專利名稱：用于治療抑郁癥和/或焦慮癥的帕羅西汀和4－(s)－(4－乙?；哙海?－基)－2－(r ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療聯(lián)合藥物(therapeutic combination)，其包含帕羅西汀(paroxetine)或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物以及4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，涉及包含所述聯(lián)合藥物的藥物組合物以及它們在治療抑郁癥和/或焦慮癥中的用途。
可購得帕羅西汀((-)反式-4-(4′-氟苯基)3-(3′-4′-亞甲二氧基苯氧基甲基)哌啶)及其鹽，并獲準在人體內(nèi)用于治療和預防特別是焦慮癥、抑郁癥、強制性障礙(OCD)、月經(jīng)前焦慮癥障礙(PMDD)和驚恐性障礙。
描述于WO 02/32867中的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物為NK1受體拮抗劑。
已知NK1受體拮抗劑可用于治療焦慮癥和抑郁癥、化療引發(fā)的惡心和嘔吐以及手術后惡心和嘔吐。臨床前數(shù)據(jù)表明NK1受體拮抗劑可用于多種其它疾病，包括疼痛、炎癥、變應性紊亂、CNS紊亂、皮膚紊亂、咳嗽以及胃腸道紊亂。
US 6117855描述了CNS-穿透劑NK1受體拮抗劑與抗抑郁癥藥或抗焦慮癥藥一起用于制備治療或預防抑郁癥和/或焦慮癥的藥物的用途。卻沒有具體公開與帕羅西汀的這種聯(lián)合。
WO 02/32867寬泛地教導了其中描述的NK1受體拮抗劑可與SSRI藥物聯(lián)合給藥。但是，沒有任何關于這樣的聯(lián)合在治療抑郁癥和/或焦慮癥中具有協(xié)同作用的教導。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的治療組合物，與4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物聯(lián)合給藥以治療抑郁癥和/或焦慮癥，其中各組分的給藥劑量低于通常的單獨治療劑量，顯示了令人驚奇的協(xié)同水平的治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的效力。
具體地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過聯(lián)合(combining)治療非有效劑量的(therapecutically non-effective dose)帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，以及治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，獲得了較單獨應用兩種組分之一明顯更強的抗抑郁癥和/或抗焦慮癥活性。
本發(fā)明的一個特征是，應用這樣的聯(lián)合藥物(combination)將提供一個或多個如下效果更加有效的抗抑郁癥和/或抗焦慮癥藥物和/或較良好耐受的藥物療法和/或抗抑郁癥和/或抗焦慮癥活性起效更快速的藥物。
此外，本發(fā)明聯(lián)合藥物的協(xié)同效果將更好地控制任何潛在的藥物-相關副作用。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種聯(lián)合藥物，包括治療非有效劑量的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，以及治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
用于本發(fā)明上下文和任何方面中的治療非有效劑量是指該聯(lián)合藥物中各組分的劑量，其低于單獨給予各組分時通常預期可產(chǎn)生有效治療應答的量。
用于本發(fā)明上下文和任何方面中的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物可作為游離堿、或以其生理學上可接受的鹽包括該鹽所有水合物或無水形式以及所有的多晶型形式給藥。具體地，帕羅西汀或或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物包括但不限于，帕羅西汀鹽酸鹽、帕羅西汀鹽酸鹽半水化合物(paroxetine hydrochloride hemihydrate)、帕羅西汀鹽酸鹽無水物(paroxetine hydrochloride anhydrate)、帕羅西汀甲磺酸鹽及其所有多晶型。
帕羅西汀優(yōu)選以其鹽酸鹽半水化合物的形式使用。
4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺適宜的藥學上可接受的鹽包括與藥學上可接受的有機或無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、烷基-或芳基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁})、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽。
優(yōu)選地，4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺的生理學上可接受鹽包括鹽酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺優(yōu)選以其甲磺酸鹽的形式使用。
根據(jù)本發(fā)明治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，可以為每天0.5至5mg(以游離堿測量)，優(yōu)選為每天1至3mg并最優(yōu)選每天1.5至2.5mg。
根據(jù)本發(fā)明治療非有效劑量的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，(以游離堿測量)可以為每天1至10mg，優(yōu)選每天3.5至7.5mg。
根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合藥物方便地包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，(以游離堿測量)其含量為1mg至10mg，更優(yōu)選3.5mg至7.5mg；以及4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為0.5mg至5mg(以游離堿測量)，具體含量為1mg至3mg，更具體為1.5至2.5mg。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)合藥物包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為1mg至10mg(以游離堿測量)；以及4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為0.5mg至5mg(以游離堿測量)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)合藥物包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為1mg至10mg(以游離堿測量)；以及4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為1mg至3mg(以游離堿測量)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)合藥物包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為1mg至10mg(以游離堿測量)；和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為1.5mg至2.5mg(以游離堿測量)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)合藥物包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為3.5mg至7.5mg(以游離堿測量)；以及4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為0.5mg至5mg(以游離堿測量)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)合藥物包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為3.5mg至7.5mg(以游離堿測量)；以及4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為1mg至3mg(以游離堿測量)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)合藥物包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為3.5mg至7.5mg(以游離堿測量)；以及4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其含量為1.5mg至2.5mg(以游離堿測量)。
根據(jù)本發(fā)明所應用的劑量當然將取決于給藥方法、年齡、體重和患者的病情。
本發(fā)明由此提供了一種在包括人的哺乳動物中治療抑郁癥和/或焦慮癥的方法，其包括使用治療有效量的聯(lián)合藥物治療所述動物，該聯(lián)合藥物包含治療非有效劑量的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑化物和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明由此提供了一種在包括人的哺乳動物中治療抑郁癥和/或焦慮癥的方法，其包括使用治療有效量的聯(lián)合藥物治療所述動物，該聯(lián)合藥物包含治療非有效劑量的帕羅西汀和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽。
在另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供了一種在包括人的哺乳動物中治療抑郁癥和/或焦慮癥的方法，其包括使用治療有效量的聯(lián)合藥物治療所述動物，該聯(lián)合藥物包含治療非有效劑量的帕羅西汀鹽酸鹽和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種在包括人的哺乳動物中治療抑郁癥和/或焦慮癥的方法，其包括使用治療有效量的聯(lián)合藥物治療所述動物，該聯(lián)合藥物包含治療非有效劑量的帕羅西汀鹽酸鹽半水化合物和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種在包括人的哺乳動物中治療抑郁癥和/或焦慮癥的方法，其包括使用治療有效量的聯(lián)合藥物治療所述動物，該聯(lián)合藥物包含治療非有效劑量的帕羅西汀鹽酸鹽無水物和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種在包括人的哺乳動物中治療抑郁癥和/或焦慮癥的方法，其包括使用治療有效量的聯(lián)合藥物治療所述動物，該聯(lián)合藥物包含治療非有效劑量的帕羅西汀甲磺酸鹽(mesylate)和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽。
本文所述的治療擴展至預防以及對已出現(xiàn)的抑郁癥和/或焦慮癥癥狀的治療。
如本文所用，術語抑郁癥包括抑郁癥性情緒發(fā)作、抑郁癥性障礙、雙相性精神障礙、其它情緒、精神病、適應性障礙、經(jīng)前和焦慮癥調(diào)節(jié)障礙(PMDD)。因此，例如，抑郁癥性情緒發(fā)作包括嚴重的抑郁癥性發(fā)作(majordepressive episodes)和混合發(fā)作(mixed episodes)。抑郁癥性障礙包括嚴重的抑郁癥性障礙(MDD)單次或再次發(fā)作(具有或沒有精神病特征(psychoticfeatures)、緊張性精神癥特征(catatonic features)、憂郁癥特征(melancholicfeatures)、非典型特征、焦慮癥性抑郁癥、或產(chǎn)后發(fā)作)、情緒惡劣性障礙(dysthymic disorder)(早期或晚期發(fā)作以及具有或沒有非典型特征)以及不另加規(guī)定的抑郁癥性障礙。雙相性精神障礙包括雙相I和II精神障礙、循環(huán)情感性精神障礙(cyclothymic disorder)和不另加規(guī)定的雙相性精神障礙。其它情緒、精神和調(diào)節(jié)紊亂包括官能性抑郁癥；因一般醫(yī)學病情引起的情緒障礙包括但不限于，心肌梗塞、肥胖癥、流產(chǎn)、墮胎、月經(jīng)前焦慮癥障礙(PMDD)、具有抑郁癥情緒的阿爾茨海默型癡呆(早期或晚期發(fā)作)、具有抑郁癥情緒的血管性癡呆；物質(zhì)誘導的情緒障礙(subsrance-induced mooddisorders)包括但不限于，由乙醇、安非他明、古柯堿、致幻物、吸入劑、阿片樣物質(zhì)、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗焦慮癥藥以及其它物質(zhì)誘導的抑郁癥；具有抑郁癥情緒的調(diào)節(jié)障礙；具有混合焦慮癥和抑郁癥情緒的調(diào)節(jié)障礙。
如本文所用，術語焦慮癥包括恐慌發(fā)作、廣場恐怖(agoraphobia)、焦慮癥障礙、調(diào)節(jié)障礙和離別焦慮癥障礙以及月經(jīng)前焦慮癥障礙(PMDD)。由此，例如，焦慮癥障礙包括具有或沒有廣場恐怖的驚恐性障礙、沒有焦慮癥障礙史的廣場恐怖、特異恐怖(specific phobia)、社會恐怖(social phobia)(社會焦慮癥障礙)、強迫性神經(jīng)失調(diào)、急性和創(chuàng)傷后應激障礙、總結(jié)性焦慮癥障礙(generalised anxiety disorders)、由一般的醫(yī)學病情引發(fā)的焦慮癥障礙、物質(zhì)誘導的焦慮癥障礙、以及不另加規(guī)定的焦慮癥障礙和抑郁癥情緒。調(diào)節(jié)障礙包含具有抑郁癥情緒的調(diào)節(jié)障礙和具有混合焦慮癥和抑郁癥情緒的調(diào)節(jié)障礙根據(jù)Cheeta等的方法，給予治療非有效劑量的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑化物和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物所獲得的抗焦慮癥活性優(yōu)勢可在沙鼠群居相互接觸模型(gerbil social interaction model)中得以證明(Cheeta S.等，2001.Brain Research 915170-175)。
應理解為，相聯(lián)合的化合物可以在相同或不同的藥學制劑中同時給藥或相繼給藥。如果相繼給藥，給予第二或任何后續(xù)活性成分的延遲不應導致失去聯(lián)合活性成分的協(xié)同療效的益處。還應理解為，相聯(lián)合的化合物或其生理上的功能衍生物，無論同時存在或相繼存在，可各自給藥或多次給藥或以其任何聯(lián)合給藥。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了治療非有效劑量的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑化物和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備同時或相繼給藥以治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的治療有效藥物中的用途。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了治療非有效劑量的帕羅西汀和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽在制備同時或相繼給藥以治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的治療有效藥物中的用途。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了治療非有效劑量的帕羅西汀鹽酸鹽和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽在制備同時或相繼給藥以治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的治療有效藥物中的用途。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了治療非有效劑量的帕羅西汀鹽酸鹽半水化合物和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽在制備同時或相繼給藥以治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的治療有效藥物中的用途。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了治療非有效劑量的帕羅西汀鹽酸鹽無水物和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽在制備同時或相繼給藥以治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的治療有效藥物中的用途。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了治療非有效劑量的帕羅西汀甲磺酸鹽和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽在制備同時或相繼給藥以治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的治療有效藥物中的用途。
帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物與4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在本發(fā)明聯(lián)合藥物中的比值可以是例如1∶20至5∶1(根據(jù)游離堿的重量測量)。
根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合藥物作為有效的抗抑郁癥和/或抗焦慮癥藥所需的量當然可以不同并最終取決于醫(yī)務人員的判斷。所需考慮的因素包括給藥途徑和制劑的性質(zhì)、受試哺乳動物的體重、年齡和一般的病情以及所治療病情的性質(zhì)和嚴重程度。
除非另有說明，活性成分的所有重量根據(jù)藥物本身計算。所需劑量優(yōu)選可在一天內(nèi)的適當間隔作為一、二、三、四、五、六或更多的亞劑量給藥。
可以以常規(guī)方式向動物例如包括人的哺乳動物給予被稱為活性成分的聯(lián)合組分進行治療。
盡管聯(lián)合藥物的活性成分可作為原化合物給藥，優(yōu)選它們?yōu)樗幬镏苿?。根?jù)本發(fā)明的藥物制劑包含本發(fā)明的聯(lián)合藥物和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑以及任選的其它藥物。載體必需是可接受的，即必需與制劑中的其它成分相容且對其接受者無害。當單獨給予該聯(lián)合藥物的個別組分時，它們通常分別為藥物制劑。此后所引用的制劑是指，除非另有說明，包含該聯(lián)合藥物或其組分的制劑。
帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物與4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的聯(lián)合藥物可方便地是單一劑量形式的藥物制劑。
開處方給患者的藥物制劑通常在“患者包裝”中，該“患者包裝”在單一包裝中包含了整個療程的制劑，通常是硬質(zhì)泡沫塑料襯墊包裝?；颊甙b較傳統(tǒng)處方的優(yōu)勢在于，藥劑師從散裝供應中分出了患者供應，其中患者總可以得到包含于該患者包裝中的包裝說明書，在常規(guī)處方中通常沒有該包裝說明書。包裝說明書的內(nèi)容已指示根據(jù)醫(yī)囑改善患者的順應性，并由此通常導致更成功的治療。
應理解為通過單一患者包裝或各制劑的患者包裝的方式給予本發(fā)明的聯(lián)合是本發(fā)明合意的輔助特征，其中所述包裝或各制劑中包含的包裝說明書內(nèi)教導了患者正確使用本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了多份例如兩份或三份的包裝，其至少包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物和4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及說明如何使用本發(fā)明聯(lián)合藥物的信息說明書。
制劑包括適于口服、直腸、鼻內(nèi)、局部(包括透皮、口腔和舌下)、陰道或腸胃外的(包括皮下注射、肌肉注射、靜脈注射和皮內(nèi))給藥的制劑。該制劑可以方便地為單位劑量形式并可通過藥學領域公知的任何方法制備。這樣的方法代表本發(fā)明的進一步特征并包括使得活性成分與包含一種或多種助劑(accessory ingredients)的載體相結(jié)合的步驟。通常，使得活性成分與液體載體或細粉固體載體或兩者進行均勻且密切地結(jié)合，然后在必要時成形從而制備制劑。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以是各自包含預定量活性成分的分散單元比如膠囊、囊片、扁囊劑或片劑；可以是粉末或顆粒；可以是在含水或不含水液體中的溶液或懸浮液；或可以是水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑?；钚猿煞诌€可以制成丸劑、藥糖劑(electuary)或糊劑。
片劑可以通過壓制或模制而制備，任選與一種或多種助劑一起制備。壓制片可以是通過在合適的機器中壓制自由流動狀的活性成分比如粉劑或顆粒，任選與粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合。模制片可以通過在合適的機器中模制經(jīng)惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物而制備。任選地，片劑可包衣或標記，并可配制以使得緩慢釋放或控制釋放其中所用的活性成分，例如使用不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線。任選地，片劑可具有腸溶衣，從而在腸的各部分釋放而不在胃中釋放。
適合在口腔內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑(lozenges)、軟錠劑(pastilles)和嗽口水，該錠劑在芳香基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠中包含活性成分；該軟錠劑在惰性基質(zhì)如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯樹膠中包含活性成分；該嗽口水在合適的液體載體中包含活性成分。直腸給藥的制劑可以是栓劑，其適宜的基質(zhì)例如包括可可脂或聚乙二醇。
還可通過透皮離子電滲裝置進行局部給藥。
適合陰道給藥的制劑可以是片劑、子宮托、棉塞、乳劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑，其除活性成分外，還包含本領域已知的適當載體。
當其載體是固體的時，適合直腸給藥的藥物制劑最優(yōu)選是單位劑量的栓劑。合適的載體包括可可脂以及通常用于該領域的其它材料。該栓劑可以方便地通過混合活性聯(lián)合藥物與軟化或熔融載體并接著在模具中冷卻成形而制得。
適合腸胃外給藥的制劑包括含水和非水的等滲無菌注射液，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑和使得該制劑與指定接受者血液等滲的溶質(zhì)；以及含水和無水的無菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑；以及脂質(zhì)體或其它微粒系統(tǒng)，其是目的是使該化合物靶向血液組分一種或多種或器官。該制劑可存在于單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿和小瓶中，并可以以冷凍干燥(凍干)的狀態(tài)貯存，僅需要在使用前加入無菌液體載體例如注釋用水。臨時的注射劑溶液和懸浮液可以從先前所述類型的無菌粉末、顆粒和片劑制備。
應理解為除了上面特別提及的成分外，本發(fā)明的制劑可包括本領域任何的考慮到所述制劑類型的其它常規(guī)試劑，例如，適合口服給藥的制劑還可以包括甜味劑、增稠劑和調(diào)味劑。
包含兩種活性成分的本發(fā)明藥物組合物可以根據(jù)制藥工業(yè)公知的傳統(tǒng)方法制備。由此，例如帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物與4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-l-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物可以與適宜的賦形劑比如上述賦形劑一起混合形成各活性成分的制劑。例如可通過直接壓制這樣的混合物或可使用其它常規(guī)方法制備片劑。由此，根據(jù)常規(guī)方法可制備雙層片，例如通過在適宜壓片機中經(jīng)兩個填料工位分別壓制兩種摻合物。使用適宜的填充機，通過向明膠膠囊中填充摻合物與適宜的賦形劑可制備膠囊。使用與控釋劑型相關的常規(guī)方式可配制用于口服或直腸給藥的控釋劑型。
生理學數(shù)據(jù)通過給予治療非有效劑量的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物與治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物所獲得的抗焦慮癥活性優(yōu)勢曲線可在沙鼠群居相互接觸模型中得以證明。
試驗獨立地向蒙古沙鼠(Mongolian gerbils)給予帕羅西汀鹽酸鹽半水化合物(以帕羅西汀游離堿測量，0.3mg/kg口服)、4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸鹽(此后稱為化合物A)(以化合物A游離堿測量，0.1mg/kg腹腔注射)以及聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物為帕羅西汀(以帕羅西汀游離堿測量，0.3mg/kg口服)與化合物A(以化合物A游離堿測量，0.1mg/kg腹腔注射)的聯(lián)合藥物，從而在主動群居相互接觸(active social interaction)中評價隨時間推移的效果。
給藥后一小時所得結(jié)果示于表1，其表示為在主動群居相互接觸中各動物相對于經(jīng)處理的對照動物隨時間推移的百分比變化。
表1
在主動群居相互接觸中，使用帕羅西汀鹽酸鹽半水化合物和化合物A的聯(lián)合藥物治療后的各動物隨時間的變化量，明顯高于單獨給予各組分所預期的治療應答。
由此，上述結(jié)果提供了在社會應激測定中，4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物與帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物之間具有協(xié)同作用的證據(jù)。
帕羅西汀游離堿或其任何生理學上可接受的鹽形式，包括這些鹽的水合物或無水物形式以及所有多晶型，可通過USP 4,007,196、EP-B-0223403、EP-B-0808314和EP-B-0970955中描述的方法制備，這些文獻在此引入作為參考。
4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物可通過WO 02/32867中描述的方法制備，該文獻在此引入作為參考。
為了聯(lián)合給藥，可采用常規(guī)方式配制帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物和4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
由此，可如USP 4,007,196、EP-B-0223403、EP-B-0808314和EP-B-0970955中的描述配制帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，并可根據(jù)WO 02/32867中的描述配制4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面，將帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物和4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物配制為單一藥物組合物。
為了更完全地理解本發(fā)明，給出了下面的實施例，其僅是舉例說明。
在下面的藥物制劑中，化合物A是指4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；化合物B是指帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物。
片劑根據(jù)常規(guī)方法比如直接壓制或濕法制粒制備片劑。
可使用標準技術經(jīng)適宜的成膜材料比如Opadry對片劑進行膜包衣。
實施例1直接壓制片
化合物A、化合物B、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、膠狀二氧化硅和硬脂酸鎂一起混合，并使用適宜的機器將所得混合物壓制成片從而提供實施例1的片劑。
實施例2濕法制粒
化合物A與微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮一起混合然后與適當量的水制粒。干燥該顆粒后，向其中加入化合物B與膠狀二氧化硅并混合適當時間。所得混合物與硬脂酸鎂混合后如實施例1中的描述壓制成片。
實施例3濕法制粒
化合物B與微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮一起混合然后與適當量的水制粒。干燥該顆粒后，向其中加入化合物A與膠狀二氧化硅并混合適當時間。所得混合物與硬脂酸鎂混合后如實施例1中的描述壓制成片。
實施例4
共濕法制粒
化合物B和A與微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮一起混合然后與適當量的水制粒。干燥該顆粒后，向其中加入硬脂酸鎂、混合并將所得混合物如實施例1中的描述壓制成片。
實施例5干法制粒
化合物B和A與微晶纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、膠狀二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮和一起混合。使用平面沖壓機壓制所得混合物從而提供落入碾磨機中的嵌塊從而獲得顆粒。然后如實施例1所述將該顆粒壓制成片。
小丸實施例6擠壓-滾圓
*微晶纖維素(Avicel)
化合物B與微晶纖維素在制粒室內(nèi)混合后，攪動下經(jīng)噴霧適當量的水潤濕；所得濕塊經(jīng)擠壓穿過適當目數(shù)的篩從而提供圓柱形擠壓顆粒，其通過滾圓機轉(zhuǎn)盤的機械運動轉(zhuǎn)化成小丸。該小丸經(jīng)干燥后與應用同樣方法生成的化合物A小丸一起包入膠囊。
或者，化合物B與微晶纖維素在制粒室內(nèi)混合后，攪拌下經(jīng)噴霧適當量的水潤濕，攪動所得混合物使得其顆粒長成小丸。該小丸經(jīng)干燥后與應用同樣方法生成的化合物A小丸一起包入膠囊。
或者，將適當量惰性纖維素小丸置于流化床制粒室內(nèi)，在底部引入空氣進行掀動然后通過噴霧化合物B的水溶液進行包衣。該小丸經(jīng)干燥后與應用同樣方法生成的化合物A小丸一起包入膠囊。
權利要求
1.聯(lián)合藥物，包含治療非有效劑量的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物和治療非有效劑量的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
2.如權利要求1的聯(lián)合藥物，其中帕羅西汀以其鹽酸鹽半水化合物存在且4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺以其甲磺酸鹽存在。
3.如權利要求1或2的聯(lián)合藥物，其包含的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1至10mg(根據(jù)游離堿測量)。
4.如權利要求1至3任一項的聯(lián)合藥物，其包含的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的量為3.5至7.5mg(根據(jù)游離堿測量)。
5.如權利要求1至4任一項的聯(lián)合藥物，其包含的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為0.5至5mg(根據(jù)游離堿測量)。
6.如權利要求1至5任一項的聯(lián)合藥物，其包含的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1至3mg(根據(jù)游離堿測量)。
7.如權利要求1至6任一項的聯(lián)合藥物，其包含的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1.5至2.5mg(根據(jù)游離堿測量)。
8.如權利要求1至7任一項的聯(lián)合藥物，其包含的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1至10mg(根據(jù)游離堿測量)，且包含的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為0.5至5mg(根據(jù)游離堿測量)。
9.如權利要求1至8任一項的聯(lián)合藥物，其包含的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1至10mg(根據(jù)游離堿測量)，且包含的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1至3mg(根據(jù)游離堿測量)。
10.如權利要求1至9任一項的聯(lián)合藥物，其包含的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1至10mg(根據(jù)游離堿測量)，且包含的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1.5至2.5mg(根據(jù)游離堿測量)。
11.如權利要求1至10任一項的聯(lián)合藥物，其包含的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的量為3.5至7.5mg(根據(jù)游離堿測量)，且包含的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為0.5至5mg(根據(jù)游離堿測量)。
12.如權利要求1至11任一項的聯(lián)合藥物，其包含的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的量為3.5至7.5mg(根據(jù)游離堿測量)，且包含的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1至3mg(根據(jù)游離堿測量)。
13.如權利要求1至12任一項的聯(lián)合藥物，其包含的帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物的量為3.5至7.5mg(根據(jù)游離堿測量)，且包含的4-(S)-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量為1.5至2.5mg(根據(jù)游離堿測量)。
14.權利要求1至13任一項的聯(lián)合藥物，其用于治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥。
15.在包括人的哺乳動物中治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的方法，其包括使用治療有效量的權利要求1至13任一項的聯(lián)合藥物治療所述動物。
16.藥物制劑，包含權利要求1至13任一項的聯(lián)合藥物與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
17.權利要求1至13任一項的聯(lián)合藥物在制備用于同時或相繼給藥以治療和/或預防抑郁癥和/或焦慮癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療聯(lián)合藥物，包含帕羅西汀或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物以及4－(S)－(4－乙?；哙海?－基)－2－(R)－(4－氟－2－甲基－苯基)－哌啶－1－羧酸[1－(R)－(3，5－二－三氟甲基－苯基)－乙基]－甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，涉及包含所述聯(lián)合藥物的藥物組合物以及它們在治療抑郁癥和/或焦慮癥中的用途。
文檔編號A61P25/00GK1809355SQ200480017162
公開日2006年7月26日 申請日期2004年4月16日 優(yōu)先權日2003年4月17日
發(fā)明者瑟吉奧·梅洛托, 莫羅·科西, 倫佐·卡萊蒂 申請人:葛蘭素集團有限公司