專(zhuān)利名稱(chēng)：裝在藥物容器中的穩(wěn)定的液體蛋白質(zhì)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種裝有用于注射的含有蛋白質(zhì)作為活性成分的液體藥物組合物的容器。
背景技術(shù)：
從制造商那里得到的注射用藥物并非總是立即可用的形式。因此，許多注射用藥需要在給藥前配制。
配制的方法可以很簡(jiǎn)單，例如簡(jiǎn)單的稀釋?zhuān)换蛘吆軓?fù)雜，例如需要復(fù)雜的計(jì)算或進(jìn)行幾種操作。在計(jì)算和操作過(guò)程中有出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，也有受微生物和灰塵污染的風(fēng)險(xiǎn)。藥物的性質(zhì)和病人的臨床狀態(tài)可能影響到總體風(fēng)險(xiǎn)的程度。
當(dāng)在沒(méi)有適當(dāng)控制的環(huán)境中配制注射藥物時(shí)，污染的風(fēng)險(xiǎn)更高。過(guò)去三十年中，對(duì)于在靠近病人的區(qū)域里配制靜脈內(nèi)注射藥的調(diào)查結(jié)果顯示，污染率達(dá)到2-15％(平均8％)范圍。雖然大多數(shù)這種污染沒(méi)有引起敗血癥，但無(wú)法預(yù)見(jiàn)污染微生物的性質(zhì)。因此不能低估發(fā)生嚴(yán)重?cái)⊙Y的風(fēng)險(xiǎn)，特別是如果病人的免疫能力受損，或在注射溶液有利于細(xì)菌生長(zhǎng)的情況下。
因此，對(duì)立即可用形式的(即立即可注射的)液體藥物組合物的需要日益增長(zhǎng)。這類(lèi)藥物組合物通常在合適的滅菌容器中出售，如小藥瓶、預(yù)先充裝的注射器、安瓿、小瓶、管子或用于自動(dòng)注射器的藥筒中。
立即可用形式的藥物組合物的液體蛋白質(zhì)制劑的制備通常受到蛋白質(zhì)穩(wěn)定性低的困擾。事實(shí)上，已知純化形式的蛋白質(zhì)很容易發(fā)生降解，即使大氣因素的活性正常也如此。這對(duì)于用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)尤其明顯。
不含人血清白蛋白(HSA)作為穩(wěn)定劑的干擾素-β制劑特別受到穩(wěn)定性問(wèn)題的困擾。目前無(wú)HSA的制劑受到偏愛(ài)，原因是HSA有兩個(gè)主要的缺點(diǎn)第一個(gè)缺點(diǎn)是它提取自人血，因此存在傳播感染的可能性，第二個(gè)缺點(diǎn)是由于它的稀缺因而昂貴。
此外，液體藥物組合物可以單劑使用或多劑使用。具體地，當(dāng)配制多劑時(shí)，需要加入某些額外的賦形劑如防腐劑或抑菌劑，以在該容器被打開(kāi)或針頭刺穿從同一容器中反復(fù)取藥時(shí)防止微生物污染。
雖然因上述原因必須采用這類(lèi)抑菌劑，但它對(duì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性有負(fù)面影響。為此，在多劑蛋白質(zhì)制劑中所用抑菌劑的量必須極低。在這種情況下，除了無(wú)法確保不發(fā)生污染外，對(duì)于所需的應(yīng)用，蛋白質(zhì)也是不穩(wěn)定的。
為了很好地理解多劑產(chǎn)品制劑中的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性問(wèn)題，必須強(qiáng)調(diào)多劑產(chǎn)品在當(dāng)前醫(yī)藥市場(chǎng)中的重要性。事實(shí)上，在大多數(shù)治療中，需要經(jīng)常注射液體藥物蛋白質(zhì)制劑。例如，用來(lái)治療多發(fā)性硬化癥的液體干擾素-β制劑，根據(jù)所用的干擾素-β種類(lèi)和肌肉內(nèi)或者皮下注射，需要每天注射一次到每周注射一次。
由于這種制劑使用頻繁，故最近幾年將藥物蛋白質(zhì)制劑配制為裝在容器中的多劑劑型，使得病人也可以用注射裝置來(lái)注射。不難理解，這種多劑劑型使得病人的生活更方便。
因此，感到有需要尋求獲得立即可注射液體蛋白質(zhì)藥物組合物的特定條件，使該組合物具有改進(jìn)的穩(wěn)定性，既可用于單劑又可用于多劑。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)人吃驚和意外地發(fā)現(xiàn)了可用于解決上述技術(shù)問(wèn)題的特殊容器。
本發(fā)明的主要目的是在立即可注射的含有蛋白質(zhì)作為活性成分的液體藥物組合物的容器中使用一種涂覆了惰性氟化材料的密封裝置。
更優(yōu)選所述蛋白質(zhì)是干擾素。
優(yōu)選的干擾素是干擾素-β。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種裝有立即可注射的含有蛋白質(zhì)作為活性成分的液體藥物組合物的容器，其特征在于該容器包含一種用惰性氟化材料涂覆的密封裝置。
更優(yōu)選所述惰性氟化材料是特氟隆(TEFLON)。
所述容器可以是小藥瓶、預(yù)先充裝的注射器、安瓿、小瓶、管子或用于自動(dòng)注射器的藥筒，或者用于可注射制劑的任何其它合適的容器。
就注射器或藥筒而言，所述密封裝置是個(gè)柱塞，而就小藥瓶、管子、安瓿或瓶子而言，所述密封裝置是塞子。該密封裝置可用適用于該目的的橡膠或其它合成的或天然的聚合物材料制造。
優(yōu)選容器是玻璃制的。更優(yōu)選該容器內(nèi)表面用惰性材料涂覆。最優(yōu)選涂覆容器內(nèi)玻璃表面的惰性材料是硅。
優(yōu)選，該液體藥物組合物含有抑菌劑。
優(yōu)選該抑菌劑的濃度為2-9毫克/毫升。
優(yōu)選該抑菌劑是苯甲醇。
優(yōu)選該液體藥物組合物是無(wú)HSA的液體制劑，包含30-100微克/毫升干擾素-β、等滲劑、0.1-2毫克/毫升表面活性劑、至少0.12毫克/毫升抗氧化劑和能保持該液體制劑pH值在3.0-4.0的緩沖溶液。
術(shù)語(yǔ)“緩沖液”或“生理上可接受的緩沖液”指已知對(duì)所述制劑中的醫(yī)藥或獸藥使用上是安全的，并能有效保持或控制該制劑的pH值在所需范圍內(nèi)的化合物溶液。用來(lái)控制pH在中等酸性pH到中等堿性pH的可接受的緩沖液包括但不限于以下化合物如磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、精氨酸、TRIS和組氨酸?！癟RIS”指2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇，及其藥理學(xué)上可接受的任何鹽。優(yōu)選的緩沖液是乙酸鹽或其它可接受的鹽的緩沖鹽水。
“等滲劑”是一種化合物，它在生理上可(被機(jī)體)容忍并能賦予制劑適當(dāng)?shù)膹埩σ苑乐顾畠袅鲃?dòng)通過(guò)與制劑接觸的細(xì)胞膜。甘油等化合物常以已知的濃度用于該目的。其它合適的等滲劑包括但不限于氨基酸或蛋白質(zhì)(如甘氨酸或白蛋白)、鹽(如氯化鈉)和糖(如右旋糖、甘露糖醇、蔗糖和乳糖)。優(yōu)選的等滲劑是甘露糖醇。
術(shù)語(yǔ)“抗氧化劑”指能防止氧或氧所產(chǎn)生的自由基與其它物質(zhì)相互作用的化合物?？寡趸瘎┦浅＜尤氲剿幬锵到y(tǒng)中，用來(lái)提高物理和化學(xué)穩(wěn)定性的許多賦形劑之一。添加抗氧化劑的目的是最小化或抑制在一些藥物或賦形劑與氧接觸或存在自由基時(shí)發(fā)生的氧化過(guò)程。這些過(guò)程常常受到光、溫度、一定濃度的氫(hydrogen on concentration)、痕量金屬或過(guò)氧化物的催化。亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、硫脲、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)鹽、丁基化羥基甲苯(BTH)和丁基化羥基茴香醚(BHA)常用作藥物中的抗氧化劑。發(fā)現(xiàn)EDTA鈉通過(guò)螯合可催化氧化反應(yīng)的金屬離子而提高抗氧化劑的活性。最優(yōu)選的抗氧化劑是甲硫氨酸。
術(shù)語(yǔ)“抑菌劑”指添加到制劑中起著抗菌劑作用的化合物或組合物。本發(fā)明的防腐制劑宜符合用于作為可商品化的多用途產(chǎn)品的有效防腐的法令或規(guī)章指南，抑菌劑的例子包括苯酚、間甲苯酚、對(duì)甲苯酚、鄰甲苯酚、氯甲苯酚、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸烷酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯銨、芐索氯銨、脫氫乙酸鈉和硫柳汞。優(yōu)選的抑菌劑是苯甲醇。
術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”指一種可溶性化合物，它能降低液體的表面張力，或降低兩種液體之間或固體和液體之間界面的張力。表面張力是作用在液體表面傾向于使該表面的面積最小化的力。表面活性劑有時(shí)可用于藥物制劑中，包括輸送低分子量藥物和多肽，以改善藥物的吸收或?qū)⑵漭斔偷桨薪M織。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將干擾素與選自PluronicF77，Pluronic F87，Pluronic F88和PluronicF68的表面活性劑，特別優(yōu)選Pluronic F68(BASE，Pluronic F68也稱(chēng)為Poloxamer 188)一起配制，得到了穩(wěn)定的制劑，可使活性成分因吸附于小藥瓶和/或輸送裝置(如注射器、泵、導(dǎo)管等)的表面所引起的損失減至最小。還發(fā)現(xiàn)，將干擾素與選自PluronicF77，Pluronic F87，Pluronic F88和PluronicF68的表面活性劑，特別優(yōu)選Pluronic F68(BASF，Pluronic F68也稱(chēng)為Poloxamer 188)一起配制，得到了更能抵抗氧化和蛋白質(zhì)凝聚物形成的穩(wěn)定的制劑。
“HSA”代表人血清白蛋白。
“活性成分“指在疾病的診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防中能提供藥理活性或其它直接作用，或者作用于身體的結(jié)構(gòu)或任何功能的物質(zhì)。
“賦形劑“指藥物組合物中除活性成分以外的任何其他成分。
最優(yōu)實(shí)施方式本發(fā)明現(xiàn)在將通過(guò)許多非限制性的，純粹是說(shuō)明性的實(shí)施例來(lái)敘述。
實(shí)施例在以下實(shí)施例中，對(duì)裝在不同藥筒中和不同橡膠密封裝置中的單劑和多劑干擾素-β-1a制劑與主要包裝材料的相容性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。具體說(shuō)，為了能良好地評(píng)價(jià)本發(fā)明，除了密封裝置外，每一種制劑都保存在相同的條件下。
測(cè)試了不同制劑中蛋白質(zhì)的氧化形式(RP-HPLC法)和在40℃和25℃存放時(shí)產(chǎn)生的凝聚物(SE-HPLC法)。
實(shí)施例1-單劑無(wú)HSA的干擾素-β-1a制劑制備了含有下列成分的制劑(A)配方-88mcg/ml IFN-β-1a以乙酸鈉緩沖液配制，pH 3.5-54.6mg/ml甘露糖醇-1mg/ml Poloxamer 188-0.12mg/ml L-甲硫氨酸。
制備方法是直接將藥物與各成分混合；然后過(guò)濾除菌，接著充裝容器。該方法的每一個(gè)步驟說(shuō)明如下-將適當(dāng)量的冰乙酸加入WFI，用1M NaOH或50％稀乙酸調(diào)節(jié)pH到3.5±0.2。用WFI將溶液加到最終的體積。
-稱(chēng)量出相對(duì)于制劑組合物計(jì)算的賦形劑量(甘露糖醇、Poloxamer 188、L-甲硫氨酸)，溶解在所需量的0.01M乙酸鈉緩沖液(pH 3.5)中；然后檢查PH，如果需要，用1M NaOH或50％稀乙酸調(diào)節(jié)pH到3.5±0.2；然后用0.01M乙酸鈉緩沖液將溶液調(diào)到最終的重量；-將計(jì)算量的IFN-β-1a藥物加入所需量的賦形劑溶液中，溫和攪拌使之均一化；-然后在氮?dú)庀?最高1巴)通過(guò)安裝在不銹鋼支架上的0.2微米尼龍薄膜(Ultipor N660.2微米，Pall)過(guò)濾溶液并收集在滅菌的容器中。一旦配制好了，將制劑A用表I所述不同的藥筒和密封裝置包裝。
表I

使用的材料未硅化的藥筒(3ml型號(hào)I硼硅酸玻璃藥筒，Nuova OMPI)硅化的藥筒(3ml型號(hào)I硼硅酸玻璃藥筒，Nuova OMPI)涂覆的柱塞(Omnifex FM257/2，Helvoet Pharma-涂料是TEFLON)未涂覆的柱塞(1)(FM 257/5 Zhelvoet Pharma)實(shí)施例1a-實(shí)驗(yàn)性測(cè)試-將表I中所述包裝的A制劑存放在25±2℃和40±2℃，測(cè)試其穩(wěn)定性。
表II總結(jié)了對(duì)40℃存放的A制劑的分析試驗(yàn)結(jié)果。
表II

表III總結(jié)了A制劑在25℃存放的分析試驗(yàn)結(jié)果。
表III

從表I和表II可以看到，只有當(dāng)存放在帶有TEFLON涂覆的密封裝置的容器中時(shí)，制劑A才具有良好的穩(wěn)定性(見(jiàn)氧化％)，而不論藥筒的材料是什么。當(dāng)制劑A存放在40℃時(shí)，穩(wěn)定性差別更為明顯(表II)。不同的包裝條件似乎不影響凝聚物百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例2-多劑無(wú)HAS干擾素-β-1a制劑制備了三種制劑(B-D)，它們的組成(mg/ml)見(jiàn)表IV中說(shuō)明。
表IV

在該情況下，存在的苯甲醇起著抑菌劑作用使這些制劑能夠用作多劑給藥的藥物產(chǎn)品。
制劑B-D用實(shí)施例1所述制備制劑A相同的方法制備，不同的是在賦形劑溶液中包含了苯甲醇。
制備后，制劑B-D用不同的藥筒和密封裝置包裝，如表V所述。
表V

在該情況下，除了實(shí)施例1所述的材料外，使用了一種新的密封裝置未涂覆柱塞(2)(4023/50West Pharmaceutical)。
實(shí)施例2a-實(shí)驗(yàn)性測(cè)試-將表V中所述的B-D制劑存放在25±2℃和40±2℃，測(cè)試其穩(wěn)定性。
表VI總結(jié)了40℃存放的B-D制劑的分析試驗(yàn)結(jié)果。
表VI


表VII總結(jié)了B-D制劑在25℃存放的分析試驗(yàn)結(jié)果。
表VII


從表VI和表VII所示結(jié)果可以看到，當(dāng)存放在帶有用TEFLON涂覆的密封裝置的容器中時(shí)，制劑的穩(wěn)定性更高，而不論藥筒的材料是什么。
特別是，在這個(gè)實(shí)施例中顯示出，當(dāng)存放在帶有用TEFLON涂覆的密封裝置的容器中時(shí)，含有抑菌劑的制劑也可達(dá)到非常好的穩(wěn)定性。甚至當(dāng)其含有大量的抑菌劑時(shí)，情況也是如此。事實(shí)上，具體如(表VI中所示)，對(duì)于采用未涂覆密封裝置保存的制劑而言，抑菌劑的存在導(dǎo)致極低的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。
如上所述，這類(lèi)制劑達(dá)到如此良好的穩(wěn)定性對(duì)獲得藥物多劑產(chǎn)品是極其重要的。
權(quán)利要求
1.一種采用惰性氟化材料涂覆的密封裝置在裝有立即可注射的含有蛋白質(zhì)作為活性成分的液體藥物組合物的容器中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述惰性氟化材料是特氟隆。
3.如前述任一權(quán)利要求所述的用途，其特征在于，所述的蛋白質(zhì)是干擾素。
4.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的干擾素是干擾素-β。
5.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的液體藥物組合物含有抑菌劑。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述的抑菌劑是苯甲醇。
7.如權(quán)利要求5或6所述的用途，其特征在于，所述的抑菌劑的濃度約是2-9毫克/毫升。
8.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的藥物組合物是無(wú)HSA的液體制劑，含有30-100微克/毫升的干擾素-β、等滲劑、0.1-2毫克/毫升的表面活性劑、至少0.12毫克/毫升的抗氧化劑以及能夠保持該液體制劑pH值在3.0-4.0之間的緩沖溶液。
9.一種用于含有蛋白質(zhì)作為活性成分的液體藥物組合物的容器，其特征在于，該容器包含用惰性氟化材料涂覆的密封裝置。
10.如權(quán)利要求9所述的容器，其特征在于，所述容器為小藥瓶、預(yù)先充裝的注射器、安瓿、小瓶、管子或用于自動(dòng)注射器的藥筒。
11.如權(quán)利要求9或10所述的容器，其特征在于，所述的容器是用玻璃制造的。
12.如權(quán)利要求9-11中任何一項(xiàng)所述的容器，其特征在于，該容器的內(nèi)表面涂覆有惰性材料。
13.如權(quán)利要求9-12中任何一項(xiàng)所述的容器，其特征在于，所述的涂覆容器內(nèi)玻璃表面的惰性材料是硅。
14.如權(quán)利要求9-13中任何一項(xiàng)所述的容器，其特征在于，所述的密封裝置是用橡膠制造的。
15.如權(quán)利要求9-14中任何一項(xiàng)所述的容器，其特征在于，所述的容器是小藥瓶、安瓿、小瓶或管子，所述的密封裝置是塞子。
16.如權(quán)利要求9-14中任何一項(xiàng)所述的容器，其特征在于，所述的容器是預(yù)先充裝的注射器或用于自動(dòng)注射器的藥筒，所述的密封裝置是柱塞。
17.一種藥物產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括如權(quán)利要求9-16中任何一項(xiàng)所述的容器。
全文摘要
一種容器，內(nèi)裝有用惰性氟化材料涂覆的密封裝置和液體藥物組合物。具體說(shuō)，該容器內(nèi)裝有用特氟隆(TEFLON)涂覆的密封裝置以及無(wú)HSA的干擾素－β制劑，該制劑具有以下組成30－100微克/毫升的干擾素－β、等滲劑、0.1－2毫克/毫升的Poloxamer 188、至少0.12毫克/毫升的L－甲硫氨酸和能夠保持液體制劑pH值在3.0－4.0之間的緩沖溶液。
文檔編號(hào)A61J1/14GK1809376SQ200480016991
公開(kāi)日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2004年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月13日
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