專利名稱：作為dpp－iv抑制劑的六氫吡啶并異喹啉類的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的吡啶并[2，1-a]異喹啉衍生物，它們的制備以及它們作為藥物的應用。
具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中R1選自 R2是氫或低級烷氧基；R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基；條件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氫；R7、R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級羥烷基或鹵代低級烷基；條件是R7、R8和R9不都是氫；R10是低級烷基或鹵代低級烷基；及其藥用鹽。
酶二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下簡寫為DPP-IV)參與幾種激素活性的調節(jié)。具體而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，胰高血糖素樣肽1是胰島素生產和分泌的最有效的刺激劑之一。抑制DPP-IV將加強內源性GLP-1的作用，并且導致更高的血漿胰島素濃度。在遭受葡萄糖耐量減低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，較高的血漿胰島素濃度將緩和危險的高血糖，因而降低組織損傷的風險。因此，有人提出DPP-IV抑制劑作為治療葡萄糖耐量減低和II型糖尿病的候選藥物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相關現有技術可以在WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。
我們發(fā)現了非常有效地降低血漿葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或葡萄糖耐量減低，以及其中通常被DPP-IV鈍化的肽的作用的放大產生治療益處的其它病癥。令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預防肥胖、炎性腸病、潰瘍性結腸炎(Colitis Ulcerosa)、局限性回腸炎(Morbus Crohn)和/或代謝綜合征或β-細胞保護。而且，本發(fā)明的化合物可用作利尿劑并且可用于治療和/或預防高血壓。出乎意料的是，本發(fā)明的化合物與本領域已知的其它DPP-IV抑制劑相比表現出改善的治療和藥理學性質，例如在藥代動力學和生物利用度方面。
除非另外指出，闡明如下定義用于舉例說明和限定用于描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。
在本說明書中，使用術語“低級”表示由1到6個、優(yōu)選1到4個碳原子組成的基團。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟和氯。最優(yōu)選的鹵素是氯。
單獨的或者和其它基團聯用的術語“烷基”是指支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基，該烴基含有1到20個碳原子，優(yōu)選1到16個碳原子，更優(yōu)選1到10個碳原子。單獨的或者和其它基團聯用的術語“低級烷基”是指1到6個碳原子的、優(yōu)選1到4個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和烷基。該術語進一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基團。優(yōu)選的低級烷基是甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。
術語“鹵代低級烷基”是指低級烷基，其中低級烷基的至少一個氫被鹵素原子取代，其中所述鹵素原子優(yōu)選為氟或氯，最優(yōu)選為氟。優(yōu)選的鹵代低級烷基為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選氟甲基。
術語“烷氧基”是指R′-O-基團，其中R′是烷基。術語“低級烷氧基”是指R′-O-基團，其中R′是低級烷基。低級烷氧基的實例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
術語“環(huán)烷基”是指3到6個、優(yōu)選3到5個碳原子的一價碳環(huán)基團。該術語進一步示例為諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的基團，其中優(yōu)選環(huán)丙基。
術語“藥用鹽”包括式(I)化合物和對活生物體而言非毒性的無機或有機酸的鹽，所述的無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的和酸形成的鹽為甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物 其中R1選自
R2是氫或低級烷氧基；R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基；條件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氫；R7、R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基或低級烷氧基；條件是R7、R8和R9不都是氫；R10是低級烷基或鹵代低級烷基；及其藥用鹽。
在一個實施方案中，R1是 其中R2是氫或低級烷氧基，并且R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基；條件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氫。
優(yōu)選的低級烷氧基殘基R2是甲氧基。
R3、R4、R5和R6中的優(yōu)選低級烷基殘基是甲基、乙基和異丙基，特別優(yōu)選甲基。R3、R4、R5和R6中的優(yōu)選鹵代低級烷基殘基是氟甲基。R3、R4、R5和R6中的優(yōu)選鹵素殘基是氯。R3、R4、R5和R6中的優(yōu)選環(huán)烷基殘基是環(huán)丙基。
在一個優(yōu)選實施方案中，R2、R4、R5和R6都是氫，并且R3是低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基，其中特別優(yōu)選諸如甲基或乙基的低級烷基，諸如氟甲基的鹵代低級烷基，或者諸如氯的鹵素。
在另一優(yōu)選實施方案中，R2、R4和R5都是氫，并且R3和R6各自獨立地為低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基，其中特別優(yōu)選諸如甲基的低級烷基，或者諸如氯的鹵素。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R1是
其中R7、R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級羥烷基或鹵代低級烷基；條件是R7、R8和R9不都是氫。
R7、R8和R9中的優(yōu)選低級烷基殘基是甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。R7、R8和R9中的優(yōu)選低級烷氧基殘基是甲氧基。
在優(yōu)選實施方案中，R7和R9是氫，并且R8是諸如甲基或乙基的低級烷基，或者諸如甲氧基的低級烷氧基。
在更加優(yōu)選的實施方案中，R7和R9是氫，并且R8是諸如羥甲基的低級羥烷基，或者諸如氟甲基的鹵代低級烷基。
在本發(fā)明的還有的另一實施方案中，R1是 其中R10是低級烷基或鹵代低級烷基。
優(yōu)選的低級烷基殘基R10是甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。優(yōu)選的鹵代低級烷基殘基R10是氟甲基。
優(yōu)選的通式(I)化合物選自外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-環(huán)丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-異丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-環(huán)丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇，外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的通式(I)化合物選自9，10-二甲氧基-3(R)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，
外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，及其藥用鹽。
式I的化合物具有三個或更多不對稱碳原子，并且可以如以下形式存在旋光純的對映體，非對映體的混合物，外消旋物，或非對映異構體外消旋物的混合物。本發(fā)明包含所有這些形式。
在優(yōu)選實施方案中，R1與吡啶并[2，1a]異喹啉骨架11b位上的氫處于順式構型，而吡啶并[2，1a]異喹啉骨架2位的氨基處于反式構型，即 或 在另一優(yōu)選實施方案中，R1、吡啶并[2，1a]異喹啉骨架2位的氨基以及11b位的氫都處于順式構型，即 或 應當理解，可以將本發(fā)明的通式(I)化合物在官能團處衍生，以得到在體內能夠轉化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法?？梢匀缦旅娣桨?和2所示制備本發(fā)明化合物方案1 3-苯基和3-吡啶基衍生物4的合成略述于方案1中，并且可以使用酮1作為原料，酮1是本領域公知的化合物[Chem.Ber.95，2132(1962)]。1和芳基鹵的反應導致金屬-介導反應，并且在合適的條件下(堿，除氧)得到芳基-和雜芳基酮3。優(yōu)選的金屬試劑是鈀催化劑。
然后通過已知的方法將酮轉化成氨基。一種可能性是使用羥胺鹽酸鹽和乙酸鈉，在諸如乙醇的溶劑中，將酮基轉化成式3的肟?？梢酝ㄟ^例如催化氫化將肟轉化成最終的化合物4。
2α，3β，11bβ異構體通常是主要產物，通過色譜法很容易將它們從其它立體異構體中分離出來。
手性組分中對映體混合物的分離可以通過手性相色譜法來實現。
方案2 Ra＝甲基或乙基；R100＝R10或C(O)-R101，其中R101＝H、低級烷基或鹵代低級烷基。
方案2略述了吡咯-1-基衍生物10的合成，該合成開始于β-酮酯5(Ra＝甲基或乙基)，本領域公知的一種化合物(Helv.Chim.Acta 1958，41，119)。5和乙酸銨在諸如甲醇的溶劑中反應，得到β-烯氨基-酯6，將該化合物還原，優(yōu)選用硼氫化鈉/三氟乙酸還原，得到相應的β-氨基-酯。然后將氨基轉化成氨基甲酸叔丁酯，并且使用堿，優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉，在水/四氫呋喃混合物中，將酯基水解，得到酸7。7的2α，3β，11bβ異構體是主要產物，通過例如結晶，容易從其它可能的非對映異構體中分離出來。
通過Curtius重排反應將酸7轉化成胺8。該轉化的優(yōu)選方案是兩步次序，其中首先將所述酸和二苯基磷酰基疊氮化物、堿(例如三乙胺)和2-(三甲代甲硅烷基)-乙醇的混合物在諸如甲苯的溶劑中，在約70-110℃的溫度下加熱。然后用氟化物，例如氟化四丁基銨，在THF中，約50℃下，將氨基甲酸2-(三甲代甲硅烷基)-乙酯中間體去保護(Tetrahedron Lett.1984，25，3515)。
胺8和適當取代的2，5-二甲氧基四氫呋喃在乙酸/吡啶中的反應(J.Org.Chem.1998，63，6715)在約100℃得到9，使用本領域已知的方法將9轉化成最終的式10化合物。
本發(fā)明還涉及按照如上定義的方法制備的如上定義的式(I)化合物。
如上所述，本發(fā)明式(I)的化合物可以用作治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的藥物，所述與DPP-IV有關的疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。另外本發(fā)明的化合物可以用作利尿劑或者用于治療和/或預防高血壓。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質，特別是作為治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的治療活性物質，所述疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選用作治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低的治療活性物質。另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作利尿劑或者用于治療和/或預防高血壓的治療活性物質。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選用于治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低的方法，該方法包含向人或動物施用如上定義的化合物。另外，本發(fā)明涉及如上定義的治療和/或預防的方法，其中所述疾病是高血壓或其中利尿劑具有有益效果的疾病。
本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病中的應用，所述疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選在治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低中的應用。另外，本發(fā)明涉及如上定義的應用，其中所述疾病是高血壓或作為利尿劑的應用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病，所述疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，所述藥物優(yōu)選用于治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。這些藥物包含如上定義的化合物。另外，本發(fā)明涉及如上定義的應用，其中所述疾病是高血壓，或在制備利尿劑中的應用。
關于如上定義的方法和應用，下列疾病涉及優(yōu)選實施方案糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。
式(I)化合物可以通過以下提供的方法，或者通過在實施例中提供的方法或者通過類似方法制備。對于單個反應步驟的適當反應條件是本領域技術人員所公知的。原材料可商購或者可以通過類似于以下或實施例中提供的方法的方法或通過本領域已知的方法制備。
進行下列檢測以便測定式I化合物的活性。
DPP-IV抑制劑活性是用源自人血漿庫的天然人DPP-IV或者用重組人DPP-IV測試的。將來自不同捐獻者的人檸檬酸血漿集中，在無菌條件下通過0.2微米膜過濾，并且將1ml的等分試樣激凍，在-120℃下儲存直至使用。在100μl的總試驗體積中，在比色DPP-IV測定中使用5到10μl人血漿，在熒光測定中使用1.0μl人血漿作為酶源。將限于N-端和跨膜結構域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表達人DPP-IV，并且使用常規(guī)的柱色譜，包括尺寸排阻以及陰離子和陽離子色譜，將其從培養(yǎng)基中純化出來。最終的酶制劑的考馬斯藍SDS-PAGE純度＞95％。在比色DPP-IV試驗中使用20ng重組人DPP-IV，在熒光試驗中使用2ng重組人DPP-IV作為酶源，總試驗體積為100μl。
在熒光試驗中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)作為底物。將20mM的10％DMF/H2O中的儲液在-20℃下儲存直至使用。在IC50測定中，使用50μM的最終底物濃度。在測定動力學參數如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在10μM和500μM之間變化。
在比色試驗中，使用H-Ala-Pro-pNAHCl(Bachem L-1115)作為底物。將10mM的10％MeOH/H2O中的儲液在-20℃下儲存直至使用。在IC50測定中，使用200μM的最終底物濃度。在測定動力學參數如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在100μM和2000μM之間變化。
使用Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激發(fā)波長和505nm發(fā)射波長下，每15秒測量一次熒光，連續(xù)測量10-30分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初速常數。
用Packard SpectraCount在405nm處檢測從比色底物釋放的pNA的吸光度，每2分鐘檢測一次，共檢測30到120分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初速常數。
DPP-IV活性試驗是在96孔板上，37℃下，在100μl的總試驗體積中進行的。試驗緩沖液由含0.1mg/ml BSA的pH 7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl組成。將測試化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀釋到所需濃度。試驗中的最終DMSO濃度為1％(v/v)。在此濃度下，DMSO對酶的滅活＜5％。將化合物和酶預溫育(37℃下10分鐘)或者不進行預溫育。加入底物，隨后立即混和，開始酶反應。
測試化合物IC50是通過對至少5個不同化合物濃度的DPP-IV抑制進行非線性最佳擬合回歸而計算確定的。酶反應的動力學參數是用至少5個不同的底物濃度和至少5個不同的測試化合物濃度計算的。
如下表所示，本發(fā)明化合物表現出的IC50值為0.1nM到10μM，更優(yōu)選為0.1-100nM。
式I的化合物和/或它們的藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽任選和其它有治療價值的物質組合，連同合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據活性成分的性質，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1到1000mg，特別是約1到100mg。根據疾病的嚴重性和精確的藥物動力學曲線，可以將化合物以1個或幾個日劑量單位，例如以1到3劑量單位給藥。
藥物制劑通常包含約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
如下實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。然而，它們不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽 a)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]-異喹啉-2-酮在氬氣下，將乙酸鈀(21mg，0.01mmol)、叔丁醇鈉(276mg，2.87mmol)和三叔丁基膦(23mg，0.115mmol)溶解在四氫呋喃(2mL)中。在氬氣流下順序加入3-溴甲苯(164mg，0.957mmol)和外消旋-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(250mg，0.957mmol)，并且在在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用水稀釋并且用乙醚萃取三次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到粗產物。將粗產物用硅膠(乙醚)進行色譜純化，得到139mg(0.39mmol，41％)的外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮淺黃色固體。
MS(ISP)343.3(M+H)+.
1H NMR(CDCl3)δ＝7.29-7.24(m，1H)，6.99-6.73(m，2H)，6.62(s，1H)，6.59(s，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.89-3.80(m，6H，2個甲氧基)，3.76-3.72(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.19-3.93(m，5H)，2.79-2.64(m，3H)，2.32(s，3H，Ar-CH3)。
b)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]-異喹啉-2-基胺鹽酸鹽將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(62mg)、NaOAc(16mg)和羥胺鹽酸鹽(14mg)溶解在乙醇(2mL)中，并且在室溫下攪拌3小時。加入水(2mL)和Ni-Al合金(100mg)。向該懸浮液中滴加32％的NaOH水溶液(0.35mL)。放出氫氣并且反應混合物變溫熱。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入相同量的堿和Ni-Al合金，并且將反應物在室溫下再攪拌3小時。將反應混合物過濾，并且將溶液用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經過硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH/25％的NH4OH水100/5/1)得到順式-和反式-非對映異構體的混合物。將該胺溶解在二氯甲烷中，并且加入HCl的乙醚溶液。蒸發(fā)溶劑，剩下橙色固體產物(46mg，67％)。
MS(ISP)353.3(M+H)+。
實施例2外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 a)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮在80℃下將乙酸鈀(1.72g)、叔丁醇鈉(22.01g)和外消旋-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(20.0g)[D.Beke，C.Szantay，Chem.Ber.95，2132(1962)]的混合物在高真空下蒸發(fā)，并且充氬氣3到5次。在氬氣下，于室溫加入脫氣四氫呋喃(220mL)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，并且用注射器將三叔丁基膦(1.86g)和3-溴甲苯(13.75g)同時加入。在氬氣下將反應混合物在20-25℃攪拌4小時。將粗反應產物倒在冰/水(1L)上，濾出沉淀物。濾液用叔丁基甲基醚萃取2次。濃縮有機相，將殘余物和上面獲得的沉淀物合并，并且溶解在二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑。將殘余物用柱色譜(硅膠，325g)純化，使用1∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(11.9g)淺黃色固體。
MS(ISP)352.4(M+H)+。
b)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟向外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(26.95g)在乙醇(500mL)的懸浮液中加入羥胺鹽酸鹽(5.82g)和乙酸鈉(6.92g)。將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時，加入冷水(1.5L)。濾出沉淀物，將濾餅用冷水洗滌，并且用P2O5在高真空下干燥過夜，得到外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟(26.48g)無色固體。
MS(ISP)367.4(M+H)+。
c)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺向外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟(30.2g)的1∶1乙醇/二噁烷(2400mL)溶液中加入濕Ra/Ni(150g)。將反應混合物蒸發(fā)并充氫氣，借助注射器加入濃NH4OH(45mL)，并且開始氫化反應。在1.1巴和室溫下4.5小時后，用精細濾器過濾反應混合物(小心！)，用乙醇洗滌催化劑，濃縮濾液。將殘余物用硅膠色譜純化，使用氯甲烷/甲醇/濃氨水95∶5∶0.5和90∶10∶0.9作為洗脫液，獲得黃色粉末狀的標題化合物(3.0g)。該產物在色譜過程中第一個被洗脫出來。
MS(ISP)353.4(M+H)+。
實施例39，10-二甲氧基-3(R)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]-異喹啉-2(S)-基胺 通過ChiralpakAD柱，用15％乙醇/庚烷作為洗脫液，將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺(實施例2)分離，獲得標題化合物。保留時間為115分鐘。
MS(ISP)353.3(M+H)+，[α]D+156°(c0.558，氯方)。
實施例49，10-二甲氧基-3(S)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺 通過ChiralpakAD柱，用15％乙醇/庚烷作為洗脫液，將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺(實施例2)，獲得標題化合物。保留時間為159分鐘。
MS(ISP)353.3(M+H)+，[α]D-154°(c0.523，氯仿)。
實施例5外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 在實施例2所述的最后的色譜中，獲得作為第二種化合物洗脫出來的產物(20.2g)，淺黃色晶體。
MS(ISP)353.4(M+H)+。
實施例69，10-二甲氧基-3(S)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺 將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺(實施例5)通過Chiralpak AD柱分離，用20％異丙醇/庚烷作為洗脫液，獲得標題化合物。保留時間為270分鐘。
MS(ISP)353.4(M+H)+，[α]D-57°(c0.345，氯仿)。
實施例79，10-二甲氧基-3(R)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺 將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺(實施例5)通過Chiralpak AD柱分離，用20％異丙醇/庚烷作為洗脫液，獲得標題化合物。保留時間為158分鐘。
MS(ISP)353.4(M+H)+，[α]D+57°(c 0.545，氯仿)。
實施例8外消旋-9，10-二甲氧基-3 β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得橙紅色粉末。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例15)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
實施例99，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺 將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺(實施例8)通過Chiralpak AD柱分離，用20％異丙醇/庚烷作為洗脫液，獲得標題化合物。保留時間為350分鐘。
MS(ISP)354.3(M+H)+，[α]D-67.5°(c 0.527，氯仿)。
實施例109，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺 將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺(實施例8)通過Chiralpak AD柱分離，用20％異丙醇/庚烷作為洗脫液，獲得標題化合物。保留時間為200分鐘。
MS(ISP)354.3(M+H)+，[α]D+68.8°(c 0.520，氯仿)。
實施例11外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得黃色粉末。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例12)。
MS(ISP)354.4(M+H)+。
實施例12外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得黃色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例11)。
MS(ISP)354.4(M+H)+。
實施例13外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。其作為灰白色粉末獲得。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例14)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
實施例14外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例13)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
實施例15外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺
類似于實施例2制備標題化合物。獲得橙色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例8)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
實施例169，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺 將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺(實施例15)通過Chiralpak AD柱分離，用20％乙醇/庚烷作為洗脫液，獲得標題化合物。保留時間為200分鐘。
MS(ISP)354.3(M+H)+，[α]D+129°(c 0.511，氯仿)。
實施例179，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺 將外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺(實施例15)通過Chiralpak AD柱分離，用20％乙醇/庚烷作為洗脫液，獲得標題化合物。保留時間為159分鐘。
MS(ISP)354.3(M+H)+，[α]D-127°(c 0.597，氯仿)。
實施例18外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺.
類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例19)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
實施例19外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例18)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
實施例20外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺
類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例21)。
MS(ISP)368.1(M+H)+。
實施例21外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例20)。
MS(ISP)368.1(M+H)+。
實施例22外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺
類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例23)。
MS(ISP)367.4(M+H)+。
實施例23外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例22)。
MS(ISP)367.4(M+H)+。
實施例24外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺
類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例27)。
MS(ISP)367.4(M+H)+。
實施例25外消旋-3β-(3-環(huán)丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例29)。
MS(ISP)379.3(M+H)+。
實施例26外消旋-3β-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺
類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。
MS(ISP)370.4(M+H)+。
實施例27外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例24)。
MS(ISP)367.3(M+H)+。
實施例28外消旋-3β-(3-異丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。
MS(ISP)381.4(M+H)+。
實施例29外消旋-3β-(3-環(huán)丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例25)。
MS(ISP)379.4(M+H)+。
實施例30外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第一個被洗脫(比較實施例31)。
MS(ISP)371.4(M+H)+。
實施例31外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。該產物在色譜過程中第二個被洗脫(比較實施例30)。
MS(ISP)371.3(M+H)+。
實施例32外消旋-3β-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 類似于實施例2制備標題化合物。獲得灰白色粉末。
MS(ISP)383.4(M+H)+。
實施例33外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 a)2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氫-4H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將9，10-二甲氧基-2-氧代-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(Helv.Chim.Acta 1958，41，119；4.00g，12.0mmol)和乙酸銨(13.9g，180mmol)在甲醇中的混合物在室溫下攪拌5h。在溶劑蒸發(fā)后，將殘余物在二氯甲烷和1M氫氧化鈉水溶液之間分配。將有機層干燥(MgSO4)，用庚烷研磨，得到標題化合物(3.71g，93％)，灰白色固體，MS(ISP)333.2(M+H)+。
b)外消旋-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-羧酸乙酯在0℃下將三氟乙酸(120mL)加入到2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氫-4H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(6.90g，20.8mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中，30分鐘后，將均勻溶液用硼氫化鈉(1.64g，41.5mmol)處理，并且再攪拌40分鐘。將反應混合物真空濃縮，殘余物在2M氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，并且在室溫下加入二碳酸二叔丁酯(4.98g，22.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。將溶液在室溫下攪拌過夜，濃縮，并且將殘余物在庚烷中研磨，得到標題化合物(7.44g，83％)。淺黃色固體，MS(ISP)435.4(M+H)+。
c)外消旋-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-羧酸將氫氧化鉀(86％，4.47g，68.5mmol)加入到外消旋-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-羧酸乙酯(7.44g，17.1mmol)在四氫呋喃(70mL)和水(70mL)中的懸浮液中。加熱回流5h后，將混合物真空濃縮。將殘余物置于1M磷酸鉀緩沖液(pH6.85)和二氯甲烷中，并且加入乙醇，直至獲得澄清的兩相混合物。分離有機層，用鹽水洗滌并且蒸發(fā)，得到標題化合物(6.91g，99％)。淺黃色固體，MS(ISN)405.3(M-H)-。
d)外消旋-(2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯將外消旋-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-羧酸(6.91g，17.0mmol)、二苯基磷?；B氮化物(7.40g，25.6mmol)、三乙胺(1.72g，17.0mmol)、2-(三甲代甲硅烷基)-乙醇(30.2g，256mmol)和甲苯(40mL)的混合物在溫和的氮氣流下于80℃加熱48h。然后將反應混合物真空濃縮，殘余物用色譜純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH80∶1∶0.2)，將產物級分在1∶1的己烷/乙酸乙酯中研磨，得到標題化合物(5.22g，59％)。白色固體，MS(ISP)522.4(M+H)+。
e)外消旋-(3β-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯將外消旋-(2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(5.22g，10.0mmol)在氟化四丁基銨溶液(1M的THF溶液，42mL，42mmol)中的懸浮液在50℃下加熱90分鐘。將得到的溶液真空濃縮并且用色譜純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)，得到標題化合物(3.59g，95％)。淺黃色固體，MS(ISP)378.4(M+H)+。
f)外消旋-[3β-(3-甲?；?吡咯-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫α-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯將2，5-二甲氧基四氫呋喃-3-甲醛(73mg，0.41mmol)加入到外消旋-(3β-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.37mmol)的乙酸(1.7mL，29mmol)和吡啶(1.05mL，13mmol)溶液中。將均勻溶液在100℃下加熱90分鐘，然后蒸發(fā)，殘余物經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫)，得到標題化合物(75mg，44％)。白色固體，MS(ISP)456.3(M+H)+。
g)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺將外消旋-[3β-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.17mmol)溶解在冷卻到0℃的三氟乙酸(1mL)中，用三乙基硅烷(55mg，0.46mmol)處理，在0℃下攪拌1h，并且真空蒸發(fā)。殘余物用色譜純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH95∶5∶0.25)，得到標題化合物(48mg，85％)。白色固體，MS(ISP)342.2(M+H)+。
實施例34外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽 a)外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮如實施例1a)所述，使用1，3-二氯-苯獲得淺黃色固體的酮(40mg，11％)。
MS(ISP)372.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.38-7.06(m，4H)，6.64(s，1H)，6.59-6.58(m，1H)，4-3.7(m，8H)，3.5-3.35(m，1H)，3.2-2.6(m，7H)。
b)外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽將外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(60mg，0.16mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(5mL)中。加入乙酸銨(248mg，3.2mmol)，并且將反應物在室溫下攪拌過夜。加入氰基硼氫化鈉(13mg，0.2mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將反應混合物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且真空干燥。將殘余物用硅膠色譜純化(CH2Cl2/MeOH/25％NH3水＝97/3/0.5)，得到產物，該產物作為非對映異構體之一第一個被洗脫。將其溶解在乙醚中，并且加入HCl乙醚溶液。蒸發(fā)溶劑，剩下淺黃色固體產物(22mg，33％)。
MS(ISP)372.3(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.4-7.10(m，4H)，6.69(s，1H)，6.62(s，1H)，3.9-3.7(m，6H)，3.6-2.35(m，10H)，2-1.9(m，1H)。ISP-MSm/z＝373.3(M+H)。
實施例35外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽 在實施例1b)所述的最后的色譜中獲得作為第二種化合物洗脫的產物。將該產物溶解在乙醚中，并且加入1N HCl的乙醚溶液。蒸發(fā)溶劑，剩下淺黃色固體產物(26mg)。
MS(ISP)373.3(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.31-7.15(m，4H)，6.73(s，1H)，6.60(s，1H)，3.9-3.8(m，7H)，3.4-2.2(m，9H)。
實施例36外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇 a)2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶在0-5℃下，向2-溴-4-(羥甲基)吡啶(Lancaster，[CAS 118289-16-0])(7.3g)和咪唑(2.65g)的二氯甲烷(80mL)溶液中滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.85g)的二氯甲烷溶液(20mL)，歷時15分鐘。將反應混合物在0-5℃下攪拌3h，倒在冰/水上，并且用二氯甲烷萃取。將有機相用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠(200g)過濾粗化合物，用二氯甲烷洗脫。將含有產物的級分蒸發(fā)至干，獲得2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(10.3g)無色液體。
MS(ISP)302.0，304.1(M+H)+。
b)外消旋-3β-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮在80℃下，將乙酸鈀(0.84g)、叔丁醇鈉(9.8g)和外消旋-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(8.90g)[D.Beke，C.Szantay，Chem.Ber.95，2132(1962)]的混合物在高真空下蒸發(fā)，并且沖洗氬氣3到5次。在氬氣下于室溫加入脫氣四氫呋喃(200mL)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，用注射器同時加入三叔丁基膦(0.76g)和2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(10.3g)。在氬氣下，將反應混合物于20-25℃攪拌18小時。將粗反應產物倒在冰/水(1L)上，用2N鹽酸中和，并且用叔丁基甲基醚萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠，400g)純化，使用1∶1的環(huán)己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到外消旋-3β-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(6.9g)黃色泡沫。MS(ISP)483.4(M+H)+。
c)外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮向外消旋-3β-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(6.85g)的四氫呋喃(340mL)溶液中加入三水合氟化四丁基銨(11.2g)。將反應混合物在室溫下攪拌2h并濃縮。向殘余物中加入水/冰，并且用二氯甲烷萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。將殘余物用硅膠色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨作為洗脫液，獲得外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(4.6g)黃色無定形粉末。
MS(ISP)369.1(M+H)+。
d)外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟用類似于實施例2b的方法制備該化合物，從外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(4.6g)、羥胺鹽酸鹽(0.954g)和乙酸鈉(1.12g)的乙醇(140mL)溶液開始，獲得外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟(4.67g)淺黃色晶體。
MS(ISP)384.3(M+H)+。
e)外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇用類似于實施例2c的方法制備該化合物，從外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟(4.60g)開始，在使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨的硅膠色譜后，獲得外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇(2.16g)淺黃色固體。
MS(ISP)370.3(M+H)+。
實施例37外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽 a)[外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯向外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇(2.15g)的二氯甲烷(215mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.27g)。將反應混合物回流2h，濃縮，并且將殘余物用硅膠色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨作為洗脫液，獲得[外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.35g)淺黃色固體。
MS(ISP)470.3(M+H)+。
b)[外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯在0℃下向[外消旋-3β-(4-羥甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.5g)的二氯甲烷(15mL)溶液加入二乙基氨基三氟化硫(0.515g)。將反應混合物在0-5℃下攪拌2h，用冰/碳酸氫鹽猝滅，并且用二氯甲烷萃取。將有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜(50g)純化，以二氯甲烷/2、4和8％的甲醇作為洗脫液，獲得[外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g)黃色泡沫。
MS(ISP)472.4(M+H)+。
c)外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽向[外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.095g)的二噁烷(5.0mL)溶液加入4摩爾HCl/二噁烷(5.0mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，并且加入乙醚(75mL)以沉淀鹽酸鹽。將晶體過濾，用乙醚洗滌并且干燥，獲得標題化合物(0.065g)淺黃色固體。
MS(ISP)372.1(M+H)+。
實施例38外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺 將外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽(0.040g)的1∶1甲醇/水(5mL)溶液通過堿性離子交換樹脂(IRA-400)過濾，使用相同的溶劑作為洗脫液。合并產物級分，并且蒸發(fā)至干，獲得標題化合物(0.025g)橙色泡沫。
MS(ISP)372.1(M+H)+。
蓋侖制劑實施例實施例A可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)化合物10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg乳糖水合物 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化鐵(黃色) 0.8mg1.6mg二氧化鈦 0.8mg1.6mg將活性成分過篩并和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并擠壓，得到分別重120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。
實施例B可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的膠囊劑成分每個膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成成分式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 適量至pH5.0注射液用水 加至1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調到5.0。加入余量的水將體積調到1.0ml。使用適當過量的該溶液，將其過濾，裝入小瓶中并滅菌。
實施例D可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的軟明膠膠囊成分膠囊內含物式(I)化合物 5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內含物重量 165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質)二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的小藥囊成分式(I)化合物 50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂 10.0mg調味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液將其制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混合，并裝入小藥囊中。
權利要求
1.式(I)化合物及其藥用鹽 其中R1選自 和 R2是氫或低級烷氧基；R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基；條件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氫；R7、R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級羥烷基或鹵代低級烷基；條件是R7、R8和R9不都是氫；R10是低級烷基或鹵代低級烷基。
2.根據權利要求1的具有式(I)的化合物及其藥用鹽， 其中R1選自 和 R2是氫或低級烷氧基；R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基；條件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氫；R7、R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基或低級烷氧基；R10是低級烷基或鹵代低級烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1是 并且R2、R3、R4、R5和R6如權利要求1或2所定義。
4.根據權利要求3的化合物，其中R2、R4、R5和R6都是氫，并且R3是低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基。
5.根據權利要求4的化合物，其中R2、R4、R5和R6都是氫，并且R3是低級烷基、鹵代低級烷基或鹵素。
6.根據權利要求3的化合物，其中R2、R4和R5都是氫，并且R3和R6各自獨立地為低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素或環(huán)烷基。
7.根據權利要求3的化合物，其中R2、R4和R5都是氫，并且R3和R6各自獨立地為低級烷基或鹵素。
8.根據權利要求1或2的化合物，其中R1是 并且R7、R8和R9如權利要求1或2所定義。
9.根據權利要求8的化合物，其中R7和R9是氫，并且R8是低級烷基或者低級烷氧基。
10.根據權利要求1或2的化合物，其中R1是 并且R10如權利要求1或2所定義。
11.根據權利要求1到10中任何一項的化合物，該化合物選自外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-環(huán)丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-異丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-環(huán)丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3 β-基)-吡啶-4-基]-甲醇，外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，及其藥用鹽。
12.根據權利要求1到10中任何一項的化合物，該化合物選自9，10-二甲氧基-3(R)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-間-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2(S)-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，及其藥用鹽。
13.一種用于制備如權利要求1到12中任何一項定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將下式化合物 其中R1如權利要求1或2中所定義；轉化成式(I)化合物 其中R1如權利要求1或2中所定義。
14.權利要求13的方法制備的根據權利要求1到12中任何一項的化合物。
15.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1到12中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
16.根據權利要求1到12中任何一項的化合物，所述化合物用作治療活性物質。
17.根據權利要求1到12中任何一項的化合物，所述化合物用作治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的治療活性物質。
18.一種治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，高血壓，其中利尿劑具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，該方法包括將根據權利要求1到12中任何一項的化合物向人或動物給藥。
19.根據權利要求1到12中任何一項的化合物在治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病中的應用。
20.根據權利要求1到12中任何一項的化合物在治療和/或預防以下疾病中的應用糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，高血壓，其中利尿劑具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護。
21.根據權利要求1到12中任何一項的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病。
22.根據權利要求1到12中任何一項的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，高血壓，其中利尿劑具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護。
23.基本上如上所述的新型化合物、工藝和方法，以及這樣的化合物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號A61P5/50GK101090901SQ200480017355
公開日2007年12月19日 申請日期2004年6月11日 優(yōu)先權日2003年6月20日
發(fā)明者M·伯林格, B·庫恩, T·呂貝斯, P·馬太, R·納爾基齊昂, H·P·韋塞爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司