36g，2.6mmol)和甲基碘(0.75g，5.3mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾且然后濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶2∶0.01)作為洗脫劑，從而得到所需的(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺，為淡黃色固體。(產(chǎn)率0.3g，84％)。
步驟F4-(4-氯-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H17ClIN3O2MW 481.71向(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(0.3g，0.85mmol)(來自實(shí)施例16，步驟E，上文)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入I2(0.53g，4.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用飽和Na2SO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(2∶1∶0.01)作為洗脫劑，從而得到所需的4-(4-氯-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為白色固體。(產(chǎn)率0.15g，37％)。
步驟G4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H16ClN3O2MW 353.81向4-(4-氯-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(0.15g，0.31mmol)(來自實(shí)施例16，步驟F，上文)在甲苯(50mL)中的溶液中加入DBU(0.46mL，3.1mmol)(Fluka)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。然后用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用H2O洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為淡黃色固體。(產(chǎn)率0.1g，91％)。
實(shí)施例174-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H16BrN3O2MW 398.25
步驟A6-乙酰氧基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉 C17H14BrN3O3MW 388.22向6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮(1.0g，4.26mmol)(來自實(shí)施例15，步驟A，上文)在SOCl2(12.5mL)(Aldrich)中的溶液中加入幾滴DMF(0.1mL)。然后在100℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(20mL)，然后加入3-溴苯胺(0.806g，4.69mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到6-乙酰氧基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉，為灰色固體。(產(chǎn)率1.65g，100％)。
步驟B4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 C15H12BrN3O2MW 346.18向6-乙酰氧基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉(1.59g，4.11mmol)(來自實(shí)施例17，步驟A，上文)在MeOH(30mL)中的溶液中加入NH4OH水溶液(29％，0.83mL，12.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在100℃下加熱1.5小時(shí)。隨后將該混合物冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到所需的4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，為灰色固體。(產(chǎn)率1.25g，88％)。
步驟C(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺
C18H16BrN3O2MW 386.24向4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(1.24g，3.58mmol)(來自實(shí)施例17，步驟B，上文)在丙酮(250mL)中的溶液中加入K2CO3(0.99g，7.16mmol)和烯丙基溴(1.55mL，17.9mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾且然后濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(2∶3∶0.02)作為洗脫劑，從而得到所需的(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺，為黃色油狀物。(產(chǎn)率0.55g，40％)。
步驟D5-烯丙基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 C18H16BrN3O2MW 388.24將(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺(0.54g，1.39mmol)(來自實(shí)施例17，步驟C，上文)在鄰-二甲苯(75mL)中的溶液在150℃下加熱4.5小時(shí)。在該期限結(jié)束時(shí)，TLC分析顯示原料幾乎完全消耗且形成作為主要斑點(diǎn)的所需產(chǎn)物。濃縮濾液并過濾。收集固體并在真空中干燥而得到所需的5-烯丙基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，為灰白色固體。(產(chǎn)率0.33g，61％)。
步驟E(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺
C19H18BrN3O2MW 400.27向5-烯丙基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(0.27g，0.7mmol)(來自實(shí)施例17，步驟D，上文)在丙酮(30mL)中的溶液中加入K2CO3(0.48g，3.5mmol)和甲基碘(0.4g，2.8mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾且然后濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶3∶0.01)作為洗脫劑，從而得到所需的(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺，為黃色固體。(產(chǎn)率0.14g，50％)。
步驟F4-(3-溴-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H17BrIN3O2MW 526.17向(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺(0.14g，0.35mmol)(來自實(shí)施例17，步驟E，上文)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入I2(0.23g，1.75mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用飽和Na2SO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶2∶0.01)作為洗脫劑，從而得到所需的4-(3-溴-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為淡黃色泡沫。(產(chǎn)率0.12g，66％)。
步驟G4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H16BrN3O2MW 398.25向4-(3-溴-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(0.12g，0.23mmol)(來自實(shí)施例17，步驟F，上文)在甲苯(20mL)中的溶液中加入DBU(0.075mL，0.5mmol)(Fluka)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。然后用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用H2O洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶2∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為淡黃色固體。(產(chǎn)率0.09g，100％)。
實(shí)施例184-(3-氯-4-氟-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H15ClFN3O2MW 371.80步驟A6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉 C17H13ClFN3O3MW 361.76
向6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮(1.0g，4.26mmol)(來自實(shí)施例15，步驟A，上文)在SOCl2(12.5mL)(Aldrich)中的溶液中加入幾滴DMF(0.1mL)。然后在100℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(20mL)，隨后加入4-氯-3-氟苯胺(0.682g，4.69mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉，為灰色固體。(產(chǎn)率1.54g，100％)。
步驟B4-(4-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 C15H11ClFN3O2MW 319.72向6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉(1.54g，4.26mmol)(來自實(shí)施例18，步驟A，上文)在MeOH(30mL)中的溶液中加入NH4OH水溶液(29％，0.86mL，12.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在100℃下加熱1.5小時(shí)。隨后將該混合物冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到所需的4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，為灰色固體。(產(chǎn)率1.21g，89％)。
步驟C(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-胺 C18H15ClFN3O2MW 359.78
向4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(0.70g，2.18mmol)(來自實(shí)施例18，步驟B，上文)在丙酮(140mL)中的溶液中加入K2CO3(0.61g，10.9mmol)和烯丙基溴(0.94mL，10.9mmol)(Aldrich)。然后在90℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾并濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.02)作為洗脫劑，從而得到所需的(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-胺，為灰白色固體。(產(chǎn)率0.64g，82％)。
步驟D5-烯丙基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 C18H15ClFN3O2MW 359.78將(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基(0.92g，2.55mmol)(來自實(shí)施例18，步驟C，上文)在鄰-二甲苯(150mL)中的溶液在150℃下加熱7小時(shí)。在該期限結(jié)束時(shí)，TLC分析顯示原料幾乎完全消耗且形成作為主要斑點(diǎn)的所需產(chǎn)物。濃縮濾液并過濾。收集固體并在真空中干燥而得到所需的5-烯丙基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，為灰白色固體。(產(chǎn)率0.65g，71％)。
步驟E(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-胺 C19H17ClFN3O2MW 373.81向5-烯丙基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(0.59g，1.63mmol)(來自實(shí)施例18，步驟D，上文)在丙酮(175mL)中的溶液中加入K2CO3(0.68g，4.91mmol)和甲基碘(2.32g，16.4mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾且然后濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶3∶0.01)作為洗脫劑，從而得到所需的(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-胺，為灰白色固體。(產(chǎn)率0.29g，48％)。
步驟F4-(3-氯-4-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-13，4-三氮雜-非那烯 C19H16ClFIN3O2MW 499.70向(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-胺(0.102g，0.27mmol)(來自實(shí)施例18，步驟E，上文)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入I2(0.69g，2.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用飽和Na2SO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮而得到所需的4-(3-氯-4-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為黃色泡沫。(產(chǎn)率0.134g，99％)。
步驟G4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H15ClFN3O2MW 371.79
向4-(3-氯-4-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(0.125g，0.25mmol)(來自實(shí)施例18，步驟F，上文)在甲苯(25mL)中的溶液中加入DBU(0.37mL，2.5mmol)(Fluka)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。然后用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用H2O洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(3∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的4-(3-氯-4-氟-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為白色固體。(產(chǎn)率0.093g，100％)。
實(shí)施例194-(4-溴-2-氟-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H15BrFN3O2MW 416.24步驟A6-乙酰氧基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉 C17H13ClFN3O3MW 361.76向6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮(來自實(shí)施例15，步驟A，上文)在SOCl2(12.5mL)(Aldrich)中的溶液中加入幾滴DMF(0.1mL)。然后在100℃下攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶于2-丙醇(20mL)，然后加入4-溴-2-氟苯胺(0.891g，4.69mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到6-乙酰氧基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉，為灰色固體。(產(chǎn)率1.42g，82％)。
步驟B4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 C15H11BrFN3O2MW 364.17向6-乙酰氧基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉(1.36g，3.34mmol)(來自實(shí)施例19，步驟A，上文)在MeOH(30mL)中的溶液中加入NH4OH水溶液(29％，0.68mL，10mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在100℃下加熱1.5小時(shí)。隨后將該混合物冷卻至室溫并過濾。收集沉淀并在真空中干燥而得到所需的4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，為灰色固體。(產(chǎn)率0.93g，77％)。
步驟C(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-溴-2-氟-苯基)-胺 C18H15BrFN3O2MW 404.23向4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(0.50g，1.37mmol)(來自實(shí)施例19，步驟B，上文)在丙酮(100mL)中的溶液中加入K2CO3(0.38g，2.74mmol)和烯丙基溴(0.59mL，6.86mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾且然后濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.02)作為洗脫劑，從而得到所需的(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基-(4-溴-2-氟-苯基)-胺，為淡黃色固體。(產(chǎn)率0.52g，95％)。
步驟D5-烯丙基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 C18H15BrFN3O2MW 404.23將(6-烯丙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-溴-2-氟-苯基)-胺(0.46g，1.13mmol)(來自實(shí)施例19，步驟C，上文)在鄰-二甲苯(75mL)中的溶液在150℃下加熱4小時(shí)。在該期限結(jié)束時(shí)，TLC分析顯示原料幾乎完全消耗且形成作為主要斑點(diǎn)的所需產(chǎn)物。將濾液濃縮至小體積并過濾而得到所需的5-烯丙基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，為灰白色固體。(產(chǎn)率0.35g，76％)。
步驟E(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-溴-2-氟-苯基)-胺 C19H17BrFN3O2MW 418.26向5-烯丙基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(0.34g，0.84mmol)(來自實(shí)施例19，步驟D，上文)在丙酮(100mL)中的溶液中加入K2CO3(0.35g，2.52mmol)和甲基碘(1.19g，8.41mmol)(Aldrich)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾且然后濃縮濾液。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶4∶0.01)作為洗脫劑，從而得到所需的(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-溴-2-氟-苯基)-胺，為黃色固體。(產(chǎn)率0.33g，94％)。
步驟F4-(4-溴-2-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H16BrFIN3O2MW 544.16向(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-溴-2-氟-苯基)-胺(0.236g，0.564mmol)(來自實(shí)施例19，步驟E，上文)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入I2(1.43g，5.64mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用飽和Na2SO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮而得到所需的4-(4-溴-2-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為灰白色油狀物。(產(chǎn)率0.034g，11％)。
步驟G4-(4-溴-2-氟-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C19H15BrFN3O2MW 416.24向4-(4-溴-2-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯(33mg，0.06mmol)(來自實(shí)施例19，步驟F，上文)在甲苯(7mL)中的溶液中加入DBU(0.09ml，0.6mmol)(Fluka)。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱1小時(shí)。然后用氯仿(100mL)稀釋該混合物并用H2O洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/Et3N(1∶1∶0.05)作為洗脫劑，從而得到所需的4-(4-溴-2-氟-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為白色固體。(產(chǎn)率0.027g，100％)。
實(shí)施例207，8-二甲氧基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C18H15N3O2MW 305.33步驟A7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇 C18H17N3O3MW 323.35使在-78℃下(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺(0.35g，1.09mmol)(來自實(shí)施例15，步驟E，上文)在甲醇(50mL)中的溶液中通過連續(xù)的O3氣流，直到溶液顏色變藍(lán)。然后用氬氣凈化反應(yīng)溶液并加入甲基硫(5mL)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫并攪拌過夜。濃縮該溶液，在真空中干燥殘余物而得到所需的7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇，為黃色固體粗品。(產(chǎn)率0.17g，48％)。
步驟B7，8-二甲氧基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C18H15N3O2MW 305.33
向在0℃下7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇(91mg，0.28mmol)(來自實(shí)施例20，步驟A，上文)和三乙胺(0.23mL，1.69mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.087mI，1.12mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后濃縮該溶液，通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶4∶0.05)作為洗脫劑而得到所需的7，8-二甲氧基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為白色固體。(產(chǎn)率47mg，55％)。
實(shí)施例214-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C18H14ClN3O2MW 339.78步驟A7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇 C18H16ClN3O3MW 360使在-78℃下(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(0.14g，0.39mmol)(來自實(shí)施例16，步驟E，上文)在甲醇(50mL)中的溶液中通過連續(xù)的O3氣流，直到溶液顏色變藍(lán)。然后用氬氣凈化反應(yīng)溶液并加入甲基硫(5mL)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫并攪拌過夜。濃縮該溶液，在真空中干燥殘余物而得到所需的7，8-二甲氧基-4-(4-氯-苯基)-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇，為黃色固體粗品。(產(chǎn)率0.14g，100％)。
步驟B4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C18H14ClN3O2MW 339.78向在0℃下7，8-二甲氧基-4-(4-氯-苯基)-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇(140mg，0.39mmol)(來自實(shí)施例21，步驟A，上文)和三乙胺(0.32mL，2.33mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.12mL，1.55mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后濃縮該溶液，通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶1∶0.01)作為洗脫劑而得到所需的4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為黃色固體。(產(chǎn)率47mg，55％)。
實(shí)施例224-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C18H14BrN3O2MW 384.23步驟A7，8-二甲氧基-4-(3-溴-苯基)-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇
C18H16BrN3O3MW 402.24使在-78℃下(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺(0.17g，0.42mmol)(來自實(shí)施例17，步驟E，上文)在甲醇(50mL)中的溶液中通過連續(xù)的O3氣流，直到溶液顏色變藍(lán)。然后用氬氣凈化反應(yīng)溶液并加入甲基硫(5mL)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫并攪拌過夜。濃縮該溶液，在真空中干燥殘余物而得到所需的7，8-二甲氧基-4-(3-溴-苯基)-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇，為棕色油狀物粗品。(產(chǎn)率0.16g，100％)。
步驟B4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯 C18H14BrN3O2MW 384.23向在0℃下7，8-二甲氧基-4-(3-溴-苯基)-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇(0.17g，0.42mmol)(來自實(shí)施例22步驟A，上文)和三乙胺(0.35mL，2.53mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.13mL，1.68mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后濃縮該溶液，通過色譜法純化殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/NEt3(1∶1∶0.01)作為洗脫劑而得到所需的4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯，為灰白色固體。(產(chǎn)率81mg，50％)。
可以通過許多藥理學(xué)試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明化合物的藥理活性。使用本發(fā)明的化合物及其鹽進(jìn)行如下的典型藥理學(xué)試驗(yàn)。
實(shí)施例23激酶抑制試驗(yàn)為了測定本發(fā)明測試化合物抑制EGFR活性的能力，使用HTRF(均勻時(shí)間分辨熒光，Hormogeneous Time Resolved Fluorescence)試驗(yàn)進(jìn)行激酶試驗(yàn)。該試驗(yàn)描述在A.J.Kolb等的《今日藥物研發(fā)》(Drug Discovery Today)，1998，3(7)，第333頁中。
在96孔聚丙烯平板(Falcon)中使用90μL總體積在各孔中進(jìn)行激酶活性試驗(yàn)。各孔中含有1μM EGFR底物(生物素-EEEEYFELV)、1.5nM EGFR和100μM-128pM(1∶5連續(xù)稀釋)范圍內(nèi)的8種試驗(yàn)濃度之一的測試化合物。在有100mM HEPES，pH 7.4、1mM DTT、5mM MgCl2、2mM MnCl2、1％DMSO、0.5μM ATP(EGFR的Km)、0.1mM Na2VO4和0.02％BSA存在下進(jìn)行激酶活性試驗(yàn)。將該反應(yīng)體系在37℃下保溫30分鐘。為了終止EGFR反應(yīng)，將72μL反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入含有18μL展示緩沖液(20mMEDTA、50mM HEPES，pH 7.4、0.02％BSA、10nM Eu-標(biāo)記的抗-pY抗體(終濃度2nM)和100nM鏈霉抗生物素(終濃度20nM))的STOP平板中。在混合后，將35μL溶液轉(zhuǎn)入384-孔黑平板(Costar)的一式兩份的孔中并在Wallac Victor 5讀出器上的615/665nm處讀取。
根據(jù)一式兩份數(shù)據(jù)組測定測試化合物的IC50值并通過使用Excel和與方程式Y(jié)＝[(a-b)/{1+(X/c)d}+b擬合數(shù)據(jù)計(jì)算，其中a和b分別為在無測試化合物存在和極大量測試化合物存在下酶的活性，c為IC50，且d為化合物反應(yīng)的希爾常數(shù)。IC50值為測試在所述試驗(yàn)條件下將酶活性降低50％的測試化合物濃度。
本發(fā)明的化合物在上述試驗(yàn)中測試時(shí)具有低于1μM的IC50值。這些化合物由此表現(xiàn)出EGFR激酶抑制活性。
EGFR IC50(微摩爾)實(shí)施例1 0.04788實(shí)施例2 0.06069實(shí)施例4 0.04006實(shí)施例9 0.00468實(shí)施例100.00994實(shí)施例11C 0.00268實(shí)施例19G 0.02600
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物或其藥物上可接受的鹽或酯類 其中Z為C或N；R1和R2獨(dú)立地選自H、低級烷基、被OR6取代的低級烷基、NR6R7、雜環(huán)和雜芳基；R3和R4各自獨(dú)立地選自H、F、Cl和Br；R5選自H、OH、SH、氧代、硫酮和C1-C3烷基；且R6和R7各自獨(dú)立地選自H和低級烷基，或另一方面，NR6R7彼此可以形成含有3-7個(gè)原子的環(huán)，所述的環(huán)任選包括至多三個(gè)其它雜原子且任選被一個(gè)或多個(gè)低級烷基取代。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為C。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為N。
4.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自低級烷基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1或R2為甲基。
6.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1和R2均為甲基。
7.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自H、Br、Cl和F。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3或R4為H。
9.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3和R4均為H。
10.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中R5選自＝O、＝S、H和低級烷基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R5選自H和低級烷基。
12.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中Z為N，R1和R2為甲基且R3和R4為H。
13.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中Z為N，R1和R2為甲基，R3和R4之一為H，而另一個(gè)為Cl或Br。
14.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中Z為C，R1和R2為甲基，R3和R4之一為H，而另一個(gè)為Cl或Br。
15.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中Z為C，R1和R2為甲基，R3和R4之一為F，而另一個(gè)為Cl或Br。
16.選自下組的化合物8，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮；8，9-二甲氧基-3-苯基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮；8，9-二甲氧基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯；8，9-二甲氧基-2-甲基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯；和2-乙基-8，9-二甲氧基-3-苯基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯。
17.選自下組的化合物3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯；3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮；3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-2-甲基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯；3-(3-溴-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮；3-(3-溴-苯基)-2-乙基-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯；和3-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-酮。
18.選自下組的化合物3-(3-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-2-甲基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯；3-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯；3-(4-氯-苯基)-8，9-二甲氧基-1H，3H-1，3，4，6-四氮雜-非那烯-2-硫酮；7，8-二甲氧基-5-甲基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；和4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯。
19.選自下組的化合物4-(4-溴-2-氟-苯基)-7，8-二甲氧基-5-甲基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；7，8-二甲氧基-4-苯基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；4-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；和4-(3-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯。
20.選自下組的化合物(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺；5-碘甲基-7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；5-烯丙基-4-(4-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇；(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-胺；4-(4-氯-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；5-烯丙基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇；(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-溴-苯基)-胺；和4-(3-溴-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯。
21.選自下組的化合物5-烯丙基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇；(5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-胺；4-(3-氯-4-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；5-烯丙基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇；5-烯丙基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-溴-2-氟-苯基)-胺；4-(4-溴-2-氟-苯基)-5-碘甲基-7，8-二甲氧基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯；7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇；7，8-二甲氧基-4-苯基-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇；和7，8-二甲氧基-4-(3-溴-苯基)-5，6-二氫-4H-1，3，4-三氮雜-非那烯-5-醇。
22.藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物作為活性組分和藥物上可接受的載體或賦形劑。
23.權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其適合于非腸道給藥。
24.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物，作為藥物。
25.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療實(shí)體瘤的藥物中的應(yīng)用。
26.權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中所述的實(shí)體瘤為乳腺、結(jié)腸、前列腺或肺腫瘤。
27.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)的新1，3，4－三氮雜－非那烯和1，3，4，6－四氮雜非那烯衍生物。這些化合物抑制表皮生長因子受體(“EGFW”)酪氨酸激酶。這些化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類具有抗增殖活性且特別用于治療或控制癌癥，特別是實(shí)體瘤。本發(fā)明還涉及含有這類化合物的藥物組合物并涉及治療或控制癌癥的方法，最具體的是治療或控制乳腺、肺、結(jié)腸和前列腺腫瘤的方法。
文檔編號A61K35/00GK1805964SQ200480016245
公開日2006年7月19日 申請日期2004年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月10日
發(fā)明者K-C·盧克, 張筑明 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司