專利名稱：取代的二酮哌嗪及其作為催產(chǎn)素拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對催產(chǎn)素受體具有有效的和選擇性的拮抗劑作用的新的二酮哌嗪衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在藥物中的應(yīng)用。
激素催產(chǎn)素是有效的子宮收縮劑并用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)分娩。子宮催產(chǎn)素受體的密度在妊娠期間也顯著增加＞100倍并且在分娩時(shí)(產(chǎn)期前和期間)達(dá)到高峰。
產(chǎn)期前生產(chǎn)/分娩(在24和37周之間)導(dǎo)致大約60％的胎兒死亡率/發(fā)病率，因此抑制催產(chǎn)素的子宮作用的化合物例如催產(chǎn)素拮抗劑應(yīng)該對產(chǎn)期前分娩的預(yù)防或控制有用。
國際專利申請PCT/EP02/14823描述了一類作為對催產(chǎn)素受體的選擇性拮抗劑顯示出尤其有用的活性水平的二酮哌嗪衍生物。其中描述的優(yōu)選化合物類別由式A表示 這些化合物包括如下化合物其中除其它因素以外R1是2-茚滿基、R2是C3-4烷基、R3是經(jīng)由環(huán)上碳原子連到分子的剩下部分上的5或6元雜芳基基團(tuán)、R4表示NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各表示烷基例如甲基或R5和R6與其連接氮原子一起形成3至7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有選自氧的另外的雜原子。
現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)了新的選擇性的催產(chǎn)素受體拮抗劑基團(tuán)，其顯示尤其有利的藥物動(dòng)力學(xué)特征。
因此本發(fā)明提供式(1)的化合物
其中R1是2-茚滿基、R2是1-甲基丙基、R3是2-甲基-1，3-噁唑-4-基并且R4和R5與其連接的氮原子一起表示嗎啉代。
基團(tuán)R2含有不對稱碳原子并且本發(fā)明包括各光學(xué)異構(gòu)對映體和包括外消旋物的其混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是在實(shí)施例1中具體描述其制備的化合物。
式(I)的化合物對于大鼠和人子宮上的催產(chǎn)素受體具有高親合力并且這可使用常規(guī)方法測定。例如對大鼠子宮上催產(chǎn)素受體的親合力可通過Pettibone等，Drug Development Research 30，129-142(1993)的方法測定。本發(fā)明的化合物也對CHO細(xì)胞中的人重組催產(chǎn)素受體顯示出高親合力并且這可使用Wyatt等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001(11)p1301-1305中描述的方法方便地證明。
當(dāng)通過靜脈注射或口服給藥時(shí)本發(fā)明化合物也顯示出有利的藥物動(dòng)力學(xué)特征包括優(yōu)良的生物利用度和低內(nèi)在清除率，以及對包括2C9的P450酶的優(yōu)良的穩(wěn)定性以及優(yōu)良的水溶性。
因此本發(fā)明的化合物用于通過催產(chǎn)素的作用介導(dǎo)的疾病及/或病癥的治療或預(yù)防。這種疾病及/或病癥的實(shí)例包括產(chǎn)期前分娩、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥和良性前列腺增生。
所述化合物也可在選擇性剖腹產(chǎn)手術(shù)或?qū)⒒颊咿D(zhuǎn)移到三級護(hù)理中心之前用于延遲分娩、性功能障礙的治療，尤其是早泄、肥胖、進(jìn)食障礙疾病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈高壓、肝硬化、腎臟或眼高壓、強(qiáng)迫觀念與行為疾病和神經(jīng)精神病學(xué)的疾病。本發(fā)明的化合物也可對改善動(dòng)物例如家畜生育率有用。
因此本發(fā)明提供式(I)的化合物在用于治療中并且尤其是用作拮抗催產(chǎn)素對催產(chǎn)素受體的作用的藥物中的用途。
本發(fā)明也提供式(I)的化合物在制備用于拮抗催產(chǎn)素對催產(chǎn)素受體的作用的藥物中的用途。
根據(jù)另外的方面，本發(fā)明也提供拮抗催產(chǎn)素對催產(chǎn)素受體的作用的方法，該方法包括給予需要其的患者拮抗量的式(I)的化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到此處涉及的治療可擴(kuò)展到已確定的疾病或癥狀的預(yù)防和治療。
還將認(rèn)識到需要用于治療所需要的本發(fā)明的化合物的量將隨被治療的病癥的性質(zhì)、給藥途徑和患者的年齡和病癥而變化并且將最終按照醫(yī)生的判斷。然而對于成人治療通常采用的劑量根據(jù)給藥途徑將典型地為每日2～800mg。
因此對于腸胃外給藥，日劑量將典型地為每日2～50mg，優(yōu)選地5～25mg。對于口服給藥的日劑量將典型地為每日10～800mg，例如20～150mg。
想要的劑量可方便地以單次劑量或在合適的間隔作為分劑量給藥，例如每日2、3、4或更多的分劑量(sub-doses)。
在用于治療時(shí)，本發(fā)明的化合物可作為原料藥給藥是可以的，優(yōu)選將活性成分作為藥物制劑。
因此本發(fā)明還提供藥物制劑，該藥物制劑包括式(I)的化合物連同其一種或更多種的可藥用載體和任選地其他的治療及/或預(yù)防成份。載體必須是與該制劑的其他成份相容并對其接受者無害的意義上的“可接受的”。
本發(fā)明的組合物包括配制成尤其是口服、含服(buccal)、腸胃外的、吸入或吹入、植入或直腸給藥形式的那些組合物。
對于口服給藥的片劑和膠囊劑可含有常規(guī)賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮的膠漿劑；填料，例如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉，或濕潤劑如十二烷基硫酸鈉?？蓪⑵瑒└鶕?jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法包衣?？诜后w制劑可以以例如水或油狀的混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式或可作為在使用前用水或其他的適合的載體配制的干產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用的脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、單油酸脫水山梨醇酯或阿拉伯膠；無水的載體(其可包括可食用的油類)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油酯、丙二醇或乙醇；增溶劑如表面活性劑，例如聚山梨酯或其他的試劑如環(huán)糊精；和防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或抗壞血酸。組合物也可配制為栓劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其他的甘油酯。
對于含服給藥，組合物可采取用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
根據(jù)本發(fā)明組合物可配制成注射或連續(xù)輸注的腸胃外給藥形式。對于注射制劑可以以安瓶或增添有防腐劑的多劑量容器的單位劑量形式存在。組合物可采取如混懸液、溶液或含油或含水載體的乳劑的形式，并且可含有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑及/或分散劑?；蛘呋钚猿煞挚梢砸苑勰┬问皆谑褂们坝眠m合的載體例如無菌的、無熱原的水配制。
根據(jù)本發(fā)明組合物可包含0.1～99％的活性成分，對于片劑和膠囊劑方便地為1～50％并且對于液體制劑為3～50％。
本發(fā)明化合物的有利的藥物動(dòng)力學(xué)特征使用測定生物學(xué)活性化合物的藥物動(dòng)力學(xué)特性的常規(guī)方法容易地證明。
式(1)的化合物可通過羧酸(11，其中R1、R2和R3具有式1定義的意義)或其活化衍化物與NHR4R5胺，其中NR4R5具有式(1)定義的意義，在用羧酸或其混合酐和HNR4R5胺制備酰胺的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)來制備。
因此式(1)的酰胺可通過在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中任選地在有叔胺如三乙胺的情況下，將式(11)的羧酸用活化劑如BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-氧基-三(二甲氨基)鏻)、TBTU(四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)1、1、3、3-四甲基脲鎓)、BOP-Cl(二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(phosphinic chloride)或乙二酰氯處理，以及如此形成的產(chǎn)物與NHR4R5胺的后續(xù)反應(yīng)來制備。
或者式(1)的酰胺可通過羧酸(11)衍生的混合酐與NHR4R5胺在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)來制備。方便地該反應(yīng)在低溫如大約-78℃進(jìn)行。該混合酐方便地通過羧酸(11)與適合的?；热鏿ivavolyl氯在非質(zhì)子溶劑如乙酸乙酯中，在有叔有機(jī)堿如三烷基胺如三乙基胺的情況下在低溫如大約-78℃下反應(yīng)制備。
式(1)的化合物也可通過式(111)的化合物(其中R1R2和R3具有式(1)定義的意義并且R6是2-羥基苯基)與羰基雙咪唑或硫代羰基雙咪唑在適合的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，以及如此形成的產(chǎn)物與HN4R5胺的后續(xù)反應(yīng)來制備。
式(11)的化合物可由其中R6是2-羥苯基的式(111)的化合物與羰基雙咪唑或硫代羰基雙咪唑在適合的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，以及如此形成的產(chǎn)物與含水丙酮的后續(xù)反應(yīng)來制備。
其中R6是2-羥基苯基的式(111)的化合物可使用氫和鈀催化劑進(jìn)行氫解由其中R6是2-芐氧基苯基基團(tuán)的式(111)的相應(yīng)化合物得到。
其中R6是2-芐氧基苯基苯基基團(tuán)的式(111)的化合物方便地通過下述方法制備。因此式(111)的化合物可由式(IV)的化合物 其中R1、R2和R3具有式(I)定義的意義，R7是2-芐氧基苯基并且R8是N-芐氧羰基，通過在有鈀炭催化劑和乙酸的情況下與氫反應(yīng)得到。該反應(yīng)方便地在溶劑如乙醇或三氟乙醇或其混合物中進(jìn)行。
式(IV)的化合物可通過鹽酸氨基酯(V)其中R2具有式(I)定義的意義，
在有三乙胺的情況下在溶劑如三氟乙醇中與醛R3CHO(VI)反應(yīng)，其中R3具有(I)定義的意義，，然后該反應(yīng)產(chǎn)物與化合物(VII)其中R1具有式(I)定義的意義并且R7是芐氧羰基 和異氰化物CNR6(VIII)其中R6是2-芐氧基苯基基團(tuán)，在溶劑如三氟乙醇中反應(yīng)制備。
R2取代基是1-甲基丙基基團(tuán)并且其中R2是具有(S)或(R)構(gòu)型的1-甲基丙基基團(tuán)的式(I)化合物可從其中R2基團(tuán)具有需要的(S)或(R)構(gòu)型的氨基酯(V)開始制備。
下列實(shí)施例是說明性的，但不是本發(fā)明的實(shí)施方案的限制。
一般純化和分析方法分析HPLC是在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸銨水溶液(溶劑A)，和0.05％HCO2H 5％乙腈水溶液(溶劑B)洗脫，使用下列洗脫梯度0～0.7分鐘0％B、0.7～4.2分鐘0％-100％B、4.2～5.3分鐘100％B、5.3～5.5分鐘0％B，在3ml/分鐘流速下實(shí)施的。使用Micromass系列2或Waters ZQ質(zhì)譜儀上的電噴霧正[(ES+ve以產(chǎn)生MH+和M(NH4)+分子離子]或電噴霧負(fù)[(ES-ve以產(chǎn)生(M-H)-分子離子]模式，在Fisons VG Platform分光計(jì)上記錄質(zhì)譜(MS)。采用四甲基硅烷作為外標(biāo)使用Bruker DPX400MHz分光計(jì)記錄1H NMR譜。BiotageTM色譜法指使用Dyax公司出售的設(shè)備(或者Flash 40i或者Flash 150i)和KPSil預(yù)包裝的柱子進(jìn)行的純化。定向于質(zhì)譜的自動(dòng)制備(Mass directed autoprep)指其中物質(zhì)通過高效液相色譜法在HPLCABZ+5μm柱(5cm×10mm i.d.)上用0.1％HCO2H水溶液和95％MeCN，5％水(0.5％HCO2H)利用梯度洗脫以每分鐘8ml的流速進(jìn)行純化。一旦檢測到興趣質(zhì)量，Gilson 202-餾分收集器就通過VGPlatform質(zhì)譜儀而啟動(dòng)。
疏水性的frits指Whatman出售的過濾管。SPE(固相萃取)指InternationalSorbent Technology Ltd.出售的柱子的使用。TLC(薄層色譜分析法)指涂有硅膠60F254的Merck出售的TLC板的使用。OasisTM指Waters Corporation出售的WatersOasisTMHLB萃取柱。
中間體12-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[1(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥苯基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺將飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)加到劇烈攪拌的(D)-別異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(5.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液中。將得到的二層用疏水性的frit分離并且將水相用二氯甲烷(50ml)洗滌兩次。合并的二氯甲烷相用甲醇(200ml)稀釋并加入(2R)-[(芐氧羰基)氨基](2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸(14.64g)并且將混合物劇烈攪拌1小時(shí)以使溶液反應(yīng)。將溶液蒸干并將殘留物溶于1∶1三氟乙醇/甲醇(140ml)的混合物中，然后加入2-芐氧基苯基異氰化物(9.43g)，隨后加入2-甲基-4-甲酰噁唑(5.0g)并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌4天。將該混合物蒸干并將殘留物溶于乙醇(500ml)中并加入鈀碳(4.0g)和乙酸(10ml)并且將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。進(jìn)一步地加入新鮮的鈀碳(4.0g)和乙酸(20ml)并將反應(yīng)混合物在氫氣氛下再攪拌16小時(shí)。將該混合物用西萊特(Celite)過濾、蒸干并將殘留物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用水(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌然后通過疏水性的frit并蒸干。將粗品用柱層析法(二氧化硅)以乙酸乙酯(100％～0％)∶甲醇洗脫進(jìn)行純化得到2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥苯基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺(11.8g 51％)HPLC Rt＝3.2分鐘；m/z[M+H]+＝517。
同樣地由(D)-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽制備中間體22-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥苯基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺HPLC Rt＝3.17和3.22分鐘；m/z[M+H]+＝517。
中間體3
{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酸將羰基雙咪唑(352mg，1.6equiv.)加到2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥苯基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺(11.8g，用P4O10真空預(yù)干燥24小時(shí))的二氯甲烷(20ml)溶液中，并將該溶液在室溫下放置16hr。將該混合物蒸干并將殘留物溶于丙酮(20ml)中并加入水(20ml)，隨后加入2N HCl(2ml)并將混合物在室溫下放置4.5小時(shí)。將此用乙酸乙酯(2×30ml)萃取并合并經(jīng)疏水性的frit干燥的有機(jī)相并蒸干。將殘留物收集在乙酸乙酯(30ml)中用2N HCl(2×10ml)洗滌然后用飽和碳酸氫鈉溶液(2×15ml)萃取。合并的水相用2N HCI酸化并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取并將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌經(jīng)疏水性的frit干燥并蒸干得到{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酸(0.355mg，73％)的白色固體。
HPLC Rt＝3.0和3.1分鐘；m/z[M+H]+＝426同樣地從中間體2制備{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酸(中間體4)HPLC Rt＝3.14分鐘；m/z[M+H]+＝426實(shí)施例1(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮將二異丙基乙胺(100mg，3.3equiv.)、pyBOP(159mg，1.3equiv.)和嗎啉(102μL，5equiv.)順序地加入到{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酸(100mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)物用二氯甲烷(10ml)稀釋并加入2N HCl(10ml)。將有機(jī)相分離，用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)洗滌經(jīng)frit干燥并蒸干。將殘留物用制備HPLC純化得到(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮(9mg)的無色固體。
HPLC Rt＝2.8分鐘；m/z[M+H]+＝495
1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.26-7.15(m，4H)，6.93(d，1H)，6.30(s，1H)，4.18(d，1H)，4.06(dd，1H)，3.70-3.30(m，8H)，3.17-3.10(m，3H)，2.98-2.86(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.49(s，3H)，1.69-1.60(m，1H)，1.50-1.43(m，1H)，1.05-0.95(m，1H)，0.80-0.75(m，6H)。
同樣地從中間體4和嗎啉制備實(shí)例2(3R，6R)-3(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮HPLC Rt＝2.92分鐘；m/z[M+H]+＝495實(shí)施例3(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮將(2R)-[(芐氧羰基)氨基](2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸(35.84g，0.110mol)在500mL圓底的燒瓶中用2，2，2-三氟乙醇(165mL)處理接著用甲醇(55ml)和三乙胺(11.13g，15.33mL，0.110mmol)處理，將漿液攪拌3.5小時(shí)直到觀察到溶解。然后將溶液加到另外燒瓶中的(D)-別異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(20g，.110mol)中。將漿液攪拌直到觀察到溶解。然后加入2-甲基-4-甲酰噁唑(12.24g，0.110mmol)隨后加入2-芐氧基苯基異氰化物(benzyloxyphenylisocynanide)(23.04g，0.110mmol)。然后將暗褐色反應(yīng)混合物在20～25℃攪拌24小時(shí)。然后將溶液通過減壓蒸餾濃縮到ca.130mL體積。將溶液用二氯甲烷(200mL)稀釋并用水洗滌(2×200mL)。然后將有機(jī)相用N-甲基吡咯烷酮(460mL)稀釋并且通過在40℃在真空下攪拌2小時(shí)除去二氯甲烷。加入乙酸(46mL)隨后加入鈀碳催化劑(69.0g的10％Pd wt、57％水、Johnson Matthey類型87L)并且該混合物在氫瓶氫氣壓下(ballon pressure ofhydrogen)快速攪拌2小時(shí)進(jìn)行氫化。然后將反應(yīng)混合物過濾，通過乙酸乙酯(960mL)洗滌并且用3％w/v氯化鈉水溶液(960mL)洗滌。然后將該雙相的混合物過濾并將有機(jī)相分離并且用3％w/v氯化鈉水溶液(2×960mL)洗滌。然后將有機(jī)溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋并且在大氣壓下通過蒸餾濃縮蒸餾出385mL的溶劑。將濃縮溶液在20～25℃用1，1′-羰基雙咪唑(21.46g，0.132mol)處理并且在20～25℃攪拌1小時(shí)然后用水(290mL)處理并且在20～25℃快速地?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物靜置并且將乙酸乙酯層分離并除去。將水相用乙酸乙酯(290mL)洗滌并將混合物靜置并將水相分離并通過加入濃鹽酸(18mL)酸化到pH1-2。然后將水相萃取到乙酸乙酯(290mL然后是145mL)中。然后將合并的乙酸乙酯溶液通過大氣壓下蒸餾濃縮到ca.93mL體積。然后將溶液用四氫呋喃(62mL)稀釋并用三乙胺(11.02g，15.20mL，0.109mol)處理并冷卻到-78℃。然后將溶液用三甲基乙酰氯(4.81g，4.92mL，39.90mmol)處理并在-78℃攪拌7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用嗎啉(15.82g，15.83mL，0.181mol)的四氫呋喃(23mL)溶液處理并在-78℃攪拌1小時(shí)20分鐘，然后加溫到20～25℃。然后將溶液用乙酸乙酯(76mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×153mL)洗滌隨后用水(153mL)洗滌。然后將有機(jī)溶液用乙酸乙酯(54mL)稀釋并在大氣壓下蒸餾至69mL體積。然后將溶液冷卻到20～25℃，在該溫度點(diǎn)發(fā)生了標(biāo)題化合物的結(jié)晶。將漿液進(jìn)一步地冷卻到0℃然后將標(biāo)題化合物通過過濾分離并吸入式干燥。生成8.92g。
制劑實(shí)施例這些實(shí)施例說明含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑的制備。
A.腸胃外的制劑成分本發(fā)明的化合物 1g無水乙醇 5mL丙二醇 25mL含有0.9％氯化鈉的50mM乙酸中有5％w/v 2-羥丙基β環(huán)糊精，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 4.0 適量(q.s.)100mL將本發(fā)明的化合物分散在乙醇中并在加熱的幫助下溶于丙二醇。然后在攪拌下加入水組分以提供10mL的i.v.溶液?？蓪⑷芤和ㄟ^適當(dāng)手段如無菌過濾或高壓滅菌法而滅菌。
這可通過推注或稀釋到包含例如生理鹽水的輸注袋中給藥。
B.用于口服給藥的膠囊劑成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 25.0乳糖74.5硬脂酸鎂0.5將上述成分混合并分裝到硬膠囊中，每個(gè)包含100mg。
C.用于口服給藥的片劑成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 25.0乳糖35.0淀粉34.5交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 4.0硬脂酸鎂0.5除硬脂酸鎂外將上述成分合并并混合。然后將硬脂酸鎂加入并且將制劑混合。將制劑用合適的壓片機(jī)加工成片劑。
催產(chǎn)素拮抗劑活性的測定整個(gè)分析使用的分析緩沖液50mM HEPES、10mM MgCl2、0.125mg/mlBSA、用KOH將pH調(diào)節(jié)到7.4。
在分析緩沖液中以0.3mg蛋白/ml的濃度制備hOT-CHO膜。將試驗(yàn)化合物最初溶于DMSO(到10mM)中并在DMSO(Beckman Biomek FX)中稀釋。將1μl的化合物轉(zhuǎn)入使用Biomek FX.的黑色384測定板(NUNC)中。將20μl的1nM BodipyTMR Oxytocin(Perkin Elmer)分析緩沖液加到所有孔(Labsystems Multidrop)中，然后將20μl的膜加到所有孔(Multidrop)中。將板在室溫孵育60分鐘。
極化強(qiáng)度在LJL Analyst(λEx＝535nm，λEm＝580nM，λDichroic＝555nm)上讀取。將數(shù)據(jù)代入4參數(shù)邏輯計(jì)算方程。Ki的估計(jì)值是以IC50/5計(jì)算的。
在上述試驗(yàn)中，本發(fā)明的實(shí)施例1和2的化合物分別具有9.0和8.2的pKi值。
本發(fā)明的化合物在治療活性劑量上基本上是無毒的。因此實(shí)施例1的化合物已經(jīng)以30mg/kg的劑量給予大鼠7天并且沒有觀察到不良毒理學(xué)效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物 其中R1是2-茚滿基，R2是1-甲基丙基，R3是2-甲基-1，3-噁唑-4-基并且R4和R5與其連接的氮原子一起表示嗎啉代。
2.(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮。
3.(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮。
4.藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的式(1)的化合物及一種或多種可藥用載體。
5.如權(quán)利要求1所限定的式(1)的化合物在制備用于拮抗催產(chǎn)素對催產(chǎn)素受體的作用的藥物中的用途。
6.治療或預(yù)防通過催產(chǎn)素的作用介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予需要的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)的化合物。
7.制備式(I)的化合物的方法，該方法包括(a)將式(II)的化合物或其混合酐 其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中定義的意義，在由羧酸或其混合酐與胺制備酰胺的標(biāo)準(zhǔn)條件下，與NHR4R5胺反應(yīng)，其中R4和R5具有式(1)定義的意義；(b)將式(III)的化合物 其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1定義的意義并且R6是2-羥苯基，在適合的溶劑中與羰基雙咪唑或硫代羰基雙咪唑反應(yīng)，以及如此形成的產(chǎn)物與NHR4R5胺的后續(xù)反應(yīng)，其中R4和R5具有式(I)中定義的意義。
全文摘要
式(1)的化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在藥物中的用途，式(1)中R
文檔編號A61K31/496GK1812987SQ200480017834
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者約翰·利德爾 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司