專利名稱：多微粒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及多微粒(multiparticulate)，具體而言，涉及擠出的多微粒，其提供羥考酮的受控釋放。
背景技術：
羥考酮是4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，并且衍生自鴉片堿蒂巴因。它是純的激動劑阿片樣物質，其主要作用是鎮(zhèn)痛，并且通過以羥考酮鹽酸鹽給藥。羥考酮的鹽酸鹽是白色、無味地結晶粉末，其隨意溶解于水中(1g于6至7ml)。
羥考酮標明用于中等至嚴重疼痛的治療。受控釋放羥考酮產品可以在需要長時間連續(xù)和連續(xù)不斷的鎮(zhèn)痛藥供給時治療疼痛。
提供羥考酮受控釋放的羥考酮制劑例如描述于WO 9310765。典型地采用造粒程序。在實施例3中，由羥考酮鹽酸鹽、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、Eudragit RS 30 D、三醋精、硬脂醇、滑石和硬脂酸鎂的混合物來制備含10mg羥考酮鹽酸鹽的片劑。在實施例4中采用調整量的相同組分，以制備含20mg羥考酮鹽酸鹽的片劑。得到的產品具有不同的藥物動力學和藥效學性質。
舉例來說，在WO 9310765中給出了10mg和20mg羥考酮片劑的體外釋放速率，如下
這種類型并且具有這樣的釋放速率的片劑形成了商品的基礎。受控釋放的羥考酮片劑可以以OxyContin(注冊商標)片劑的形式獲得，其被設計用來提供超過12小時的羥考酮受控輸送。
羥考酮從OxyContin_片劑中被很好地吸收，其口服生物利用度為60％至87％。OxyContin_片劑對于速釋口服劑量形式的相對口服生物利用度為100％。通過對藥物動力學研究中的正常志愿者重復劑量給藥，在24-36小時達到穩(wěn)態(tài)的水平。
如由下面的數據所指示的，對于10mg、20mg、40mg、80mg和160mg片劑強度，已經同時相對于峰值血漿濃度(Cmax)和吸收的程度(生物利用度)，AUC建立了劑量比例
平均[％系數變量]
*對于單次劑量，AUC＝AUC0-inf，對于多次劑量，AUC＝AUC0-T
**在志愿者接近可以增強吸收的納曲酮時獲得的數據
羥考酮被廣泛地代謝并且主要以共軛和非共軛的代謝產物形式在尿液中消除。羥考酮在OxyContin_片劑給藥后的表觀消除半衰期為4.5小時，相比較而言，速釋羥考酮為3.2小時。
與腸胃外劑量相比，約60％至87％的羥考酮口服劑量到達中央室。這種高的口服生物利用度是由于低的先全身性(pre-systemic)和/或首過代謝。在正常志愿者中，速釋口服羥考酮吸收的t1/2為0.4小時。相反，OxyContin_片劑顯示兩相吸收模式，其兩個表觀吸收半衰期為0.6和6.9小時，這說明了來自片劑的羥考酮的初始釋放之后是延長的釋放。
對于羥考酮制劑的制備，除了WO 9310765的實施例中采用的造粒外，存在備選的技術?？梢酝ㄟ^被稱作熔體擠出技術的技術來制備具有修飾藥物釋放性質的均勻尺寸的多微粒。熔體擠出是通過擠出軟化的共混物來制備多微粒的無溶劑單步驟方法，并且可以特別用于藥物釋放修飾。通過選擇適宜的聚合物和添加劑，可以將熔體擠出技術同時用來提高水溶性差的藥物的溶解度、隨后是生物利用度，以及用來延遲用于受控釋放產品的中等至高水溶性藥物的藥物釋放。
熔體擠出技術的關鍵是熱塑性材料的應用，所述的熱塑性材料在基質內作為以溶液或分散體形式的包埋藥物的粘合劑。具有低玻璃化轉變溫度(Tg)的熱塑性聚合物對于熔體擠出加工是優(yōu)選的?？紤]熱敏性藥物和其它必需賦形劑的穩(wěn)定性，較低的加工溫度也是優(yōu)選的。還可以通過任選加入增塑劑進一步降低聚合物玻璃化轉變溫度，以有利于在較低的溫度下加工。
舉例來說，WO 9614058提供了一種持續(xù)釋放的藥物組合物，該組合物包含下列物質的熔體擠出共混物治療活性劑，一種或多種選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、蟲膠、玉米醇溶蛋白、氫化蓖麻油、氫化植物油及它們的混合物中的材料；和一種或多種疏水性可熔載體，所述的疏水性可熔載體提供進一步遲滯的效果，并且選自天然或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇和它們的混合物，所述的可熔載體的熔點為30至200℃。將熔體擠出共混物分成單位劑量，所述的單位劑量含有有效量的治療活性劑，以給予所需要的治療效果，并且在約8至約24小時的期間內提供治療活性劑的持續(xù)釋放。
此外，WO 9614058描述了一種制備適宜用于口服給藥的持續(xù)釋放藥物擠出物的方法。該方法包括
將治療活性劑與(1)選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、蟲膠、玉米醇溶蛋白、氫化蓖麻油、氫化植物油及它們的混合物中的材料和(2)選自天然或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇和它們的混合物中的可熔載體共混；所述有遲滯材料的熔點為30-200℃，并且包括的量足夠進一步減慢治療活性劑的釋放；
加熱所述的共混物至足以軟化所述的混合物以充分地將其擠出的溫度；
以直徑為0.1-3mm的線料形式擠出所述的加熱混合物；并且將所述的線料分開，以形成長度為0.1-5mm的所述擠出物的非球形多微粒；和
將所述的非球形多微粒分成含有有效量的所述治療活性劑的單位劑量，所述的單位劑量在約8至約24小時的期間內提供治療活性劑的持續(xù)釋放。
可以將該方法用于羥考酮，一種阿片樣鎮(zhèn)痛藥，并且在基質中典型地采用Eudragit聚甲基丙烯酸酯(鹽)作為主要的遲滯聚合物。Eudragit聚甲基丙烯酸酯(鹽)被廣泛用于藥物組合物中，特別是用于控制活性組分的釋放。因此，在WO 9614058的某些實施例中，通過擠出共混物來制備含有20mg羥考酮鹽酸鹽的受控釋放膠囊或片劑。在實施例11和13中，將羥考酮鹽酸鹽與Eudragit RS PO、Eudragit L 100和硬脂酸共混。實施例12中的共混物另外含有滑石。
仍需要提供制備這樣的羥考酮的多微粒的方法，該多微?？梢杂脕硖畛淠z囊，所述膠囊可以近似于OxyContin_片劑的某些或全部藥物動力學和藥效特性。本發(fā)明一個相關的目的在于提供一種制備羥考酮藥物組合物的方法，所述的羥考酮藥物組合物提供近似于WO 9310765的實施例3和4的羥考酮體外釋放曲線。
發(fā)明概述
根據本發(fā)明，申請人提供羥考酮許多粒子，稱作羥考酮多微粒。
在一個方面，申請人提供具有羥考酮的高初始釋放和羥考酮的高總釋放量的羥考酮多微粒。釋放性質可以用羥考酮在受控體外條件下的釋放來表示，所述的條件例如模仿人的胃液和人的腸環(huán)境。可以測試在生理pH，例如約1.2或約6.8的pH下的釋放?？梢栽O計測試程序，以反映在通過身體的過程中從胃至腸的切換。
具體而言，申請人發(fā)現包括滲水性調節(jié)劑可以允許羥考酮多微粒的擠出，所述的羥考酮多微粒顯示相對于OxyContin_片劑的一些生物等效性。該多微?？梢跃哂薪朴贠xyContin_片劑的藥物動力學和/或藥效性能。具體而言，多微?？梢跃哂薪朴贠xyContin_片劑的體外釋放速率。
在一個相關的方面，申請人提供羥考酮多微粒，其包括通常為藥用鹽形式的羥考酮、甲基丙烯酸銨共聚物、增塑劑、潤滑劑和滲水性調節(jié)劑。典型地，滲水性調節(jié)劑用來調節(jié)滲水性和增強藥物釋放，特別是在溶解的更后階段。滲水性調節(jié)劑還用來調節(jié)藥物釋放的速率。
羥考酮可以是藥用鹽形式，優(yōu)選鹽酸鹽的形式，或游離堿的形式。
該多微粒優(yōu)選通過將可擠出共混物擠出來獲得。這樣的擠出可以是在WO 9614058中所公開的稱作熔體擠出的類型。實際上，聚合物軟化而實際上可能未熔化。
可以將本發(fā)明的多微粒用作膠囊中的填充物。因此，本發(fā)明提供一種適宜于一天一次或兩次劑量給藥的膠囊?？梢蕴峁┦芸蒯尫胖苿┑钠渌鼊┬汀Ｔ搫┝啃问絻?yōu)選為單位劑量形式，并且優(yōu)選顯示相對于OxyContin_片劑的一些生物等效性。該劑量形式可以具有近似于OxyContin_片劑的藥物動力學和/或藥效性能。具體而言，該劑量形式可以具有近似于OxyContin_片劑的體外釋放速率。
在本發(fā)明的再一個方面，提供一種用本發(fā)明的受控釋放制劑治療患者的方法。該方法包括將本發(fā)明的劑型對需要羥考酮鎮(zhèn)痛治療的患者給藥。
在一個相關的方面，申請人提供一種制備羥考酮多微粒的方法，該方法包括對通常是藥用鹽形式的羥考酮的可擠出共混物進行擠出。所述的共混物包括用來調節(jié)滲水性的滲水性調節(jié)劑，并且適宜地包含甲基丙烯酸銨共聚物、增塑劑、潤滑劑和滲水性調節(jié)劑。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的羥考酮多微粒優(yōu)選提供近似于OxyContin_片劑的體外釋放速率。OxyContin_片劑以高的初始釋放和高的總釋放量著稱。優(yōu)選地，羥考酮的釋放在約1至約7的pH范圍內基本上與pH無關。為此，基本上與pH無關的釋放可以表明對于一種給定的制劑，當在pH 6.8的模擬小腸液中測試時，在任何給定的時間點，以制劑中羥考酮初始量百分比形式表示的釋放的羥考酮的量基本上等于當在pH 1.2的模擬胃液中測試時基于在制劑中羥考酮初始量的釋放的羥考酮的百分比量。當相應的量相差±30％，更優(yōu)選±20％且最優(yōu)選±15％時，釋放基本上相等。
除非另外指出，申請人用規(guī)定的方法測量釋放速率，該方法包括在900ml沒有酶、pH 1.2的USP模擬胃液中，在37℃、100rpm下使用Ph.Eur.籃式溶解裝置。在一個變化中，溶解介質是沒有酶、pH 6.8的模擬小腸液。
對于pH 1.2的模擬胃液，本發(fā)明的羥考酮多微粒典型地在1小時后釋放至少15％的羥考酮，從而反映出高初始釋放。優(yōu)選它們在1小時后釋放至少20％、更優(yōu)選至少25％且最優(yōu)選至少35％的羥考酮。
本發(fā)明的羥考酮多微粒典型地在2小時后釋放至少30％的羥考酮，從而反映出高初始釋放。優(yōu)選它們在2小時后釋放至少40％、更優(yōu)選至少50％且最優(yōu)選至少55％的羥考酮。
本發(fā)明的羥考酮多微粒典型地在4小時后釋放至少60％的羥考酮，從而反映出高初始釋放。優(yōu)選它們在4小時后釋放至少70％、更優(yōu)選至少75％且最優(yōu)選至少80％的羥考酮。
本發(fā)明的羥考酮多微粒典型地在10小時后釋放至少75％的羥考酮，從而反映出高的總釋放量。優(yōu)選它們在10小時后釋放至少80％、更優(yōu)選至少90％且最優(yōu)選至少95％的羥考酮。
此外，優(yōu)選8小時后至少85％的羥考酮釋放。本發(fā)明的羥考酮多微粒可以在12小時后釋放100％的羥考酮，從而反映出高的總釋放量。
本發(fā)明的優(yōu)選多微粒含有(a)羥考酮、(b)水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、(c)增塑劑、(d)潤滑劑和(e)滲水性調節(jié)劑。通過組分的這種選擇，可以制備含有羥考酮的多微粒及膠囊，并且其模擬OxyContin_片劑在體外，優(yōu)選在體內的釋放特性。具體而言，包括滲水性調節(jié)劑的組合可以實現足夠的羥考酮初始釋放(早先的小時)，同時保持活性組分在溶解的更后的小時的高總釋放量。
羥考酮鹽酸鹽是羥考酮的優(yōu)選形式，盡管可以使用其它的藥用鹽。
水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，也稱作水不溶性銨基(ammonio)甲基丙烯酸鹽共聚物，適宜的是Eudragit RS PO。它提供下面的性質
o不溶性至難水溶性，
o低的水性多孔率或滲透率，
o與藥物和其它添加劑相容，
o在適宜的增塑劑存在下，在中等溫度或在更低的溫度下可擠出，
o對于預期的貯存時間和條件是穩(wěn)定的，
o熱穩(wěn)定性。
具體而言，Eudragit RS PO是低滲水性的熱塑性聚合物，其可以顯著地遲滯包埋于其基質中的羥考酮的釋放。將其描述為對于基質制劑具有低滲透性的與pH無關的聚合物粉末。它是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有低含量的季銨基以控制滲透性，并且平均分子量為約150,000。
增塑劑用于軟化不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，從而可以更容易地擠出所述的聚合物。為此，典型的增塑劑可與不溶性甲基丙烯酸銨共聚物共混，以產生聚合物降低的拉伸強度，更低的軟化溫度和玻璃化轉變溫度Tg的降低。它通過提供聚合物的內部潤滑而被用來降低內聚力。增塑劑通常選自水不溶性固體，如鯨蠟醇、硬脂醇和十六醇十八醇混合物；水溶性固體，如山梨醇、蔗糖和高分子量聚乙二醇；水不溶性液體，如癸二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯，以及水溶性液體，如檸檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量聚乙二醇。硬脂醇是優(yōu)選的增塑劑。另一種優(yōu)選的增塑劑是高分子量聚乙二醇，優(yōu)選具有的分子量為4000至10000，如PEG 6000。
潤滑劑是降低增塑聚合物共混物與擠出機的內表面之間的摩擦的加工助劑。它通常是固體，并且適宜地選自硬脂酸、山崳酸甘油酯(主要是二山崳酸甘油酯)、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和二氧化硅(silicone dioxide)(熔凝硅石)。在擠出制劑中存在潤滑劑改善了混合、捏合和輸送，并且降低了粘合力。在低至中等溫度下平穩(wěn)潤滑的擠出改善了批與批的再現性，并且同時降低了對產品和設備的應變。硬脂酸，其可以是鹽形式，是優(yōu)選的潤滑劑。另一種優(yōu)選的潤滑劑是山崳酸甘油酯，其使羥考酮體外釋放的pH敏感性更低。
增塑劑通?？梢宰鳛闈櫥瑒⑶覞櫥瑒┩ǔ？梢宰鳛樵鏊軇?。
增塑劑和潤滑劑的選擇通常將對得到的擠出多微粒的特性有影響。例如，當增塑劑是硬脂醇且潤滑劑是硬脂酸時，其量并且相互之間并且相對于甲基丙烯酸銨共聚物的比率可以顯著調節(jié)藥物的釋放速度。申請人發(fā)現，更高含量的硬脂醇降低了聚合物共混物的Tg，并且認為這種降低影響了藥物釋放的速率。但是，更高含量的硬脂酸也可以改善混合、捏合和擠出，并且改變羥考酮的釋放。申請人發(fā)現在僅以硬脂醇為代價時，更高比率的硬脂酸顯示對速率和總羥考酮釋放的顯著降低。
滲水性調節(jié)劑調整來自劑量形式的藥物的釋放。典型地，滲水性調節(jié)劑用來增強藥物的釋放，特別是溶解的更后階段，盡管申請人也預計滲水性調節(jié)劑可以在某些情況下在減慢釋放中起作用。用于調節(jié)擠出多微粒的滲水性的試劑的實例包括不溶性親水芯吸劑、水合生成凝膠以控制水運動的膠凝劑、高分子量聚乙二醇如PEG 6000或水滲透性甲基丙烯酸銨共聚物如Eudragit RL PO，也稱作銨基甲基丙烯酸鹽共聚物。Eudragit RL PO也被描述為對于基質制劑具有高滲透性的、與pH無關的聚合物粉末。它是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有提供滲透性的含量的季銨基，并且平均分子量為約150,000。
例如，可以將微晶纖維素、高分子量水凝膠如高粘度羥丙基甲基纖維素和高粘度聚(環(huán)氧乙烷)，和水滲透性甲基丙烯酸銨共聚物用來提高活性物的總釋放量。在此后一方面，用作調節(jié)滲水性的試劑(e)的甲基丙烯酸銨共聚物與用作組分(b)的水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物不是相同的聚合物，是更滲水性的，原因于季銨基的取代度不同。
微晶纖維素改善水的擴散和交換，由此增強藥物釋放。微晶纖維素作為不溶性但親水性的芯吸劑。微晶纖維素的備選是交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮或淀粉羥乙酸鈉。
高分子量級(高粘度)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)首先水合形成稠的凝膠，從而控制水運動。然后水合的凝膠隨著時間過去逐漸溶解和/或侵蝕，從而留下多孔和高滲透性結構。根據此假設，認為高粘度的HPMC在更早的小時沒有顯著增強藥物釋放，但在稍后的時間點增強了釋放。其它的凝膠劑是候選者，包括聚環(huán)氧乙烷、果膠、槐豆膠或黃原膠。
Eudragit RL PO是高滲水性的類似物，并且可以顯著地提高釋放速率和總的藥物釋放。
組分(a)至(e)基于五種組分的總重量的適宜百分比量給于下表中
可以采用其它添加劑用來制造在一套預定規(guī)格內的多微粒。填充劑如乳糖、微晶纖維素和磷酸鈣被廣泛用作藥物賦形劑，并且可以用于本發(fā)明中，以調節(jié)釋放速率和/或總釋放量。也可以考慮其它的釋放調節(jié)劑來調整釋放速率和/或提高總釋放量。
優(yōu)選的制劑含有羥考酮(優(yōu)選為鹽酸鹽)、作為水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物的Eudragit RS PO、作為增塑劑的硬脂醇、作為潤滑劑的山崳酸甘油酯和作為滲水性調節(jié)劑的Eudragit RL PO。
為了制備本發(fā)明的多微粒，將組分共混，并且擠出。在WO 9614058中給出這種程序的詳細內容，WO 9614058通過具體的引用而全文結合在此。
對于本發(fā)明，申請人推薦使用雙螺桿擠出機，其可以具有同向旋轉或反向旋轉的螺桿。實質上，通常在相對低的溫度，例如10-20℃，將粉末形式的共混物通過喂料器進料至機筒的第一段，以確保恒定的粉末流入至高溫機筒。喂料器將共混物的均勻流提供給擠出機。一致性是希望的，因為不規(guī)則的和可變的進料速率可能制造具有變化物理性質如密度和孔隙率的多微粒。
優(yōu)選的擠出機被設計為具有雙螺桿，優(yōu)選反向旋轉的螺桿，用于輸送、共混、壓縮、加熱和軟化共混物的任務。根據共混物組分的選擇和擠出條件，可能共混物將熔化以及軟化。進行此擠出過程主要部分的螺桿由不同的更小的元件組成，所述的元件選自各種螺桿元件和捏合機元件。通過改變螺桿元件及可能的捏合機元件的類型、長度和構造，可以顯著地改變混合和捏合時間。即使用熱敏性藥物，短的停留時間和中等至低的剪切力也有助于安全加工和穩(wěn)定的產品?？梢垣@得的擠出機的實例包括由Leistritz、Brabender、Randcastle和Kurimoto Co.Ltd.制造的那些擠出機。
螺桿的旋轉速度也對所制備的多微粒的質量有部分的影響。在沒有適宜補償共混物進料速率的條件下的高旋轉速度可以制備具有可變藥物釋放速率的高孔隙率的多微粒。另一方面，低的螺桿旋轉速度將導致不必要的長停留時間。與擠出機機筒連接的真空是所期望的，以除去在軟化的共混物中的殘存空氣，從而制備致密的無細孔多微粒。
典型地設計擠出頭，以制備具有固定直徑的許多線料?？梢愿淖兡？椎臄盗?、形狀和直徑，以適合預定的規(guī)格。
除了螺桿速度，其它主要的影響參數是螺桿扭距、個體機筒溫度和擠出頭的壓力和溫度。
按照本發(fā)明的一種切割程序，將擠出的線料從輸送機上的模頭運走。線料的直徑受到共混物進料速率、模頭模孔直徑、螺桿速度、機筒溫度、夾輥速度和輸送速率的影響。輸送是適宜的，以將擠出的線料運送至激光測厚儀或其它測量設備，從而得到所期望的直徑，如1.0mm。在此輸送過程中，線料逐漸冷卻，但基本上保持撓性。撓性的線料在激光測厚設備上、在制粒機進料夾輥之間和在進入至制粒機的過程中保持完整性。根據制劑，快速冷卻的線料在通過夾輥和制粒機的過程中可以失去它們的完整性，并且粉碎成為不均勻形狀和不規(guī)則尺寸的多微粒。
將線料通過夾輥進料至制粒機中。制粒機例如使用旋轉切割機將進料的線料切割至預定的長度，例如1.0mm。線料的進料速率和制粒機切割器的速度決定多微粒的長度。
總之，粉末進料器、擠出機、輸送機、激光測厚機和制粒機之間的共同/相互作用是影響多微粒成品的數量、質量和再現性的重要參數。
通過此切割程序，其中將擠出的線料從模頭運走，制備出的多微粒典型地為圓柱形。
在另一個優(yōu)選切割程序中，切割器將擠出的混合物在它在壓力下出現并且仍然軟化時從口模板的模孔切割。該切割器適宜為具有一個或多個刀片的旋轉切割器，所述的刀片掃過模頭的表面以經過?？?。優(yōu)選兩個直徑方面相反的刀片。理想的是，至擠出?？椎膬群屯獗砻孢吔缤坎加蟹钦承圆牧希缇鬯姆蚁?PTFE)。由于切割的擠出物粒子膨脹和冷卻，它們傾向于形成圓形的表面。通過適宜調節(jié)擠出壓力、擠出速率和切割刀片的速度，可以安排將得到的多微粒為球形或接近球形。備選地，如果需要，可以操作該方法以制備棒條。在一個實施方案中，將空氣流對準模頭的表面，所述的空氣具有降低的溫度以冷卻擠出物和加速固化。
由該方法制備的球形多微粒提供許多可能的益處
更好的批與批的再現性。
更容易的涂布和所需要的更低涂布量。
更好的膠囊填充和更高的產量。
在升高的溫度下更穩(wěn)定。
更抗干擾。
簡化下游加工。
減少或消除在輸送和制粒線料過程中出現的問題如線料分散為不同長度的切粒，以及靜電荷。
可以將多微粒分成單位劑量，以便各個單個單位劑量包括足夠提供哺乳動物，優(yōu)選患者鎮(zhèn)痛的羥考酮劑量。羥考酮的適宜劑量為5至400mg，特別是5mg、10mg、20mg、40mg、80mg或160mg單位劑量。在此方面，單位劑量含有有效量的治療活性劑，以對患者產生疼痛減輕和/或鎮(zhèn)痛。給予患者的羥考酮劑量將會變化，原因在于大量的因數，包括患者體重、疼痛嚴重性、代謝狀態(tài)和給予的任何其它治療劑的性質。
在一個優(yōu)選的實施方案中，將多微粒填充入硬明膠膠囊中，每個膠囊含有單位劑量。膠囊中的填充重量優(yōu)選為80至500mg，更優(yōu)選為120至500mg。在本發(fā)明的一種變化中，可以例如通過使用壓縮或成型為片劑或通過將擠出的產品形成為栓劑的形式，將多微粒單位劑量結合入其它固體藥物劑量制劑。
優(yōu)選將本發(fā)明的膠囊或其它單位劑量形式計劃用于以約12小時的間隔給藥。為此，當在900ml 37℃緩沖水溶液(pH介于1.6和7.2之間)中，由USP Paddle Method(參見，U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)于100rpm測量時，適宜的是，單位劑量形式的在體外的羥考酮溶解速率為在1小時后釋放的羥考酮為12.5至42.5％(按重量計)，在2小時后釋放的羥考酮為25至56％(按重量計)，在4小時后釋放的羥考酮為45至75％(按重量計)，并且在6小時后釋放的羥考酮為55至85％(按重量計)。此外，申請人提出在體內獲得的羥考酮的峰值血漿濃度出現在劑型給藥后的2至4.5小時之間。
在WO 9310765中給出對于這種羥考酮制劑所期望的特性的更多信息，WO 9310765通過具體的引用而全文結合在此。
使用申請人規(guī)定的方法，在pH 1.2、模擬胃液中，釋放速率適宜地如下
優(yōu)選的限制
更優(yōu)選的限制
最優(yōu)選的限制
使用申請人規(guī)定的方法，在pH 6.8時，模擬小腸液中，釋放速率適宜地如下
優(yōu)選的限制
更優(yōu)選的限制
最優(yōu)選的限制
作為約12小時間隔給藥的備選方案，本發(fā)明的膠囊或其它單位劑量形式計劃用于以約24小時的間隔給藥。為此，當在900ml、37℃、pH在1.6至7.2之間的緩沖水溶液，由USP籃式方法在100rpm下測量時，適宜的是，單位劑量形式的在體外的羥考酮溶解速率為在1小時時為0％至約40％，在4小時時為約8％至約70％，在8小時時為約20％至約80％，在12小時時為約30％至約95％，在18小時時為約35％至約95％，并且在24小時時大于約50％。此外，申請人提出在穩(wěn)定狀態(tài)的劑型下，在給藥后的約2小時至約17小時達到在體內獲得的羥考酮峰值血漿濃度。
在WO 02087512中給出對于這種羥考酮制劑所期望的特性的更多信息，WO 02087512通過具體的引用而全文結合在此。
在一種變化中，本發(fā)明提供單位劑量，其含有羥考酮和有效防干擾羥考酮拮抗劑。在此方面，參考WO 0313433，其通過具體的引用而全文結合在此。具體而言，單位劑量可以含有羥考酮和納曲酮?？梢允褂帽绢I域中已知的其它阿片樣拮抗劑，如納洛酮。
本發(fā)明提供羥考酮的擠出多微粒和羥考酮拮抗劑如納曲酮的擠出多微粒。納曲酮多微粒通過常規(guī)的給藥不釋放納曲酮，并且例如具有不釋放的涂層。優(yōu)選兩種在視覺上和物理上是相同的。
本發(fā)明一個重要的方面是含有小于500mg單位劑量填充物的膠囊，包含最高約350mg的羥考酮多微粒和最高約200mg防干擾羥考酮拮抗劑多微粒。例如，可以有120至300mg的羥考酮多微粒和125至175mg的防干擾羥考酮拮抗劑多微粒。
附圖概述
參考下面根據附圖的實驗部分，在附圖中


圖1是在實施例中使用的Leistritz 18雙螺桿擠出機的螺桿組之一的示意圖。
圖2所示為硬脂醇硬脂酸比率對羥考酮擠出多微粒釋放速率的影響。
圖3所示為Eudragit RL PO對來自含有8.3％w/w羥考酮的擠出多微粒的羥考酮鹽酸鹽釋放速率的影響。
圖4所示為Eudragit RL PO對來自含有25％w/w羥考酮的擠出多微粒的羥考酮鹽酸鹽釋放速率的影響。
圖5所示為微晶纖維素對來自含有8.3％w/w羥考酮的擠出多微粒的羥考酮鹽酸鹽釋放速率的影響。
圖6所示為微晶纖維素對來自含有25％w/w羥考酮的擠出多微粒的羥考酮鹽酸鹽釋放速率的影響。
圖7所示為高粘度HPMC對來自含有8.3％w/w羥考酮的擠出多微粒的羥考酮鹽酸鹽釋放速率的影響。
圖8所示為高粘度HPMC對來自含有25％w/w羥考酮的擠出多微粒的羥考酮鹽酸鹽釋放速率的影響。
圖9提供三批本發(fā)明的多微粒和商品OxyContin_片劑的一些體外溶解數據。
圖10至16提供圖9的三批和商品OxyContin_片劑的體內數據。
圖17至18給出了更多的體外的溶解曲線。
發(fā)明實施例
標準化條件
對于下面的實驗工作，建立標準化條件用于羥考酮鹽酸鹽共混物的擠出。擠出機是Leistritz 18，在140rpm下，用2.6kg/h的進料速率，制備1mm直徑和1mm長度的切粒。
圖1所示為螺桿的設計，圖1使用由經銷商Leistritz USA的制造代碼所指示的組件。目的在于通過加入額外的混合元件′GGC2′或′ZS′優(yōu)選混合物以避免混合問題，并且通過包括′FD′元件而增加停留時間以避免濕潤問題。
擠出包括十個區(qū)，其中區(qū)1從圖1上的0延伸至5D，區(qū)2從圖1上的5D延伸至10D，等等，至區(qū)8從35D延伸至40D，然后區(qū)9和10在擠出機的頭部。
典型的分批區(qū)溫度如下(℃)
對于實施例9至11，溫度顯著升高。通常保持進料速率和螺桿速度不變，盡管輸送機速度、夾輥速度和制粒機速度根據擠出物在其從口模板出現時的性質而改變(這高度依賴于擠出物膨脹的方式，因此難以與前面的批次相關聯)。
計劃羥考酮擠出多微粒制劑的兩種藥物裝載(8.3和25重量％)覆蓋10mg和40mg的劑量。
對于8.3％羥考酮裝載，制備下面的試驗批樣，其中重量是mg/單位劑量。
對于25％羥考酮裝載，制備下面的試驗批樣，其中重量是mg/單位劑量。
釋放速率研究
在900ml沒有酶、pH 1.2的USP模擬胃液中，在37℃、100rpm下使用Ph.Eur.籃式溶解裝置，測試實施例1至19的羥考酮擠出多微粒的溶解。將標準的HPLC程序用于試驗。
另外，在900ml沒有酶、pH 6.8的模擬小腸液中，在37℃、100rpm下使用Ph.Eur.籃式溶解裝置，測試實施例9的羥考酮擠出多微粒的溶解。再次，將標準的HPLC程序用于試驗。
測量體外的釋放速率，并且得到在附圖2至9和17至19中繪制的結果。
Eudragit RL PO
在8.3％羥考酮鹽酸鹽裝載下，在擠出的多微粒中5、8或20mgEudragit RL PO/120mg的存在顯著地提高釋放速率(參見圖3)。類似地，由裝載25％羥考酮的多微粒，3和5mg Eudragit RL PO/160mg對釋放速率具有可比較的作用(參見圖4)。
微晶纖維素
將10和13mg/120mg羥考酮擠出多微粒以及8和12mg/160mg羥考酮擠出多微粒分別用于裝載8.3％和25％羥考酮鹽酸鹽的制劑中。對于8.3％和25％的藥物裝載，微晶纖維素對羥考酮鹽酸鹽的釋放速率和總釋放量的作用分別呈現于圖5和6中。
羥丙基甲基纖維素
將濃度為8和12mg/120mg以及8和12mg/160mg的高粘度HPMC(HPMC K100M)分別用于8.3％和25％藥物裝載的擠出多微粒中。溶解釋放研究表明在后面的時間點達到羥考酮鹽酸鹽更顯著的總釋放量(參見圖7和8)。
山崳酸甘油酯
在圖17至19中給出了實施例9至11制劑的溶解數據，并且溶解數據證明包括山崳酸甘油酯可以得到所期望的高初始釋放量，以及高的總釋放量。在圖17中，SGF是指模擬胃液的結果，并且SIF是指模擬小腸液的結果。可以看出羥考酮的釋放量基本上與pH無關。
目前優(yōu)選的產品是9、10和11，其中最優(yōu)選實施例10和11。
生物利用度研究
在I期生物利用度研究中，將實施例2、5和8的制劑與OxyContin_片劑一起研究，其中將它們分別識別為B、A和C。該研究是一種四期隨機化不全阻滯交叉研究，包括24名健康的男性和女性受檢者。給予受檢者單一劑量的2×10mg實施例2、實施例5、實施例8的膠囊(合計20mg)，或20mg OxyContin_片劑。每一測試制劑在過夜禁食后給藥，或在高脂肪的早餐攝入后給藥。
在圖10至16中圖示了此研究的平均體內血漿濃度曲線，并且將平均參數總結于下表中。圖9所示為這些制劑和OxyContin_片劑的體外溶解數據。
*算術平均
**中間值
*算術平均
**中間值
除實施例8以外，羥考酮制劑在AUCt和AUCINF方面提供相對于OxyContin_片劑和相對于彼此的等效的羥考酮生物利用度。圖10表明所有這三種制劑在12小時時具有類似的平均血漿羥考酮濃度，從而認為所有這三種制劑具有作為12小時產品開發(fā)的潛力。圖11表明實施例5禁食在AUCt、AUCINF和Cmax方面與OxyContin_片劑最相似。
實施例20組合抗干擾產品
可以將擠出的羥考酮多微粒和擠出的納曲酮或納洛酮多微粒的共膠囊化用于抗干擾組合產品。
可以將羥考酮多微粒和如WO 03013433所述的納曲酮多微粒使用單或兩階段填充方法填充入膠囊中?？梢蕴畛涞募{曲酮多微粒的量為150mg，含有8mg的納曲酮。為了達到在10mg至40mg范圍內的羥考酮劑量，羥考酮多微粒的推薦填充重量如下(還參見下表)
1.120mg和240mg 8.3％(w/w)藥物裝載的多微粒，分別用于10mg和20mg的羥考酮劑量。
2a.120mg 33.3％(w/w)藥物裝載的多微粒，用于40mg的羥考酮劑量，或
2b.160mg 25％(w/w)藥物裝載的多微粒，用于40mg的羥考酮劑量。
此外，還可以考慮5mg和80mg的羥考酮劑量，其中相應的膠囊填充重量如下
1.60mg 8.3％(w/w)藥物裝載的多微粒，用于5mg的羥考酮劑量。
2a.240mg 33.3％(w/w)藥物裝載的多微粒，用于80mg的羥考酮劑量，或
2b.320mg 25％(w/w)藥物裝載的多微粒，用于80mg的羥考酮劑量。
對于33.3％(w/w)的藥物裝載，制備下面指示為20.A和20.B的試驗制劑，其中重量是mg/單位劑量
這兩種制劑最初制備用于證明更高強度產品的原理，并且沒有使用Eudragit RL PO。這些制劑的溶解曲線比所需要的慢，并且可以通過使用根據本發(fā)明的滲水性調節(jié)劑而容易地調節(jié)。
可以使用單階段方法或優(yōu)選兩階段填充方法達到所需比例羥考酮和納曲酮多微粒的膠囊填充。在單階段填充方法中，可以預共混相應比例的多微粒，并且通過手工或優(yōu)選自動方法填充入膠囊中。采用優(yōu)選的兩階段填充分方法，可以通過手工或優(yōu)選自動方法在第一階段填充一種多微粒。然后，可以再次通過手工或優(yōu)選自動方法在在第二填充階段填充第二種多微粒。
基于藥物裝載的一定范圍膠囊強度的理論填充重量給于下面的表中。
*重量低于設想的最小可能膠囊填充重量。
+包括，說明其可能性，如果低于和高于此范圍內的強度是需要的。
_120mg納曲酮多微粒+20％涂層。
*重量低于設想的最小可能膠囊填充重量。
+包括，說明其可能性，如果低于和高于此范圍內的強度是需要的。
_120mg納曲酮多微粒+20％涂層。
實施例21備用切割程序
此實施例中，采用備用切割程序。擠出物從Leistritz 18擠出機的圖8所示的模頭的12個模孔中出來。當擠出的混合物在壓力下從口模板的?？壮霈F并且仍然熔融時，用帶有兩個刀片的旋轉切割機將其從口模板的?？浊懈睢５镀瑨哌^模頭表面以經過?？?。當它們膨脹和冷卻時，切割的擠出物粒子傾向于形成圓形表面。
采用下面的配方。
通過適宜地調節(jié)擠出參數，包括溫度和冷卻速率，可以得到球形或基本上球形的多微粒。
權利要求
1.多微粒，其含有羥考酮，并且提供羥考酮的高初始釋放量和羥考酮的高總釋放量。
2.根據權利要求1的多微粒，當通過規(guī)定的測試方法測試時，其在4小時后釋放至少60％的羥考酮，所述的方法包括在900ml沒有酶、pH1.2的UPS模擬胃液中，在37℃、100rpm下使用Ph.Eur.籃式溶解裝置。
3.根據權利要求2的多微粒，當通過規(guī)定的測試方法測試時，其在4小時后釋放至少70％的羥考酮。
4.根據權利要求3的多微粒，當通過規(guī)定的測試方法測試時，其在4小時后釋放至少80％的羥考酮。
5.根據權利要求1至4任何一項的多微粒，當通過規(guī)定的測試方法測試時，其在12小時后釋放100％的羥考酮。
6.根據權利要求1至4任何一項的多微粒，當通過規(guī)定的測試方法測試時，其在10小時后釋放95％的羥考酮。
7.根據權利要求6的多微粒，當通過規(guī)定的測試方法測試時，其在8小時后釋放至少85％的羥考酮。
8.具有某些類似于OxyContin_片劑的藥物動力學/藥效學性質的羥考酮多微粒。
9.羥考酮多微粒，其包括滲水性調節(jié)劑，以可以通過擠出制備OxyContin_片劑的模擬型。
10.多微粒，其含有(a)羥考酮、(b)水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、(c)增塑劑、(d)潤滑劑和(e)滲水性調節(jié)劑。
11.根據權利要求10的多微粒，其中羥考酮以藥用鹽的形式存在。
12.根據權利要求11的多微粒，其中羥考酮以羥考酮鹽酸鹽的形式存在。
13.根據權利要求10至12任何一項的多微粒，其中所述的增塑劑選自鯨蠟醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物、山梨醇、蔗糖、高分子量聚乙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量聚乙二醇。
14.根據權利要求13的多微粒，其中所述的增塑劑是硬脂醇。
15.根據權利要求13的多微粒，其中所述的增塑劑是高分子量聚乙二醇。
16.根據權利要求10至15任何一項的多微粒，其中所述的潤滑劑選自山崳酸甘油酯、滑石和二氧化硅。
17.根據權利要求16的多微粒，其中所述的潤滑劑是山崳酸甘油酯。
18.根據權利要求10至15任何一項的多微粒，其中所述的潤滑劑是硬脂酸或硬脂酸鹽。
19.根據權利要求10至18任何一項的多微粒，其中所述的滲水性調節(jié)劑選自不溶性親水芯吸劑、水合生成凝膠以控制水運動的膠凝劑、高分子量聚乙二醇或水滲透性甲基丙烯酸銨共聚物。
20.根據權利要求19的多微粒，其中所述的滲水性調節(jié)劑選自微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉、高分子量水凝膠、高粘度聚(環(huán)氧乙烷)和水滲透性甲基丙烯酸銨共聚物。
21.根據權利要求20的多微粒，其中所述的滲水性調節(jié)劑為水滲透性甲基丙烯酸銨共聚物。
22.根據權利要求10至21任何一項的多微粒，其中所述的組分(a)至(e)的基于五種組分總重量的百分量如下
羥考酮，鹽酸鹽形式3至50
不溶性甲基丙烯酸銨共聚物 25至85
增塑劑1至30
潤滑劑1至25
滲水性調節(jié)劑 1至40。
23.根據權利要求22的多微粒，其中所述的組分(a)至(e)的基于五種組分總重量的百分量如下
羥考酮，鹽酸鹽形式5至40
不溶性甲基丙烯酸銨共聚物 35至75
增塑劑3至25
潤滑劑2至25
滲水性調節(jié)劑 1至30。
24.根據權利要求23的多微粒，其中所述的組分(a)至(e)的基于五種組分總重量的百分量如下
羥考酮，鹽酸鹽形式7.5至35
不溶性甲基丙烯酸銨共聚物 50至65
增塑劑5至15
潤滑劑2至25
滲水性調節(jié)劑 1至20。
25.根據前面權利要求任何一項的多微粒，其含有羥考酮、Eudragit RSPO、硬脂醇、山崳酸甘油酯和Eudragit RL PO。
26.一種單位劑量形式的藥物組合物，其包含根據前面權利要求任何一項的多微粒。
27.根據權利要求26的藥物組合物，其中單位劑量提供的羥考酮劑量足以對患者鎮(zhèn)痛。
28.根據權利要求27的藥物組合物，其在一個或多個方面生物等價于OxyContin_片劑。
29.根據權利要求27或28的藥物組合物，其中足夠的羥考酮劑量為5至400mg。
30.根據權利要求29的藥物組合物，其中所述的羥考酮單位劑量為5mg、10mg、20mg、40mg、80mg或160mg。
31.根據權利要求26至30任何一項的藥物組合物，其形式為填充有所述多微粒的膠囊。
32.根據權利要求31的藥物組合物，其中將所述的多微粒填充入硬明膠膠囊中，每個膠囊含有單位劑量。
33.根據權利要求32的藥物組合物，其中膠囊中的填充重量為120至500mg。
34.根據權利要求26至33任何一項的藥物組合物，其計劃用于以約12小時的間隔給藥。
35.根據權利要求34的藥物組合物，其中當在900ml 37℃緩沖水溶液(pH介于1.6和7.2之間)中，由USP Paddle Method(參見，U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)于100rpm測量時，單位劑量形式的羥考酮的體外溶解速率為在1小時后釋放的羥考酮為12.5至42.5％(按重量計)，在2小時后釋放的羥考酮為25至56％(按重量計)，在4小時后釋放的羥考酮為45至75％(按重量計)，并且在6小時后釋放的羥考酮為55至85％(按重量計)。
36.根據權利要求35的藥物組合物，其中在體內獲得的羥考酮的峰值血漿濃度出現在給藥后的2至4.5小時之間。
37.根據權利要求34的藥物組合物，其中當由規(guī)定的測試方法測試時，羥考酮的釋放速率滿足下面的下限和上限
該方法包括在900ml沒有酶、pH1.2的USP模擬胃液中，在37℃、100rpm下使用Ph.Eur.籃式溶解裝置。
38.根據權利要求37的藥物組合物，其中當由規(guī)定的測試在pH1.2測試時，羥考酮的釋放速率滿足下面的下限和上限
。
39.根據權利要求38的藥物組合物，其中當由規(guī)定的測試在pH1.2測試時，羥考酮的釋放速率滿足下面的下限和上限
。
40.根據權利要求34至39任何一項的藥物組合物，其中當由規(guī)定的測試方法測試時，羥考酮的釋放速率滿足下面的下限和上限
該方法包括使用在900ml沒有酶、pH6.8的模擬小腸液中，在37℃、100rpm下使用Ph.Eur.籃式溶解裝置。
41.根據權利要求40的藥物組合物，其中當由規(guī)定的測試在pH6.8測試時，羥考酮的釋放速率滿足下面的下限和上限
。
42.根據權利要求41的藥物組合物，其中當由規(guī)定的測試在pH6.8測試時，羥考酮的釋放速率滿足下面的下限和上限
。
43.根據權利要求26至33任何一項的藥物組合物，其計劃用于以約24小時的間隔給藥。
44.根據權利要求43的藥物組合物，其中當在900ml、37℃、pH在1.6至7.2之間的緩沖水溶液中，由USP籃式方法在100rpm下測量時，單位劑量形式的體外羥考酮溶解速率為在1小時時為0％至約40％，在4小時時為約8％至約70％，在8小時時為約20％至約80％，在12小時時為約30％至約95％，在18小時時為約35％至約95％，并且在24小時時大于約50％。
45.根據權利要求44的藥物組合物，其中在穩(wěn)定的狀態(tài)下，在給藥后的約2小時至約17小時達到在體內獲得的羥考酮峰值血漿濃度。
46.一種提供緩解疼痛的方法，該方法包括給予有效量的在權利要求26至45任何一項中所定義的藥物組合物。
47.一種提供鎮(zhèn)痛的方法，該方法包括給予有效量的在權利要求26至45任何一項中所定義的藥物組合物。
48.一種制備多微粒的方法，該方法包括制備含有羥考酮、(b)水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、(c)增塑劑、(d)潤滑劑和(e)滲水性調節(jié)劑的共混物；并且擠出該共混物。
49.一種單位劑量形式的藥物組合物，其包含根據權利要求1至25任何一項的多微粒，并且包含羥考酮拮抗劑的多微粒。
全文摘要
羥考酮的多微?？梢酝ㄟ^擠出適宜地含有(a)羥考酮、(b)水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、(c)增塑劑、(d)潤滑劑和(e)滲水性調節(jié)劑的共混物來制備。
文檔編號A61P29/00GK1826118SQ20048001821
公開日2006年8月30日 申請日期2004年6月23日 優(yōu)先權日2003年6月27日
發(fā)明者馬爾科斯·沃爾登, 杰夫·海斯, 哈?！つ潞蹦? 哈吉特·坦博, 史蒂夫·懷特洛克, 文森索·馬蒂內利 申請人:歐洲凱爾特公司